ES2314927T3 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimientos para la obtencion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo, Dolasetrón, que se caracteriza por el hecho de que comprende las siguientes etapas: a) Esterificación del alcohol de fórmula IV con el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) o un derivado reactivo del mismo, (Ver fórmula) donde R 1 y R 2 significan cualquier grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, donde el grupo indol puede estar opcionalmente protegido con un grupo protector de indoles, para dar un compuesto de fórmula V: (Ver fórmula) b) Reacción de Dieckmann del intermedio V, por reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte, para dar el intermedio VI: (Ver fórmula) c) Desalcoxicarbonilación del intermedio VI, y opcionalmente desprotección del grupo indol, para dar Dolasetrón base, y, si se desea, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidratos o solvatos de la base o de dicha sal.
Description
Procedimiento para la obtención de un compuesto
farmacéuticamente activo, sus intermedios de síntesis y
procedimientos para la obtención de los mismos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente
activo con propiedades antieméticas y antináuseas, a su síntesis,
intermedios y a los procedimientos para la obtención de los
mismos.
En particular, la presente invención se refiere
a un procedimiento que permite la obtención de Dolasetrón a escala
industrial y con buenos rendimientos.
La patente europea EP 339669 describe la
preparación de Dolasetrón I
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mediante un procedimiento que
incluye como última etapa la reacción entre el
5-hidroxi-8-azatriciclo[5.3.1.0^{3,8}]-undecan-10-ona
(compuesto II) y el anhídrido mixto formado a partir del ácido
indol-3-carboxílico (compuesto III)
y el anhídrido
trifluoroacético:
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En la patente europea EP 266730 (equivalente a
la española ES 2061469) se describe la preparación de compuestos
análogos al Dolasetrón, utilizando también la esterificación
anteriormente descrita como última etapa.
Sin embargo, estas patentes presentan
inconvenientes. Por ejemplo, para la obtención del compuesto II es
necesario utilizar grupos protectores que alargan la ruta de
síntesis y acarrean una disminución de la eficiencia atómica.
Además, el grupo protector escogido (Tetrahidropiranil, THP) conduce
a una mezcla de diastereoisómeros en lugar de a un producto único.
También la manipulación y purificación de dicho producto intermedio
puede resultar complicada si se realiza a escala industrial, al
tratarse dicha mezcla de un aceite.
Otro inconveniente a destacar es que para llevar
a cabo la purificación de esta mezcla de diastereoisómeros se
utiliza la cromatografía de columna, no siendo posibles otros
métodos de purificación como la cristalización o destilación. Esto
resulta complicado si se desea la preparación del producto a escala
industrial, y además, unido a la disminución de la eficiencia
atómica comentada anteriormente, supone un aumento considerable de
residuos y el consiguiente problema medioambiental.
Más aún, en la preparación de
5-hidroxi-8-azatriciclo[5.3.1.0^{3,8}]-undecan-10-ona
(compuesto II) se incluye un proceso de extracción del producto de
la fase acuosa con acetato de etilo, en una operación que requiere
el empleo de extracción en continuo durante periodos de tiempo
considerables (20 h) por la alta solubilidad del compuesto en agua.
Esta operación requiere unas instalaciones específicas, que aunque
posibles a escala industrial, representan un encarecimiento del
equipo necesario para la obtención del producto final.
Sigue siendo, pues, necesario un procedimiento
para la obtención de Dolasetrón que sea aplicable a escala
industrial, con menor número de etapas y que sea más favorable desde
el punto de vista de productividad, eficacia y minimización de
residuos.
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Un primer aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón a
escala industrial, que tenga buenos rendimientos y con menor número
de etapas.
Con el procedimiento definido de acuerdo con el
primer aspecto de la invención se superan los inconvenientes de la
técnica anterior. Además, no es necesario el uso de grupos
protectores, los cuales alargan la síntesis del procedimiento.
Ventajosamente, el procedimiento según el primer
aspecto de la invención es útil para su realización a escala
industrial puesto que no requiere de instalaciones específicas.
Asimismo, este procedimiento presenta la ventaja de que los
intermedios de síntesis son sólidos y por tanto fácilmente
purificables por recristalización, a diferencia de los
procedimientos previos descritos en los antecedentes de la
invención.
También ventajosamente, se lleva a cabo con un
menor uso de reactivos y disolventes y, más ventajosamente, dicho
procedimiento presenta una mayor eficiencia atómica ya que la
proporción de átomos de los respectivos reactivos de partida que se
incorporan en el producto final es óptima y esto se traduce en una
disminución del nivel de residuos a tratar.
Un segundo aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis definido por la fórmula V.
Un tercer aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis definido por la fórmula VI.
Un cuarto aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de
síntesis de fórmula V.
Un quinto aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de
síntesis de fórmula VI.
Un sexto aspecto de la invención es proporcionar
un procedimiento para la obtención de Dolasetrón de fórmula I.
Un séptimo aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón de
fórmula I a partir del intermedio de fórmula V mediante dos
reacciones consecutivas que se llevan a cabo de forma "one
pot".
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En la presente invención por el término
"disolvente orgánico aprótico" se entiende un disolvente que
no sea capaz de intercambiar protones con los reactantes como, por
ejemplo, aquellos pertenecientes a las familias de los
hidrocarburos aromáticos, amidas, hidrocarburos halogenados,
cetonas, ésteres, éteres o sulfonas. Preferiblemente, se puede
utilizar benceno, tolueno, xileno, dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
diclorometano, clorobenceno, cloroformo, acetona, metiletilcetona,
ciclohexanona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter,
diisopropiléter, 1,2-dimetoxietano, dioxano,
tetrahidrofuranto (THF) o dimetilsulfóxido (DMSO).
Por el término "disolvente orgánico
prótico" se entiende un disolvente que sea capaz de intercambiar
protones con los reactantes como, por ejemplo, aquellos de la
familia de los alcoholes. Preferiblemente, se puede utilizar MeOH,
EtOH, ^{i}PrOH o 1-propanol.
\newpage
Por el término "work up" se entiende el
trabajo posterior de aislamiento y/o purificación después de la
reacción, donde pueden darse, por ejemplo, extracciones o
precipitaciones en un medio acuoso u orgánico.
Por el término "one pot" se entiende una
serie de reacciones consecutivas que se llevan a cabo sin aislar
los respectivos intermedios.
Por el término "base orgánica fuerte" se
entiende una base con un pK_{a} del correspondiente ácido
conjugado mayor de 16, entre ellas las que tienen como anión un
alcoholato o un amiduro, y como catión un metal de los grupos I y
II. También se incluyen los compuestos organometálicos con metales
de los grupos I y II. Preferiblemente se puede utilizar LDA,
hexametildisilazida de litio, ^{t}BuLi, MeONa,
tert-amilato sódico o, más preferiblemente,
tert-butóxido potásico.
Por el término "base inorgánica fuerte" se
entiende una base con un pK_{a} del correspondiente ácido
conjugado mayor de 16, entre ellas los hidruros de los metales de
los grupos I y II, preferiblemente NaH.
Por el término "grupo protector de indoles"
se entiende cualquier grupo protector de indoles descrito en
"Protective groups in organic synthesis", T. W. Greene, P. G.
M. Wuts, 3ª Ed. (1999), pág 615-631, como por
ejemplo: grupos sulfonil, preferentemente arilsulfonil y, más
preferentemente, p-toluensulfonil; alcoxicarbonil,
preferentemente tert-butoxicarbonil; o
trialquilsilil, preferentemente triisopropilsilil o
tert-butildimetilsilil.
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La Figura 1 muestra el diagrama IR (KBr) de la
forma cristalina de Dolasetron obtenida de acuerdo con el
procedimiento según la presente invención.
La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X
de la forma cristalina de Dolasetron obtenida de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención.
La Figura 3 muestra el diagrama DSC de la forma
cristalina de Dolasetron obtenida de acuerdo con el procedimiento de
la presente invención (10,0ºC/min).
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La presente invención tiene por objeto
proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón de
fórmula (I), de acuerdo con el primer aspecto de la invención, que
se caracteriza por el hecho de que comprende las siguientes
etapas:
a) Esterificación del alcohol de fórmula IV con
el ácido indol-3-carboxílico
(compuesto III) o un derivado reactivo del mismo,
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donde R^{1} y R^{2} significan
cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, preferiblemente metilo o etilo, para dar un
compuesto de fórmula
V:
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b) Reacción de Dieckmann del
intermedio V, por reacción con una base orgánica o inorgánica
fuerte, para dar el intermedio
VI:
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c) Desalcoxicarbonilación del
intermedio VI para dar Dolasetrón base, y, si se precisa, una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos o solvatos de la
base o de dicha
sal.
Ventajosamente, con el procedimiento según el
primer aspecto de la invención no es necesario llevar a cabo la
protección del grupo indol. Sin embargo, forma igualmente parte del
alcance de la presente invención incorporar etapas de protección y
desprotección del grupo indol, si es deseable.
\newpage
En el Esquema I se muestra la secuencia completa
de etapas:
Esquema
1
A continuación se describirán con más detalle
cada una de las etapas de este procedimiento general para la
obtención de Dolasetrón:
La preparación del intermedio de fórmula V
(etapa a) se lleva a cabo por tratamiento del alcohol de fórmula IV
donde R^{1} y R^{2} significan cualquier grupo alquilo
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada como,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilo de cadena lineal o, por
ejemplo, iso-Propilo, sec-Butilo,
iso-Butilo y tert-Butilo de cadena
ramificada, preferiblemente metilo o etilo, con el ácido
indol-3-carboxílico (compuesto III)
o un derivado reactivo del mismo, preferentemente el formado entre
dicho ácido y el anhídrido trifluoroacético. La reacción tiene
lugar a una temperatura entre -50 y 100ºC, preferiblemente entre -10
y 30ºC y más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC. La reacción se lleva
a cabo en presencia de un disolvente orgánico aprótico, como puede
ser diclorometano, tolueno o DMF, entre otros. Opcionalmente, la
reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador,
preferiblemente DMAP (dimetilaminopiridina). El producto se aísla
fácilmente por métodos convencionales.
El producto de partida para la realización del
procedimiento descrito anteriormente, el alcohol de fórmula IV,
puede obtenerse, por ejemplo, siguiendo la síntesis descrita en la
patente EP339669 A1 (Ejemplos 1-4, páginas
4-6).
La incorporación del grupo
3-carboxiindol en esta etapa de la síntesis permite
la protección del grupo hidroxilo del compuesto IV (necesaria para
llevar a cabo la etapa b) del proceso). De forma muy ventajosa,
dicho grupo no se retira al final de la síntesis, sino que forma
parte intrínseca del compuesto final.
La etapa b) para obtener el intermedio VI se
hace por tratamiento del compuesto V con una base orgánica o
inorgánica fuerte, preferiblemente tert-butóxido
potásico en un disolvente orgánico aprótico, preferiblemente THF, a
una temperatura entre -40ºC y 70ºC, preferiblemente entre 0ºC y
25ºC. El producto puede aislarse por métodos convencionales.
La obtención de Dolasetrón a partir del
intermedio VI (etapa c) se puede realizar aplicando alguno de los
métodos de desalcoxicarbonilación de 3-ceto ésteres
descritos en la bibliografía y de conocimiento general para un
experto en la materia, preferiblemente por tratamiento con una sal
inorgánica como LiCl, NaCl, NaBr, etc., preferiblemente LiCl, en un
disolvente orgánico aprótico polar, como DMF, DMSO o
N-metilpirrolidona, a una temperatura entre 100ºC y
200ºC, preferiblemente entre 130ºC y 150ºC. El producto se aísla
fácilmente por métodos convencionales.
Alternativamente, y de forma muy ventajosa, las
etapas b) y c) pueden llevarse a cabo de forma "one pot".
El Dolasetrón base puede transformarse
posteriormente, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable,
o en sus hidratos o solvatos. A modo de ejemplo, no limitativo, se
puede preparar dolasetrón mesilato monohidrato por tratamiento de
Dolasetrón base con ácido metanosulfónico en un disolvente orgánico
aprótico, preferiblemente acetona. El sólido obtenido se puede
recristalizar, por ejemplo, a partir de una mezcla de un disolvente
orgánico prótico, preferiblemente un alcohol, y más preferiblemente
isopropanol, y agua, para dar Dolasetrón mesilato monohidrato.
El sólido así obtenido presenta un punto de
fusión entre 160 y 163ºC, con pérdida previa del agua de
hidratación.
hidratación.
De esta manera se puede preparar Dolasetrón
mediante una ruta sintética más ventajosa que la descrita en los
antecedentes de la invención. El número de etapas se reduce de 4 a 3
(eventualmente 2 si las etapas b y c se hacen "one
pot"). Consecuentemente la cantidad de residuos disminuye,
especialmente en lo referente a disolventes, pues además se evita
el empleo de cromatografía de columna (que consume una cantidad
elevada de disolvente). También hay una mayor eficiencia
energética, ya que los tiempos de cada reacción disminuyen, sobre
todo teniendo en cuenta que se evita la extracción en continuo (20
h).
La presente invención también se refiere a los
intermedios de síntesis útiles para la obtención de Dolasetrón.
\newpage
Así, un segundo aspecto de la presente invención
es el intermedio de síntesis de fórmula V:
donde R^{1} y R^{2} significa
cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada tal y como se ha definido anteriormente,
preferiblemente metilo o etilo. Eventualmente, puede estar protegido
por un grupo protector de
indoles.
Un tercer aspecto de la invención es el
intermedio de síntesis de fórmula VI:
donde R^{2} significa cualquier
grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada tal y como se ha definido anteriormente, preferiblemente
metilo o etilo. Eventualmente, puede estar protegido por un grupo
protector de
indoles.
Los intermedios de síntesis V y VI son útiles
para la síntesis de Dolasetrón, aunque forma igualmente parte del
alcance de protección de la presente invención su utilización en la
síntesis de otros productos.
En consecuencia, las etapas descritas
anteriormente en el procedimiento de acuerdo con el primer aspecto
de la invención para la obtención del Dolasetrón pueden considerarse
procedimientos independientes para la obtención de productos
intermedios de síntesis, llevándose a cabo el aislamiento del
producto intermedio, en caso necesario.
A continuación, se describen dichas etapas como
aspectos independientes de la invención, utilizados para la
obtención de cada uno de los intermedios de síntesis.
Así, un cuarto aspecto de la invención es el
procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula V por
reacción entre el alcohol de fórmula IV y el ácido
indol-3-carboxílico (compuesto III)
o un derivado reactivo del mismo.
Un quinto aspecto de la presente invención es el
procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula VI, por
reacción del intermedio de fórmula V con una base orgánica o
inorgánica fuerte.
Un sexto aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón, de
fórmula I, por desalcoxicarbonilación del intermedio de fórmula VI.
Ventajosamente esta desalcoxicarbonilación se puede hacer en un
disolvente orgánico de alto punto de ebullición (superior a 140ºC),
como DMF, DMSO o N-metilpirrolidona, en presencia de
una sal inorgánica, como LiCl, NaCl o NaBr.
Un séptimo aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón (I) a
partir del intermedio V, por reacción de Dieckmann y
desalcoxicarbonilación consecutiva de forma "one pot". De
forma ventajosa, con este procedimiento se puede obtener Dolasetrón
en dos etapas a partir del alcohol de fórmula IV.
A continuación se incluyen algunos ejemplos en
los que se muestran, a titulo explicativo y no limitativo de la
invención, realizaciones preferidas de los distintos aspectos de la
misma.
Sobre una disolución de 5.33 mL (37.7 mmol) de
anhídrido trifluoroacético en diclorometano (172 mL) y bajo
atmósfera de nitrógeno, se añade el ácido
indol-3-carboxílico (6.43 gr, 39.9
mmol) en porciones. La suspensión resultante se deja agitando
durante 30 minutos. Se añade entonces ácido
7-hidroxi-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico
metil éster (6 gr, 22.1 mmol) disuelto en diclorometano (15 mL),
gota a gota. A continuación se añade una cantidad catalítica de
DMAP, y se deja agitando la suspensión durante 4 h. Transcurrido ese
tiempo, y agotado el producto de partida limitante según se
comprueba por cromatografía de capa fina
(diclorometano/metanol/amoniaco 90:10:1, revelador de permanganato
potásico), se añade a la mezcla de reacción agua (50 mL), y se
basifica la mezcla con una disolución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. Tras realizar una filtración para eliminar los
restos de ácido indol-3-carboxílico
en exceso, se separan las fases resultantes. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato magnésico y se evapora a sequedad,
obteniéndose ácido
7-(1H-Indol-3-carboniloxi)-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
metil éster como sólido blanco (8.20 gr, 89%), que se puede
utilizar directamente en el siguiente paso de síntesis.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 200 MHz)
\delta (ppm): 8.09-8.04 (m, 1 H, Ar), 7.98 (s, 1
H, Ar), 7.47-7.42 (m, 1 H, Ar),
7.26-7.13 (m, 2 H, Ar), 5.32 (m, 1 H, CHOCO),
4.01-3.94 (s, 3 H, CO_{2}CH_{3}), 3.72
(s, 3 H, CO_{2}CH_{3}), 3.62 (s, 2 H,
CH_{2}CO_{2}Me), 3.53 (m, 1 H, CHCO_{2}Me), 3.16
(m, 2 H, (CH)_{2}N), 2.63-2.44 (m, 2 H,
carbociclo), 2.18-1.93(m, 2 H, carbociclo),
1.78-1.63 (m, 2 H, carbociclo).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD, 50 MHz)
\delta (ppm): 178.3, 173.5 y 166.2 (C, CO_{2}), 138.1 (C,
Ar), 133.1 (CH, Ar), 127.3 (C, Ar), 123.7 (CH, Ar), 122.5 (CH, Ar),
121.8 (CH, Ar), 112.9 (CH, Ar), 108.6 (C, Ar), 65.6 (CH,
CH-OCOindol), 54.5 (CH_{2},
CH_{2}CO_{2}Me), 52.2 y 52.1 (CH_{3},
CO_{2}CH_{3}), 51.3 (CH, (CH)_{2}N), 34.0
(CH, CHCO_{2}Me), 32.5 y 29.0 (CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3284, 2944, 1744,
1736, 1710, 1528, 1448, 1217, 1172, 1101, 1024, 751.
EM (espectrometría de masas) (electrospray,
positivo): 415.3 (M^{+}+1, 100).
R_{f} (AcOEt/MeOH 9/1) = 0.55.
P.f. = 152-155ºC.
Sobre una mezcla de
tert-butóxido potásico (5.26 gr, 46.9 mmol) en THF
(150 mL), bajo nitrógeno, se añade ácido
7-(1H-Indol-3-carboniloxi)-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
metil éster (4.87 gr, 11.75 mmol) disuelto en THF (150 mL). La
suspensión resultante se agita durante 3 h, hasta que se agote el
producto de partida según cromatografía de capa fina (AcOEt/MeOH
9:1). Cuando se da la reacción por acabada se añade agua y se
ajusta a pH 7.5 con ácido clorhídrico 1 M. Se extrae el producto con
diclorometano, y la fase orgánica se seca y evapora, obteniéndose
ácido
5-(1H-Indol-3-carboniloxi)-10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undecano-9-carboxílico
metil éster como sólido (3.63 gr, 81%).
RMN ^{1}H (d6-DMSO, 200
MHz) \delta (ppm): 11.90 (s ancho, 1 H, NH),
8.08-8.00 (m, 1 H, Ar), 7.98 (s, 1 H, Ar),
7.53-7.43 (m, 1 H, Ar), 7.25-7.10
(m, 2 H, Ar), 5.31 (m, 1 H, CHOCOindol), 4.26 (s, 1 H,
CHCO_{2}Me), 3.68 (s, 3 H, CO_{2}CH_{3}),
3.68-3.55 (m, 1 H, CHCOCHCO_{2}Me),
2.50-2.35 (m, 4 H), 2.21-2.04 (m, 4
H).
RMN ^{13}C (d6-DMSO, 50
MHz) \delta (ppm): 213.6 (C, C-CO-C), 167.0
y 163.6 (C, CO_{2}), 136.6 (C, Ar), 132.3 (CH, Ar), 126.1
(C, Ar), 122.7 (CH, Ar), 121.5 (CH, Ar), 120.3 (CH, Ar), 112.6 (CH,
Ar), 106.7 (C, Ar), 72.5 (CH, COCO), 65.7
(CH,CO-CH-CO_{2}Me), 52.3 (CH_{3},
CO_{2}CH_{3}), 48.7 y 44.1 (CH,
(CH_{2})_{2}CHN), 40.9 (CH,
CHCOCHCO_{2}Me), 34.5, 34.1, 28.4 y 29.2 (CH_{2},
carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3328, 2951, 1749,
1729, 1699, 1583, 1528, 1434, 1310, 1171, 1028, 754.
EM (electrospray, positivo): 383.4 (M^{+}+1,
100).
R_{f} (AcOEt/MeOH 9/1) = 0.20.
P.f. = 197-204ºC.
Una mezcla de 3.1 gr (8.1 mmol) de ácido
5-(1H-Indol-3-carboniloxi)-10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undecano-9-carboxílico
metil éster y LiCl (0.69 gr, 16.23 mmol) en dimetilformamida (90
mL) se calienta a 140ºC. Transcurridas 4 horas, y tras comprobar
por cromatografía de capa fina (AcOEt/MeOH 9:1) que la reacción está
completada, se deja enfriar la mezcla. Se evaporan volátiles a
presión reducida, y el residuo se disuelve en diclorometano (150
mL). Se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl (70 mL), y
la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se evapora,
obteniéndose ácido
1H-Indol-3-carboxílico
10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il
éster crudo como sólido (2.18 gr, 83%).
RMN ^{1}H (d6-DMSO, 200
MHz) \delta (ppm): 11.90 (s ancho, 1 H, NH),
8.08-8.04 (m, 1 H, Ar), 7.00 (s, 1 H, Ar),
7.53-7.49 (m, 1 H, Ar), 7.53-7.49
(m, 2 H, Ar), 5.31 (s ancho, 1 H, CHOCOindol), 3.24 (s, 2 H,
CH_{2}CO), 3.24-3.18 (m, 2 H,
(CH)_{2}NCH_{2}CO), 2.50-2.33 (m, 3 H,
carbociclo), 2.12-1.95 (m, 6 H, carbociclo).
RMN ^{13}C (d6-DMSO, 50
MHz) \delta (ppm): 219.8 (C, C-CO-C), 163.6
(C, CO_{2}), 136.6 (C, Ar), 132.2 (CH, Ar), 126.0 (C, Ar),
122.6 (CH, Ar), 121.5 (CH, Ar), 120.3 (CH, Ar), 112.6 (CH, Ar),
106.8 (C, Ar), 65.6 (CH, CHOCO), 63.0 (CH_{2},
N-CH_{2}-CO), 47.7 (CH,
(CH)_{2}-N), 40.9 (CH, CHCO), 34.5 y
29.0 (CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3251, 2896, 1717,
1698, 1529, 1444, 1310, 1184, 1126, 1106, 1064, 1034, 766 ,776.
EM(electrospray, positivo): 325.4
(M^{+}+1, 100).
R_{f} (AcOEt/MeOH 9/1) = 0.15.
P.f. : 213-216ºC.
Sobre una disolución de
1H-Indol-3-carboxílico
10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il
éster (1.6 gr, 4.93
mmol) en acetona (20 mL), y bajo nitrógeno, se añade ácido metanosulfónico (0.34 mL, 5.24 mmol), manteniendo la temperatura de reacción alrededor de 25ºC. Tras agitar a 0ºC durante 3 h, y a temperatura ambiente durante una noche, se filtra el sólido formado y se lava con acetona. El producto formado se recristaliza de isopropanol-agua (95:5 en peso), obteniéndose ácido 1H-Indol-3-carboxílico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster, metanosulfonato monohidrato (1.71 gr, 79%) en forma de sólido blanco.
mmol) en acetona (20 mL), y bajo nitrógeno, se añade ácido metanosulfónico (0.34 mL, 5.24 mmol), manteniendo la temperatura de reacción alrededor de 25ºC. Tras agitar a 0ºC durante 3 h, y a temperatura ambiente durante una noche, se filtra el sólido formado y se lava con acetona. El producto formado se recristaliza de isopropanol-agua (95:5 en peso), obteniéndose ácido 1H-Indol-3-carboxílico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster, metanosulfonato monohidrato (1.71 gr, 79%) en forma de sólido blanco.
RMN ^{1}H (d6-DMSO, 200
MHz) \delta (ppm): 12.00 (s ancho, 1 H, NH), 10.39 (s
ancho, 1 H, MsOH), 8.08-7.97 (m, 2 H, Ar),
7.60-7.47 (m, 1 H, Ar), 7.31-7.14
(m, 2 H, Ar), 5.38 (s ancho, 1 H, CHOCOindol), 4.12 (s, 2 H,
CH_{2}CO), 4.02-3.90 (m, 2 H,
(CH)_{2}NCH_{2}CO), 2.63-2.50 (m, 3 H,
carbociclo), 2.38-2.22 (m, 9 H, carbociclo).
RMN ^{13}C (d6-DMSO, 50
MHz) \delta (ppm): 204.6 (C, C-CO-C), 163.1
(C, CO_{2}), 136.7 (C, Ar), 132.7 (CH, Ar), 126.1 (C, Ar),
122.8 (CH, Ar), 121.7 (CH, Ar), 120.2 (CH, Ar), 112.7 (CH, Ar),
106.0 (C, Ar), 62.9 (CH, CHOCO), 59.2 (CH_{2},
CH_{2}CO), 49.9 (CH, (CH)_{2}NCH_{2}CO),
39.94 (CH, CHCO), 37.6 (CH_{3}SO_{3}), 31.9 y 25.4
(CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3220, 2532, 1755,
1688, 1520, 1432, 1376, 1310, 1218, 1161, 1099, 1073, 1056, 777,
757.
P.f. : 160-163ºC.
Karl-Fisher: 4.14% (teórico
monohidrato 4.11%).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet EP 339669 A [0003]
\bullet EP 266730 A [0004]
\bullet ES 2061469 [0004]
\bullet EP 339669 A1 [0032]
\bullet T. W. GREENE; P. G. M.
WUTS. Protective groups in organic synthesis.
1999, 615-631 [0025]
Claims (23)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto farmacéuticamente activo, Dolasetrón, que se
caracteriza por el hecho de que comprende las siguientes
etapas:
a) Esterificación del alcohol de fórmula IV con
el ácido indol-3-carboxílico
(compuesto III) o un derivado reactivo del mismo,
donde R^{1} y R^{2} significan
cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada, donde el grupo indol puede estar opcionalmente
protegido con un grupo protector de indoles, para dar un compuesto
de fórmula
V:
b) Reacción de Dieckmann del
intermedio V, por reacción con una base orgánica o inorgánica
fuerte, para dar el intermedio
VI:
c) Desalcoxicarbonilación del
intermedio VI, y opcionalmente desprotección del grupo indol, para
dar Dolasetrón base, y, si se desea, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, hidratos o solvatos de la base o de dicha
sal.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho grupo protector de
indol se selecciona entre sulfonil, alcoxicarbonil o
trialquilsilil.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la reacción en la etapa a)
se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -50 y 100ºC y en
presencia de un disolvente orgánico aprótico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que la reacción se lleva a cabo
entre -10 y 30ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que la reacción se lleva a cabo
entre 0ºC y 25ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico
aprótico se selecciona entre diclorometano, tolueno y DMF.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la reacción en la etapa a)
se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado por el hecho de que dicho catalizador es
DMAP.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica o
inorgánica fuerte es tert-butóxido potásico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la reacción en la etapa b)
se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -40ºC y 70ºC, en
un disolvente orgánico aprótico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 25ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico
aprótico es THF.
13. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la desalcoxicarbonilación
de la etapa c) se lleva a cabo por tratamiento con una sal
inorgánica, en un disolvente orgánico aprótico polar y a una
temperatura comprendida entre 100ºC y 200ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre 130ºC y 150ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que dicha sal inorgánica se
selecciona entre LiCl, NaCl y NaBr.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado por el hecho de que dicha sal inorgánica es
LiCl.
17. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico
aprótico polar es de alto punto de ebullición y se selecciona entre
DMF, DMSO o N-metilpirrolidona.
18. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que las etapas b) y c) se
llevan a cabo de forma "one pot".
\newpage
19. Intermedio de síntesis de fórmula V:
donde R^{1} y R^{2} significa
cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena
lineal o ramificada tal y como se ha definido
anteriormente.
20. Intermedio de síntesis de fórmula VI:
donde R^{2} significa cualquier
grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada tal y como se ha definido
anteriormente.
21. Procedimiento para la obtención del
intermedio de fórmula V según la reivindicación 19,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo la
esterificación del alcohol de fórmula IV con el ácido
indol-3-carboxílico (compuesto III)
definidos anteriormente o un derivado reactivo del mismo.
22. Procedimiento según la reivindicación 21,
caracterizado por el hecho de que dicho derivado es el
anhídrido mixto que se forma con dicho ácido y el anhídrido
trifluoroacético.
23. Procedimiento para la obtención del
intermedio de fórmula VI según la reivindicación 20,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo la reacción
de Dieckmann del intermedio de fórmula V definido anteriormente por
reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte.
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| ES200501704A ES2264901B1 (es) | 2005-07-06 | 2005-07-06 | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos. |
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-
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