ES2608496T3 - Proceso para preparar compuestos del ácido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico - Google Patents
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Abstract
Proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal del mismo, donde a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un número entero de 1 a 3, y cada R5 se escoge independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; el proceso comprende las etapas de resuspender un compuesto de la fórmula (1):**Fórmula** en 2-metiltetrahidrofurano y ciclopentil metiléter como disolvente, para formar un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo.
Description
5
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35
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45
50
DESCRIPCION
Proceso para preparar compuestos del acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCION Ambito DE LA PRESENTE INVENCION
La presente invention se refiere a procesos y productos intermedios para preparar compuestos del acido 4-amino-5- bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico, que son utiles en la preparation de compuestos con action inhibidora de la neprilisina.
ESTADO TECNICO
La solicitud de patente U.S. de titularidad compartida, con el numero de publication 2012/0213806, otorgada a Fleury y otros, revela compuestos que tienen actividad inhibidora de la neprilisina, tales como el (2S,4R)-5-bifenil-4- il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metilo y su tautomero (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoato de 5-metil-2- oxo-[1,3]dioxol-4-il-metilo.
Cuando se preparan compuestos para almacenar durante largo tiempo y cuando se elaboran composiciones y formulaciones farmaceuticas, a menudo es conveniente disponer de una forma cristalina del agente terapeutico que no sea ni higroscopica ni delicuescente. Tambien es ventajoso disponer de una forma cristalina de punto de fusion relativamente alto, que permita procesar el material sin que se descomponga de manera apreciable. En la solicitud de patente provisional de titularidad compartida n° 61/599,023, presentada el 15 de febrero de 2012, y titulada “Forma cristalina del (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metilo”, se revela una forma cristalina del (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4- [(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metilo.
Los compuestos revelados en estas publicaciones y solicitudes de patente se preparan mediante tecnicas que requieren normalmente un material de partida diastereoisomericamente puro y en las cuales uno o mas productos intermedios se purifican por cromatografia. Hay varias ventajas para desarrollar procesos que no requieran estas etapas de purification. La presente invencion aborda esta necesidad.
RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCION
La presente invencion se refiere a productos intermedios y a procesos mejorados de preparacion de los productos intermedios convenientes para la obtencion de los compuestos de la formula IV
o de un tautomero o de una sal de los mismos, donde R1-R5, a, b, X y P2 son tal como se definen aqm.
En una forma de ejecucion concreta, la presente invencion se refiere a procesos de preparacion de los productos intermedios convenientes para obtener (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)- amino]-pentanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metilo y tautomeros del mismo.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la formula I:
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4 5 ,
o una sal del mismo, donde R , R , a, y b son tal como se definen aqui; el proceso comprende la etapa de resuspender un compuesto de la formula (1):
en 2-metiltetrahidrofurano y ciclopentil metileter como disolvente, para formar un compuesto de la formula I o una sal del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la formula IIa:
o una sal del mismo, donde R4, R5, a, y b son tal como se definen aqui; el proceso comprende las etapas de (a) activacion del grupo carboxilo de un compuesto de la formula I:
y (b) reaccion del producto resultante con un agente reductor, para formar un compuesto de la formula IIa o una sal del mismo.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a productos intermedios empleados en los procesos de la presente invencion. En uno de estos aspectos de la presente invencion el producto intermedio tiene la formula (II):
5
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4 5 ,
o una sal del mismo, donde R , R , a, b, T y U son tal como se definen aqui.
En otro aspecto de la presente invention el producto intermedio tiene la formula (III):
o una sal del mismo, donde R1, R4, R5, a, b, T y U son tal como se definen aqui. DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION
La presente invencion se refiere a procesos para preparar compuestos de la formula IV:
1
o un tautomero o una sal de los mismos. El resto R se elige entre:
H;
-alquilo Ci-8, p.ej. -CH3, -CH2CH3, -(C^hCHs, -CH(CHsh, -CH2CH(CHs)2, -(CH2)sCHs, -(CH2)4CHs, -(CH2)2CH(CHa)2, -(CH2)5CHs y -(CH2)6CHs;
-alquilen C1-3-arilo C6-10, p.ej. bencilo;
-[(CH2)2O]i-sCHs, p.ej. -(CH^OCH y -[(CH2)2O]2CH3;
-alquilen C1-6-OC(O)R10, p.ej. -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2OC(O)O-ciclopropilo, -CH(CH3)-OC(O)-O-ciclohexilo, -CH2OC(O)O- ciclopentilo,
-CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2 y -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3;
-alquilen C1-6-NR11R12, p.ej. -(CH2)2-N(CH3)2,
5
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-alquilen Ci_a-C(O)R13, p.ej. CH2C(O)OCHa, -CH2C(O)O-bencilo, -CH2C(O)-N(CHa)2, y
O .
5
-alquilen Co-6-morfolinilo, p.ej. -(CH2)2-morfolinilo y -(CH2)3-morfolinilo:
-alquilen Ci-6-SO2-alquilo C1-6, p.ej. -(CH2)2SO2CH3;
y
10
El resto R se elige entre:
- alquilo C1-6, p.ej. -CH3 y -CH2CH3;
- O-alquilo C1-6, p.ej. -OCH3, -O-CH2CH3 y -O-CH(CH3)2;
- O-cicloalquilo C3-7, p.ej. -O-ciclopropilo, -O-ciclohexilo y -O-ciclopentilo;
- CH[CH(CH3)2]-NH2; y
- CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6.
Los restos R11 y R12 son alquilo C1-6 (p.ej. CH3) o se juntan como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, o -(CH2)2O(CH2)2-, para formar por ejemplo un grupo tal como:
ao 111?
El resto R'3 se elige entre -O-alquilo C1-6, p.ej. -OCH3, -O-bencilo y -NR"R12, p.ej. -N(CH3)2 y
O
11 Ademas cada grupo alquilo en R esta opcionalmente sustituido con 1 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, cuando R
es -alquilo C1-8, R1 tambien puede ser un grupo tal como -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3,
-CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3y -CH(CH3)CF2CF3.
El resto “X” es un heteroarilo seleccionado entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol,
5
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25
30
35
tiazol, pirimidina, piridazina, benzimidazol, pirano y piridiltriazol, y el punto de union esta en cualquier atomo de carbono o nitrogeno disponible en el anillo. Observese que en algunas formas de ejecucion R2 puede estar ausente. Cuando esta presente, R2 puede encontrarse en cualquier atomo de carbono disponible. R3 esta en cualquier atomo de carbono o nitrogeno disponible.
Los anillos de pirazol incluyen:
cuyos ejemplos espedficos comprenden:
Los anillos de imidazol incluyen:
&
N^Ssi N
3-
cuyos ejemplos especficos comprenden:
Los anillos de triazol incluyen 1,2,3-triazoles tales como:
asf como 1,2,4-triazoles tales como:
Los anillos de benzotriazol incluyen:
cuyos ejemplos especficos comprenden:
y
5
10
15
20
25
30
Los anillos de tetrazol incluyen:
Los anillos de oxazol incluyen:
cuyos ejemplos especfficos comprenden:
Los anillos de isoxazol incluyen:
cuyos ejemplos especfficos comprenden:
Los anillos de tiazol incluyen:
y
cuyos ejemplos especfficos comprenden:
5
10
15
20
25
30
y
Los anillos de pirimidina incluyen:
cuyos ejemplos especfficos comprenden:
Los anillos de piridazina incluyen:
Los anillos de benzimidazol incluyen:
cuyos ejemplos especfficos comprenden:
Los anillos de pirano incluyen:
Los anillos de piridiltriazol incluyen:
cuyos ejemplos especfficos comprenden:
5
10
15
Se sobreentiende que algunos anillos heteroanlicos pueden existir en una forma tautomera, y que tales formas tautomeras son parte de la presente invencion y estan incluidas en el termino “heteroarilo”. Por consiguiente, si un compuesto esta representado con X siendo un anillo heteroarflico concreto, se entiende que el compuesto tambien puede existir en una forma tautomera y viceversa, y que ambas formas son cubiertas por la presente invencion.
- X
- Ejemplo de anillo Ejemplo de tautomero(s)
- O O
- pirazol
- )------' N-N H ) ' N-N
- imidazol
- is 0 1 H
- triazol
- OH H /? N—\ 'iV^Q
- oxazol
- tiazol
- a
- piridazina
- N-N H N-N
El resto R2 puede faltar. Cuando esta presente, R2 va unido a un atomo de carbono del grupo “X” y se elige entre:
H;
halo, p.ej. cloro y fluoro;
-alquilen C0-5-OH, p.ej. -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH3y -C(CH^-OH;
-alquilo C1-6, p.ej. -CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2 y -(CH2)3-CH3;
-cicloalquilo C3-7, p.ej. ciclopropilo y ciclohexilo;
-alquilen Co-2-O-alquilo C1-6, p.ej. -OCH3, -OCH2CH3, -CH2-OCH3 y -(CH2)2-OCH3;
-C(O)alquilo C1-6, p.ej. -C(O)CH3;
-alquilen C0-1-C0OH, p.ej. -COOH y -CH2-COOH;
-C(O)NR20R21, p.ej. -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH-(CH2)2CH3, -C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)NH- ciclopropilo, -C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2 y -C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3];
-NHC(O)-fenilen-OcH3, p.ej. -NHC(O)-2-metoxifenilo;
=O;
fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre halo, -OH, y -OCH3, p.ej. fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-metoxi, 5-fluorofenilo y 3,45 diclorofenilo;
piridinilo; y pirazinilo.
El resto R20 es H o alquilo C1-6 (p.ej. -CH3 y -(CH2)2CH3). El resto R21 se elige entre H, alquilo C1-6 (p.ej. -CH3 y 10 -(CH2)2CH3), -(CH2)2OH, -(CH2)2OcH3, -(CH2)2SO2NH2 y - alquilen Cn-cicloalquilo C3-7 (p.ej. ciclopropilo y -CH2- ciclopropilo). R20 y R21 tambien pueden formar juntos un resto -heterociclo C1-5 saturado o parcialmente insaturado, que puede estar sustituido con halo u -OH, o contener un atomo de oxigeno en el anillo. Los -heterociclos C3-5 saturados incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina, de manera que como ejemplos de grupos R2 hay:
15
20
Los -heterociclos C3-5 parcialmente insaturados incluyen el 2,5-dihidro-1H-pirrol, de manera que los ejemplos de grupos R2 incluyen:
Ademas cada grupo alquilo de R2 esta sustituido opcionalmente con 1 hasta 8 atomos de fluor. Por ejemplo, cuando 25 R2 es -alquilo C1-6, R2 tambien puede ser un grupo tal como -CH(CH)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3,
-CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 y -CH(CH3)CF2CF3.
3
El resto R va unido a un atomo de carbono o de nitrogeno en el grupo “X” y esta seleccionado entre:
30 H;
-OH;
-alquilo C1-6, p.ej. -CH3;
-alquilen C1-2-COOH, p.ej. -CH2COOH y -(CH2)2-COOH;
-CH2OC(O)CH(R30)NH2, p.ej. -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
35 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6;
piridinilo; y
fenilo o bencilo sustituido opcionalmente con uno o mas grupos elegidos entre halo y -OCH3 (p.ej. 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro, 5-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-difluoro, 4-clorofenilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-cloro, 5-fluorobencilo, 3-cloro, 5-fluorobencilo, 240 fluoro, 4-clorobencilo, 3-cloro, 4-fluorobencilo, 2,6-difluoro, 3-clorobencilo, 2,6-difluoro, 4-clorobencilo y 2,3,5,6-
tetrafluoro, 4-metoxibencilo).
30 3 3
El resto R se elige entre H, -CH(CH)2, fenilo y bencilo. Asimismo, cuando R va unido a un atomo de nitrogeno, R puede ser P4, siendo P4 un grupo protector de amino. Ademas, cada grupo alquilo en R3 puede estar sustituido con 1 45 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, cuando R3 es -alquilo C1-6, R3 tambien puede ser un grupo tal como -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 y -CH(CH3)CF2CF3.
La numeracion posicional para los grupos R4 y R5 es la siguiente:
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El numero entero "a” es 0 o 1. Cuando esta presente, el resto R4 se elige entre halo, -CH3 y -CN. En una forma de ejecucion, a es 0. En otra forma de ejecucion, a es 1 y R4 es halo, por ejemplo 3-cloro o 3-fluoro. El numero entero "b” es 0 o esta comprendido entre 1 y 3. Cuando esta presente, el resto R5 se elige de manera independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3. En una forma de ejecucion, b es 0. En otra forma de ejecucion, b es 1 y R5 se elige entre Cl, F, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3, por ejemplo 2’-cloro, 3’-cloro, 2’-fluoro, 3’-fluoro, 2’-hidroxi, 3’-hidroxi, 3’-metilo, 2’-metoxi o 3’-trifluorometilo. En otra forma de ejecucion, b es 1 y R5 es halo, -CH3 o -OCH3, por ejemplo 3’-cloro, 3’- metilo o 2’-metoxi. En una forma de ejecucion, b es 2 y R5 es 2’-fluoro-5’-cloro, 2’,5’-dicloro, 2’,5’-difluoro, 2’-metil-5’- cloro, 3’-fluoro-5’-cloro, 3’-hidroxi-5’-cloro, 3’,5’-dicloro, 3’,5’-difluoro, 2’-metoxi-5’-cloro, 2’-metoxi-5’-fluoro, 2’-hidroxi- 5’-fluoro, 2’-fluoro-3’-cloro, 2’-hidroxi-5’-cloro o 2’-hidroxi-3’-cloro; y en otra forma de ejecucion, b es 2 y cada R5 es de manera independiente halo, por ejemplo 2’-fluoro-5’-cloro y 2’,5’-dicloro. En otra forma de ejecucion, b es 3 y cada R5 es de manera independiente halo o -CH3, por ejemplo 2’-metil-3’, 5’-dicloro o 2’-fluoro-3’-metil-5’-cloro. En otra forma mas de ejecucion, a es 1 y b es 1, y R4 y R5 son independientemente halo, por ejemplo 3-cloro y 3’-cloro.
DEFINICIONES
En la description de los compuestos y de los procesos de la presente invention los siguientes terminos tienen los significados siguientes, a no ser que se indique lo contrario. Asimismo, tal como se usan aquf, las formas del singular "un”, "una” y "el”, "la” comprenden las respectivas formas del plural, a no ser que el contexto indique claramente lo contrario. Los terminos "comprende”, "incluye” y "tiene” estan pensados con sentido inclusivo y significan que puede haber elementos adicionales a los enumerados. Debe entenderse que todos los numeros empleados aqu para indicar cantidades de ingredientes, propiedades tales como el peso molecular, condiciones de reaction, etc., estan modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente”, a no ser que se indique lo contrario. Por lo tanto los numeros que aparecen aqu son aproximaciones que pueden variar en funcion de las propiedades deseadas que se quieren obtener mediante la presente invencion.
Los compuestos aqu descritos se han nombrado normalmente utilizando la aplicacion AutoNom del programa comercialmente disponible MDL® ISIS/Draw (Symyx, Santa Clara, California).
Tal como se usa aquf, la frase "que tiene la formula” o "que tiene la estructura” no pretende ser limitativa y se utiliza comunmente del mismo modo que el termino "comprende”. Se entiende, por ejemplo, que la representation de una estructura engloba todas las formas estereoisomeras y tautomeras, a no ser que se indique otra cosa.
El termino "alquilo” significa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se definan de otra manera, estos grupos alquilo suelen contener 1 hasta 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquilo C1-4, -alquilo C1-5, -alquilo C2-5, -alquilo C1-6, -alquilo C1-8 y -alquilo C1-10. Como grupos alquilo representativos cabe mencionar, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, f-butilo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y analogos.
Cuando se atribuye un numero concreto de atomos de carbono a un termino particular empleado aquf, el numero de atomos de carbono se indica como subhdice tras el termino. Por ejemplo, el termino "-alquilo CW significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y el termino "-cicloalquilo C3-7” significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono respectivamente, con los atomos de carbono en cualquier configuration aceptable.
El termino "alquileno” significa un grupo hidrocarbonado saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A no ser que se definan de otro modo, estos grupos alquileno suelen llevar 0 hasta 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquileno C0-1-, -alquileno C0-6-, -alquileno C1-3- y -alquileno C1-6-. Como grupos alquileno representativos cabe mencionar, por ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo ("etileno”), propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4- diilo, pentano-1,5-diilo y analogos. Se sobreentiende que cuando el termino alquileno incluye cero carbonos, tal como el -alquileno C0-1-, tales terminos quieren incluir la ausencia de atomos de carbono, esto es, el grupo alquileno no esta presente, exceptuando un enlace covalente que une los grupos separados por el termino alquileno.
El termino "arilo” significa un hidrocarburo aromatico monovalente que tiene un solo anillo (es decir fenilo) o uno o mas anillos fusionados. Los anillos fusionados incluyen aquellos que estan totalmente insaturados (p.ej. naftaleno), asf como los parcialmente insaturados (p.ej. 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno). A no ser que se definan de otra manera, estos grupos arilo suelen contener 6 hasta 10 atomos de carbono en el anillo e incluyen, por ejemplo, -arilo C6-10.
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Como grupos arilo representativos cabe citar, por ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo y analogos.
El termino “cicloalquilo” significa un grupo hidrocarbonado carbodclico saturado monovalente. A no ser que se definan de otra manera, estos grupos cicloalquilo contienen 3 hasta 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -cicloalquilo C3.5, -cicloalquilo C3.6 y -cicloalquilo C3.7. Como grupos cicloalquilo cabe citar, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y analogos.
El termino “halo” significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El termino “heterociclo” se refiere a heterociclos insaturados (aromaticos) monovalentes que tienen un solo anillo o dos anillos condensados, as^ como a grupos monovalentes saturados y parcialmente insaturados que tienen un solo anillo o varios anillos condensados. El anillo heterodclico puede estar integrado por 3 hasta 15 atomos, de los cuales 1 hasta 14 son atomos de carbono y 1 hasta 4 son heteroatomos elegidos entre nitrogeno, oxigeno y azufre. Tipicamente, sin embargo, el anillo heterodclico esta integrado por 3 hasta 10 atomos, de los cuales 1 hasta 9 son atomos de carbono y 1 hasta 4 son heteroatomos. El punto de union es cualquier atomo de carbono o de nitrogeno disponible. Como ejemplos de heterociclos cabe mencionar: -heterociclo C1-7, -heterociclo C3-5, -heterociclo C2-6, -heterociclo C3-12, -heterociclo C5-9, -heterociclo C1-9, -heterociclo C1-11 y -heterociclo C1-14.
Los heterociclos insaturados monovalentes tambien suelen designarse como grupos “heteroarilo”. A no ser que se definan de otro modo, los grupos heteroarilo suelen llevar en total 5 hasta 10 atomos en el anillo, de los cuales 1 hasta 9 son atomos de carbono y 1 hasta 4 son heteroatomos, incluyendo por ejemplo -heteroarilo C1-9 y -heteroarilo C5-9. Los grupos heteroarilo representativos incluyen por ejemplo: pirrol (p.ej. 3-pirrolilo y 2H-pirrol-3-ilo), imidazol (p.ej. 2-imidazolilo), furano (p.ej. 2-furilo y 3-furilo), tiofeno (p.ej. 2-tienilo), triazol (p.ej. 1,2,3-triazolilo y 1,2,4- triazolilo), pirazol (p.ej. 1H-pirazol-3-ilo), oxazol (p.ej. 2-oxazolilo), isoxazol (p.ej. 3-isoxazolilo), tiazol (p.ej. 2-tiazolilo y 4-tiazolilo) e isotiazol (p.ej. 3-isotiazolilo), piridina (p.ej. 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo), piridilimidazol, piridiltriazol, pirazina, piridazina (p.ej. 3-piridazinilo), pirimidina (p.ej. 2-pirimidinilo), tetrazol, triazina (p.ej. 1,3,5-triazinilo), indolilo (p.ej. 1Hindol-2-ilo, 1H-indol-4-ilo y 1H-indol-5-ilo), benzofurano (p.ej. benzofuran-5-ilo), benzotiofeno (p.ej. benzo[b]tien-2-ilo y benzo[b]tien-5-ilo), benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinolina (p.ej. 2- quinolilo), isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y analogos.
Los heterociclos saturados monovalentes contienen en total 3 hasta 10 atomos en el anillo, de los cuales 2 hasta 9 son atomos de carbono y 1 hasta 4 son heteroatomos, incluyendo por ejemplo -heterociclo C3-5. Como heterociclos saturados monovalentes son representativos por ejemplo las especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y analogas. En algunos casos los restos se pueden describir tomados en conjunto para formar un -heterociclo C3-5 saturado que puede contener un atomo de oxigeno en el anillo. Estos grupos incluyen:
Los heterociclos monovalentes parcialmente insaturados suelen contener en total 3 hasta 10 atomos en el anillo, de los cuales 2 hasta 10 son atomos de carbono y 1 hasta 3 son heteroatomos, incluyendo por ejemplo -heterociclo C3-5 y -heterociclo C2-12. Como heterociclos monovalentes parcialmente insaturados son representativos por ejemplo: pirano, benzopirano, benzodioxol (p.ej. benzo[1,3]dioxol-5-ilo), tetrahidropiridazina, 2,5-dihidro-1H-pirrol, dihidro- imidazol, dihidrotriazol, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno. En algunos casos los restos se pueden describir tomados en conjunto para formar un -heterociclo C3-5 parcialmente insaturado. Estos grupos incluyen:
El termino “opcionalmente sustituido” significa que el grupo en cuestion puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces, por ejemplo 1 hasta 3 veces o 1 hasta 5 veces o 1 hasta 8 veces. Por ejemplo, un grupo fenilo que esta “opcionalmente sustituido” con atomos de halogeno puede estar sin sustituir o llevar 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de halogeno; y un grupo alquilo que esta “opcionalmente sustituido” con atomos de fluor puede estar sin sustituir o llevar 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 atomos de fluor. Analogamente, un grupo que esta “opcionalmente sustituido” con uno o dos grupos -alquilo C1-6 puede estar sin sustituir o llevar uno o dos grupos -alquilo C1-6.
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El termino “grupo protector” o “grupo bloqueante” se refiere a un grupo que, unido por enlace covalente a un grupo funcional tal como un grupo amino o alcohol, impide que el grupo funcional sufra reacciones no deseadas pero permite regenerarlo (es decir, desprotegerlo o desbloquearlo) al tratar el grupo protector con un reactivo adecuado.
El termino “sal”, utilizado en relacion con un compuesto, significa una sal del compuesto procedente de una base inorganica u organica o de un acido inorganico u organico. Las sales procedentes de bases inorganicas incluyen las alummicas, amonicas, calcicas, sales de cobre, ferricas, ferrosas, lfticas, magnesicas, manganicas, manganosas, potasicas, sodicas, sales de cinc y similares. Se prefieren especialmente las sales amonicas, calcicas, magnesicas, potasicas y sodicas. Las sales procedentes de bases organicas incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas de origen natural y similares, como por ejemplo arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas poliammicas, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y analogas. Las sales procedentes de acidos incluyen las de los acidos acetico, ascorbico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, cftrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glucuronico, glutamico, hipurico, bromtftdrico, clortftdrico, isetionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, naftalensulfonico, nicotmico, nftrico, pamoico, pantotenico, fosforico, succmico, sulfurico, tartarico, p-toluensulfonico y analogos. Se prefieren especialmente las sales de los acidos cftrico, bromtftdrico, clortftdrico, maleico, fosforico, sulfurico y tartarico. Ademas, cuando un compuesto lleva a la vez un resto basico, como una amina, y un resto acido, como un acido carboxftico, pueden formarse zwitteriones, los cuales se incluyen en el termino “sal”, tal como se emplea aqrn. El termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a una sal preparada a partir de una base o de un acido aceptable para la administracion a un paciente, tal como un mairftfero (p.ej. sales que tienen una seguridad aceptable para los mairftferos a un determinado regimen de dosificacion). No obstante se entiende que las sales cubiertas por la presente invencion no tienen por que ser sales farmaceuticamente aceptables, pues se trata de sales de compuestos intermedios que no estan pensadas para la administracion a un paciente.
CONDICIONES DE PROCESO
Los diluyentes inertes adecuados para usar en el proceso de la presente invencion incluyen, a modo de ejemplos no limitativos, diluyentes organicos tales como acido acetico, tetrahidrofurano (TF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetil- formamida (dMf), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil f-butil eter, cloroformo (CCh), tetracloruro de carbono (CCl4), 1,4-dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol y analogos. Tambien se pueden usar diluyentes acuosos, incluyendo agua y diluyentes acuosos basicos y acidos. Tambien pueden usarse combinaciones de cualquiera de dichos diluyentes.
Los grupos protectores de amino (simbolizados aqrn como P1, P3 y P4) representativos incluyen, pero no estan limitados a ellos:
grupos protectores de N-a-aminoacidos, que son labiles en presencia de bases y son eliminados mediante ellas, por ejemplo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y benzoflo (Bz);
grupos protectores eliminados mediante acidos, por ejemplo f-butoxicarbonilo (Boc), p-trimetilsililetiloxicarbonilo (TEOC), f-amiloxicarbonilo (Aoc), adamantil-oxicarbonilo (Adoc), 1-metilciclobutiloxicarbonilo (Mcb), 2-(p-bifenilil)- propil-2-oxicarbonilo (Bpoc), 2-(p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo (Azoc), 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxi- carbonilo (Ddz), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo (Poc), benciloxicarbonilo (Cbz), 2-furanmetiloxicarbonilo (Foc), p- metoxibencil carbonilo (Moz), o-nitrofenilsulfenilo (Nps), tosilo (Ts), tritilo, trifenilmetilo (Tr) y sililo (p.ej. eteres de trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBS), tri-iso-propilsililoximetilo (TOM) y triisopropilsililo (TIPS)); grupos protectores eliminados por hidrogenolisis, por ejemplo ditiasuccinofto (Dts), bencilo (Bn), Cbz, p-metoxi- bencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM) y Moz;
grupos protectores eliminados por nucleofilos, por ejemplo 2-(f-butilsulfonilo)-2-propeniloxicarbonilo (Bspoc), benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonilo (Bsmoc) y Nps; y
grupos protectores derivados de acidos carboxflicos, como por ejemplo formilo, acetilo y trifluoroacetilo, que son eliminados por acidos, bases o nucleofilos.
En una forma de ejecucion el grupo protector de amino se elige entre: acetilo, adamantil-oxicarbonilo, f-amiloxi- carbonilo, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonilo, benzofto, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2- oxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, 2-(f-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetil- oxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinofto, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p- metoxibencil carbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2-(p-fenilazo- fenil)propil-2-oxicarbonilo, eteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, p-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo y tritilo.
Para anadir un grupo protector de amino y eliminarlo mas tarde se usan tecnicas y reactivos estandar de proteccion y desproteccion. Por ejemplo, el grupo protector de amino Boc se anade mediante el reactivo aminoprotector di-f- butil-dicarbonato y se elimina con un acido como el HCl, etc. Otras tecnicas y reactivos representativos estan descritos, por ejemplo, en T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, Wiley, Nueva York, 2006.
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Los grupos protectores de alcoholes (simbolizados aqu como P2) representativos incluyen, pero no estan limitados a ellos:
grupos protectores eliminados por acidos, por ejemplo acetilo (Ac), benzoMo (Bz), p-metoxietoximetil eter (MEM), p-metoxibencil eter (PMB), metiltiometil eter, pivaloflo (Piv), tetrahidropiranilo (THP), tritilo o trifenilmetilo (Tr), y eteres de sililo (p.ej. eteres de trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBS), tri-iso-propilsililoximetil (TOM) triiso- propilsililo (TIPS));
grupos protectores eliminados por bases, por ejemplo Ac, Bz y Piv;
grupos protectores eliminados por hidrogenolisis, por ejemplo bencilo (Bn), PMB y Tr;
grupos protectores eliminados por oxidacion, por ejemplo PMB; y
grupos protectores eliminados por iones fluoruro (p.ej. NaF, fluoruro de tetra-n-butilamonio, HF-piridina o HF- trietilamina), por ejemplo eteres de sililo.
En una forma de ejecucion el grupo protector de alcoholes se elige entre acetilo, benzoflo, bencilo, p-metoxibencil eter, p-metoxietoximetil eter, metiltiometil eter, pivaloflo, eteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo y tritilo.
Para anadir un grupo protector de alcohol y eliminarlo mas tarde se usan tecnicas y reactivos estandar de proteccion y desproteccion. Por ejemplo, el grupo protector de alcohol THP se anade mediante el reactivo protector de alcohol dihidropirano y se elimina con un acido como el HCl; el grupo protector de alcohol Tr se anade mediante el cloruro de trifenilmetilo y se elimina con un acido como el HCl, etc. Otras tecnicas y reactivos representativos se describen, por ejemplo, en T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, Wiley, Nueva York, 2006.
Hay numerosos acidos que son apropiados para usar en el proceso de la presente invencion, incluyendo a modo de ejemplos no limitativos los acidos borico, carbonico, mtrico (HNO3), fosforico (H3PO4), sulfamico y sulfurico (p.ej. acido sulfurico, acido metanosulfonico y acido p-toluensulfonico), asf como acidos hidrohalicos como el bromhudrico (HBr), clorhfdrico (HCl), fluorhfdrico (HF) y yodhfdrico (HI).
Hay numerosas bases que son apropiadas para usar en el proceso de la presente invencion. Los ejemplos de bases organicas comprenden, sin limitarse a ellas: aminas, incluyendo las alquilaminas primarias (p.ej. metilamina, etanol- amina, el agente tamponador tris y similares), las alquilaminas secundarias (p.ej. dimetilamina, metiletanolamina, W,W-diisopropiletilamina y analogas), las alquilaminas terciarias (p.ej. trimetilamina, trietilamina, A/-metilmorfolina y analogas); compuestos amonicos como el hidroxido amonico y la hidrazina; hidroxidos de metal alcalino tales como el hidroxido lttico, el hidroxido sodico, el metoxido sodico, el hidroxido potasico, el f-butoxido potasico y analogos; hidruros metalicos; y sales de carboxilatos de metales alcalinos como el acetato sodico y analogos. Los ejemplos de bases inorganicas comprenden, sin limitarse a ellas: carbonatos de metales alcalinos tales como el carbonato lftico, el carbonato potasico, el carbonato de cesio, el carbonato sodico, el bicarbonato sodico y analogos; otros carbonatos como el carbonato calcico y analogos; fosfatos de metales alcalinos tales como el fosfato potasico y analogos; y complejos metalicos de bis(trimetilsilil)amida tales como la hexametildisilazida de sodio, la bis(trimetilsilil)amida de litio y la bis(trimetilsilil)amida de potasio.
Los diluyentes inertes adecuados para emplear en estos esquemas incluyen a modo de ejemplos no limitativos: tetrahidrofurano, acetonitrilo, W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua y similares.
Los eteres disolventes adecuados incluyen a modo de ejemplos no limitativos: ciclopentil metil eter, di-f-butil eter, dietil eter, diglima, diisopropil eter, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil f-butil eter, metoxietano, metil f- butil eter, 2-metiltetrahidrofurano, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y combinaciones de los mismos.
Los agentes reductores adecuados incluyen a modo de ejemplos no limitativos: hidruros reactivos como el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), el borohidruro sodico (NaBH4) y el diborano; reactivos metalicos y organometalicos como los reactivos de Grignard, reactivos de dialquilcobre-litio (dialquilcuprato de litio), y sodio, alquil-sodio y alquil-litio.
Los reactivos adecuados para el acoplamiento acido/amina incluyen benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (BOP), benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (PiBOP), W,W,W,W'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato (HATU), (2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio hexafluorofosfato (HCTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDCI), carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y analogos.
En algunos casos las etapas del proceso se efectuaron a temperatura ambiente, sin medir la temperatura real. Se entiende que temperatura ambiente puede referirse a una temperatura dentro del intervalo asociado normalmente con la temperatura ambiente en un laboratorio, la cual suele estar comprendida en un margen de 18°C hasta 30°C aproximadamente. En otros casos las etapas del proceso se efectuaron a la temperatura ambiente, midiendo y registrando la temperatura real. Aunque las condiciones optimas de reaccion variaran tfpicamente en funcion de diversos parametros de reaccion, como los reactivos, los disolventes y las cantidades particulares, los especialistas en la materia podran determinar facilmente las condiciones de reaccion adecuadas, utilizando procedimientos de optimizacion rutinarios.
Despues de completar cualquiera de las etapas del proceso la mezcla o el producto de reaccion resultante se puede seguir tratando para obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o el producto de reaccion resultante se puede someter a uno o mas de los siguientes procedimientos: concentration o reparto (por ejemplo entre EtOAc y agua o entre EtOAc con 5% de THF y acido fosforico 1 M), extraction (por ejemplo con EtOAc, CHCh, DCM, HCl), 5 lavado (por ejemplo con KHSO4 acuoso, etanol, heptanos, NaCl acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado, NH4C acuoso saturado, Na2CO3 (5%), CHCl3 o NaOH 1 M), destilacion, secado (por ejemplo sobre MgSO4, sobre Na2SO4, bajo atmosfera de nitrogeno a presion reducida), precipitation; filtration; cristalizacion (por ejemplo a partir de etanol, heptanos o acetato de isopropilo), concentracion (por ejemplo al vado) y/o purification.
10 Una vez completada cualquiera de las etapas de cristalizacion, el compuesto cristalino se puede separar de la mezcla reactiva por cualquier metodo convencional, como por ejemplo precipitacion, concentracion, centrifugation, secado (por ejemplo a temperatura ambiente) y similares.
COMPUESTOS DE FORMULA I 15
La presente invention se refiere a procesos para preparar los compuestos de la formula I:
20 o una sal de los mismos, donde a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se escoge independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3. En una forma de ejecucion particular a y b son 0.
El proceso para preparar un compuesto de la formula I es una reaccion de cristalizacion en una sola etapa:
25
Esta reaccion implica la resuspension del compuesto 1 para formar un compuesto de formula I o una sal del mismo. La resuspension se lleva a cabo en 2-metiltetrahidrofurano combinado con ciclopentil metil eter. En general este 30 proceso se efectua a temperatura ambiente.
Este proceso proporciona un compuesto que tiene > 95% del diastereoisomero (R,R) deseado y en una forma de ejecucion > 98% del diastereoisomero (R,R) deseado.
35 Como material de partida, el compuesto 1 se prepara mediante una reaccion de una sola etapa:
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1 , ,
P es un grupo protector de amino y en una forma de ejecucion es f-butoxicarbonilo. Esta reaccion implica la
desprotecciOn acida del compuesto 2. En general la desprotecciOn tiene lugar en un eter disolvente a temperatura
ambiente. En una forma de ejecuciOn la desprotecciOn acida se efectua utilizando acido clor^drico, por ejemplo HCl
3 M. En una forma de ejecuciOn el eter disolvente es ciclopentil metil eter. En general el producto se obtiene como
una mezcla de diastereoisOmeros.
El compuesto 2 se puede preparar por metodos convencionales, empleando materiales de partida comercialmente asequibles y reactivos corrientes.
COMPUESTOS DE FORMULA II
La presente invenciOn se refiere a compuestos de la fOrmula II y a procesos para prepararlos:
o a una sal de los mismos. El numero entero a es 0 o 1, y R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN. En una forma de ejecuciOn particular a es 0. El numero entero b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3. En una forma de ejecuciOn particular b es 0.
T es H o P2, donde P2 es un grupo protector de alcoholes. En una forma de ejecuciOn particular T es H o tetrahidro- pirano.
U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino. En una forma de ejecuciOn particular U es H o f-butoxi- carbonilo.
Como ejemplos de formas de ejecuciOn cabe citar:
compuestos de fOrmula IIa: T es H; U es H; y a, b, R4 y R5 son tal como se han definido para los compuestos de la fOrmula II;
compuestos de fOrmula IIb: T es P2; U es H; y a, b, R4 y R5 son tal como se han definido para los compuestos de la fOrmula II;
compuestos de fOrmula IIc: T es P2; U es P3; y a, b, R4 y R5 son tal como se han definido para los compuestos de la fOrmula II; y
compuestos de fOrmula IId: T es H; U es P ; y a, b, R y R son tal como se han definido para los compuestos de la fOrmula II.
El proceso de preparaciOn de un compuesto de fOrmula IIa consta de dos etapas:
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La etapa (a) implica la activation del grupo carboxilo del compuesto de la formula (I), lo cual se realiza en general con cloroformiato de isobutilo en presencia de una base ammica terciaria. En una forma de ejecucion la base es N- metilmorfolina. Esta etapa suele llevarse a cabo en un diluyente inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, y en general se efectua a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C. La etapa (b) implica la reaction del compuesto activado con un agente reductor. En una forma de ejecucion el agente reductor es borohidruro sodico. Esta etapa suele llevarse a cabo en un diluyente inerte adecuado, tal como agua, y en general se efectua a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C.
El proceso de preparation de un compuesto de formula IIb implica la protection del alcohol en el compuesto de la formula IIa:
Este procedimiento implica la reaccion de un compuesto de formula IIa con un reactivo protector de alcoholes, en presencia de un acido. En una forma de ejecucion el reactivo protector de alcoholes es dihidropirano y por tanto P2 es tetrahidropiranilo. Un acido especialmente adecuado es el p-toluensulfonico. Esta etapa suele efectuarse en un diluyente inerte adecuado, tal como el diclorometano, y en general tiene lugar inicialmente a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C y luego aproximadamente a temperatura ambiente. En otra forma de ejecucion el compuesto de formula IIb se prepara en forma de una sustancia cristalina, anadiendo a la mezcla reactiva un diluyente inerte tal como el diisopropil eter y opcionalmente cristales de siembra, seguido de resuspension, filtracion y secado.
El proceso de preparacion de un compuesto de formula IIc implica la proteccion de la amina en el compuesto de la formula IIb:
Este procedimiento implica la reaccion de un compuesto de formula IIb con un reactivo protector de amino, en presencia de una base. En una forma de ejecucion el reactivo protector de amino es di-t-butildicarbonato, y por tanto P3 es t-butoxicarbonilo. Una base especialmente adecuada es la hexametildisilazida sodica. Esta etapa suele efectuarse en un diluyente inerte adecuado, tal como el tetrahidrofurano, y en general tiene lugar a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C. En una forma de ejecucion P2 es tetrahidropiranilo. En otra forma de ejecucion P3 es t-butoxicarbonilo.
El proceso de preparacion de un compuesto de formula IId implica la proteccion de la amina en el compuesto de la formula IIa:
5
Esto se puede lograr de manera similar a la descrita para proteger la amina en el compuesto de la formula IIb, con el fin de preparar un compuesto de formula IIc. En una forma de ejecucion P3 es f-butoxicarbonilo.
COMPUESTOS DE FORMULA III
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La presente invention se refiere a compuestos de la formula III y a procesos para prepararlos:
15 o a una sal de los mismos. El numero entero a es 0 o 1, y R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN. En una forma de ejecucion particular a es 0. El numero entero b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3. En una forma de ejecucion particular b es 0.
R1 se elige entre H, -alquilo C1-8, -alquilen C1-3-arilo C6-10, -[(CH2)2O]i_3CH3, -alquilen C1_6-OC(O)R10, -alquilen C1-6- 20 NR11R12, -alquilen C1-6-C(O)R13, -alquilen C0-6-morfolinilo, -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,
El grupo R10 se elige entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -CH[CH(CH3)2]-NH2 y -CH[CH(CH3)2]- 25 NHC(O)O-alquilo C1-6. Los grupos R11 y R12 son -alquilo C1-6 o conjuntamente -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(Ch2)2O- (CH2)2-. El grupo R13 se elige entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NRf1R12. En una forma de ejecucion concreta R1 es:
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30 T es H o P , donde P es un grupo protector de alcohol. En una forma de ejecucion particular los compuestos de la formula III son nuevos y T es P2, por ejemplo tetrahidropirano. Esta forma de ejecucion se puede representar como formula III'
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3 3
U es H o P , donde P es un grupo protector de amino. En una forma de ejecucion particular U es H o f-butoxi- carboxilo.
Como ejemplos de formas de ejecucion cabe citar:
compuestos de formula IIIa: T es P2; U es P3; y a, b, R4 y R5 son tal como se han definido para los compuestos de la formula III;
4 5
compuestos de formula IIIb: T es H; U es H; y a, b, Ry R son tal como se han definido para los compuestos de la formula III;
2 4 5
compuestos de formula IIIc: T es P ; U es H; y a, b, Ry R son tal como se han definido para los compuestos de la formula III; y
J 3 4 5
compuestos de formula IIId: T es H; U es P ; y a, b, R y R son tal como se han definido para los compuestos de la formula III.
•i
El proceso para preparar un compuesto de la formula IIIa en el que R sea H implica:
Esta apertura del anillo de pirrolidona se efectua haciendo reaccionar un compuesto de formula (IIc) con una base. En una forma de ejecucion la base es hidroxido lftico. Esta etapa suele efectuarse en un diluyente inerte adecuado, tal como el tetrahidrofurano, y en general tiene lugar inicialmente a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C, luego se calienta a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de 25-40°C. En una forma de ejecucion P2 es tetrahidropiranilo. En otra forma de ejecucion P3 es f-butoxicarbonilo.
1 1
El proceso para preparar un compuesto de la formula IIIa en el cual R no sea H, es decir con R igual a -alquilo C
-alquilen Ci-3-arilo C6-10, -alquilen C0-6-morfolinilo, ■
-[(CH2)2O]i-3CH3, -alquilen Ci-6-OC(O)R alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,
i0
-alquilen
Ci-6-NR11R12,
-alquilen C1-6-C(O)R
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implica:
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Este procedimiento consiste en hacer reaccionar un compuesto de la formula IIIa, donde R es H, con un compuesto de la formula R1-Cl, donde R1 es el resto sin hidrogeno deseado, en presencia de una base. En una forma de ejecucion la base es un carbonato de metal alcalino tal como el carbonato potasico. En una forma de ejecucion R^Cl es 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona, y por tanto R1 es:
Esta etapa suele llevarse a cabo en un diluyente inerte adecuado, tal como la N,A/-dimetilformamida, y en general se efectua inicialmente a una temperatura comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C y luego se mantiene a la temperatura ambiente hasta completar la reaccion. En una forma de ejecucion P2 es tetrahidropiranilo. En otra forma de ejecucion P3 es f-butoxicarbonilo.
El proceso de preparacion de un compuesto de la formula IIIb implica la elimination del grupo P2 protector de alcohol y del grupo P3 protector de amino:
En general la desproteccion tiene lugar en un eter disolvente y se realiza a temperatura ambiente. En una forma de ejecucion el eter disolvente es ciclopentil metil eter. Es preferible, aunque no necesario, elegir los grupos P2 y P3 de manera que puedan eliminarse mediante el mismo reactivo. Por ejemplo, cuando P2 es un grupo protector de alcohol eliminable por acido tal como el tetrahidropiranilo y P3 es un grupo protector de amino eliminable por acido tal como el f-butoxicarbonilo, la desproteccion se puede realizar con un solo reactivo, por ejemplo con acido clorhidrico. Esta etapa suele llevarse a cabo en un diluyente inerte adecuado, tal como el diclorometano. En otra forma de ejecucion el compuesto de la formula IIIb se prepara en forma de una sustancia cristalina, anadiendo a la mezcla reactiva un diluyente inerte tal como el diisopropil eter y opcionalmente cristales de siembra, seguido de resuspension, filtration y secado.
El proceso de preparacion de un compuesto de la formula IIIc implica la protection del alcohol en el compuesto de la formula IIIb:
Este procedimiento consiste en hacer reaccionar un compuesto de la formula IIIb con un reactivo protector de alcohol en presencia de un acido. En una forma de ejecucion el reactivo protector de alcohol es dihidropirano y por tanto P2 es tetrahidropiranilo. Un acido especialmente adecuado es el p-toluensulfonico. Esta etapa suele realizarse en un diluyente inerte adecuado, tal como el diclorometano, y en general se efectua inicialmente a una temperatura
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comprendida aproximadamente en el intervalo de -5 hasta 5°C y luego a temperatura ambiente aproximadamente. En otra forma de ejecucion el compuesto de la formula IIIc se prepara en forma de sustancia cristalina, anadiendo a la mezcla reactiva un diluyente inerte tal como el diisopropil eter, seguido de resuspension, filtracion y secado.
El proceso de preparacion de un compuesto de la formula IIId implica la elimination selectiva del grupo P2 protector de alcohol de un compuesto de formula IIIa:
COMPUESTOS DE FORMULA IV
La presente invention se refiere a compuestos de formula IV y a procesos para prepararlos:
o a un tautomero o a una sal de los mismos.
R1 se elige entre -alquilo Ci-8, -alquilen C-i-3-arilo C6-io, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilen Ci-6-OC(O)R10, -alquilen C1-6- NR11R12, -alquilen Ci-6-C(O)Ri3, -alquilen Co-6-morfolinilo, -alquilen Ci-6-SO2-alquilo Ci-6,
El grupo R10 se elige entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -CH[CH(CH3)2]-NH2 y -CH[CH(CH3)2]- NHC(O)O-alquilo C1-6. Los grupos R11 y R12 son -alquilo Ci-6 o conjuntamente -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(Ch2)2O- (CH2)2-. El grupo R13 se elige entre -alquilo C1-6, -O-bencilo y -R11R12. En una forma de ejecucion particular R1 es:
Ademas cada grupo alquilo en R1 esta opcionalmente sustituido con 1 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, R1 puede ser -alquilo C1-8 o un grupo tal como -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH^CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 o -CH(CH3)CF2CF3.
X se selecciona entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, benzimidazol, pirano y piridiltriazol. En una forma de ejecucion particular X es triazol.
El resto R2 puede faltar. Cuando esta presente, R2 va unido a un atomo de carbono del anillo de X y se elige entre H, halo, -alquileno C0-5-OH, -alquilo Ci-6, -cicloalquilo C3-7, -alquilen Co-2-O-alquilo Ci-6, -C(O)-alquilo Ci-6, -alquilen C0-1- COOH, -C(O)NR20R21, -NHC(O)-fenilen--OCH3, =O, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre halo, -OH y -OCH3; piridinilo y pirazinilo. El resto R20 es H o alquilo Ci-6. El resto R21 se
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elige entre H, -alquilo Ci-6, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2 y - alquilen Cc-i-cicloalquilo C3-7. Como alternativa R20 y R21 pueden formar juntos un resto -heterociclo C1-5 saturado o parcialmente insaturado, que puede estar sustituido con halo u -OH, o llevar un atomo de ox^geno en el anillo. Ademas cada grupo alquilo en R2 puede estar sustituido con 1 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, R2puede ser -alquilo C1-6 o un grupo tal como -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 o -CH(CH3)CF2CF3. En una forma de ejecucion particular R2 es H.
R3 puede ir unido a un atomo de carbono o de nitrogeno del anillo X y se elige entre H, -OH, -alquilo C1-6, -alquilen C1-2-COOH, -CH2OC(O)CH(R30)NH2; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6, piridinilo, y fenilo o bencilo sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos elegidos entre halo y -OCH3. Ademas, cuando R3 esta unido a un atomo de nitrogeno, R3 puede ser P4, siendo P4 un grupo protector de amino. El grupo R30 se elige entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo. Ademas, cada grupo alquilo en R3 puede estar sustituido con 1 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo R3 puede ser -alquilo C1-6 o un grupo tal como -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH^CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3 o -CH(CH3)CF2CF3. En una forma de ejecucion particular R3 es tritilo.
El numero entero a es 0 o 1 y R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN. En una forma de ejecucion particular a es 0.
El numero entero b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se elige independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3. En una forma de ejecucion particular b es 0.
P2 es un grupo protector de alcoholes. En una forma de ejecucion particular T es H o tetrahidropirano.
El proceso de preparation de un compuesto de la formula IV implica la siguiente reaction de acoplamiento:
Esta reaccion consiste en acoplar un compuesto de la formula IIIc con HOOC-XR2R3 a un reactivo adecuado de acoplamiento basado en acido carboxflico/amina. Esta etapa se efectua en un diluyente inerte, en presencia de una base tal como W,W-diisopropiletilamina, y en las condiciones corrientes de formation de enlaces amida. En una forma de ejecucion el reactivo de acoplamiento es HCTU. Esta etapa suele llevarse a cabo en un diluyente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano y en general se realiza a una temperatura comprendida en el intervalo de -5 a 5°C, por ejemplo a 0°C. En una forma de ejecucion HOOC-XR2R3 es:
donde Tr es tritilo. En otra forma de ejecucion el compuesto de la formula IV se prepara como sustancia cristalina, resuspendiendolo en un diluyente inerte tal como metanol, seguido de filtration y secado.
Luego se puede eliminar el grupo P2 protector de alcohol en el compuesto de la formula IV:
En general la desproteccion se efectua a temperatura ambiente, utilizando un agente de desproteccion adecuado. Por ejemplo, cuando P2 es un grupo protector de alcoholes eliminable por acido, tal como el tetrahidropiranilo, la desproteccion se puede realizar mediante un acido tal como el clorhidrico. En otra forma de ejecucion el producto se prepara como sustancia cristalina, incluyendo un diluyente inerte como el metanol en la etapa de desproteccion y anadiendo opcionalmente cristales de siembra, seguido de filtracion y secado.
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EJEMPLOS
Las preparaciones y ejemplos siguientes se ofrecen para ilustrar formas de ejecucion espedficas de la presente invention. No obstante, estas formas de ejecucion espedficas no pretenden limitar de ningun modo el alcance de la presente invencion, a no ser que se indique concretamente.
Las siguientes abreviaciones tienen los significados indicados, a no ser que se especifique alguno diferente, y otras abreviaciones no definidas y empleadas aqu tienen su significado general comunmente aceptado:
AcOH acido acetico
CPME ciclopentil metil eter
DCM diclorometano o cloruro de metileno
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
HCTU (2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilaminio hexafluorofosfato)
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MeTHF 2-metiltetrahidrofurano
NaHMDS hexametildisilazida sodica
NMM N-metilmorfolina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
A no ser que se indique de otra manera, todos los materiales, como reactivos, materias primas y disolventes, se adquirieron a proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, Strem Chemicals, Inc. y similares) y se usaron sin purificarlos adicionalmente.
De no indicarse lo contrario, las reacciones ser efectuaron en atmosfera de nitrogeno. El avance de las reacciones se controlo mediante cromatograffa de capa fina (CCF), cromatograffa lfquida analrtica de alto rendimiento (HPLC analrtica) y espectrometna de masas, cuyos detalles se indican en los ejemplos concretos. Los disolventes usados en la HPLC analrtica fueron los siguientes: el disolvente A fue 98% de agua / 2% de MeCN / 1,0 ml/l de TFA; el disolvente B fue 90% de MeCN / 10% de agua / 1,0 ml/l de TFA.
Las reacciones se terminaron del modo descrito especficamente para cada preparation o ejemplo; las mezclas de reaction corrientes se purificaron por extraction u otros metodos, tales como cristalizacion dependiente de la temperatura y del disolvente, y por precipitation. Ademas las mezclas de reaccion se purificaron rutinariamente por HPLC preparativa, empleando tfpicamente los rellenos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS, con eluyentes habituales. Los productos de reaccion se caracterizaron rutinariamente por espectrometna de masas y RMN-H1. Para la medicion por RMN las muestras se disolvieron en un disolvente deuterado (CD3OD, CDCh o DMSO-cfe) y los espectros de RMN-H1 se obtuvieron con un aparato Varian Gemini 2000 (400 MHz) en condiciones de observation estandar. La identification de los compuestos por espectrometna de masas se efectuo utilizando tfpicamente un metodo de ionization por electrospray (ESMS), con un aparato de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o de Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD.
Preparacion 1
[fR)-1-Bifenil-4-il-metil-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,31dioxan-5-il)-etil1-carbamato de f-butilo
Se mezclo acido (R)-3-bifenil-4-il-2-f-butoxicarbonilamino-propionico (5,0 g, 15 mmoles) con 2,2-dimetil-1,3-dioxan- 4,6-diona (2,3 g, 16,1 mmoles) en DMAP (3,2 g, 26,4 mmoles). Se anadio mas DMAP (2,0 g, 16,1 mmoles) y DCM (50 ml) y la mezcla resultante se agito y se enfrio a -5°C (purga de nitrogeno) durante 30 minutos. Se agrego EDCI (HCl; (3,1 g, 16,1 mmoles) en porciones, manteniendo la temperatura interna por debajo de 0°C y agitando. Luego la
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mezcla se enfrio a -5°C, se agito a esta temperatura durante 3 horas y despues se dejo a -20°C por la noche. Luego la mezcla se lavo con KHSO4 acuoso 0,4 M (80 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), despues se seco sobre MgSO4 durante la noche. Los solidos se separaron por filtracion y luego el filtrado se evaporo a sequedad para obtener el compuesto 1 crudo (3,2 g).
Se anadio AcOH (8,6 ml) a una solucion del compuesto 1 crudo (6,4 g, 14 mmoles, 1,0 eq.) en MeCN anhidro (90 ml) a -5°C bajo atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5°C durante 30 minutos y luego se agrego borohidruro sodico (1,3 g, 34,5 mmoles, 2,5 eq.) en pequenas porciones a lo largo de 2 horas. Despues de agitar otra hora mas a -5°C se anadio solucion acuosa saturada de NaCl y 1,7 M de NaCl en agua (30 ml). Se separaron las capas y la capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 30 ml) y agua (2 x 30 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El producto crudo resultante se purifico adicionalmente por cromatografia (heptano:EtOAc 5:1) para dar el compuesto 2 (1,1 g, 98,4% de pureza) en forma de un solido ligeramente amarillo.
Se disolvio el compuesto 2 (5,0 g, 11 mmoles, 1,0 eq.) y K1CO3 (1,8 g, 13,2 mmoles, 1,2 eq.) en DMF (33,9 ml) y se enfrio a 0°C, agitando en atmosfera de nitrogeno. Se agrego yoduro de metilo (892 ml, 1,3 eq.) y la mezcla obtenida se agito a 0°C durante 1 hora. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente (23°C) y se mantuvo por la noche. Se anadio NaCl acuoso saturado (35 ml) y EtOAc (35 ml) y la mezcla resultante se agito durante 2 minutos. Se separaron las capas y la capa organica se evaporo. El residuo se trituro con EtOAc (20 ml). El solido se separo por filtracion y se seco al vado. El filtrado se concentro y se trituro de nuevo con EtOAc para obtener el compuesto del epigrafe (3,9 g).
EJEMPLO 1
Acido f3R.5R)-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilico
Se combino [(Rj-1-bifenil-4-il-metil-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-etil]-carbamato de f-butilo (400,0 g, 855,5 mmoles) con CPME (2 l) para formar una suspension. La suspension se enfrio a 0°C y se anadio HCl 3,0 M en CPME (2,0 l). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 horas dando una suspension fluida. Por filtracion y secado se obtuvo el compuesto 1 como una mezcla 93:7 de diastereoisomeros (206 g en total). Por resuspension en MeTHF (1 l) a temperatura ambiente, seguido de la adicion de CPME (1 l, suspension durante la noche a temperatura ambiente) se obtuvo el compuesto del epigrafe (170 g; 98% de pureza).
EJEMPLO 2
(3S.5R)-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroximetil-3-metil-pirrolidin-2-ona
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Se combino acido (3R,5RJ-5-bifenil-4-il-metil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxflico (25,0 g, 80,8 mmoles) con THF (500 ml) y NMM (25 ml, 230 mmoles). La mezcla resultante se enfrio a 0°C (temperatura de camisa ajustada a -5°C) y se anadio cloroformiato de isobutilo (21,0 ml, 162 mmoles) gota a gota a traves de un embudo, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla se agito a 0°C durante 20 minutos. Se agrego gota a gota borohidruro sodico (12,2 g, 323 mmoles) disuelto en agua (40 ml) y la mezcla se agito a 0°C durante 20 minutos (conversion > 98%). La reaccion se paro con HCl acuoso 1 M (300 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mayor parte del disolvente se separo por destilacion, dejando una suspension blanca que se agito durante 60 minutos y luego se filtro (partfculas pequenas, filtracion lenta) para obtener el compuesto del epigrafe en forma de un solido blanco (23 g; > 98% de pureza).
EJEMPLO 3
Acido 2S,4ff)-5-bifenil-4-il-4-f-butoxicarbonilamino-2-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il-oximetil)-pentanoico
Se combino ('3S,5RJ-5-bifenil-4-il-metil-3-hidroximetil-3-metil-pirrolidin-2-ona (300 g, 1,0 mol) con DCM (3,8 l) y la mezcla resultante se enfrio a 0°C. Se anadio dihidropirano (185 ml, 2,0 moles) y acido p-toluensulfonico (52,5 g, 305 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrego NaHcO3 acuoso (NaHcO3: agua 10:90, 3 l) y se separaron las fases. La capa organica se seco con Na3SO4 y luego se elimino disolvente hasta unos 500 ml. Se agrego diisopropil eter (2 l) y cristales de siembra al producto crudo. La suspension resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. Por filtracion y secado se obtuvo el compuesto 1 cristalino (320 g; > 98% de pureza).
El compuesto 1 (320,0 g, 843,2 mmoles) se disolvio en THF (2,5 l) para obtener una solucion transparente, que se purgo con nitrogeno. La solucion se enfrio a 0°C y se le anadio gota a gota NaHMDS 1,0 M en tHf (920 ml, 920 mmoles) a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agito a 0°C durante 15 minutos y a continuacion se agrego gota a gota dicarbonato de di-f-butilo (202 g, 926 mmoles) disuelto en THF (500 ml), a lo largo de 1 h, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla se dejo calentar hasta llegar a temperatura ambiente (> 99% de conversion al compuesto 2). La mezcla se enfrio a < 5°C y seguidamente se agrego LiOH acuoso 1,0 M (2,5 l, 2,5 moles). Se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla se agito durante la noche a 27°C (~ 4% de material de partida restante). La mezcla se calento a 35°C durante 4 horas (> 98% de conversion) y luego se enfrio a 15°C. La mezcla
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se diluyo con EtOAc (3 l) y NH4Cl acuoso saturado (NH4Cl: agua 0,37:0,63, 3 l). Se separaron las fases y la capa organica se lavo con NH4Cl acuoso saturado (3 l) y NaCl acuoso saturado (3 l). La capa organica se seco con Na2SO4 (1 kg) y luego se elimino el disolvente para obtener el compuesto del epigrafe crudo (463 g) en forma de un solido vftreo pegajoso.
EJEMPLO 4
2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,31triazolo-4-carbonil)-amino1-pentanoato de 5-metil-2-oxo-[1,31- dioxol-4-il-metilo
Se disolvio acido 2S,4R/)-5-bifenil-4-il-4-f-butoxicarbonilamino-2-metil-2-(tetrahidro-piran-2-il-oximetil)-pentanoico (79,4 g; crudo) en DMF (640 ml). Se anadio K2CO3 (23,8 g, 172 mmoles) y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a 0°C y luego se agrego 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (20,6 ml, 188 mmoles). La mezcla se mantuvo a 0°C y se agito durante 3 horas (~55% de material de partida y ~38% de producto). Despues la mezcla se agito a temperatura ambiente (20,2°C) durante la noche (~16 horas, material de partida no detectable). Se anadio EtOAc (1,5 l). La capa organica se lavo con NH4Cl acuoso 3 M (2 x 1,5 l) y NaCl acuoso saturado (1,5 l), se seco con Na2SO4 (40 g) y despues se elimino el disolvente para obtener el compuesto crudo 1 en forma de un aceite espeso.
El compuesto crudo 1 se disolvio en DCM (500 ml) y despues se anadio HCl acuoso 3,0 M en CPME (798 ml, 2,4 moles). Se agregaron cristales de siembra y la mezcla resultante se agito por la noche para obtener una suspension fluida. Se redujo el volumen a la mitad y la suspension resultante se filtro, se enfrasco y la torta de filtracion se lavo con diisopropil eter para dar el compuesto 2 como un solido blanquecino en forma de sal cristalina de HCl (69,1 g; 96,2% de pureza).
Se combino el compuesto 2 (350 g, 757,7 mmoles) con DCM (4 l) y la mezcla resultante se enfrio a 0°C. Se anadio dihidropirano (173 ml, 1,9 moles) y acido p-toluensulfonico (19,6 g, 113,6 mmoles) y la mezcla se agito a 0°C durante 18 horas (> 95% de conversion). Se agrego diisopropil eter (2 l) y la solution se concentro por evaporation rotativa. la suspension resultante se agito a 4°C durante 4 horas. Despues de filtrar y secar se obtuvo el compuesto 3 (312 g; > 98% de pureza).
Se disolvio acido 1-tritil-1H-1,2,3-triazolo-4-carboxflico (2823 g, 796 mmoles) en THF (6 l). Se anadio DIPEA (330 ml, 1,9 moles) y la mezcla resultante se enfrio a 0°C. Se agrego HCTU (380 g, 918 mmoles) en porciones y la mezcla se 5 agito a 0°C durante 15 minutos. Se anadio el compuesto 3 (312 g, 612 mmoles) y la mezcla resultante se agito a 0°C durante 30 minutos (conversion completa). La reaccion se paro con agua (5 l) y despues se agrego EtOAc (5 l). Se separaron las fases y la capa organica se lavo con NaCl acuoso saturado (5 l), se seco con Na2SO4 y se concentro por evaporacion rotativa. El producto crudo se resuspendio en 5 volumenes de MeOH para obtener el compuesto 4 en forma de un material cristalino (400 g; > 98% de pureza).
10
El compuesto 4 (40,0 g, 47,2 mmoles) se disolvio en HCl 1,25 M en MeOH (200 ml) y se agito para ayudar a su disolucion (> 95% de desproteccion tras 2 horas a la temperatura ambiente). Se anadio lentamente agua (200 ml) hasta que la solucion se enturbio (100 ml). Se anadieron cristales de siembra y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar una suspension fluida. El agua restante se anadio gota a gota y se agito a la 15 temperatura ambiente durante la noche. Despues de filtrar y secar se obtuvo el compuesto del epigrafe como un producto de calidad intermedia (30 g). Este material se suspendio en EtOAc (150 ml) y se agito durante 30 minutos. Se anadieron hexanos (150 ml) lentamente a traves de un embudo de dosificacion y la suspension fluida obtenida se agito a la temperatura ambiente durante la noche. Despues de filtrar y secar se obtuvo el compuesto del epigrafe como un material cristalino (15,3 g; 99,1% de pureza).
20
Se entiende que los compuestos como este pueden existir en forma tautomera, por ejemplo como (2S,4RJ-5-bifenil- 4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metilo.
Claims (21)
- 51015202530REIVINDICACIONES
imagen1 o una sal del mismo, donde a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se escoge independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; el proceso comprende las etapas de resuspender un compuesto de la formula (1):imagen2 en 2-metiltetrahidrofurano y ciclopentil metileter como disolvente, para formar un compuesto de la formula I o una sal del mismo. - 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el cual el compuesto de la formula (1) se prepara por desproteccion acida de un compuesto de la formula (2):
imagen3 donde P1 es un grupo protector de amino. - 3. El proceso de la reivindicacion 2, en el cual la desproteccion acida se realiza con HCl 3 M.
- 4. El proceso de la reivindicacion 2, en el cual P se selecciona entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, f-amiloxi- carbonilo, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonilo, benzoflo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2- oxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, 2-(f-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetil- oxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoflo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p- metoxibencil carbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2-(p-fenilazo- fenil)propil-2-oxicarbonilo, eteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, p-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo y tritilo.
- 5. El proceso de la reivindicacion 4, en el cual P1 es f-butoxicarbonilo.5101520253035
imagen4 o una sal del mismo, donde a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se escoge independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; el proceso comprende las etapas de (a) activacion del grupo carboxilo de un compuesto de la formula I:imagen5 y (b) reaccion del producto resultante con un agente reductor, para formar un compuesto de la formula IIa o una sal del mismo. - 7. El proceso de la reivindicacion 6, en el cual la etapa (a) se realiza con cloroformiato de isobutilo en presencia de una base amfnica terciaria.
- 8. El proceso de la reivindicacion 7, en el cual la base ammica terciaria es N-metilmorfolina.
- 9. El proceso de la reivindicacion 6, en el cual el agente reductor es tetrahidroborato sodico.
- 10. Un compuesto de la formula II:
imagen6 donde:a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;b es 0 o un numero entero de 1 a 3, y cada R5 se elige independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; T es H o P2, donde P2 es un grupo protector de alcoholes elegido entre acetilo, benzoflo, bencilo, p-metoxibencil eter, p-metoxietoximetil eter, metiltiometil eter, pivaloflo, eteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo y tritilo; y U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino elegido entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, f-amiloxi- carbonilo, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonilo, benzoflo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2- oxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, 2-(f-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5- dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoflo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxi- bencilo, p-metoxibencil carbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2- (p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo, eteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, p-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo y tritilo; o una sal del mismo.510152025303540 - 11. El compuesto de la reivindicacion 10, en el cual T es H o tetrahidropiranilo.
- 12. El compuesto de la reivindicacion 10, en el cual U es H o f-butoxicarbonilo.
- 13. Un compuesto de la formula III':
imagen7 donde:1 10 R se escoge entre H, -alquilo C1-8, -alquilen C1-3-arilo C6-10, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquilen C1-6-OC(O)R , -alquilenC1-6-NR11R12, -alquilen C1-6-C(O)R13, -alquilen C0-6-morfolinilo, -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,imagen8 R10 se escoge entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -CH[CH(CH3)2]-NH2 y -CH[CH(CH3)2]- NHC(O)O-alquilo C1-6; R11 y R12 son -alquilo C1-6 o conjuntamente -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O-(CH2)2-; R13 se elige entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR11R12; a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;b es 0 o un numero entero de 1 a 3, cada R5 se elige independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3;P2 es un grupo protector de alcoholes elegido entre acetilo, benzoflo, bencilo, p-metoxibencil eter, p-metoxietoxi- metil eter, metiltiometil eter, pivaloflo, eteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo y tritilo;U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino elegido entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, f-amiloxi- carbonilo, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonilo, benzoflo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2- oxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, 2-(f-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5- dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoflo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxi- bencilo, p-metoxibencil carbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2- (p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo, eteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, p-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo y tritilo;y donde cada grupo alquilo en R esta sustituido opcionalmente con 1 a 8 atomos de fluor; o una sal del mismo. -
- 14.
- El compuesto de la
-
- 15.
- El compuesto de la
-
- 16.
- El compuesto de la
reivindicacion 13, en el cual reivindicacion 13, en el cual reivindicacion 13, en el cual2P es tetrahidropiranilo.U es H o f-butoxicarbonilo. R1 es:imagen9 51015202530354045imagen10 donde:R1 se escoge entre H, -alquilo C-i_8, -alquilen C-i^-arilo C6-i0, -[(CH2)2O]i-3CH3, -alquilen Ci_6-OC(O)R10, -alquilen C1-6-NR11R12, -alquilen C1-6-C(O)R13, -alquilen C0-6-morfolinilo, -alquilen C1-6-SO2-alquilo C1-6,imagen11 R10 se escoge entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo C3-7, -CH[CH(CH3)2]-NH2 y -CH[CH(CH3)2]- NHC(O)O-alquilo C1-6; R11 y R12 son -alquilo C1-6 o conjuntamente -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O-(CH2)2-; R13 se elige entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR11R12;X se elige entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, benzimidazol, pirano y piridiltriazol;R2 falta o se escoge entre H, halo, -alquileno C0-5-OH, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -alquilen C0-2-O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -alquilen C0-1-COOH, -C(O)NR19 20R21, -NHC(O)-fenilen--OCH3, =O, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre halo, -OH y -OCH3; piridinilo y pirazinilo; R20 es H o alquilo C1-6; R21 se elige entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2 y - alquilen C0-1- cicloalquilo C3-7; o R20 y R21 forman juntos un resto -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado, que puede estar sustituido con halo u -OH, o llevar un atomo de oxigeno en el anillo; y R2, cuando esta presente, va unido a un atomo de carbono;R3 se elige entre H, -OH, -alquilo C1-6, -alquilen C1-2-COOH, -CH2OC(O)CH(R30)NH2; -CH[CH(CH)2]-NHC(O)O- alquilo C1-6, piridinilo, y fenilo o bencilo sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados entre halo y -OCH3; R30 se elige entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo, y R3 va unido a un atomo de carbono o de nitrogeno, y cuando R3 va unido a un atomo de nitrogeno, R3 puede ser P4, siendo P4 un grupo protector de amino elegido entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, f-amiloxi-carbonilo, benzotiofeno sulfona-2-metoxicarbonilo, benzoflo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, 2-(f-butilsulfonil)-2-propeniloxi- carbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoflo, formilo, 9-fluorenil- metoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p-metoxibencil carbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2-(p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo, eteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, p-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo y tritilo; a es 0 o 1; R4 se elige entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;b es 0 o un numero entero de 1 a 3, cada R5 se elige independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3;P2 es un grupo protector de alcoholes elegido entre acetilo, benzoflo, bencilo, p-metoxibencil eter, p-metoxietoxi- metil eter, metiltiometil eter, pivaloflo, eteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo y tritilo; y donde cada grupo alquilo en R1, R2 y R3 esta sustituido opcionalmente con 1 a 8 atomos de fluor; o un tautomero o una sal del mismo. - 18. El compuesto de la reivindicacion 17, en el cual R1 es:
imagen12 - 19. El compuesto de la reivindicacion 17, en el cual X es triazol.
- 20. El compuesto de la reivindicacion 17, en el cual R2 es H.
- 21. El compuesto de la reivindicacion 17, en el cual R3 es P4 y P4 es tritilo.
- 22. El compuesto de la reivindicacion 17, en el cual P2 se elige entre acetilo, benzoMo, bencilo, p-metoxibencil eter, p-metoxietoximetil eter, metiltiometil eter, pivaloflo, eteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo y tritilo.5
- 23. El compuesto de la reivindicacion 22, en el cual P2 es tetrahidropiranilo.
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