BR112014020393A2 - processo para a preparação de compostos de ácido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico - Google Patents

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Abstract

  PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE ÁCIDO 4-AMINO- 5-BIFENIL-4-IL-2-HIDROXIRTIL- 2-RTIL-PENTANOICOS A presente invenção refere-se a processes para a preparação de intermediários úteis para a preparação de compostos da fórmula (IV): ou um tautômero ou sal do mesmo, onde R1-R5, a, b, X e p2 são como definidos no relatório descritivo.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE ÁCIDO 4-AMINO-5- BIFENIL-4-IL-2-HIDROXIMETIL-2-METIL-PENTANOICO
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a processos e intermediários para a preparação de compostos de ácido 4- amino-5S-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico que são úteis na preparação de compostos tendo a atividade de inibição de neprilisina.
ESTADO DA TÉCNICA
[002] A publicação do pedido de patente comumente concedido U.S. 2012/0213806 para Fleury et al., descreve compostos que têm atividade como inibidores de neprilisina, cuja descrição é incorporada aqui por referência. Em uma modalidade, este pedido descreve compostos tais como 5- metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster de ácido (2S,4R)-5- bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-1,2,3]triazol-4- carbonil)-amino]-pentanoico e seu tautômero 5-metil-2-oxo- [1,3] dioxol-4-ilmetil éster de ácido (2S,4R)-S-bifenil-4- il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4- carbonil)-amino)-pentanoico.
[003] Ao preparar os compostos para o armazenamento a longo prazo e ao preparar as composições farmacêuticas e formulações, é frequentemente desejável ter uma forma cristalina do agente terapêutico que não é nem higroscópica nem deliquescente. Também é vantajoso ter uma forma cristalina que tenha um ponto de fusão relativamente alto, o que permite que o material seja processado sem significativa decomposição. Uma forma cristalina de 5- metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster de ácido (2S,4R)-5-
bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol- 4-carbonil)-amino]pentanoico é descrito no pedido de patente provisório comumente concedido U.S. No. 61/599.023, depositado em 15 de fevereiro de 2012 e intitulado "Crystalline Form of (25,4R) -5-Biphenil-4-vyl-2- hydroxymethyl-2-methyl-4-[(1H-[1,2,3]triazole-4- carbonyl)aminojpentanoic Acid 5-Methyl-2-ox0o- [1,3]dioxol- 4-ylmethyl Ester", cuja descrição é incorporada aqui por referência.
[004] Os compostos descritos nestas publicações e pedidos de patente são preparados pelas técnicas que exigem tipicamente um material de partida diastereomicamente puro e onde um ou mais intermediários são purificados por cromatografia. Existem várias vantagens de desenvolver processos onde tais etapas de purificação não são necessárias. Esta invenção foca aquela necessidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] À presente invenção refere-se a processos intermediários e melhorados para a preparação de intermediários úteis para à preparação de compostos da fórmula IV: ska pro TA (RR +
E av) ou um tautômero ou sal deste, onde R-Rº, a, b, X e P? são conforme definido neste documento.
[006] Em uma modalidade particular, a invenção refere- se aos processos para a preparação de intermediários úteis para preparar 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster de ácido (25,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H- [1,2,3] triazol -4-carbonil)-amino]-pentanoico e tautômeros destes.
[007] Um aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula I: Ho “A d ( e
E CX, Ô (R” On ou um sal deste, onde Rº, Rº, a, e b são conforme definidos neste documento; o processo compreendendo a etapa de refluidificar um composto de fórmula (1): Ho, RP 2 NH
E
O (1) em um solvente de éter para formar um composto de fórmula I ou um sal deste.
[008] Outro aspecto da invenção refere-se à um processo para preparar um composto de fórmula ITa: *s) o
A É (Rº) O (RR) (Ia) ou um sal deste, onde Rº, R', a, eb são conforme definidos neste documento; o processo compreendendo as etapas de (a)
: 4/54 ativar o grupo carboxila de um composto de fórmula 1: Ho, “AP 2 >. O (RR CC (R [6 e (b) reagir o produto resultante com um agente redutor para formar um composto de fórmula IIa ou um sal deste.
[009] Outro aspecto da invenção refere-se aos intermediários usados nos processos da invenção. Em um respectivo aspecto da invenção, o intermediário tem a fórmula (II):
SI r$
RE Ê (R) €C RR) (11) ou sal deste, onde Rº, Rº a, b, T e U são conforme definidos neste documento.
[010] Em outro aspecto da invenção, o intermediário tem a fórmula (IIL): ge, T-O ú CC (R (a) ou um sal deste, onde R, Rº, Rô a, b, Te U são conforme definidos neste documento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[011] A invenção refere-se aos processos para preparar os compostos de fórmula IV:
lar od ER Es » Te Y (TV) ou um tautômero ou sal deste. A porção R' é selecionada de: H; -Cigalquila, por exemplo, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CH(CH3)2, -(CHa)3CHa, -(CH2)4CHa, -(CH2)2CH(CH3)2, - (CH2) sSCH3 e -(CH2) CH3; -Ci-3alquileno-Cgç-i0arila, por exemplo, benzila; —- [ (CH2) 20] 1-3CH3, por exemplo, —- (CH2) 2OCH3 e - [ (CH2) 20) 2CH3; -Ci-salquileno-OC(O0)R!, por exemplo, -CH.OC(O)CH3, - CH20C (O) CH2CH3, -CH20C (O) (CH2) 2CH3, -CH2CH (CH3) OC (O) CH2CH;3, -CH20C (O) OCH3, -CH20OC (0) OCH2CH3, -CH (CH3) OC (O) OCH2CH3, —-CH (CH3) OC (0) O- CH(CH3)2, -CH2OC (O) O-ciclopropila, -CH(CH3)-OC(0)-O-ciclo-hexila, —- CH2OC(O0)O-ciclopentila, -CH20C (0) -CH[CH(CH3) 2] -NHz e —-CH20C (O) -CH [CH (CH3) 2] - NHC (O) OCH3; -Ci-.alquileno-NRUR?, por exemplo, -(CH2)2-N(CH3)>2, O,
OD ÃO -Cisalquileno-C(O)R*, por exemplo, -CH3C(0)OCH3a, -CH2C (0) O-benzila, CH3xC(O)-N(CH3)23, Ee Oo
' 6/54 -Co-ealquilenmorfolinila, por exemplo, —- (CH2) 2-7 morfolinila e -(CH;);-morfolinila: mono o o * : -Ci-salquileno-SO,;-Ci-salquila, por exemplo, - (CH2) 2SO02CH3;
DP “S. &. 4
[012] A porção Rº é selecionada de: -Ci-salquila, por exemplo, -CH3 e -CH3CH3; -O-Ci-salquila, por exemplo, -OCH3z, -O-CH;CH;g e -O- CH(CH3) 2; -O-C3z- icicloalquila, por exemplo, -O-ciclopropila, -O- ciclo-hexila, e -O-ciclopentila; -CH[CH(CH3)2] -NH;; e —-CH[CH(CH3) 2] “-NHC (0) O-Ci-salquila.
[013] As porções RU e Rº são -Ci-salquila (por exemplo, CH;3) ou juntas são -(CHa)3-e-, -C(O)-(CH2);- ou -(CH2)rO (CH2)2-, por exemplo, para formar um grupo, tal como:
DE OD RSI AS ADO
[014] A porção R*º é selecionada de -O-Cisalquila, por exemplo, -OCH;y, -O-benzila e -NRURI, por exemplo, -N
(CH3) 2, E o o .
[015] Além disso, cada grupo alquila em Rº é opcionalmente substituído por 1 a 8 átomos de flúor. Por exemplo, quando R' é -Cigalquila, R' também pode ser um grupo, tal como -CH(CH3)CF3; -CH3CF2CF3, -CH(CF3)2, - (CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 e -CH(CH3) CF2CF3.
[016] A porção “X” é uma heteroarila selecionada de pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, benzimidazol, pirano e piridiltriazol, e o ponto de fixação está em qualquer átomo de anel de carbono ou nitrogênio disponível. Observe que, em algumas modalidades, Rº pode estar ausente. Quando presente, Rº está em qualquer átomo de carbono disponível. Rº está em qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio disponível.
[017] Os anéis pirazol incluem: 3 3 AN R 2-N R 2 2
R R e ”
[018] exemplos específicos que incluem: x RX R A RR N— — NN N Pr A º XD. 2 A Rº R Ro. Fo
[019] Os anéis imidazol incluem: 2 a 3
R R R Por NO : Px
N R N , o , exemplos específicos que incluem:
Rº 3 Pç , ' PR v R USA, O. 3 ER = : Ro. nº R
[020] Os anéis triazol incluem 1,2,3-triazóis, tais como:
RÁ RR 2 RN RW R dl 2 N=N e N ; bem como 1,2,4-triazóis, tais como: Rº Nº N. 2 / el AD ÉS A dD-. 2 N R N—N R 3 E N » R e R .
[021] Os anéis benzotriazol incluem: 2 3
R R
N á exemplos específicos que incluem: RR 3
E E R N h
N N N
N N Nº N, 2 . R o R -
[022] Os anéis tetrazol incluem: 3 3 RN nº N nº
[023] Os anéis oxazol incluem: Ae 3
N R exemplos específicos que incluem:
RR R?
N N N . 2. A. Do, OS. . ' ' co
RR mi 4 Rº
[024] Os anéis isoxazol incluem: 2
R Rº o exemplos específicos que incluem: R$ RA R Rº R? ds CA de o . O , o .e o .
[025] Os anéis tiazol incluem:
SR
XP exemplos específicos que incluem: S. Rº Rº S. RR Ss. RR S. R Rº . . ; Rº + Rey" x Ro
[026] Os anéis pirimidina incluem:
RR SN
E . 2
N exemplos específicos que incluem:
R R Rd *N SN SN af “N
R rs A Ar e N |
' 10/54
[027] Os anéis pirimdazina incluem: 3 R 2 ( no
[028] Os anéis benzimidazol incluem: R$ R$
N N de RIDE
N N H e H exemplos específicos que incluem: 3 Ki
R R R N ? N NR R RR + N N R? N
H H : .. -
[029] Os anéis pirano incluem: : AR : AR O à o
[030] Os anéis piridiltriazol incluem:
RÁ RÃ À À RN RN RN SN N N N N
NÉ TN NE TN NAN NAN Roo Ro RR? e RSS exemplos específicos que incluem: R , R
R KÃ e No R FAN | N We N AN Pra | N N N o N N, R NON O, R
[031] Entende-se que alguns anéis heteroarila podem existir em uma forma tautomérica, e que tais formas tautoméricas fazem parte da invenção e estão abrangidas pelo termo “heteroarila”. Portanto, se um composto é retratado com X sendo um anel heteroarila específico, entende-se que o composto também pode existir em uma forma
' 11/54 tautomérica e vice-versa, e que ambas as formas estão cobertas pela invenção. pirazol 5 SS !
OH WTO
H H imidazol FS ( k ron no
H ns A triazol dk N. a N. NO Nº LOECT meemEE | pneaT sen |
H EX. f o p/o
H - 4 tiazol 4. oH 1 s 7 TO
[032] A porção R? pode estar ausente. Quando presente, Rº está ligado a um átomo de carbono no grupo “X” e é selecionado de: H; halo, por exemplo, cloro e flúor; -Co-salquileno-OH, por exemplo, -OH, -CH;OH, -CH(OH) CH; e -C(CH3);-OH; —-Cir-salquila, por exemplo, - CH3, -(CH2)>CH3, -CH(CH3); e - (CH2) 3-CH3; -C3z-rcicloalquila, por exemplo, ciclopropila e ciclo-
hexila; -Co-2alquileno-O-Ci«alquila, por exemplo, —-OCH3, - OCH2CH3, -CH2-OCH3; e —-(CH2)2-OCH3; -C(O0) Ci-salquila, por exemplo, -C(0)CH3; -Co-1alquileno-COOH, por exemplo, -COOH e -CH;-COOH; -C(O)NRºRº!, por exemplo, -C(O)NH, -C(O)NHCH3g, - C(O)N(CH3)», -C(O)NH-(CH-)XCH3, -C(O)NH-(CH;);-OH, -C(O)NH- ciclopropila, —-C (O) N(CH3) -CH2CH (CH3) 2, e - C (O) N(CH3) [ (CH2) 20CH3] ; -NHC (O) - fenileno-OCH;a, por exemplo, -NHC (0) -2- metoxifenila; =O; fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados independentemente de halo, -OH e - OCH3, por exemplo, fenila, 2-clorofenila, 2-fluorofenila, 2-7 hidroxifenila, 2-metoxifenila, 3-clorofenila, 3- fluorofenila, 3-metoxifenila, 4-clorofenila, 4- fluorofenila, 4-metoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,4- diclorofenila, 2-metóxi, S5-fluorofenila e 3,4- diclorofenila; piridinila; e pirazinila.
[033] A porção Rºº é H ou -Cisalquila (por exemplo, -CH;3 e -(CH;)2CH3). A porção Rº?* é selecionada de H, -Crsalquila (por exemplo, -CH3;z e -(CH>2)XCH3), -(CH>)2OH, -(CH2)2OCH3, - (CH2) 2SO.NH> e -Cojalquileno-C3z-rcicloalquila (por exemplo, ciclopropila e -CHi-ciclopropila). Rº e Rº podem também ser juntadas para formar um -C3-sheterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído por halo ou -OH e, contendo, opcionalmente, um átomo de oxigênio no anel. Os -C3z .sheterocíclicos saturados incluem azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina, tal como os grupos Rº exemplares incluem: K & K 8 HR K À Ra, PO & F O OH. NH , de dx OH o
[034] Os -C3z-sheterocíclicos parcialmente insaturados incluem 2,5-di-hidro-lH-pirrol, tal como os grupos Rº exemplares incluem: o Ys
O
[035] Além disso, cada grupo alquila em Rº é opcionalmente substituído por 1 a 8 átomos de flúor. Por exemplo, quando R?º é -Ciçsalquila, Rº também pode ser um grupo, tal como -CH(CH3)CF3; —-CH5CF2CF3, -CH(CF3)2, - (CH2) 2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 e -CH(CH3) CF2CF3.
[036] A porção R? está ligada a um átomo de carbono ou nitrogênio no grupo “X” e é selecionado de: H; -OH; -Ci-salquila, por exemplo, -CH3; -Ci-2alquileno-COOH, por exemplo, -CH;COOH e -(CH;)3x COOH; -CH20C (0) CH (R?º) NHo, por exemplo, - CH20C (O) CH[CH(CH3) >] NHo; -CH[CH(CH3) 2] -NHC (0) O-Cr-salquila;
piridinila; e fenila ou benzila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halo e - OCH; (por exemplo, 4- clorofenila, 3-metoxifenila, 2,4-diclorofenila, 3,4- diclorofenila, 2-cloro, S5-fluorofenila, 4-clorofenila, 2,6- diflúor, 4-clorofenila, 2-clorobenzila, 3-cliorobenzila, 4- clorobenzila, 3-metoxibenzila, 2-cloro, 5-fluorobenzila, 3- cloro, 5-fluorobenzila, 2-flúor, 4-clorobenzila, 3-cloro, 4-fluorobenzila, 2,6-diflúor, 3-clorobenzila, 2,6-diflúor, 4-clorobenzila e 2,3,5,6-tetraflúor, 4-metoxibenzila).
[037] A porção Rº é selecionada de H, -CH(CH3)», fenila e benzila. Além disso, quando Rº está ligado ao átomo de nitrogênio, R? pode ser Pº, onde P* é um grupo de proteção de amino. Além disso, cada grupo alquila em Rº é opcionalmente substituído por 1 a 8 átomos de flúor. Por exemplo, quando Rº é -Ci-salquila, Rº também pode ser um grupo, tal como -CH(CH3)CF3; CCHICF2CF3, -CH(CF3)», -(CH2)2CF3, -CH(CH3F)», -C(CF3)2CH3 e -CH(CH3) CF2CF3.
[038] A quantidade de grupos Rº e Rº é como segue: Ri
RA Z SD 6 3
CD 4 5 .
[039] O número inteiro “a” é O ou l. A porção Rº, quando presente, é selecionada de halo, - CH3g, - CF; e -CN. Em uma modalidade, a é O. Em outra modalidade, a é 1, e Rº é halo, tal como 3-cloro ou 3-flúor. O número inteiro “b” é
' 15/54 O ou um número inteiro de 1 a 3. A porção R?, quando presente, é selecionada de forma independente de halo, - OH,-CH3, -OCH3z e -CF;3. Em uma modalidade, b é O. Em outra modalidade, b é 1 e Rº é selecionado de Cl, F, -OH, -CH3, - OCH; e -CF;z, tal como 2'-cloro, 3'-cloro, 2'-flúor, 3'- flúor, 2'-hidróxi, 3'-hidróxi, 3'-metila, 2'-metóxi ou 3'- trifluorometiia. Em outra modalidade, b é l e R é halo, - CH3, -OCH3, tal como 3'-cloro, 3'-metila ou 2'-metóxi. Em uma modalidade, b é 2 e Rº é 2'-fluoro-S'-cloro, 2',5'- dicloro, 2',S'-diflúor, 2'-metil-S'-cloro, 3'-fluoro-5'- cloro, 3'-hidróxi-5S'-cloro, 3',5'-dicloro, 3',5S'-diflúor, 2' -metóxi-5'-cloro, 2'-metóxi-5'-fluoro, 2'-hidróxi-sS'- fliuoro, 2'-fluoro-3'-cloro, 2'-hidróxi-S'-cloro ou 2'- hidróxi-3'-cloro; e em outra modalidade, b é 2 e cada Rº é independentemente halo, por exemplo, 2'-fluoro-5'-cloro e 2',5'-dicloro. Em outra modalidade, b é 3 e cada Rº independentemente é halo ou -CH3y, tais como 2'-metil-3', S'-dicloro ou 2'-fluoro-3'-metil-5S'-cloro. Em outra modalidade, a é 1 e bé 1 e Rê e Rº são independente halo, por exemplo, 3-cloro e 3'cloro.
DEFINIÇÕES
[040] Ao descrever os compostos e os processos da invenção, os termos à seguir têm os seguintes significados, salvo indicação em contrário. Além disso, como usado aqui, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem as formas plurais correspondentes a menos que o contexto de uso dite claramente o contrário. os termos “compreendendo”, “incluindo” e “tendo” destinam a ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais que não os elementos “listados. Todos os números que expressam
' 16/54 quantidades de ingredientes, propriedades tais como o peso molecular, condições de reação e assim por diante neste documento, devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”, salvo indicação em contrário.
[041] Da mesma forma, os números aqui estabelecidos são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas pretendidas ser obtidas pela presente invenção. Pelo menos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada número deve, pelo menos, ser interpretado à luz dos dígitos significativos relatados e pela aplicação de técnicas de arredondamento comuns.
[042] Os compostos descritos neste documento, tipicamente, foram nomeados usando o recurso AutoNom do software MDLG ISIS/Draw comercialmente disponível (Symyx, Santa Clara, Califórnia).
[043] Como usado aqui, a frase “tendo a fórmula”, ou “tendo a estrutura” não se destina a ser um fator limitante e é usada da mesma forma que o termo “compreendendo” é comumente usado. Por exemplo, se uma estrutura é retratada, entende-se que todas as formas estereoisômeras e tautômeras estejam abrangidas, salvo indicação em contrário.
[044] O termo “alquila” significa um grupo hidrocarboneto saturado monovalente que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido em contrário, tais grupos alquila contêm, tipicamente, de 1 a 10 átomos de carbono e incluem, por exemplo, -Ci4.alquila, -Ci-salquila, -C2- salquila, -Ci-salquila, -Cisalquila e -Ciwalquila. Grupos alquila representativos incluem, a título de exemplo,
] 17/54 metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n- octila, n-nonila, n-decila e similares.
[045] Quando um determinado número de átomos de carbono destina-se a um determinado termo usado neste documento, o número de átomos de carbono é mostrado antes do termo como subscrito. Por exemplo, o termo “-Cisalquila” significa um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e o termo “C3-rcicloalquila” significa um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, respectivamente, onde os átomos de carbono estão em qualquer configuração aceitável.
[046] O termo “alquileno” significa um grupo hidrocarboneto divalente saturado que pode ser linear ou ramificado. A menos que definido em contrário, tais grupos alquileno contêm, tipicamente, de O a 10 átomos de carbono e incluem, por exemplo, -Co1alquileno, -Cosalquileno, -C17 zalquileno, -Ci salquileno. os grupos alquileno representativos incluem, a título de exemplo, metileno, etano-l1,2-di-ila (“etileno”), propano-1,2-di-ila, propano- 1,3-di-ila, butano-1,4-di-ila, pentano-1,5-di-ila e similares. Entende-se que quando o termo alquileno inclui zero de carbonos, tal como -Co-ialquileno-, tais termos destinam-se a incluir à ausência de átomos de carbono, ou seja, o grupo alquileno não está presente, exceto por uma ligação covalente ligada aos grupos separados pelo termo alquileno.
[047] O termo "“arila” significa um hidrocarboneto aromático monovalente, tendo um único anel (ou seja, fenila) ou um ou mais anéis fundidos. Os sistemas de anel fundido incluem aqueles que são totalmente insaturados (por exemplo, naftaleno), bem como aqueles que são parcialmente insaturados (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno). A menos que definido em contrário, tais grupos arila contêm, tipicamente, de 6 a 10 átomos de anel de carbono e incluem, por exemplo, -Crgiçarila. Os grupos arila representativos incluem, a título de exemplo, fenila e naftaleno-li-ila, naftaleno-2-ila e similares.
[048] O termo “cicloalquila” significa um grupo hidrocarboneto carbocíclico saturado monovalente. A menos que definido em contrário, tais grupos cicloalquila contêm, tipicamente, de 3 a 10 átomos de carbono e incluem, por exemplo, -C3z-scicloalquila, -Cz-gcicloalquila, —-C3- 7cicloalquila. Os grupos cicloalquila representativos incluem, a título de exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares.
[049] O termo “halo” significa flúor, cloro, bromo e iodo.
[050] O termo “heterociclo” destina-se aàa incluir heterociclos (aromáticos) insaturados monovalentes tendo um único anel dois anéis fundidos, bem como grupos monovalentes saturados e parcialmente insaturados, tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Oo anel heterocíclico pode conter de 3 a 15 átomos de anel totais, dos quais 1 a 14 são átomos de carbono do anel, e 1 à 4 são heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tipicamente, no entanto, o anel heterocíclico contém de 3 a 10 átomos de anel totais, dos quais 1 a 9 são átomos de carbono, e 1 a 4 são hetercátomos de anel. O ponto de fixação está em todo carbono disponível ou átomo de nitrogênio de anel. Heterociclos exemplares incluem, por exemplo, -Ci-i;heterociclo, -C3-sheterociclo, - Cr-«heterociclo, -C3z-12heterociclo, -Cs-gheterociclo, -Cl- 9heterociclo, - Crii-heterociclo e -Ciaheterociclo.
[051] Os heterociclos insaturados monovalentes são também comumente referidos como grupos "“heteroarila”. A menos que de outra forma definido, os grupos heteroarila contêm, tipicamente, de 5 a 10 átomos de anel totais, dos quais 1 a 9 são átomos de carbono do anel, e 1 a 4 são heteroátomos de anel e incluemym por exemplo, -C1- aheteroarila e -Csoheteroarila. Os grupos heteroarila representativos incluem, a título de exemplo, pirrol (por exemplo, 3-pirrolila e 2 H-pirrol-3-ila), imidazol (por exemplo, 2-imidazolila), furano (por exemplo, 2-furila e 3- furila), tiofeno (por exemplo, 2-tienila), triazol (por exemplo, 1,2,3-triazolila e 1,2,4-triazolila), pirazol (E.9., lH-pirazol-3-ila), oxazol (por exemplo, 2- oxazolila), isoxazol (por exemplo, 3-isoxazolila), tiazol (por exemplo, 2-tiazolila e 4d-tiazolila) e isotiazol (por exemplo, 3-isotiazolila), piridina (por exemplo, 2- piridila, 3-piridila e 4-piridila), piridilimidazol, piridiltriazol, pirazina, piridazina (por exemplo, 3- piridazinila), pirimidina (por exemplo, 2-pirimidinila), tetrazol, triazina (por exemplo, 1,3,5-triazinila), indolila (por exemplo, lH-indol-2-ila, lH-indol-4-ila e l1H- indol-5-ila), benzofurano (por exemplo, benzofuran-5-ila), benzotiofeno (por exemplo, benzo[bjtien-2-ila e benzo[b]tien-S-ila), benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinolina (por exemplo, 2-quinolila), isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e similares.
[052] Os heterociclos saturados monovalentes contêm,
' 20/54 tipicamente, de 3 a 10 átomos de anel totais, dos quais 2 a 9 são átomos de carbono, e 1 a 4 são heteroátomos de anel, e incluem, por exemplo, -C3-sheterociclo. Os heterociclos saturados monovalentes representativos incluem, à título de exemplo, espécies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina e similares. Em alguns casos, as porções podem ser descritas como estando juntas para formar um -C3-sheterociclo saturado contendo opcionalmente um átomo de oxigênio no anel. Tais grupos incluem:
A A AOS O
EO VU O , ” e D
[053] Os heterociclos monovalentes parcialmente insaturados contêm, tipicamente, de 3 a 10 átomos de anel totais, dos quais 2 a 11 são átomos de carbono do anel, e 1 a 3 são heteroátomos de anel, e incluem, por exemplo, -C3- sheterociclo e Cz-12heterociclo. os heterociclos monovalentes parcialmente insaturados representativos incluem, a título de exemplo, pirano, benzopirano, benzodioxol (por exemplo, benzo[1,3] dioxol-5-ila), tetra- hidropiridazina, 2,5-di-hidro-lH-pirrol, di-hidroimidazol, di-hidrotriazol, di-hidro-oxazol, di-hidroisoxazol, di- hidrotiazol, di-hidroisotiazol, di-hidro-oxadiazol, di- hidrotiadiazol, tetra-hidropiridazina, hexa- hidropirroloquinoxalina e di-hidro-oxadiazabenzo[e]azuleno. Em alguns casos, as porções podem ser descritas como estando juntas para formar um -C3z-sheterociclo parcialmente insaturado. Tais grupos incluem:
' 21/54
O
[054] O termo “opcionalmente substituído(a)” significa que o grupo em questão não pode ser substituído ou pode ser substituído uma ou várias vezes, tais como 1 a 3 vezes, ou 1 a 5 vezes ou 1 a 8 vezes, Por exemplo, um grupo fenila que é “opcionalmente substituído” com átomos de halo, não pode ser substituído, ou pode conter 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de halo; e um grupo alquila que é “opcionalmente substituído” por átomos de flúor não pode ser substituído, ou pode conter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de flúor;. Da mesma forma, um grupo que é “opcionalmente substituído” com um ou dois grupos Ci-salquila, não pode ser substituído, ou pode conter um ou dois grupos -Ci-salquila.
[055] O termo “grupo de proteção” ou “grupo de bloqueio” refere-se a um grupo que, quando ligado covalentemente a um grupo funcional, tal como um grupo amino ou álcool, impede que o grupo funcional passe por reações indesejadas, mas permite que o grupo funcional seja regenerado (ou seja, desprotegido ou desbloqueado) após tratamento do grupo de proteção com um reagente adequado.
[056] O termo “sal”, quando usado em conjunto com um composto significa um sal do composto derivado de uma base orgânica ou inorgânica ou de um ácido orgânico Ou inorgânico. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio são particularmente preferidos. Os sais derivados de
] 22/54 bases orgânicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas ocorridas naturalmente e similares, tais como arginina, betaína, cafeina, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
Os sais derivados de ácidos incluem o acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzoico, camfossulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glucorônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, lactobiôêônico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, mucíco, naftalenossulfônico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares.
Os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico e tartárico são particularmente preferidos.
Além disso, quando um composto contém uma porção básica, tal como uma amina e uma porção acídica tal como um ácido carboxílico, zwitteriônicos podem ser formados e estão incluídos dentro do termo “sal” conforme usado neste documento.
O termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal preparado a partir de uma base ou um ácido que seja aceitável para administração em um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais tendo segurança para mamíferos aceitável para um determinado regime de dosagem).
' 23/54 No entanto, entende-se que os sais cobertos pela invenção não são obrigados a ser sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais de compostos intermediários que não são destinados à administração em um paciente.
CONDIÇÕES DO PROCESSO
[057] Os diluentes inertes adequados para uso no processo da invenção incluem, a título de ilustração e não de limitação, diluentes orgânicos, tais como ácido acético, tetra-hidrofurano (THF), acetonitrila (MeCN), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), acetona, etil acetato, isopropil acetato, metil t-butil éter, clorofórmio (CHCl3), tetracloreto de carbono (CCla), 1,4-dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etileno glicol e similares. Os diluentes aquosos também podem ser usados e incluem água, bem como diluentes aquosos ácidos e básicos. As combinações de qualquer um dos diluentes acima mencionados também são contempladas.
[058] Os grupos amino de proteção representativos (retratados aqui como P', P? e Pº) incluem, entre outros: grupos de proteção de ácido N-a-amino de base lábil removidos por bases, tais como 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) e benzoíla (Bz); os grupos de proteção removidos pelos ácidos, tais como t-butoxicarbonila (Boc), B-trimetilsililetiloxicarbonila (TEOC), t-amiloxicarbonila (Aoc), adamantil-oxicarbonila (Adoc), l-metilciclobutiloxicarbonila (Mcb), 2-(p-bifenil- il) propil-2-oxicarbonila (Bpoc), 2-(p- fenilazofenil)propil-2-oxicarbonila (Azoc), 2,2-dimetil-
3, 5-dimetiloxibenziloxicarbonila (Ddz), 2-fenilpropil-2- oxicarbonila (Poc), benziloxicarbonila (Cbz), 2- furanmetiloxicarbonila (Foc), p-metoxibenzil carbonila (Moz), o-nitrofenilsulfenila (Nps), tosila (Ts), tritila, trifenilmetila (Tr) e silil éteres (por exemplo, trimetilsilila (TMS), t-butildimetilsilila (TBS), tri-iso- propilsililoximetila (TOM) e tri-isopropilsilil éteres (TIPS) ); os grupos de proteção removidos por hidrogenólise, tais como ditiassuccinoíla (Dts), benzila (Bn), Cbz, Pp metoxibenzila (PMB), 3,4-dimetoxibenzila (DMPM) e Moz; os grupos de proteção removidos por nucleófilos, tais como 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonila (Bspoc), benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonila (Bsmoc) e Nps; e os grupos de proteção derivados de ácidos carboxílicos, tais como formila, acetila e trifluoroacetila, que são removidos por ácidos, bases ou nucleófilos.
[059] Em uma modalidade, o grupo de proteção de amino é selecionado de: acetila, adamantil-oxicarbonila, t- amiloxicarbonila, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonila, benzoíla, benzila, benziloxicarbonila, 2-(p-bifenilil)- propil-2-oxicarbonila, t-butoxycarbonila, 2-(t- butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzila, 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenziloxicarbonila, ditiassuccinoíla, formila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, 2- furanmetiloxicarbonila, bP-metoxibenzila, p-metoxibenzil carbonila, l-metilciclobutiloxicarbonila, o- nitrofenilsulfenila, 2-fenilpropil-2-oxicarbonila, 2-(p- fenilazofenil)propil-2-oxicarbonila, éteres silila, tosila, trifluoroacetila, B-trimetilsililetiloxicarbonila,
trifenilmetila e tritila.
[060] Reagentes e técnicas de proteção e desproteção padrão são usadas para adicionar e remover posteriormente um grupo de proteção de amino. Por exemplo, o grupo de proteção de amino Boc é adicionado com o reagente de proteção de amino di-t-butildicarbonato e é removido com um ácido, tal como HCl; e assim por diante. Outras técnicas e reagentes representativos estão descritos, por exemplo, no T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, quarta edição, Wiley, New York, 2006.
[061] Os grupos álcool de proteção representativos (retratados aqui como P?º) incluem, entre outros: grupos de proteção removidos por ácidos, tais como acetila (Ac), benzoíla (Bz), B-metoxietoximetil éter (MEM), bp metoxibenzil éter (PMB), metiltiometil éter, pivaloíla (Piv), tetra-hidropiranila (THP), tritila ou trifenilmetila (Tr) e silil éteres (por exemplo, trimetilsilila (TMS), t- butiidimetilsilila (TBS), tri-iso-propilsililoximetila (TOM) e tri-isopropilsilil éteres (TIPS)); grupos de proteção removidos por bases, tais como Ac, Bz e Piv; grupos de proteção removidos por hidrogenólise, tal como benzila (Bn), PMB, e Tr; grupos de proteção removidos por oxidação, tal como PMB; e grupos de proteção removidos por íons de fluoreto (por exemplo, NaF, tetra-n-butilamônio fluoreto, HF-piridina, ou HF-trietilamina), tais como silil éteres.
[062] Em uma modalidade, o grupo de proteção de álcool é selecionado de acetila, benzoíla, benzila, p-metoxibenzil éter, B-metoxietoximetil éter, metiltiometil éter, pivaloíla, silil éteres, tetra-hidropiranila, trifenilmetil e tritila.
[063] Reagentes e técnicas de proteção e desproteção padrão são usadas para adicionar e remover posteriormente um grupo de proteção de álcool. Por exemplo, o grupo de proteção de álcool THP é adicionado com o reagente de proteção de álcool di-hidropirano e é removido com um ácido, tal como HCl; o grupo de proteção álcool Tr é adicionado ao cloreto de trifenilmetila e é removido com um ácido, tal como HCl; e assim por diante. Outras técnicas e reagentes representativos estão descritos, por exemplo, no T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, quarta edição, Wiley, New York, 2006.
[064] Existem vários ácidos que são adequados para uso no processo da invenção e incluem, à título de ilustração e não de limitação, bórico, carbônico, nítrico (HNO3), fosfórico (H3PO4), ácidos sulfâmico e sulfúrico (por exemplo, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido p- toluenossulfônico), bem como ácidos halídricos, tais como ácido bromídrico (HBr), clorídrico (HCl), fluorídrico (HF) e iodídrico (HI).
[065] Existem numerosas bases que são adequadas para uso no processo de invenção. Bases orgânicas exemplares incluem, a título de ilustração e não de limitação: aminas, incluindo alquilaminas primárias (por exemplo, metilamina, etanolamina, o tris agente tamponador e similares), alquilaminas secundárias (por exemplo, dimetilamina, metiletanolamina, N,N-di-isopropiletilamina e similares), aminas terciárias (por exemplo, trimetilamina,
' 27/54 trietilamina, N-metilmorfolina e similares); compostos de amônia, tais como hidróxido de amônio e hidrazina; hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio e similares; metal de hidretos; e sais de metal alcalino carboxilato, tais como acetato de sódio e similares.
[066] Bases inorgânicas exemplares incluem, a título de ilustração e não de limitação: carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e similares; outros carbonatos, tais como carbonato de cálcio e similares; fosfatos de metal alcalino, tais como fosfato de potássio e similares; e complexos de metal bis (trimetilsilil)amida, tais como hexametildissilazida de sódio, lítio bis(trimetilsilil)amida e potássio bis (trimetilsilil)amida.
[067] Diluentes inertes adequados para uso nesses esquemas —incluemy a título de ilustração e não de limitação, tetra-hidrofurano, acetonitrila, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, tolueno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1, 4-dioxano, metanol, etanol, água e similares.
[068] Solventes de éter adequados incluem, a título de ilustração e não de limitação, ciclopentil metil éter, di- t-butil éter, dietil éter, diglima, di-isopropil éter, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil t-butil éter, metoxietano, metil t-butil éter, 2- metiltetrahidrofurano, morfolina, tetra-hidrofurano, tetra-
hidropirano e suas combinações.
[069] Agentes de redução adequados incluem, a título de ilustração e não de limitação: reagentes de hidreto, tais como lítio alumínio hidreto (LiAlH,), boroidreto de sódio (NaBHa) e diborano; metais e reagentes organometálicos, tais como reagentes Grignard, reagentes de (dialquilcuprato de lítio) lítio dialquilcobre, e sódio, aquil sódio e alquil lítio.
[070] Reagentes de acoplamento amina/ácido carboxílico adequados “incluem hexafluorofosfato de benzotriazol-l- iloxitris(dimetilamino) fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitripirrolidinofosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-l1-il)urônio (HATU), (hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-lH-benzotriazol-1-11)-1,1,3,3-tetrametilamônio) (HCTU), 1, 3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), N—-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDCI), carbonildi-imidazol (CDI), l-hidroxibenzotriazol (HOBt) e similares.
[071] Em alguns casos, as etapas do processo foram realizadas à temperatura ambiente e nenhuma medição de temperatura real foi realizada. Entende-se que a temperatura pode ser tomada para significar uma temperatura dentro da faixa comumente associada à temperatura ambiente em um ambiente de laboratório e estará, tipicamente, na faixa de cerca de 18ºC a cerca de 30ºC. Em outros casos, as etapas do processo foram realizadas à temperatura ambiente e a temperatura foi medida e registrada. Enquanto condições ótimas de reação irão variar, tipicamente, dependendo de vários parâmetros de reação, tais como reagentes, solventes
' 29/54 e quantidades específicas utilizadas, aqueles de habilidade comum na técnica poderão determinar, prontamente, as condições de reação adequadas usando procedimentos de otimização de rotina.
[072] Após a conclusão de qualquer uma das etapas do processo, a mistura resultante ou o produto da reação pode ser tratado também a fim de obter o produto desejado. Por exemplo, a mistura resultante ou o produto da reação pode ser submetido a um ou mais dos seguintes procedimentos: concentração ou particionamento (por exemplo, entre EtOAc e água ou entre 5% de THF em EtOAc e 1M de ácido fosfórico); extração (por exemplo, com EtOAc, CHCl3, DCM, HCl); lavagem (por exemplo, com KHSO, aquoso, etanol, heptanos, NaCl saturado aquoso, NaHCO; saturado aquoso, NH,Cl aquoso saturado, NasxCO3z (5%), CHCl; ou 1M de NaOH); destilação; secagem (por exemplo, sobre MgSO'a, sobre Naz;SO'a, sob nitrogênio, ou sob pressão reduzida); precipitação; filtração; cristalização (por exemplo, de etanol, heptanos ou isopropil acetato); sendo concentrada (por exemplo, a vácuo); e/ou purificação.
[073] Após a conclusão de qualquer uma das etapas de cristalização, o composto cristalino pode ser isolado da mistura de reação por qualquer meio convencional, tal como precipitação, concentração, centrifugação, secagem (por exemplo, à temperatura ambiente) e similares.
COMPOSTOS DE FÓRMULA TI
[074] A invenção refere-se aos processos para preparar os compostos de fórmula I:
Ho, “RP à ç Ás O (R €C FR (1) ou um sal deste; onde a é O ou 1; Rº é selecionado de halo, -CH3y, -CF; e -CN; b é O ou um número inteiro de 1 a 3; e cada Rº é selecionado independentemente de halo, -OH, -CH3, -OCH3; e -CF;. Em uma modalidade particular, a e b são o.
[075] O processo para preparar um composto de fórmula I é uma reação de cristalização de etapa única: no o Ho, “A LP MH ã
SE e Fr o o
[076] Esta reação envolve refluidificar o Composto 1 para formar um composto de fórmula I ou um sal deste. A refluidificação é realizada em um solvente de éter ou combinação deste. Em uma modalidade, o solvente de éter é 2-metiltetra-hidrofurano; e em outra modalidade, o solvente de éter é 2-metiltetra-hidrofurano em combinação com ciclopentil metil éter. Em geral, este processo é realizado à temperatura ambiente.
[077] Este processo provê um composto tendo 295% do (R,R) diastereoisômero desejado; e em uma modalidade, 298% do (R,R)diastereoisômero desejado.
[078] O material de partida o Compostos 1 é preparado por uma reação de etapa única:
i 31/54 PL. Ee LS! 1” "” o o Í O Ro) é ge o) e Pé um grupo de proteção de amino, e em uma modalidade é t-butoxicarbonila. Esta reação envolve desproteção ácida do Composto 2. Em geral, a desproteção ocorre em um solvente de éter e é realizada à temperatura ambiente. Em uma modalidade, a desproteção ácida é obtida usando ácido clorídrico, por exemplo, 3M HCl. Em uma modalidade, o solvente de éter é ciclopentil metil éter. Em geral, o produto é obtido como uma mistura de diastereoisômeros.
[079] O Composto 2 pode ser preparado por procedimentos convencionais, utilizando materiais de partida comercialmente disponíveis e reagentes convencionais.
COMPOSTOS DE FÓRMULA II
[080] A invenção refere-se aos compostos de fórmula II e aos processos para preparar esses compostos: T-O NU Cá O (R”, 1) ou um sal destes. O número inteiro a é O ou 1, e Rº é selecionado de halo, -CH3z, -CF; e -CN. Em uma modalidade particular, a é O. O número inteiro b é O ou um número inteiro de 1 à 3; e cada Rº é selecionado independentemente de halo, -OH, -CH3z, -OCH; e -CF;. Em uma modalidade particular, b é O.
' 32/54
[081] T é H ou P?, onde P? é um grupo de proteção de álcool. Em uma modalidade particular, T é H ou tetra- hidropirano.
[082] U é H ou P?, onde P?º é um grupo de proteção de amino. Em uma modalidade particulari W U é H ou t- butoxicarbonila.
[083] Modalidades exemplares incluem: compostos de fórmula IIa: T é H; Ué H; e a, b, Re R estão definidos para os compostos de fórmula II; compostos de fórmula IIb: T é PP; Ué H; ea, by Re Rº estão definidos para os compostos de fórmula II; compostos de fórmula IIc: T é P?; Ué PI; ea, b, Re Rº estão definidos para os compostos de fórmula II; e compostos de fórmula IId: T é H; U é P?; e a, b, Re Rº estão definidos para os compostos de fórmula II.
[084] O processo para a preparação de um composto de fórmula IIa é um processo de duas etapas: TA Bros A á e AL Í . R O. e e Er
[085] A etapa (a) envolve a ativação do grupo carboxila do composto de fórmula (II), em geral, isso é feito com isobutil cloroformiato na presença de uma base amina terciária. Em uma modalidade, a base é N-metilmorfolina. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como tetra-hidrofurano e é, em geral, realizada a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC. A etapa (b) envolve reagir o composto ativado com um agente de redução. Em uma modalidade o agente de redução é o boroidreto de sódio. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como água e é, em geral, realizada à uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC.
[086] O processo para preparar um composto de fórmula IIb envolve proteger o álcool no composto de fórmula IIa:
SO E ST ms Thu a — o | E) E Px (1) Rr
[087] Esta reação envolve reagir um composto de fórmula IIa com um álcool, protegendo o reagente na presença de um ácido. Em uma modalidade, o reagente de proteção de álcool é di-hidropirano, resultando em P? sendo tetra- hidropiranila. Um ácido particularmente adequado é ácido p- toluenossulfônico. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como diclorometano e é, em geral, realizada, inicialmente, a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC, a cerca da temperatura ambiente. Em outra modalidade, o composto de fórmula IIb é preparado como um material cristalino, adicionando um diluente inerte, tal como di-isopropil éter, à mistura de reação e, opcionalmente, adicionando cristais de semente, seguido por refluidificação, filtração e secagem.
[088] O processo para preparar um composto de fórmula IIc envolve proteger a amina no composto de fórmula IIb: EA ss, pd Cs RAS À CX, Pa (e) O.
' 34/54
[089] Esta reação envolve reagir um composto de fórmula IIb com um reagente de proteção de amina na presença de uma base. Em uma modalidade, o reagente de proteção de amino é di-t-butildicarbonato, resultando em Pp? sendo t- butoxicarbonila. Uma base particularmente adequada é hexametildissilazida de sódio. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como tetra- hidrofurano e é, em geral, realizada a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC. Em uma modalidade P? é tetra-hidropiranila. Em outra modalidade Pº é t- butoxicarbonila.
[090] O processo para preparar um composto de fórmula IId envolve proteger a amina no composto de fórmula ITa: “(Ss o 9 Pres Me (87 > (RÉ as (na) *C (Rh (no C (RR)
[091] Isso pode ser obtido de forma similar ao descrito para proteger a amina no composto de fórmula IIb para preparar um composto de fórmula IIC. Em uma modalidade Pº é t-butoxicarbonila.
COMPOSTOS DE FÓRMULA III
[092] A invenção refere-se aos compostos de fórmula III e aos processos para preparar esses compostos: ? H 1-0 ã Os PS, (1)
' 35/54 ou um sal destes. O número inteiro a é O ou 1, e Rº é selecionado de halo, -CH3y, -CF; e -CN. Em uma modalidade particular, a é O. O número inteiro b é 0 ou um número inteiro de 1 a 3; e cada Rº é selecionado independentemente de halo, -OH, -CH3, -OCH;g e -CF;7. Em uma modalidade particular, b é O.
[093] R' é selecionado de H, -Ci galquila, -Ci zalquileno-Cgç-19arila, - [ (CH2) 20] 1-3CH3, -Ci-salquileno- OC(O)R, - Ca-salquileno-NRURY, -Ci-salquileno-C(O)R*, -Co- salquilenomorfolinila, -Ci-salquileno-SO,;-Ci-salquila,
DN
0. 0 Q, “O vv O.
[094] O grupo Rº é selecionado de -Ci«alquila, -O-Cr salquila, -O-C3z-icicloalquila, -CH[CH(CH3))]-NH] e -CH[CH (CH3) 2] -NHC (0) O-Ci-cçalquila. Os grupos R' e R* são -Cr salquila ou juntos são -(CH>r)3-s, -C(0)-(CH2);, OU - (CH2) 20 (CH2) 2-. O grupo R* é selecionado de rO-Ci-salquila, - O-benzila e -NRURW?. Em uma modalidade particular, Rº é: Nº o +
[095] T é H ou P?, onde P? é um grupo de proteção de álcool. Em uma modalidade particular, os compostos de fórmula III são compostos novos e T é P?, por exemplo, tetra-hidropirano. Esta modalidade pode ser retratada como fórmula IIL':
' 36/54 o RX. FD
XX OU po à Í É (R) (1
[096] U é H ou Pº, onde Pº é um grupo de proteção de amino. Em uma modalidade particular, U é H ou t- butoxicarbonila.
[097] Modalidades exemplares incluem: compostos de fórmula IIIa: T é P?; U é P*; e a, b, R, Rº e Rº estão definidos para os compostos de fórmula III; compostos de fórmula IIIb: T é H; U é H; ea, b, R', R e Rº estão definidos para os compostos de fórmula III; compostos de fórmula IIIc: T é P?; Ué H; e a, b, R', R e Rº estão definidos para os compostos de fórmula III; e compostos de fórmula IIId: T é H; U é P?; e a, b, R', Rº e Rº estão definidos para os compostos de fórmula III.
[098] O processo para preparar um composto de fórmula IIIa, onde R' é H, envolve: Fo É =. Po O RR) a (o) Im R'isH
[099] Esta reação de abertura de anel de pirrolidona envolve reagir um composto de fórmula (IIC) com uma base. Em uma modalidade, a base é o hidróxido de lítio. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como tetra-hidrofurano e é, em geral, realizada, inicialmente, a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC, em seguida, aquecida a uma temperatura dentro da faixa de cerca de 25-40ºC Em uma modalidade P? é tetra-hidropiranila. Em outra modalidade P? é t-butoxicarbonila.
[100] O processo para preparar um composto de fórmula IIIa, onde R' não é H, ou seja, Rº é -Ci-galquila, -ec1 zalquileno-Cs-1narila, —- [ (CH2) 20] 1-3CH3, -Ci-calquileno- OC(O)RY, - Cisalquileno-NRURII, -Cisalquileno-C(O)RY, -Co salquilenomorfolinila, -Ci-salquileno-SOs-Ci-salquila,
PÇ O o
T QD O ou O, envolve: Rx dead, siga
TA XV E % RC! po”? * À Pio: — " Ô Rr (R, (Na) s (la) O 1R R' 6H Ge R'nac é A ,
[101] Esta reação envolve reagir com um composto de fórmula IIIa, onde Rº é H, com um composto de fórmula R'- Cl, onde R' é à porção não hidrogênio desejada, na presença de uma base. Em uma modalidade, a base é um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio. Em uma modalidade, R'-Cl é 4-clorometil-5-metil-1l,3-dioxol-2-ona, resultando em R' sendo: Nº O .
[102] Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como N,N-dimetilformamida e é, em
' 38/54 geral, realizada, inicialmente, a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC, em seguida, mantida à temperatura ambiente até a conclusão. Em uma modalidade P? é tetra-hidropiranila. Em outra modalidade Pº é t- butoxicarbonila.
[103] O processo para preparar um composto de fórmula IIIb envolve a remoção do grupo de proteção de álcool P? e do grupo de proteção de amino P?: o H o Rh Po goem pero? O uol O (R O (R) mm gm 5 Em
[104] Em geral, a desproteção ocorre em um solvente de éter e é realizada à temperatura ambiente. Em uma modalidade, o solvente de éter é ciclopentil metil éter. É preferível, embora não seja obrigatório, que os grupos Pº e P?º sejam selecionados para serem removidos pelo mesmo reagente. Por exemplo, quando P? é um grupo de proteção de álcool removível por ácido, tal como tetra-hidropiranila, e P? é um grupo de proteção de amino removível por ácido, tal como t-butoxicarbonila, a desproteção pode ocorrer usando um reagente único, por exemplo, ácido clorídrico. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como diclorometano. Em outra modalidade, o composto de fórmula IITb é preparado como um material cristalino, adicionando um diluente inerte, tal como di- isopropil éter, à mistura de reação e, opcionalmente, adicionando cristais de semente, seguido por filtração e secagem.
' 39/54
[105] O processo para preparar um composto de fórmula IIIC envolve proteger o álcool no composto de fórmula IIIb: [*) o
PROD RGE n % r— po % É (R) C (R”, mm 7
[106] Esta reação envolve reagir um composto de fórmula IIIb com um álcool, protegendo o reagente na presença de um ácido. Em uma modalidade, oO reagente de proteção de álcool é di-hidropirano, resultando em P? sendo tetra- hidropiranila. Um ácido particularmente adequado é ácido p- toluenossulfônico. Esta etapa é tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como diclorometano e é, em geral, realizada, inicialmente, a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC, a cerca da temperatura ambiente. Em outra modalidade, o composto de fórmula IIIc é preparado como um material cristalino, adicionando um diluente inerte, tal como di-isopropil éter, à mistura de reação, seguida por refluidificação, filtração e secagem. O processo para preparar um composto de fórmula IIId envolve remoção seletiva de P?º que é um grupo de proteção de álcool de um composto de fórmula IIIa: 7 H get miga % rmr— CNS ss €C Rs ” É (R (a) *C (Ro, (ma) Ê (R
COMPOSTOS DE FÓRMULA IV
[107] A invenção refere-se aos compostos de fórmula IV e aos processos para preparar esses compostos:
: 40/54 1 P o R Motel. “ N 1T-o? ti
ES (IV) ou um tautômero ou sal deste.
[108] RP é selecionado de EH, -Crgalquila, W -Ci zalquileno-Ce-10aríla, —- [ (CH2) 20] 1-3CH3, -Ci-salquileno- OC(O)R!, -Cirsalquileno-NRURO, -Cirçalquileno-C(O)R, -Co salquilenomorfoliniíla, -Cisalquileno-SO,;-Ci-salquila, De o Qy “O Ó e O , , .
[109] O grupo R*º é selecionado de -Ci«salquila, -O-C1- salquila, -O-C;z;cicloalquila, -CH[CH(CH3)2]]-NH] e -CH[CH (CH3) 2] -NHC (0) O-Ci-salquila. Os grupos RU e R*? são -Cr salquila ou juntos são -(CHz)3-6&e, —-C(0)-(CH)3, OU - (CH2) 20 (CH2) 2-. O grupo R* é selecionado de -O-Ci-.alquila, - O-benzila e -NRRº. Em uma modalidade particular, R' é: De Nº o .
[110] Além disso, cada grupo alquila em Rº é opcionalmente substituído por 1 a 8 átomos de flúor. Por exemplo, Rº pode ser é -Cirgalquila ou um grupo, tal como - CH(CH3) CF3; -CH3CF3;CF3, -CH(CF3)», —-(CH2)2CF3, -CH(CH2F)a, -
C(CF3)2CH; e -CH(CH3) CF2CF3.
[111] X é selecionado de pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimiídina, piridazina, benzimidazol, pirano e piridiltriazol. Em uma modalidade particular, X é triazol.
[112] O Rº pode estar ausente. Quando presente, Rº está ligado a um átomo de carbono no anel X e é selecionado de H; halo; -Co-salquileno-OH; -Cigalquila; -Caicicloalquila; - Co-2alquileno-O-Ci-salquila; -C(O)Crsalquila; -Co1alquileno- COoH; -C(O)NRººRº; NHC(0)- fenileno-OCH;; =O; fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados —independentemente de halo, -OH e -OCH3; piridinila; e pirazinila. O grupo Rº é H ou -Cialquila. O grupo Rº é selecionado de H, -Criçalquila, -(CH2)2OH, - (CH2) 20CH3, — -(CH>)2SOWNH2 e -Cosalquileno-C3a-;cicloalquila. Alternativamente, os grupos Rºº e Rº** são juntados para formar um -C3zsheterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído por halo ou -OH e, contendo, opcionalmente, um átomo de oxigênio no anel. Além disso, cada grupo alquila em Rº é opcionalmente substituído por 1 a 8 átomos de flúor. Por exemplo, R? pode ser é -C1- salquila ou um grupo, tal como -CH(CH3)CF3; -CH2CF3CF3, - CH(CF3)2, —- (CH2) 2CF3, -CH(CH2F) 2, -C(CF3) 2CH3 ou - CH(CH3) CF2CF;. Em uma modalidade particular, Rº é H.
[113] R? pode ser ligado à um átomo de carbono Ou nitrogênio no anel X e é selecionado de H; -OH; -C17 salquila; -Ci2alquileno-COOH; -CH2zOC(O0)CH(R?*) NH;
[114] -CH[CH(CH3)2] “-NHC (0) O-Ci.salquila; piridinila; e fenila ou benzila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de halo e -OCH;. Além disso, quando R?
' 42/54 está ligado ao átomo de nitrogênio, Rº pode ser Pº, onde Pº é um grupo de proteção amino. O grupo R” é selecionado de H, -CH(CH3),», fenila e benzila. Além disso, cada grupo alquila em Rº é opcionalmente substituído por 1 a 8 átomos de flúor. Por exemplo, R? pode ser -Ci-salquila ou um grupo, tal como -CH(CH3)CF3; -CH2CF2CF3, -CH(CF3)a, —-(CH2)2CF3, - CHI(CH2F)2, -C(ÍCF3)2XCH3 ou -CH(CH3)CF.CF;. Em uma modalidade particular, Rº é tritila.
[115] O número inteiro a é 0 ou 1, e Rº é selecionado de halo, -CH;, -CF; e -CN. Em uma modalidade particular, a é O.
[116] O número inteiro b é O ou um número inteiro de 1 a 3; e cada Rº é selecionado independentemente de halo, - OH, -CH3;, -OCH; e -CF;. Em uma modalidade particular, b é O.
[117] P? é um grupo de proteção de álcool. Em uma modalidade particular, T é H ou tetra-hidropirano.
[118] O processo para preparar um composto de fórmula IV envolve à seguinte reação de acoplamento: ; À AR À R Pio TS po to Ô (R) €C 1Rº o 7 mm
[119] Esta reação envolve acoplar um composto de fórmula IIIC com HOOC-XR'Rº com um reagente de acoplamento adequado de amina/ácido carboxílico. Esta etapa é realizada em um diluente inerte na presença de uma base tal como N,N- di-isopropiletilamina e é realizada sob condições de formação de ligação de amida convencional. Em uma modalidade, o reagente de acoplamento é HCTU. Esta etapa é
' 43/54 tipicamente realizada em um diluente inerte adequado, tal como tetra-hidrofurano e é, em geral, realizada a uma temperatura dentro da faixa de cerca de -5 a 5ºC., por exemplo, a 0ºC Em uma modalidade HOOC-XR'R? é:
HO
DONT o AN onde Tr é tritila. Em outra modalidade, o composto de fórmula IV é preparado como um material cristalino, pela refluidificação em um diluente inerte, tal como metanol, seguido por filtração e secagem.
[120] O grupo de proteção de álcool P? no composto de fórmula IV pode então ser removido: she Ager pero * À — no” CC (R) Ô E, (NV) PS, PS.
[121] Em geral, a desproteção é realizada à temperatura ambiente usando um agente de desproteção adequado. Por exemplo, quando Pº é um grupo de proteção de álcool removível por ácido, tal como tetra-hidropiranila, a desproteção pode ocorrer usando um ácido, tal como ácido clorídrico. Em outra modalidade, o produto é preparado como um material cristalino, incluindo um diluente inerte, tal como metanol na etapa de desproteção e, opcionalmente, adicionando cristais de semente, seguido por filtração e secagem.
EXEMPLOS
[122] As seguintes Preparações e Exemplos são
' 44/54 fornecidos para ilustrar modalidades específicas desta invenção. Estas modalidades específicas, no entanto, não se destinam a limitar o escopo desta invenção em hipótese alguma, à menos que especificamente indicado.
[123] As abreviações a seguir têm os seguintes significados, salvo indicação em contrário, e quaisquer outras abreviações usadas neste documento e não definidas têm seu significado padrão geralmente aceito: ACOH ácido acético CPME ciclopentil metil éter DCM diclorometano ou cloreto de metileno DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida EtOAc etil acetato HCTU (hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-lH-benzotriazol- 1-11)-1,1,3,3-tetrametilamônio) MeCN acetonitrila MeOH metanol MeTHF 2-metiltetra-hidrofurano NaHMDS hexametildissilazida de sódio NMM N-metilmorfolina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
[124] Salvo indicação em contrário, todos os materiais, tais como reagentes, materiais de partida e solventes, foram comprados de fornecedores comerciais (tais como a Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haêén, Strem Chemicals, Inc. e similares) e foram usados sem mais purificação.
' 45/54
[125] As reações foram executadas sob atmosfera de nitrogênio, salvo indicação em contrário. O progresso das reações foi monitorado por cromatografia de camada fina (TLC), cromatografia líquida analítica de alto desempenho (anal. HPLC) e espectrometria de massa, cujos detalhes constam nos exemplos específicos. Os solventes utilizados na HPLC analítica são como segue: solvente A era 98% de água/2% de MeCN /1,0 mL/L de TFA; o solvente B era 90% de MecCN/10% de água/l1,0 mL/L de TFA.
[126] As reações foram trabalhadas conforme descrito especificamente em cada preparação ou exemplo; as misturas de reação comuns foram purificadas por extração e outros métodos de purificação, tais como, precipitação e cristalização dependente de temperatura e solvente. Além disso, as misturas de reação foram rotineiramente purificadas por HPLC preparativa, usando tipicamente embalagens de coluna Microsorb C18 e Microsorb BDS e eluentes convencionais. A caracterização dos produtos de reação foi realizada rotineiramente por espectrometria n RMN e de massa. Para medição do RMN, as amostras foram dissolvidas em um solvente deuterado (CD;OD, CDCl; ou DMSO- ds) e& espectros 'H-RMN foram adquiridos com um instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) sob condições de observação padrão. A identificação da espectrometria de massa dos compostos foi, tipicamente, realizada usando um método de ionização eletrospray (ESMS) com um instrumento de modelo API 150 EX da Applied Biosystems (Foster City, CA) ou um instrumento de modelo 1200 LC/MSD modelo da Agilent (Palo Alto, CA).
Preparação 1: t-butil éster de ácido [(R)-l-Bifenil-4-
' 46/54 ilmetil-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-S-il)- etil)]-carbâmico:
Y Y Ío do aà + O Lia ú o “o , o O Oo
[127] O ácido G-3-Bifenil-4il-2-t-butoxicarbonilamino- propiônico (5,0 g, 15 mmols) e 2,2-dimetil-1l,3-dioxano-4,6- diona (2,3 g, 16,1 mmol) foram combinados em DMAP (3,2 g, 26,4 mmols). DMAP adicional (2,0 g, 16,1 mmols) e DCM (50 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada e resfriada a -5ºC (purga de nitrogênio) durante 30 minutos. EDCI (HCl;(3,1 g, 16,1 mmols)) foi adicionado em porções, mantendo à temperatura interna abaixo de 0ºC, durante a agitação. A mistura foi então resfriada a -5ºC, agitada a essa temperatura por 3 horas, então deixada a —-20ºC durante a noite. A mistura foi então lavada com 0,4 M de KHSO, aquoso (80 mL) e NaCl aquoso saturado (20 mL) e, em seguida, seca em MgSO, durante à noite. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi então evaporado à seco para produzir o Composto 1 bruto (3,2 g).
Y Y go Deo
SI NH RLNH n— TS — q,
PO
[128] ACORH (8,6 mL) foi adicionado à uma solução de Composto 1 bruto (6,4 g, 14 mmols, 1.0 eq.) no MeCN anidroso (90 mL) foi adicionado AcOH (8,6 mL) a -5ºC sob
' 47/54 nitrogênio. A mistura foi agitada a -5ºC por 30 minutos e, em seguida, boroidreto de sódio (1,3 g, 34,5 mmols, 2,5 eq.) foi adicionado em pequenas porções por mais de 2 horas. Após a agitação por mais 1 hora a -5ºC, NaCl aquoso saturado e 1,7 M de NaCl em água (30 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado (2x3 ml) e água (2x30 mL), seca com MgSOa, filtrada e evaporada. O produto bruto foi mais purificado por cromatografia (5:1 heptano: FEtOAc) para produzir o Composto 2 (1,1 g, 98,4% de pureza) como um sólido levemente amarelado.
[129] O Composto 2 (5,0 g, 11 mmols, 1.0 eq.) e K,CO;z (1,8 gq, 13,2 mmols, 1,2 eq.) foram dissolvidos em DMF (33,9 mL) e resfriados a 0ºC, com agitação sob nitrogênio. Iodeto de metila (892 pl, 1,3 eq.) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 1 hora. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente (23ºC) e mantida durante a noite. NaCl aquoso saturado (35 mL) EtOAc (35 mL) foram adicionados e à mistura resultante foi agitada por 2 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada. O resíduo foi tríturado com EtOAc (20 mL). O sólido foi filtrado e seco a vácuo. O filtrado foi concentrado e triturado novamente com EtOAc para produzir composto do título (3,9 g).
EXEMPLO 1: Ácido (3R,5R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico Y Ho, Pp Ho, “AO poço RE Cr
' 48/54
[130] t-butil éster de ácido [(R)-l1-Bifenil-4-ilmetil- 2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-etil]- carbâmico (400,0 g, 855,5 mmols) foi combinado com o CPME (2 L) para formar uma pasta fluida. A pasta fluida foi resfriada a 0ºC e 3,0 M de HCl no CPME (2,0 L) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, produzindo uma pasta fluida de fluxo livre. A filtração e secagem produziram o Composto 1 como uma mistura de 93:7 de diastereoisômeros (206 gq total). A refluidificação em MeTHF (1 L), à temperatura ambiente seguida pela adição de CPME (1 L; pasta fluída durante à noite à temperatura ambiente) produziu o composto do título (170 gq; 98% de pureza).
EXEMPLO 2: (35,5R)-5-Bifenil-4ilmetil-3-hidroximetil-3- metil-pirrolidin-2-ona no, AP Bo o 9 /
QL O O O O O
[131] O ácido (3R,5R) -5-Bifenil-4-ilmetil-3-metil-2- oxo-pirrolidina-3-carboxílico (25,0 g, 80,8 mmols) foi combinado com THF (500 mL) e NMM (25 ml, 230 mmols). A mistura resultante foi resfriada a 0ºC (temperatura de camisa estabelecida a -5ºC) e isobutil cloro formiato (21,0 mL, 162 mmols) foi adicionado gota a gota por meio de um funil de adição, mantendo a temperatura interna abaixo de 5ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 20 minutos. O boroidreto de sódio (12,2 g, 323 mmols) dissolvido em água (40 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 0ºC durante 20 minutos (>98% de conversão). A reação foi extinta com 1 M de HCl aquoso (300 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A maioria dos solventes foi destilado, deixando uma pasta fluida branca. A pasta fluida foi agitada durante 60 minutos e, em seguida, filtrada (pequenas partículas, filtração lenta) para produzir o composto do título como um sólido branco (23 g; >98% de pureza).
EXEMPLO 3: Ácido (25,4R) -D-Bifenil-4-il-4-t- butoxicarbonilamino-2-metil-2-(tetrahidro-piran-2- iloximetil)-pentanoico
SI AS P SÁ THP-O Ds NH (R): — ã OD +) Oo:
[132] (35,5R)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-hidroximetil-3- metil-pirrolidin-2-ona (300 g, 1,0 mol) e DCM (3,8 L) foram combinados e a mistura resultante foi resfriada a 0ºC. Di- hidropirano (185 mL, 2,0 mols) e ácido p- toluenossulfônico (52,5 g, 305 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. NaHCO; aquoso (10:90, NaHCO;:água, 3 L) foi adicionado e as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca com Na;SO,, seguida de remoção de solvente a aproximadamente 500 mL. No produto bruto foi adicionado di-isopropil éter (2 L) e cristais de semente. A pasta fluida resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A filtração e secagem
' 50/54 produziram o Composto 1 cristalino (320 g; >98% de pureza).
OA THP-O Creoo to Á neo 6 — ê —— THPO Õ a BOC =" c-Dutoxicarbontl O
[133] O Composto 1 (320,0 dg, 843,2 mmols) foi dissolvido em THF (2,5 L) para produzir uma solução clara, que foi purgada com nitrogênio. A solução foi resfriada a 0ºC e 1,0 M de NaHMDS em THF (920 mL, 920 mmols) foi adicionado gota a gota por mais 30 minutos. A mistura foi agitada a 0ºC durante 15 minutos depois o di-t- butildicarbonato (202 q, 926 mmols) dissolvido em THF (500 mL) foi adicionado gota a gota por mais 1 hora, mantendo a temperatura interna abaixo de 5ºC. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente (>99% de conversão para Composto 2). A mistura foi resfriada a <5ºC, seguida pela adição de 1,0 M de LiOH aquoso (2,5 L, 2,5 mols). O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada durante a noite a 27ºC (-4% do material de partida restante). A mistura foi aquecida a 35ºC por 4 horas (>98% de conversão), depois resfriada a 15ºC. A mistura foi diluída com EtOAc (3 L) e NH,Cl aquoso saturado (0.37:0,63, NH.Cl:água, 3L). As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NH.Cl aquoso saturado (3 L) e NaCl aquoso saturado (3 L). A camada orgânica foi seca com Na2SO,; (1 kg), seguida de remoção de solvente para produzir o composto bruto do título (463 g) como um sólido pegajoso vítreo.
EXEMPLO 4: 5-Metil-2-0ox0-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster de
] 51/54 ácido (25,4R)-5-Bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H- [1,2, 3] triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico Mdx, P o OTIS) a H SL RLN, E ONQ2N HOT SE E SBOoC * 2 “Bo CS ————. THPO & THP-O' O E) o Rx O
[134] O ácido (28,4R) -5-Bifenil-4-il1-4-t- butoxicarbonilamino-2-metil-2-(tetra-hidro-piran-2- iloximetil)-pentanoico (79,4 g; bruto) foi dissolvido em DMF (640 mL). K;CO; (23,8 g, 172 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por minutos. A mistura foi resfriada a O0ºC, seguida pela adição de 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (20,6 mL, 188 mmols). A mistura foi mantida a 0ºC e agitada durante 3 horas (-55% de material de partida e -38% de produto). A mistura foi agitada, em seguida, à temperatura ambiente (20,2ºC) durante a noite (-16 horas; o material de partida não era detectável). EtOAc (1,5 L) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com 3 M de NH.CL aquoso (2x1,5 L) e NaCl aquoso saturado (1,5 L), seca com Na;SO, (40 dg), seguido de remoção do solvente para produzir o Composto 1 bruto como um óleo espesso. Mdx, P Mox, o(s) os) Ses, x NEN, Ho: & THP-O' ú 1) —— — o Q o Q
UU OD O +)
[135] O Composto 1 bruto foi dissolvido em DCM (500
' 52/54 ml), seguido pela adição de 3,0 M de HCl aquoso no CPME (798 mL, 2,4 mols). Os cristais de semente foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite para produzir uma pasta fluida de fluxo livre. O volume foi reduzido pela metade e a pasta fluida resultante foi filtrada, colocada em frasco, e a massa filtrante foi lavada com di-isopropil éter para produzir o Composto 2 como um sal cristalino de HCl sólido off-white (69,1 g; 96,2% de pureza).
[136] O Composto 2 (350 g, 757,7 mmols) e DCM (4 L) foram combinados e a mistura resultante foi resfriada a 0ºC. Di-hidropirano (173 mL, 1,9 mol) e ácido p- toluenossulfônico (19,6 g, 113,6 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0ºC por 18 horas (>95% de conversão). O di-isopropil éter (2 L) foi adicionado e a solução foi concentrada por evaporação rotativa. A pasta fluida foi agitada a 4ºC por 4 horas. A filtração e secagem produziram o Composto 3 (312 g; >98% de pureza).
T Na f SN "le T DN (3) — mmpr.o ú — no & Ô “q Q
[137] O ácido 1-Tritil-l1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2823 q, 796 mmols) foi dissolvido em THF (6L). DIPEA (330 ml, 1,9 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi resfriada a 0ºC. HCTU (380 g, 918 mmols) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada a 0ºC por 15 minutos. O Composto 3 (312 g, 612 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à O0ºC durante 30 minutos (conversão
' 53/54 completa). A reação foi extinta com água (5 L), seguida pela adição de EtOAc (5 L). As fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com NaCl aquoso saturado (5 L) seca com Na;SO0, e concentrada por evaporação rotativa. O produto bruto foi refluidificado em 5 volumes de MeOH para produzir o Composto 4 como um material cristalino (400 g; >98% de pureza).
[138] O Composto 4 (40,0 q, 47,2 mmols) foi dissolvido em 1,25 M de HCl em MeOH (200 mL) e agitado à uma dissolução auxiliar (>95% de desproteção depois de 2 horas à temperatura ambiente). Água (200 mL) foi adicionada lentamente até que a solução ficasse turva (100 mL). Cristais de semente foram adicionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos para produzir uma pasta fluida de fluxo livre. A água remanescente foi adicionada gota a gota e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A filtração e secagem produziram o composto do título como material de classe intermediária (30 g). Este material foi suspenso em EtOAc (150 mL) e agitado por 30 minutos. Hexanos (150 mL) foram adicionados lentamente por meio de um funil de adição e a pasta fluida resultante de fluxo livre foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A filtração e secagem produziram o composto do título com um material cristalino (15,3 9; 99,1% de pureza).
[139] Entende-se que os compostos, tais como este, podem existir na forma de tautômero, por exemplo, como 5- metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil éster de ácido (25,4R)-5- bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol- 4-carbonil)-amino)-pentanoico.
' 54/54
[140] Enquanto a presente invenção for descrita com referência aos aspectos ou as modalidades específicas desta, será entendido pelas pessoas com habilidade comum na técnica que várias alterações podem ser feitas ou equivalentes podem ser substituídos sem se distanciar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Além disso, à medida que for permitido pelas regulamentações e leis aplicáveis de patente, todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados neste documento estão incorporados aqui por referência na sua totalidade, à mesma medida como se cada documento tivesse sido incorporado individualmente neste documento por referência.

Claims (30)

' 1/10 REIVINDICAÇÕES
1. Processo para o preparo de um composto da fórmula I: Ho. “RP o & Ás e, O (R, nm ou um sal do mesmo, onde a é O ou 1 ; Rº é selecionado dentre halo, -CH3, -CF3, e -CN; b é O ou um número inteiro de 1 a 3; e cada R é independentemente selecionado de halo, -OH, -CH3, -OCH3, e -CF3; caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de refluidização de um composto da fórmula (1): Ho á º (R): " Os (1) em um solvente de éter para formar um composto da fórmula 1 ou um sal do mesmo.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, onde o solvente de éter é 2-metiltetra-hidrofurano.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente de éter compreende ainda ciclopentil metil éter.
4, Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (1) é preparada pela desproteção ácida de um composto da fórmula (2):
' 2/10 Pp
E o o O (R” e.
onde P* é um grupo amino protetor.
5. Processo, de acordo com à reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a desproteção ácida é conduzida com 3 M HCl.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que P' é selecionado dentre acetila, adamantil-oxicarbonila, t-amiloxicarbonila, benzoitiofenoe sulfona-2-meioxicarbonila, benzoíla, benzila, benziloxicarbonila, 2-(p-bifenilil)propil-2- oxicarbonila, t-butoxicarbonila, 2-(t-butilsulfonil)-2- propeniloxicarbonila,3,4-dimeioxibenzila, 2,2-dimeiil-3,5- dimeiiloxibenziloxicarbonila, ditiassuccinoíla, formila, 9- fluorenilmetoxicarbonila, 2-furanmeiiloxicarbonila,p- metoxibenzila, p-metoxibenzil carbonila, 1- metilciclobutiloxicarbonila, o-nitrofenilsulfenila, 2- fenilpropil-2-oxicarbonila, 2-(p-fenilazofenil)propil-2- oxicarbonila, silil éteres, tosila, trifluoroacetila, B- trimetilsililetiloxicarbonila, trifenilmetila e tritila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que P' é t-butoxicarbonila.
8. Processo para o preparo de um composto da fórmula ITIa:
' 3/10 “*(S) (
HO NH (Ri O (R) e (Ia) ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que à é O oul; Rº é selecionado dentre halo, -CH3, -CF3, e -CN; b é O ou um número inteiro de 1 a 3; e cada Ré independentemente selecionado de halo, -OH, -CH3, -OCH3, e -CF;; o processo compreendendo as etapas de (a) ativação do grupo carboxila de um composto da fórmula II: no, “AL 2 & NH *C (R), Ó RR»
O é (b) a reação do produto resultante com um agente de redução para formar um composto da fórmula IIa ou um sal do mesmo.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida com isobutil cloroformiato na presença de uma base de amina terciária.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que à base de amina terciária é N-metilmorfolina.
11. Processo, de acordo com a reivindicação &8, caracterizado pelo fato de que o agente de redução é tetra- hidroborato de sódio.
' 4/10
12. Composto da fórmula II:
O T-O Ú eu (A): €C (R O (R a) caracterizado pelo fato de que: a é 0 ou 1 ; Rº é selecionado dentre halo, -CH3, -CF3, e —-CN; b é O ou um número inteiro de 1 a 3; e cada R é independentemente selecionado de halo, -OH, -CH3, -OCH3, e -CF3; TéHouP?, onde Pº é um grupo protetor de álcool; e U é H ou P?, onde P? é um grupo protetor de amino; Ou um sal do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que P?º é selecionado dentre acetila, benzoíla, benzila, p-metoxibenzil éter, B- metoxietoximetil éter, metiltiometil éter, pivaloíla, silil éteres, tetra-hidropiranila, trifenilmetila e tritila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que T é H ou tetra- hidropiranila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que P? é selecionado dentre acetila, adamantil-oxicarbonila, t-amiloxicarbonila, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonila, benzoíla, benzila, benziloxicarbonila, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonila, t-butoxicarbonila, 2- (t-butilsulfonil)-2-
' 5/10 propeniloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzila, 2,2-dimetil-3,5- dimetiloxibenziloxicarbonila, ditiassuccinoíla, formila, 9- fluorenilmetoxicarbonila, 2-furanmetiloxicarbonila, pr metoxibenzila, p-metoxibenzil carbonila, 1- metilciciobutiloxicarbonila, o-nitrofenilsulfenila, 2- fenilpropil-2-oxicarbonila, 2- (p-fenilazofenil)propil-2- oxicarbonila, silil éteres, tosila, trifluoroacetila, B- trimetilsililetiloxicarbonila, trifenilmetila e tritila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que U é H ou t-butoxicarbonila.
17. Composto da fórmula IITLT': q H get, pot À O (Rs (1) caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado dentre H, -Cigalquila, -Ci-zalquileno- Cs-10arila, —-[(CH2)2O]13CH3, —-Cisalquileno-OC(O)R!, — Cx salquileno-NRR”, -Ci-salquileno-C(0)R*, —-Co- c«alquilenomorfolinil -Ci-salquileno-SO,;-Ci-salquila, De Nº Qy O o ; oe o.
R”º é selecionado dentre -Ci«alquila, -O-Cigalquila, - O-C3-;cicloalquila, -CH[CH(CH3) 2] -NH2 e -CH[CH(CH3)2]- NHC(0)O-Ci-«alquil; Rº e R'* são -Ci«alquil ou são tomados juntos -(CHa)3-e, -C(O)-(CHa)3, OU —-(CH2)20(CH2)2; Rº é selecionado dentre -0-Ci salquila, -O-benzila, e -NRURI?; a é 0 ou 1; Rº é selecionado dentre halo, -CH3, -CF3, e
—CN; b é O ou um número inteiro de 1 a 3; cada Rº é independentemente selecionado de halo, -OH, -CH3, -OCH3z, e -CF3; P? é um grupo protetor de álcool; U é H ou P?, onde P? é um grupo protetor de amino; e onde cada grupo alquila em R' é opcionalmente substituído 1 a 8 átomos de flúor; ou um sal do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que P? é selecionado dentre acetila, benzoíla, benzila, p-metoxibenzil éter, B- metoxietoximetil éter, metiltiometil éter, pivaloíla, silil éteres, tetra-hidropiranila, trifenilmetila e tritila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que P? é tetra-hidropiranila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que P? é selecionado dentre acetila, adamantil-oxicarbonila, t-amiloxicarbonila, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonila, benzoíla, benzila, benziloxicarbonila, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonila, ?T-butoxicarbonila, 2-(t-butilsulfonil)-2- propeniloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzila, 2,2-dimetil-3,5- dimetiloxibenziloxicarbonila, ditiassuccinoila, formila, 9- fluorenilmetoxicarbonila, 2-furanmetiloxicarbonila, Pp- metoxibenzila, p-metoxibenzil carbonila, 1- metilciclobutiloxicarbonila, o-nitrofenilsulfenila, 2- fenilpropil-2-oxicarbonila, 2-(p-fenilazofenil)propil-2- oxicarbonila, silil éteres, tosila, trifluoroacetila, RB- trimetilsililetiloxicarbonila, trifenilmetila e tritila.
21. Composto, de acordo com à reivindicação 20, onde U
: 7/10 é H ou t-butoxicarbonila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R' é:
DN No Oo
23. composto da fórmula IV: o RR Rº O, ! ad. pot A o RR
O (AV) caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado dentre H, -Ci-salquila, -Cizalquileno- Ce-100arila, —-[(CH>)2O]1-3CH3g, — -Cisalquileno-OC(O)RY, -C1 salquileno-NRURY?, -C”talquileno-C(O0)R", —-Co- calquilenomorfolinla, -Ci-salquileno-SO,;-Ci-salquila,
DE
SANS O. o , , se ” R" é selecionado dentre -Ci-salquila, -O-Ci-salquila, - O-C3z-icicloalquila, -CH[CH(CH3)2] -NH?2, e —CH[CH(CH3)2]- NHC (0) O-C; salquil; RR e R*?º são -C; salquila ou são tomados juntos como -(CH;)3-e-, —-C(O0)-(CHo);yz, Ou —-(CH2)20O(CH2)2-; RU é selecionado dentre -O-Crsalquila, -O-benzila e - NRURI; XxX é selecionado dentre pirazol, imidazol, triazol,
" 8/10 benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, benzimidazol, pirano e piridiltriazol;
Ré ausente ou selecionado dentre H; halo; -Co salkyleno-OH; -Ci-salquila; -C3z-icicloalquila; -Co-2zalquileno- 0-Cr-ealquila; -C(0) Ci-salquila; -Co-1alquileno-COOH; - C(O)NR?ºR2!; -NHC (O) -fenileno-OCH3; =O; fenila opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados dentre halo, -OH, e -OCH;; piridinila; e pirazinila; Rºº é H ou -Cigalquila; Rº é selecionado dentre H, -Ciçsalquila, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH;)2/SONH», e -Co- 1alquileno-C3-,cicloalquila; ou Rº e R?º são tomados juntos para formar um -C3z5sheterociclo saturado ou parcialmente saturado opcionalmente substituído halo ou -OH, e contendo opcionalmente um átomo de oxigênio no anel; e Rº, quando presente, é ligado a um átomo de carbono;
Rº é selecionado dentre H; -OH; -Ci-salquila; -C1- 2alquileno-COOH; -CH2OC (0) CH(R?)NHo; -CH[CH(CH3)2]-NHC(0)O- Ci-salquila; piridinila; e fenila ou benzila opcionalmente substituído um ou mais grupos selecionados dentre halo e - OCH3; R*ºº é selecionado dentre H, -CH(CH3)» fenila e benzila; e Rº é ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio; e quando R? é ligado a um átomo de nitrogênio, R? pode ser P*, onde Pº é um grupo protetor de amino;
a é O ou 1; Rº é selecionado dentre halo, -CH3a, -CF3, e —-CN;
b é O ou um número inteiro de 1 a 3; cada Rº é independentemente selecionado de halo, -OH, -CH3, -OCH;3, e —-CF3;
P? é um grupo protetor de álcool;
- 9/10 e onde cada grupo alquila em Rà, R?, e Ré opcionalmente substituído 1 a 8 átomos de flúor; ou um tautômero ou sal do mesmo.
24, Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R' é:
DN o o ”
25. Composto, de acordo com a reivindicação 23, . caracterizado pelo fato de que X é triazol.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Ré H.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Pº é selecionado dentre acetila, adamantil-oxicarbonila, t-amiloxicarbonila, ' benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonila, benzoíla, benzila, . benziloxicarbonila, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonila, t-butoxicarbonila, 2-(t-butilsulfonil)-2- propeniloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzila, 2,2-dimetil-3,5- dimetiloxibenziloxicarbonila, ditiasuccinoila, formila, 9- fluorenilmetoxicarbonila, 2-furanmetiloxicarbonila, p- metoxibenzila, bp-metoxibenzil carbonila, 1- metilciclobutiloxicarbonila, o-nitrofenilsulfenila, 2- fenilpropil-2-oxicarbonila, 2-(p-fenilazofenil)propil-2- oxicarbonila, silil éteres, tosila, trifluoroacetila, EB- trimetilsililetiloxicarbonila, trifenilmetila e tritila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Rº é Pº e Pº é tritila.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Pº é selecionado dentre
, 10/10 acetila, benzoíla, benzila, p-metoxibenzil éter, BB metoxietoximetil éter, metiltiometil éter, pivaloíla, silil éteres, tetra-hidropiranila, trifenilmetila e tritila.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que P? é tetra-hidropiranila.
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