CN104125952B - 制备4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备可用于制备式(IV)化合物或其互变异构体或盐的中间物的方法：其中R1到R5、a、b、X和P2如本说明书中所定义。

Description

制备4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备可用于制备具有脑啡呔酶抑制活性的化合物的4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化合物的方法和中间物。
背景技术
共同转让的弗勒里(Fleury)等人的美国专利申请公开案2012/0213806揭示具有作为脑啡呔酶抑制剂的活性的化合物，所述案的揭示内容以引用的方式并入本文中。在一个实施例中，本申请案揭示例如(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯和其互变异构体(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯的化合物。
当制备长期存储的化合物和当制备医药组合物和调配物时，通常希望具有不吸湿且不潮解的治疗剂的结晶形式。具有相当高熔点(这允许处理所述材料而不使其显著分解)的结晶形式也是有利的。(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯的结晶形式揭示于2012年2月15日申请且标题为“(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯的结晶形式(CrystallineFormof(2S，4R)-5-Biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-4-[(1H-[1，2，3]triazole-4-carbonyl)amino]pentanoicAcid5-Methyl-2-oxo-[1，3]dioxol-4-ylmethylEster)”的共同转让的美国临时申请案第61/599,023号中，所述案的揭示内容以引用的方式并入本文中。
这些公开案和申请案中所揭示的化合物通过通常需要纯非对映异构初始材料且其中一或多种中间物经色谱法纯化的技术来制备。开发其中无需此类纯化步骤的方法具有若干优点。本发明满足所述需求。
发明内容
本发明涉及中间物和制备可用于制备式IV化合物或其互变异构体或盐的中间物的改进方法：
其中R1-R5、a、b、X和P2为如文中所定义。
在一个特定实施例中，本发明涉及制备可用于制备(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯和其互变异构体的中间物的方法。
本发明的一个方面涉及一种制备式I化合物或其盐的方法：
其中R4、R5、a和b为如文中所定义；所述方法包含使式(1)化合物于醚溶剂中再浆化以形成式I化合物或其盐的步骤：
本发明的另一方面涉及一种制备式IIa化合物或其盐的方法：
其中R4、R5、a和b为如文中所定义；所述方法包含(a)使式I化合物的羧基活化：
和(b)使所得产物与还原剂反应以形成式IIa化合物或其盐的步骤。
本发明的另一方面涉及用于本发明方法的中间物。在本发明的一个此方面中，所述中间物具有式(II)或其盐：
其中R4、R5、a、b、T和U为如文中所定义。
在本发明的另一方面中，所述中间物具有式(III)或其盐：
其中R1、R4、R5、a、b、T和U为如文中所定义。
具体实施方式
本发明涉及制备式IV化合物或其互变异构体或盐的方法：
所述R1部分选自：
H；
-C1-8烷基，例如-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-(CH2)5CH3和-(CH2)6CH3；
-C1-3亚烷基-C6-10芳基，例如苄基；
-[(CH2)2O]1-3CH3，例如-(CH2)2OCH3和-[(CH2)2O]2CH3；
-C1-6亚烷基-OC(O)R10，例如-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)(CH2)2CH3、-CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)OCH2CH3、-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2、-CH2OC(O)O-环丙基、-CH(CH3)-OC(O)-O-环己基、-CH2OC(O)O-环戊基、-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2和-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3；
-C1-6亚烷基-NR11R12，例如-(CH2)2-N(CH3)2、
-C1-6亚烷基-C(O)R13，例如-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)O-苄基、-CH2C(O)-N(CH3)2和
-C0-6亚烷基吗啉基，例如-(CH2)2-吗啉基和-(CH2)3-吗啉基：
-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基，例如-(CH2)2SO2CH3；
R10部分选自：
-C1-6烷基，例如-CH3和-CH2CH3；
-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-O-CH2CH3和-O-CH(CH3)2；
-O-C3-7环烷基，例如-O-环丙基、-O-环己基和-O-环戊基；
-CH[CH(CH3)2]-NH2；和
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基。
R11和R12基团为-C1-6烷基(例如CH3)或以-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-形式连接在一起以形成(例如)基团，例如：
R12部分选自-O-C1-6烷基(例如-OCH3)、-O-苄基和-NR11R12(例如-N(CH3)2和
另外，R1中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，当R1为-C1-8烷基时，R1还可为例如-CH(CH3)CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-(CH2)2CF3、-CH(CH2F)2、-C(CF3)2CH3和-CH(CH3)CF2CF3的基团。
“X”部分为选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、四唑、恶唑、异恶唑、噻唑、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、哌喃和吡啶三唑的杂芳基，且连接点在任何可用碳或氮环原子上。应注意在某些实施例中，R2可不存在。如果存在，那么R2在任何可用碳原子上。R3在任何可用碳原子或氮原子上。
吡唑环包括：
其特定实例包括：
咪唑环包括：
其特定实例包括：
三唑环包括1，2，3-三唑，例如：
以及1，2，4-三唑，例如：
苯并三唑环包括：
其特定实例包括：
四唑环包括：
恶唑环包括：
其特定实例包括：
异恶唑环包括：
其特定实例包括：
噻唑环包括：
其特定实例包括：
嘧啶环包括：
其特定实例包括：
哒嗪环包括：
苯并咪唑环包括：
其特定实例包括：
哌喃环包括：
吡啶三唑环包括：
其特定实例包括：
应了解，某些杂芳基环可以互变异构形式存在，且所述互变异构形式为本发明的部分，且涵盖于术语“杂芳基”中。因此，如果描述某化合物具有特定杂芳基环X，那么应了解所述化合物也可以互变异构形式存在且反之亦然，且两种形式均涵盖于本发明中。
R2部分可不存在。如果存在，那么R2连接到“X”基团中的碳原子，且选自：
H；
卤基，例如氯基和氟基；
-C0-5亚烷基-OH，例如-OH、-CH2OH、-CH(OH)CH3和-C(CH3)2-OH；
-C1-6烷基，例如-CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2和-(CH2)3-CH3；
-C3-7环烷基，例如环丙基和环己基；
-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基，例如-OCH3、-OCH2CH3、-CH2-OCH3和-(CH2)2-OCH3；
-C(O)C1-6烷基，例如-C(O)CH3；
-C0-1亚烷基-COOH，例如-COOH和-CH2-COOH；
-C(O)NR20R21，例如-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2CH3、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)NH-环丙基、-C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2和-C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3]；
-NHC(O)-亚苯基-OCH3，例如-NHC(O)-2-甲氧基苯基；
＝O；
任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH和-OCH3的基团取代的苯基，例如苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2-甲氧基-5-氟苯基和3，4-二氯苯基；
吡啶基；和
吡嗪基。
R20部分为H或-C1-6烷基(例如-CH3和-(CH2)2CH3)。R21基团选自H、-C1-6烷基(例如-CH3和-(CH2)2CH3)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2和-C0-1亚烷基-C3-7环烷基(例如环丙基和-CH2-环丙基)。R20和R21还可连接在一起形成任选地经卤基或-OH取代且任选地在环中含有氧原子的饱和或部分不饱和-C3-5杂环。饱和-C3-5杂环包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉，因此示范性R2基团包括：
部分不饱和-C3-5杂环包括2，5-二氢-1H-吡咯，因此示范性R2基团包括：
另外，R2中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，当R2为-C1-6烷基时，R2还可为例如-CH(CH3)CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-(CH2)2CF3、-CH(CH2F)2、-C(CF3)2CH3和-CH(CH3)CF2CF3的基团。
R3部分连接到“X”基团中的碳或氮原子，且选自：
H；
-OH；
-C1-6烷基，例如-CH3；
-C1-2亚烷基-COOH，例如-CH2COOH和-(CH2)2-COOH；
-CH2OC(O)CH(R30)NH2，例如-CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2；
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；
吡啶基；和
任选地经一或多个选自卤基和-OCH3的基团取代的苯基或苄基(例如4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-5-氟苯基、4-氯苯基、2，6-二氟-4-氯苯基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、3-甲氧基苄基、2-氯-5-氟苄基、3-氯-5-氟苄基、2-氟-4-氯苄基、3-氯-4-氟苄基、2，6-二氟-3-氯苄基、2，6-二氟-4-氯苄基和2，3，5，6-四氟-4-甲氧基苄基)。
R30部分选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基。另外，当R3连接到氮原子时，R3可为P4，其中P4为氨基保护基。另外，R3中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，当R3为-C1-6烷基时，R3还可为例如-CH(CH3)CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-(CH2)2CF3、-CH(CH2F)2、-C(CF3)2CH3和-CH(CH3)CF2CF3的基团。
R4和R5基团的编号为如下所示：
整数“a”为0或1。如果存在，那么R4部分选自卤基、-CH3、-CF3和-CN。在一个实施例中，a为0。在另一实施例中，a为1，且R4为卤基，例如3-氯或3-氟。整数“b”为0或1到3的整数。如果存在，那么R5部分独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个实施例中，b为0。在另一实施例中，b为1且R5选自Cl、F、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3，例如2′-氯、3′-氯、2′-氟、3′-氟、2′-羟基、3′-羟基、3′-甲基、2′-甲氧基或3′-三氟甲基。在另一实施例中，b为1且R5为卤基、-CH3或-OCH3，例如3′-氯、3′-甲基或2′-甲氧基。在一个实施例中，b为2且R5为2′-氟-5′-氯、2′，5′-二氯、2′，5′-二氟、2′-甲基-5′-氯、3′-氟-5′-氯、3′-羟基-5′-氯、3′，5′-二氯、3′，5′-二氟、2′-甲氧基-5′-氯、2′-甲氧基-5′-氟、2′-羟基-5′-氟、2′-氟-3′-氯、2′-羟基-5′-氯或2′-羟基-3′-氯；且在另一实施例中，b为2且每一R5独立地为卤基，例如2′-氟-5′-氯和2′，5′-二氯。在另一实施例中，b为3且每一R5独立地为卤基或-CH3，例如2′-甲基-3′，5′-二氯或2′-氟-3′-甲基-5′-氯。在另一实施例中，a为1且b为1且R4和R5独立地为卤基，例如3-氯和3′-氯。
定义
当描述本发明化合物和方法时，除非另有指示，否则以下术语具有以下定义。另外，如文中所使用，除非使用语境中另有明确指示，否则单数形式“一个(a/an)”和“所述”包括对应复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”打算为包括性的且表示可存在除所列示元素以外的其它元素。除非另有指示，否则文中所使用的表示成分数量、性质(例如分子量)、反应条件等等的所有数值应被理解为在所有情况下都经术语“约”修饰。因此，文中所述的数值为可根据本发明待寻求获得的所需性质而变化的近似值。至少且不试图将均等论的应用限于权利要求书的范围，每一数值应至少根据所报告的有效数字并通过应用普通舍入技术解释。
文中所述的化合物通常已使用市售软件(赛美科技(Symyx)，圣克拉拉，加利福尼亚)的AutoNom功能来命名。
如文中所使用，短语“具有式”或“具有结构”不打算为限制性的且其以与通常使用术语“包含”相同的方式使用。例如，如果描述一种结构，除非另外指出，否则应了解涵盖所有立体异构体和互变异构体形式。
术语“烷基”表示可为直链或分支链的单价饱和烃基。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1到10个碳原子且包括(例如)-C1-4烷基、-C1-5烷基、-C2-5烷基、-C1-6烷基、-C1-8烷基和-C1-10烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和类似基团。
当具体碳原子数打算用于文中所使用的特定术语时，碳原子数以下标方式显示于所述术语前。例如，分别地，术语“-C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基，且术语“-C3-7环烷基”表示具有3到7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受配置。
术语“亚烷基”表示可为直链或分支链的二价饱和烃基。除非另有规定，否则所述亚烷基通常含有0到10个碳原子且包括(例如)-C0-1亚烷基-、-C0-6亚烷基-、-C1-3亚烷基-和-C1-6亚烷基-。代表性亚烷基包括例如亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基和类似基团。应了解，当所述亚烷基术语包括0个碳原子(例如-C0-1亚烷基-)时，所述术语欲包括不存在碳原子，即除一个共价键连接所述亚烷基术语所分开的基团以外，不存在所述亚烷基。
术语“芳基”表示具有单环(即苯基)或一或多个稠合环的单价芳烃。稠合环系统包括完全不饱和者(例如萘)以及部分不饱和者(例如1，2，3，4-四氢萘)。除非另有规定，否则所述芳基通常含有6到10个碳环原子且包括例如-C6-10芳基。代表性芳基包括例如苯基和萘-1-基、萘-2-基和类似基团。
术语“环烷基”表示单价饱和碳环烃基。除非另有规定，否则所述环烷基通常含有3到10个碳原子且包括(例如)-C3-5环烷基、-C3-6环烷基和-C3-7环烷基。代表性环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和类似基团。
术语“卤基”表示氟基、氯基、溴基和碘基。
术语“杂环”欲包括具有单环或两个稠合环的单价不饱和(芳族)杂环以及具有单环或多个缩合环的单价饱和和部分不饱和基团。所述杂环可含有总共3到15个环原子，其中1到14个为环碳原子，且1到4个为选自氮、氧或硫的环杂原子。然而，通常所述杂环含有总共3到10个环原子，其中1到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子。连接点在任何可用碳或氮环原子上。示范性杂环包括(例如)-C1-7杂环、-C3-5杂环、-C2-6杂环、-C3-12杂环、-C5-9杂环、-C1-9杂环、-C1-11杂环和-C1-14杂环。
单价不饱和杂环通常也称作“杂芳基”。除非另有规定，否则杂芳基通常含有总共5到10个环原子(其中1到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子)，且包括(例如)-C1-9杂芳基和-C5-9杂芳基。代表性杂芳基包括(例如)吡咯(例如3-吡咯基和2H-吡咯-3-基)、咪唑(例如2-咪唑基)、呋喃(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、噻吩(例如2-噻吩基)、三唑(例如1，2，3-三唑基和1，2，4-三唑基)、吡唑(例如1H-吡唑-3-基)、恶唑(例如2-恶唑基)、异恶唑(例如3-异恶唑基)、噻唑(例如2-噻唑基和4-噻唑基)和异噻唑(例如3-异噻唑基)、吡啶(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡啶咪唑、吡啶三唑、吡嗪、哒嗪(例如3-哒嗪基)、嘧啶(例如2-嘧啶基)、四唑、三嗪(例如1，3，5-三嗪基)、吲哚(例如1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-4-基和1H-吲哚-5-基)、苯并呋喃(例如苯并呋喃-5-基)、苯并噻吩(例如苯并[b]噻吩-2-基和苯并[b]噻吩-5-基)、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉(例如2-喹啉基)、异喹啉、喹唑啉、喹恶啉和类似基团。
单价饱和杂环通常含有总共3到10个环原子(其中2到9个为环碳原子，且1到4个为环杂原子)，且包括(例如)-C3-5杂环。代表性单价饱和杂环包括(例如)吡咯烷、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、1，4-二恶烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、3-吡咯啉和类似物的单价种类。在某些实例中，基团可描述为连接在一起以形成任选地含有环氧原子的饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
单价部分不饱和杂环通常含有总共3到10个环原子，其中2到11个为环碳原子，且1到3个为环杂原子，且包括(例如)-C3-5杂环和-C2-12杂环。代表性单价部分不饱和杂环包括(例如)哌喃、苯并哌喃、苯并二氧杂环戊烯(例如苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)、四氢哒嗪、2，5-二氢-1H-吡咯、二氢咪唑、二氢三唑、二氢恶唑、二氢异恶唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢恶二唑、二氢噻二唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹恶啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]薁。在某些实例中，基团可描述为连接在一起以形成部分不饱和-C3-5杂环。所述基团包括：
术语“任选地经取代”表示所述基团可未经取代或其可经一或若干次(例如1到3次或1到5次或1到8次)取代。例如，“任选地经卤原子取代”的苯基可未经取代或其可含有1、2、3、4或5个卤原子；且“任选地经氟原子取代”的烷基可未经取代或其可含有1、2、3、4、5、6、7或8个氟原子；同样地，“任选地经一个或两个-C1-6烷基取代”的基团可未经取代或其可含有一个或两个-C1-6烷基。
术语“保护基”或“封端基”是指当共价连接到官能基(例如氨基或醇基)时可防止所述官能基经历非所要反应，但当使用适宜试剂处理所述保护基时允许所述官能基再生(即去保护或去封端)的基团。
当术语“盐”连同化合物使用时，其表示衍生自无机或有机碱或无机或有机酸的所述化合物的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐和类似物。铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐是特别优选的。衍生自有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺(包括经取代的胺、环胺、天然生成胺和类似物，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、葡糖胺、组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺和类似物)的盐。衍生自酸的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、烟碱酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸和类似物的盐。柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸是特别优选的。另外，当化合物含有碱性部分(例如胺)和酸性部分(例如羧酸)时，可形成两性离子且其包括于文中所使用的术语“盐”内。术语“医药上可接受的盐”表示从碱或酸制得且可接受向投与患者(例如哺乳动物)投与的盐(例如就指定给药方案来说具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应了解不要求本发明所涵盖的盐为医药上可接受的盐，例如无意向投与患者投与的中间化合物的盐。
方法条件
适用于本发明方法的惰性稀释剂包括(以说明方式但不限于)有机稀释剂，例如乙酸、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁醚、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1，4-二恶烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇和类似物。还可使用水性稀释剂，且包括水以及碱性和酸性水性稀释剂。还预期任何前述稀释剂的组合。
代表性氨基保护基(文中描述为P1、P3和P4)包括(但不限于)：
通过碱移除的碱不安定N-α-氨基酸保护基，例如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和苯甲酰基(Bz)；
通过酸移除的保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、β-三甲基硅烷基乙氧羰基(TEOC)、叔戊氧基羰基(Aoc)、金刚烷基氧羰基(Adoc)、1-甲基环丁氧羰基(Mcb)、2-(对联苯基)丙基-2-氧羰基(Bpoc)、2-(对苯基苯偶氮基)丙基-2-氧羰基(Azoc)、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基(Ddz)、2-苯丙基-2-氧羰基(Poc)、苄氧羰基(Cbz)、2-呋喃甲氧羰基(Foc)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、邻硝基苯基硫基(Nps)、甲苯磺酰基(Ts)、三苯甲基(trityl)、三苯甲基(triphenylmethyl)(Tr)和硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、三异丙基硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基硅烷基(TIPS)醚)；
通过氢解作用移除的保护基，例如二硫代丁二酰基(Dts)、苄基(Bn)、Cbz、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)和Moz；
通过亲核试剂移除的保护基，例如2-(叔丁基磺酰基)-2-丙烯氧基羰基(Bspoc)、苯并噻吩砜-2-甲氧羰基(Bsmoc)和Nps；和
衍生自羧酸的保护基，例如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基，其经酸、碱或亲核试剂移除。
在一个实施例中，所述氨基保护基选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰基、苯并噻吩砜-2-甲氧羰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基、2-(对联苯基)丙基-2-氧羰基、叔丁氧羰基、2-(叔丁基磺酰基)-2-丙烯氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、1-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯基硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、2-(对苯基苯偶氮基)丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β-三甲基硅烷基乙氧羰基、三苯甲基(triphenylmethyl、trityl)。
使用标准保护和去保护技术和试剂来添加和稍后移除氨基保护基。例如，使用氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯添加氨基保护基Boc并使用酸(例如HCl)将其移除；等等。其它代表性技术和试剂描述于(例如)T.W.格林(Greene)和G.M.伍兹(Wuts)所著《有机合成中的保护性基团(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)》第四版，纽约威利(Wiley)出版公司，2006年。
代表性醇保护基(文中描述为P2)包括(但不限于)：
通过酸移除的保护基，例如乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲基硫甲基醚、新戊酰基(Piv)、四氢哌喃基(THP)、三苯甲基(trityl)或三苯甲基(triphenylmethyl)(Tr)和硅烷基醚(例如三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、三异丙基硅烷氧基甲基(TOM)和三异丙基硅烷基(TIPS)醚)；
通过碱移除的保护基，例如Ac、Bz和Piv；
通过氢解作用移除的保护基，例如苄基(Bn)、PMB和Tr；
通过氧化作用移除的保护基，例如PMB；和
通过氟离子(例如NaF、氟化四正丁铵、HF-吡啶或HF-三乙胺)移除的保护基，例如硅烷基醚。
在一个实施例中，所述醇保护基选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、新戊酰基、硅烷基醚、四氢哌喃基和三苯甲基(triphenylmethyl、trityl)。
使用标准保护和去保护技术和试剂来添加和稍后移除醇保护基。例如，使用醇保护试剂二氢哌喃添加醇保护基THP并使用酸(例如HCl)将其移除；使用三苯基甲基氯添加所述醇保护基Tr并使用酸(例如HCl)将其移除；等等。其它代表性技术和试剂描述于(例如)T.W.格林(Greene)和G.M.伍兹(Wuts)所著《有机合成中的保护性基团(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)》第四版，威利(Wiley)出版公司，纽约，2006年。
存在诸多适用于本发明方法的酸，且包括(以说明方式但不限于)硼酸、碳酸、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、胺磺酸和硫酸(例如硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)以及氢卤酸，例如氢溴酸(HBr)、盐酸(HCl)、氢氟酸(HF)和氢碘酸(HI)。
存在诸多适用于本发明方法的碱。示范性有机碱包括(以说明方式但不限于)：胺，其包括烷基伯胺(例如甲胺、乙醇胺、缓冲剂tris和类似物)、烷基仲胺(例如二甲胺、甲基乙醇胺、N，N-二异丙基乙胺和类似物)、叔胺(例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉和类似物)；氨化合物(例如氢氧化铵和肼)；碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和类似物)；金属氢化物；和碱金属羧酸盐(例如乙酸钠和类似物)。示范性无机碱包括(以说明方式但不限于)：碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠和类似物)；其它碳酸盐(例如碳酸钙和类似物)；碱金属磷酸盐(例如磷酸钾和类似物)；和金属双(三甲基硅烷基)酰胺络合物(例如六甲基二硅叠氮化钠、双(三甲基硅烷基)酰胺锂和双(三甲基硅烷基)酰胺钾)。
用于这些方案的适宜惰性稀释剂包括(以说明方式但不限于)四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，4-二恶烷、甲醇、乙醇、水和类似物。
适宜的醚溶剂包括(以说明方式但不限于)环戊基甲醚、二叔丁醚、二乙醚、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1，4-二恶烷、乙基叔丁醚、甲氧基乙烷、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃、吗啉、四氢呋喃、四氢哌喃和其组合。
适宜的还原剂包括(以说明方式但不限于)：氢化物试剂，例如氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化钠(NaBH4)和乙硼烷；金属和有机金属试剂，例如格氏试剂(Grignardreagent)、二烷基铜锂(二烷基铜酸锂)试剂和钠、烷基钠和烷基锂。
适宜的羧酸/胺偶合剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻(PyBOP)、六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(HATU)、六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HCTU)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和类似物。
在一些实例中，所述方法步骤在室温下进行且不进行实际温度测量。应了解室温可表示通常与实验室环境中的周围温度有关的范围内的温度，且其通常在约18℃到约30℃的范围内。在其它实例中，所述方法步骤在室温下进行且准确测量并记录所述温度。虽然最佳反应条件通常将根据各种反应参数(例如特定反应物、溶剂和用量)而变化，但所属领域的一般技术人员可使用常规最佳化程序容易地确定适宜反应条件。
当所述方法步骤中的任一者完成时，可另外处理所得混合物或反应产物以获得所需产物。例如，可使所得混合物或反应产物经历以下程序中的一或多者：浓缩或分离(例如，在EtOAc与水之间或在于EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间)；萃取(例如，使用EtOAc、CHCl3、DCM、HCl)；冲洗(例如，使用KHSO4水溶液、乙醇、庚烷、饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液、Na2CO3(5％)、CHCl3或1MNaOH)；蒸馏；干燥(例如，在MgSO4上、在Na2SO4上、在氮气下或在减压下)；沉淀；过滤；结晶(例如，从乙醇、庚烷或乙酸异丙酯)；浓缩(例如，在真空中)；和/或纯化。
当所述结晶步骤中的任一者完成时，可通过任何常规方法(例如沉淀、浓缩、离心、干燥(例如，在室温下)和类似方法)从反应混合物分离所述结晶化合物。
式I化合物
本发明涉及制备式I化合物或其盐的方法：
其中a为0或1；R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；b为0或1到3的整数；且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个特定实施例中，a和b为0。
所述制备式I化合物的方法为一个结晶反应步骤：
此反应包括使化合物1再浆化以形成式I化合物或其盐。所述再浆化在醚溶剂或其组合中进行。在一个实施例中，所述醚溶剂为2-甲基四氢呋喃；且在另一实施例中，所述醚溶剂为2-甲基四氢呋喃与环戊基甲醚的组合。通常，此方法在室温下进行。
此方法提供具有≥95％的所需(R，R)非对映异构体的化合物；且在一个实施例中，具有≥98％的所需(R，R)非对映异构体的化合物。
所述初始材料化合物1由一个反应步骤来制备：
P1为氨基保护基，且在一个实施例中为叔丁氧羰基。此反应包括化合物2的酸性去保护。通常，所述去保护反应发生于醚溶剂中且在室温下进行。在一个实施例中，使用盐酸(例如3MHCl)来完成酸性去保护。在一个实施例中，所述醚溶剂为环戊基甲醚。通常，产物以非对映异构体的混合物形式获得。
可使用市售初始材料和常规反应物通过常规步骤来制备化合物2。
式II化合物
本发明涉及式II化合物和其或其盐的制备方法：
整数a为0或1，且R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN。在一个特定实施例中，a为0。整数b为0或1到3的整数，且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个特定实施例中，b为0。
T为H或P2，其中P2为醇保护基。在一个特定实施例中，T为H或四氢哌喃。
U为H或P3，其中P3为氨基保护基。在一个特定实施例中，U为H或叔丁氧羰基。
示范性实施例包括：
式IIa化合物：T为H；U为H；且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义；
式IIb化合物：T为P2；U为H；且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义；
式IIc化合物：T为P2；U为P3；且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义；和
式IId化合物：T为H；U为P3；且a、b、R4和R5为如针对式II化合物所定义。
制备式IIa化合物的方法为两步骤方法：
步骤(a)包括使式(I)化合物的羧基活化。通常，这在存在叔胺碱的情况下使用氯甲酸异丁酯完成。在一个实施例中，所述碱为N-甲基吗啉。此步骤通常于适宜的惰性稀释剂(例如四氢呋喃)中进行，且通常在约-5到5℃范围内的温度下进行。步骤(b)涉及使所述活化化合物与还原剂反应。在一个实施例中，所述还原剂为硼氢化钠。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如水)中进行，且通常在约-5到5℃范围内的温度下进行。
制备式IIb化合物的方法包括保护式IIa化合物上的醇：
此反应包括使式IIa化合物与醇保护试剂在酸的存在下反应。在一个实施例中，所述醇保护试剂为二氢哌喃，从而导致P2为四氢哌喃基。特别适宜的酸为对甲苯磺酸。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如二氯甲烷)中进行，且通常首先在约-5到5℃范围内的温度下且随后在约室温下进行。在另一实施例中，通过将惰性稀释剂(例如二异丙醚)添加到反应混合物中，且任选地添加晶种，接着再浆化、过滤和干燥来制备呈结晶材料的式IIb化合物。
制备式IIc化合物的方法包括保护所述式IIb化合物上的胺：
此反应包括使式IIb化合物与氨基保护试剂在碱的存在下反应。在一个实施例中，所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯，从而导致P3为叔丁氧羰基。特别适宜的碱为六甲基二硅叠氮化钠。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如四氢呋喃)中进行，且通常在约-5到5℃范围内的温度下进行。在一个实施例中，P2为四氢哌喃基。在另一实施例中，P3为叔丁氧羰基。
制备式IId化合物的方法包括保护式IIa化合物上的胺：
此可以类似于针对保护式IIb化合物上的胺以制备式IIc化合物所述的方式来完成。在一个实施例中，P3为叔丁氧羰基。
式III化合物
本发明涉及式III化合物和其或其盐的制备方法：
整数a为0或1，且R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN。在一个特定实施例中，a为0。整数b为0或1到3的整数，且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个特定实施例中，b为0。
R1选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR11R12、-C1-6亚烷基-C(O)R13、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10基团选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2和-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基。R11和R12基团为-C1-6烷基或以-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-形式连接在一起。R13基团选自-O-C1-6烷基、-O-苄基和-NR11R12。在一个特定实施例中，R1为：
T为H或P2，其中P2为醇保护基。在一个特定实施例中，式III化合物为新颖化合物且T为P2(例如四氢哌喃)。此实施例可描述为式III′：
U为H或P3，其中P3为氨基保护基。在一个特定实施例中，U为H或叔丁氧羰基。
示范性实施例包括：
式IIIa化合物：T为P2；U为P3；且a、b、R1、R4和R5为如针对式III化合物所定义；
式IIIb化合物：T为H；U为H；且a、b、R1、R4和R5为如针对式III化合物所定义；
式IIIc化合物：T为P2；U为H；且a、b、R1、R4和R5为如针对式III化合物所定义；和
式IIId化合物：T为H；U为P3；且a、b、R1、R4和R5为如针对式III化合物所定义。
制备式IIIa化合物(其中R1为H)的方法包括：
此吡咯烷酮开环反应包括使式(IIc)化合物与碱反应。在一个实施例中，所述碱为氢氧化锂。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如四氢呋喃)中进行，且通常首先在约-5到5℃范围内的温度下且随后加热到在约25-40℃范围内的温度下进行。在一个实施例中，P2为四氢哌喃基。在另一实施例中，P3为叔丁氧羰基。
制备其中R1为非H(即R1为-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR11R12、-C1-6亚烷基-C(O)R13、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、)的式IIIa化合物的方法包括：
此反应包括使式IIIa化合物(其中R1为H)与式R1-Cl化合物(其中R1为所需非氢部分)在碱的存在下反应。在一个实施例中，所述碱为碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)。在一个实施例中，R1-Cl为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮，从而导致R1为：
此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中进行，且通常首先在约-5到5℃范围内的温度下进行，且随后维持在室温下直到完成。在一个实施例中，P2为四氢哌喃基。在另一实施例中，P3为叔丁氧羰基。
制备式IIIb化合物的方法包括移除P2醇保护基和P3氨基保护基：
通常，所述去保护发生在醚溶剂中，且在室温下进行。在一个实施例中，所述醚溶剂为环戊基甲醚。虽然未要求，但优选地，选择P2和P3基团以便通过相同试剂移除。例如，当P2为酸可移除醇保护基(例如四氢哌喃基)且P3为酸可移除氨基保护基(例如叔丁氧羰基)时，可使用单一试剂(例如盐酸)进行去保护。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如二氯甲烷)中进行。在另一实施例中，通过将惰性稀释剂(例如二异丙醚)添加到反应混合物中，且任选地添加晶种，接着过滤和干燥来制备呈结晶材料的式IIIb化合物。
制备式IIIc化合物的方法包括保护式IIIb化合物上的醇：
此反应包括使式IIIb化合物与醇保护试剂于酸的存在下反应。在一个实施例中，所述醇保护试剂为二氢哌喃，从而导致P2为四氢哌喃基。特别适宜的酸为对甲苯磺酸。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如二氯甲烷)中进行，且通常首先在约-5到5℃范围内的温度下，随后在约室温下进行。在另一实施例中，通过将惰性稀释剂(例如二异丙醚)添加到反应混合物中，接着再浆化，过滤和干燥来制备呈结晶材料的式IIIc化合物。
制备式IIId化合物的方法包括选择性移除IIIa化合物的醇保护基P2：
式IV化合物
本发明涉及式IV化合物和其或其互变异构体或盐的制备方法：
R1选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR11R12、-C1-6亚烷基-C(O)R13、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、
R10基团选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CH[CH(CH3)2]-NH2和-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基。R11和R12基团为-C1-6烷基或连接在一起呈-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-。R13基团选自-O-C1-6烷基、-O-苄基和-NR11R12。在一个特定实施例中，R1为：
另外，R1中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，R1可为-C1-8烷基或例如-CH(CH3)CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-(CH2)2CF3、-CH(CH2F)2、-C(CF3)2CH3或-CH(CH3)CF2CF3的基团。
X选自吡唑、咪唑、三唑、苯并三唑、四唑、恶唑、异恶唑、噻唑、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、哌喃和吡啶基三唑。在一个特定实施例中，X为三唑。
R2可不存在。如果存在，那么R2连接到X环中的碳原子，且选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-C1-6烷基；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-C0-1亚烷基-COOH；-C(O)NR20R21；-NHC(O)-亚苯基-OCH3；＝O；任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH和-OCH3的基团取代的苯基；吡啶基；和吡嗪基。R20基团为H或-C1-6烷基。R21基团选自H、-C1-6烷基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2SO2NH2和-C0-1亚烷基-C3-7环烷基。或者，R20和R21基团连接在一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，任选地经卤基或-OH取代，且任选地含有氧原子于环中。另外，R2中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，R2可为-C1-6烷基或例如-CH(CH3)CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-(CH2)2CF3、-CH(CH2F)2、-C(CF3)2CH3或-CH(CH3)CF2CF3的基团。在一个特定实施例中，R2为H。
R3可连接到X环中的碳或氮原子，且选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOH；-CH2OC(O)CH(R30)NH2；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；和任选地经一或多个选自卤基和-OCH3的基团取代的苯基或苄基。另外，当R3连接到氮原子时，R3可为P4，其中P4为氨基保护基。R30基团选自H、-CH(CH3)2、苯基和苄基。另外，R3中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代。例如，R3可为-C1-6烷基或例如-CH(CH3)CF3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-(CH2)2CF3、-CH(CH2F)2、-C(CF3)2CH3或-CH(CH3)CF2CF3的基团。在一个特定实施例中，R3为三苯甲基。
整数a为0或1，且R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN。在一个特定实施例中，a为0。
整数b为0或1到3的整数，且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3。在一个特定实施例中，b为0。
P2为醇保护基。在一个特定实施例中，T为H或四氢哌喃。
制备式IV化合物的方法包括以下偶合反应：
此反应包括使用适宜羧酸/胺偶合试剂使式IIIc化合物与HOOC-XR2R3偶合。此步骤在惰性稀释剂中在碱(例如N，N-二异丙基乙胺)的存在下进行，且在常规酰胺键形成条件下进行。在一个实施例中，所述偶合试剂为HCTU。此步骤通常在适宜的惰性稀释剂(例如四氢呋喃)中进行，且通常在约-5到5℃范围内的温度下(例如在0℃下)进行。在一个实施例中，HOOC-XR2R3为：
其中Tr为三苯甲基。在另一实施例中，通过在惰性稀释剂(例如甲醇)中再浆化，接着过滤和干燥来制备呈结晶材料的式IV化合物。
随后可移除式IV化合物上的P2醇保护基：
通常，使用适宜的去保护剂在室温下进行去保护。例如，当P2为酸可移除醇保护基(例如四氢哌喃基)时，可使用酸(例如盐酸)进行去保护。在另一实施例中，通过在所述去保护步骤中包括惰性稀释剂(例如甲醇)，且任选地添加晶种，接着过滤和干燥来制备呈结晶材料的产物。
实例
提供以下制法和实例以说明本发明的特定实施例。然而，除非另有明确指示，否则这些特定实施例不希望以任何方式限制本发明的范围。
除非另有指示，否则以下缩写具有以下定义且文中所使用的而未定义的任何其它缩写具有其标准通用定义：
AcOH乙酸
CPME环戊基甲醚
DCM二氯甲烷
DIPEAN，N-二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMFN，N-二甲基甲酰胺
EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EtOAc乙酸乙酯
HCTU六氟磷酸2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵
MeCN乙腈
MeOH甲醇
MeTHF2-甲基四氢呋喃
NaHMDS六甲基二硅叠氮化钠
NMMN-甲基吗啉
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
除非另外指出，否则所有材料(例如试剂、初始材料和溶剂)购自商业供货商(例如Sigma-Aldrich、FlukaRiedel-deStremChemicals，Inc等)且无需进一步纯化即可使用。
除非另有指出，否则反应在氮气氛下进行。所述反应的进展通过薄层色谱法(TLC)、分析型高效液相色谱法(anal.HPLC)和质谱法(其细节提供于特定实例中)来监测。用于分析型HPLC中的溶剂如下：溶剂A为98％水/2％MeCN/1.0mL/LTFA；溶剂B为90％MeCN/10％水/1.0mL/LTFA。
反应如各制法或实例中具体所述来进行；通常，反应混合物通过萃取和其它纯化方法(例如温度和溶剂依赖性结晶和沉淀)来纯化。另外，反应混合物一般通过制备型HPLC(通常使用MicrosorbC18和MicrosorbBDS管柱填充物和常规洗脱剂)来纯化。反应产物的表征一般通过质谱法和1H-NMR光谱法来进行。就NMR测量来说，将样品溶解于氘化溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，且使用VarianGemini2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR光谱。化合物的质谱确认通常使用电喷雾电离法(ESMS)通过AppliedBiosystems(FosterCity，CA)型号API150EX仪器或Agilent(PaloAlto，CA)型号1200LC/MSD仪器来进行。
制法1
[(R)-1-联苯-4-基甲基-2-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)-乙基]-氨基甲 酸叔丁酯
使(R)-3-联苯-4-基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸(5.0g，15mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环乙烷-4，6-二酮(2.3g，16.1mmol)在DMAP(3.2g，26.4mmol)中组合。添加额外的DMAP(2.0g，16.1mmol)和DCM(50mL)并历时30分钟将所得混合物搅拌并冷却到-5℃(氮吹洗)。分批添加EDCI(HCl；(3.1g，16.1mmol)，同时通过搅拌使内部温度维持低于0℃。随后使所述混合物冷却到-5℃，在此温度下搅拌3小时，然后在-20℃下静置整夜。随后用0.4MKHSO4水溶液(80mL)和饱和水溶液NaCl(20mL)冲洗混合物，随后在MgSO4上干燥整夜。滤出固体，且随后将滤液蒸发到干以产生粗制化合物1(3.2g)。
在-5℃和氮气下，将AcOH(8.6mL)添加到粗制化合物1(6.4g，14mmol，1.0当量)在无水MeCN(90mL)中的溶液中。在-5℃下搅拌混合物30分钟，随后历时2小时分小批添加硼氢化钠(1.3g，34.5mmol，2.5当量)。在-5℃下再搅拌1小时后，添加饱和NaCl水溶液和在水(30mL)中的1.7MNaCl。分离各层并用饱和NaCl水溶液(2×30mL)和水(2×30mL)冲洗有机层，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发。通过色谱法(5∶1庚烷∶EtOAc)进一步纯化所得粗产物，以产生呈浅黄色固体的化合物2(1.1g，98.4％纯度)。
将化合物2(5.0g，11mmol，1.0当量)和K2CO3(1.8g，13.2mmol，1.2当量)溶解于DMF(33.9mL)中，并在氮气下搅拌冷却到0℃。添加碘甲烷(892μL，1.3当量)并在0℃下搅拌所得混合物1小时。使混合物升温到室温(23℃)并维持整夜。添加饱和NaCl水溶液(35mL)和EtOAc(35mL)，并搅拌所得混合物2分钟。分离各层并蒸发有机层。用EtOAc(20mL)研磨残余物。滤出固体并于真空下干燥。浓缩滤液并用EtOAc再次研磨以产生所述标题化合物(3.9g)。
实例1
(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸
使[(R)-1-联苯-4-基甲基-2-(2，2，5-三甲基-4，6-二氧代-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(400.0g，855.5mmol)与CPME(2L)组合以形成浆液。使浆液在0℃下冷却并添加于CPME(2.0L)中的3.0MHCl。在室温下搅拌所得混合物24小时，以产生自由流动浆液。过滤并干燥，以产生化合物1的非对映异构体的93∶7混合物(总计206g)。在室温下在MeTHF(1L)中再浆化，接着添加CPME(1L；在室温下浆化整夜)，以产生标题化合物(170g；98％纯度)。
实例2
(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-羟甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮
使(3R，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-羧酸(25.0g，80.8mmol)与THF(500mL)和NMM(25mL，230mmol)组合。使所得混合物在0℃下(夹套温度设定为-5℃)冷却，并经由加料漏斗滴加氯甲酸异丁酯(21.0mL，162mmol)，同时使内部温度维持低于5℃。在0℃下搅拌混合物20分钟。滴加溶解在水(40mL)中的硼氢化钠(12.2g，323mmol)，并在0℃下搅拌混合物20分钟(＞98％转化率)。使用1MHCl水溶液(300mL)使反应淬灭，并在室温下搅拌混合物1小时。蒸馏出大部分溶剂，产生白色浆液。搅拌浆液60分钟，且随后过滤(小颗粒，缓慢过滤)以产生呈白色固体的标题化合物(23g；＞98％纯度)。
实例3
(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-2-(四氢哌喃-2-基氧甲基)-戊酸
使(3S，5R)-5-联苯-4-基甲基-3-羟甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮(300g，1.0mol)与DCM(3.8L)组合，并使所得混合物在0℃下冷却。添加二氢哌喃(185mL，2.0mol)和对甲苯磺酸(52.5g，305mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。添加NaHCO3水溶液(10∶90NaHCO3∶水，3L)，并分离各相。使用Na2SO4干燥有机层，接着移除溶剂到约500mL。将二异丙醚(2L)和晶种添加到粗产物中。在室温下搅拌所得浆液整夜。过滤并干燥以产生结晶化合物1(320g；＞98％纯度)。
将化合物1(320.0g，843.2mmol)溶解于THF(2.5L)中，以产生澄清溶液，并用氮气吹洗。使所述溶液冷却到在0℃下冷却，并历时30分钟滴加含于THF中的1.0MNaHMDS(920mL，920mmol)。在0℃下搅拌所述混合物15分钟，随后历时1小时滴加溶解在THF(500mL)中的二碳酸二叔丁酯(202g，926mmol)，且同时使内部温度维持低于5℃。使所述混合物升温到室温(对化合物2具有＞99％转化率)。使所述混合物冷却到＜5℃且，接着添加1.0MLiOH水溶液(2.5L，2.5mol)。移除冷却浴，并在27℃下搅拌所述混合物整夜过夜(剩余～4％初始材料)。在35℃下加热混合物4小时(＞98％转化率)，随后使其冷却到15℃。使用EtOAc(3L)和饱和NH4Cl水溶液(0.37∶0.63，NH4Cl∶水，3L)稀释混合物。分离各相，并用饱和NH4Cl水溶液(3L)和饱和NaCl水溶液(3L)冲洗有机层。使用Na2SO4(1kg)干燥有机层，接着移除溶剂，以产生呈玻璃状粘性固体的粗制标题化合物(463g)。
实例4
(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(1H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧 代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
将(2S，4R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-2-(四氢哌喃-2-基氧基甲基)-戊酸(79.4g；粗制物)溶解于DMF(640mL)中。添加K2CO3(23.8g，172mmol)，并在室温下搅拌所得混合物15分钟。使所述混合物冷却到在0℃下冷却且，接着添加4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮(20.6mL，188mmol)。使所述混合物维持在0℃，并搅拌3小时(～55％初始材料和～38％产物)。随后在室温(20.2℃)下搅拌所述混合物整夜(～16小时；检测不到初始材料)。添加EtOAc(1.5L)。使用3MNH4Cl水溶液(2×1.5L)和饱和NaCl水溶液(1.5L)冲洗有机层，使用Na2SO4(40g)干燥，接着移除溶剂，以产生呈粘稠油的粗制化合物1。
将粗制化合物1溶解于DCM(500ml)中，接着添加于CPME中的3.0MHCl水溶液(798mL，2.4mol)。添加晶种，并搅拌所得混合物整夜，以产生自由流动浆液。使体积减半并过滤所得浆液，装入烧瓶(flasked)，并使用二异丙醚冲洗滤饼，以产生呈灰白色固体HCl结晶盐的化合物2(69.1g；96.2％纯度)。
使化合物2(350g，757.7mmol)与DCM(4L)组合，并使所得混合物在0℃下冷却。添加二氢哌喃(173mL，1.9mol)和对甲苯磺酸(19.6g，113.6mmol)，并在0℃下搅拌混合物18小时(＞95％转化率)。添加二异丙醚(2L)，并通过旋转蒸发浓缩溶液。在4℃下搅拌所得浆液4小时。过滤并干燥，以产生化合物3(312g；＞98％纯度)。
将1-三苯甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(2823g，796mmol)溶解于THF(6L)中。添加DIPEA(330mL，1.9mol)，并使所得混合物冷却到0℃。分批添加HCTU(380g，918mmol)，并在0℃下搅拌混合物15分钟。添加化合物3(312g，612mmol)，并在0℃下搅拌所得混合物30分钟(完全转化)。用水(5L)使反应淬灭，接着添加EtOAc(5L)。分离各相，并用饱和NaCl水溶液(5L)冲洗有机层，使用Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。使粗产物在5体积MeOH中再浆化，以产生呈结晶材料的化合物4(400g；＞98％纯度)。
将化合物4(40.0g，47.2mmol)溶解于MeOH中的1.25MHCl(200mL)中，并搅拌以助于溶解(在室温下2小时后＞95％去保护)。缓慢添加水(200mL)直到溶液变浑浊(100mL)。添加晶种，并在室温下搅拌溶液30分钟以产生自由流动浆液。滴加剩余水，并于室温下搅拌整夜。过滤并干燥，以产生呈中间物级材料的标题化合物(30g)。将此材料悬浮于EtOAc(150mL)中，并搅拌30分钟。经由加料漏斗缓慢添加己烷(150mL)，并于室温下搅拌所得的自由流动浆液整夜。过滤并干燥，以产生呈结晶材料的标题化合物(15.3g；99.1％纯度)。
应了解例如此化合物可以互变异构体形式(例如以(2S，4R)-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-4-[(3H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-戊酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯形式)存在。
虽然已参考其特定方面或实施例描述本发明，但所属领域的一般技术人员应了解，在不脱离本发明的实质精神和范围的情况下，可进行各种改变或可用等效物代替。另外，在适用专利法律和法规允许的范围内，文中所引用的所有公开案、专利案和专利申请案皆以引用的方式全部并入本文中，所述引用的程度就如同各文献已个别地以引用的方式并入本文中一般。

Claims (16)

1.一种制备式I化合物或其盐的方法，
其中a为0或1；R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；b为0或1到3的整数；且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；所述方法包含以下步骤：使式(1)化合物
在醚溶剂中再浆化以形成式I化合物或其盐，
其中所述醚溶剂选自环戊基甲醚、二叔丁醚、二乙醚、二甘醇二甲醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1，4-二恶烷、乙基叔丁醚、甲氧基乙烷、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃、吗啉、四氢呋喃、四氢哌喃或其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述醚溶剂为2-甲基四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述醚溶剂另外包含环戊基甲醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(1)化合物通过式(2)化合物的酸去保护制得：
其中P1为氨基保护基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中P1选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰基、苯并噻吩砜-2-甲氧羰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基、2-(对联苯基)丙基-2-氧羰基、叔丁氧羰基、2-(叔丁基磺酰基)-2-丙烯氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、l-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、2-(对苯基苯偶氮基)丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β-三甲基硅烷基乙氧羰基、三苯甲基(triphenylmethyl、trityl)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中P1为叔丁氧羰基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中酸去保护用3MHCl进行。
8.一种制备式IIa化合物或其盐的方法，
其中a为0或1；R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；b为0或1到3的整数；且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；所述方法包含以下步骤：(a)活化式I化合物的羧基：
和(b)使所得产物与还原剂反应以形成式IIa化合物或其盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(a)使用氯甲酸异丁酯在叔胺碱存在时进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述叔胺碱为N-甲基吗啉。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述还原剂为四氢硼酸钠。
12.一种式II化合物或其盐，
其中：
a为0或1；R4选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；
b为0或1到3的整数；且每一R5独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；
T为H或P2，其中P2为醇保护基；以及
U为H或P3，其中P3为氨基保护基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中P2选自乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基苄基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、新戊酰基、硅烷基醚、四氢哌喃基、三苯甲基(triphenylmethyl、trityl)。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中T为H或四氢哌喃基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中P3选自乙酰基、金刚烷基氧羰基、叔戊氧基羰基、苯并噻吩砜-2-甲氧羰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基、2-(对联苯基)丙基-2-氧羰基、叔丁氧羰基、2-(叔丁基磺酰基)-2-丙烯氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基、2，2-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二硫代丁二酰基、甲酰基、9-芴基甲氧羰基、2-呋喃甲氧羰基、对甲氧基苄基、对甲氧基苄基羰基、l-甲基环丁氧羰基、邻硝基苯硫基、2-苯丙基-2-氧羰基、2-(对苯基苯偶氮基)丙基-2-氧羰基、硅烷基醚、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、β-三甲基硅烷基乙氧羰基、三苯甲基(triphenylmethyl、trityl)。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中U为H或叔丁氧羰基。
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