MX2014009886A - Proceso para preparar compuestos acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hi droximetil-2-metil-pentanoico. - Google Patents

Proceso para preparar compuestos acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hi droximetil-2-metil-pentanoico.

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Abstract

La invención provee procesos para preparar intermediarios útiles para preparar compuestos de la fórmula: (ver Fórmula)o un tautómero o sal de los mismos, donde R1-R5, a, b, X y P2 son como se definen en la memoria descriptiva.

Description

PROCESO PARA PREPARAR COMPUESTOS ÁCIDO 4-AMINO-5-BIFENIL-4- IL-2-HIDROXIMETIL-2-METIL-PENTANOICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con procesos e intermediarios para preparar compuestos ácido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico que son útiles para preparar compuestos con actividad de inhibición de neprilisina.
ESTADO DE LA TÉCNICA La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2012/0213806 de titularidad compartida de Fleury et al., describe compuestos que tienen actividad como inhibidores de neprilisina, cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia. En una forma de realización, esta solicitud describe compuestos como por ejemplo 5-metil-2-oxo- [1,3]dioxol-4-ilmetiléster de ácido (2S, 4R) ~5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico y su tautómero 5-metil-2-oxo- [1,3]dioxol-4-ilmetiléster de ácido (2S, 4R) -5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4- [(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico.
Cuando se preparan compuestos para almacenamiento a largo plazo y cuando se preparan composiciones y formulaciones farmacéuticas, usualmente es deseable contar con una forma cristalina del agente terapéutico que no sea higroscópica ni delicuescente. También es ventajoso contar con una forma cristalina que tenga un punto de fusión relativamente alto, que permita que el material sea procesado sin descomposición significativa. Se describe una forma cristalina de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetiléster de ácido (2S, 4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H- [1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de titularidad compartida Nro. 61/599,023, presentada el 15 de febrero de 2012, e intitulada "Crystalline Form of (2S, 4R) -5-Biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-4-[(1H-[1,2,3]triazole-4-carbonyl)amino]pentanoic Acid 5-Methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl Ester", cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia.
Los compuestos revelados en estas publicaciones y solicitudes se preparan por téenicas que típicamente requieren un material de partida diasteroméricamente puro y donde uno o más intermediarios se purifican mediante cromatografía. Existen diversas ventajas en desarrollar procesos donde dichos pasos de purificación no sean necesarios. Esta invención se dirige a tal necesidad.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con intermediarios y procesos mejorados para preparar intermediarios útiles para preparar compuestos de fórmula IV o un tautómero o sal de los mismos, donde R1-R5, a, b, X y P2 son como se definen en la presente.
En una forma de realización particular, la invención se relaciona con procesos para preparar intermediarios útiles para preparar 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetiléster de ácido (2S , 4R) -5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H- [1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico y tautómeros del mismo.
Un aspecto de la invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de fórmula I: o una sal del mismo, donde R4, R5, a, y b son como se definen en la presente; donde el proceso comprende el paso de resuspender un compuesto de fórmula (1): en un solvente etéreo para formar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de fórmula lia: o una sal del mismo, donde R4, R5, a, y b son como se definen en la presente; donde el proceso comprende los pasos de (a) activar el grupo carboxilo de un compuesto de fórmula I: : y (b) hacer reaccionar el producto resultante con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula lia o una sal del mismo.
Otro aspecto de la invención se relaciona con intermediarios usados en los procesos de la invención. En un aspecto de la invención, el intermediario tiene la fórmula (II): o una sal del mismo, donde R4, R5, a, b, T y U son como se definen en la presente.
En otro aspecto de la invención, el intermediario tiene la fórmula (III): o una sal del mismo, donde R1, R4, R5, a, b, T y U son como se definen en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con procesos para preparar compuestos de fórmula IV: o un tautómero o sal de los mismos. La unidad R1 se selecciona entre: H; -Ci_8alquilo, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - (CH2)3CH3, -(CH2)4CH3 -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3 y -(CH2)6CH3; -Ci-3alquilen-C6-ioarilo, por ejemplo, bencilo; -[ (CH2)20]i-3CH3, por ejemplo, -(CH2)2OCH3 y - [ (CH2) 20] 2CH3; -C -6alquilen-OC (O) R10, por ejemplo, -CH2OC (0) CH3, -CH20C (0) CH2CH3, -CH20C(O) (CH2)2CH3, -CH2CH (CH3) OC (0) CH2CH3, -CH20C(O)0CH3 -CH20C(0)0CH2CH3, -CH(CH3)0C(0)0CH2CH3, -CH(CH3)0C(0)0-CH(CH3)2, -CH20C (0) O-ciclopropilo, -CH(CH3)-OC (0) -O-ciclohexilo, -CH20C (0) O-ciclopentilo, -CH20C (0) -CH [CH (CH3) 2] -NH2, y -CH20C (0) -CH [CH (CH3) 2] -NHC (0) 0CH3; -Ci-6alquilen-NR1:LR12, por ejemplo, - (CH2) 2-N (CH3) 2, -Ci-6alquilen-C (0) R 13 r por e j emplo -CH2C (0) OCH3, CH2C (0) 0-bencilo, -CH2C (0) -N (CH3) 2, y -Co-6alquilenmorfolinilo, por ejemplo, - (CH2) 2-morf olinilo y - (CH2) 3-morfolinilo: -Ci-6alquilen-S02-Ci-6alquilo, por ejemplo, - (CH2) 2S02CH3; .
La unidad R10 se selecciona entre: -Ci-6alquilo, por ejemplo, -CH3 y -CH2CH 3; -O-Ci-6alquilo por ejemplo, -OCH3, -0-CH2CH3, y -0-CH(CH3)2; -0-C3-7cicloalquilo, por ejemplo, -O-ciclopropilo, -0-ciclohexilo, y -0-ciclopentilo; -CH[CH(CH3)2]-NH2; y -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)0-Ci_6alquilo.
Las unidades R11 y R12 son -Ci_6alquilo (por ejemplo, CH3) o se toman juntas como -(CH2)3_6-, -C(0)-(CH2)3-, o -(CH2)2O(CH2)2-, por ejemplo para formar un grupo como por ejemplo: La unidad R13 se selecciona entre -0-Ci-6alquilo, por ejemplo, -0CH3, -0-bencilo, y -NR R12, por ejemplo, -N(CH3)2, y Además, cada grupo alquilo en R1 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor Por ejemplo cuando R1 es -Ci-galquilo, R1 también puede ser un grupo como por ejemplo -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, y -CH(CH3)CF2CF3.
La unidad "X" es un heteroarilo seleccionado entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, bencimidazol, pirano, y piridiltriazol, y el punto de unión se encuentra en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible. Debe notarse que en algunas formas de realización, R2 puede estar ausente. Cuando está presente, R2 se encuentra en cualquier átomo de carbono disponible. R3 se encuentra en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.
Los anillos pirazol incluyen: , y cuyos ejemplos específicos incluyen: - > y Los anillos imidazol incluyen: cuyos ejemplos específicos incluyen: Los anillos triazol incluyen 1,2,3-triazoles como por ejemplo: así como también 1,2,4-triazoles como por ejemplo: Los anillos benzotriazol incluyen: cuyos ejemplos específicos incluyen Los anillos tetrazol incluyen: R3\ R Los anillos oxazol incluyen: cuyos ejemplos específicos incluyen: Los anillos isoxazol incluyen: cuyos ejemplos específicos incluyen Los anillos tiazol incluyen ° cuyos ejemplos específicos incluyen: Los anillos pirimidina incluyen: 0 cuyos ejemplos específicos incluyen: Los anillos piridazina incluyen: Los anillos bencimidazol incluyen cuyos ejemplos específicos incluyen: Los anillos pirano incluyen: Los anillos piridiltriazol incluyen cuyos ejemplos específicos incluyen R R N Debe comprenderse que algunos anillos heteroarilo pueden existir en una forma tautomérica, y dichas formas tauto éricas son parte de la invención y están comprendidas por el término "heteroarilo." Por lo tanto, si un compuesto se ilustra con X como un anillo heteroarilo particular, debe comprenderse que el compuesto también puede existir en una forma tautomérica y viceversa, y que ambas formas están comprendidas por la invención.
La unidad R2 puede estar ausente. Cuando está presente, R2 se une a un átomo de carbono en el grupo "X" y se selecciona entre: H; halo, por ejemplo, cloro y fluoro; -Co-salquilen-OH, por ejemplo, -OH, -CH2OH, -CH(0H)CH3, y -C(CH3)2-0H; -Ci-6alquilo, por ejemplo, -CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, y -(CH2)3-CH3; -C3-7cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo y ciclohexilo; -Co-2alquilen-O-Ci-6alquilo, por ejemplo, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2-OCH3, y -(CH2)2-OCH3; -C (O)Ci_6alquilo, por ejemplo, -C(O)CH3; -Co-ialquilen-COOH, por ejemplo, -COOH y -CH2-COOH; -C (O)NR20R21, por ejemplo, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH-(CH2)2CH3, -C(0)NH-(CH2)2-0H, -C(0)NH-ciclopropilo, -C (O) N (CH3) -CH2CH (CH3) 2, y -C(0)N(CH3) [ (CH2)2OCH3] ; -NHC (O) -fenilen-OCH3, por ejemplo, -NHC(0)-2-metoxifenilo; =0; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados en forma independiente entre halo, -OH, y -OCH3, por ejemplo, fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-metoxi, 5-fluorofenilo, y 3,4-diclorofenilo; piridinilo; y pirazinilo.
La unidad R20 es H o -Ci-6alquilo (por ejemplo, -CH3 y - (CH2)2CH3). La unidad R21 se selecciona entre H, -Ci_6alquilo (por ejemplo, -CH3 y -(CH2)2CH3), -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, - (CH2)2S02NH2; y -Co-ialquilen-C3_7cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo y -CH2-ciclopropilo). R20 y R21 también pueden tomarse juntos para formar un -C3_5heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo o -OH, y que contiene opcionalmente un átomo de oxigeno en el anillo. Los -C3-5heterociclos saturados incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina, de manera que los ejemplos de grupos R2 incluyen: Los -C3-5heterociclos parcialmente insaturados incluyen 2,5-dihidro-1H-pirrol, de manera que los ejemplos de grupos R2 incluyen: Además, cada grupo alquilo en R2 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor. Por ejemplo, cuando R2 es -Ci-6alquilo, R2 también puede ser un grupo como por ejemplo -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, y -CH(CH3)CF2CF3.
La unidad R3 está unida a un átomo de carbono o nitrógeno en el grupo "X", y se selecciona entre: H; -OH; -Ci-ealquilo, por ej emplo, -CH3; -Ci_2alquilen-C00H, por ej emplo, -CH2COOH y - (CH2) 2-C00H; -CH2OC (0) CH (R30) NH2, por ej emplo, -CH2OC (0) CH [CH (CH3) 2] NH2; -CH [CH (CH3) 2] -NHC (O) 0-Ci_6alquilo ; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y -0CH3 (por ejemplo, 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro, 5-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-difluoro, 4-clorofenilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-cloro, 5-fluorobencilo, 3-cloro, 5-fluorobencilo, 2-fluoro, 4-clorobencilo, 3-cloro, 4-fluorobencilo, 2,6-difluoro, 3-clorobencilo, 2,6-difluoro, 4-clorobencilo, y 2,3,5,6-tetrafluoro, 4-metoxibencilo).
La unidad R30 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo, y bencilo. Además, cuando R3 se une a un átomo de nitrógeno, R3 puede ser P4, donde P4 es un grupo protector de amino. Además, cada grupo alquilo en R3 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor. Por ejemplo, cuando R3 es -Ci_6alquilo, R3 también puede ser un grupo como por ejemplo -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, y -CH(CH3)CF2CF3.
La numeración para los grupos R4 y R5 es la siguiente: El entero "a" es 0 o 1. La unidad R4, cuando está presente, se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN. En una forma de realización, a es 0. En otra forma de realización, a es 1, y R4 es halo, como por ejemplo 3-cloro o 3-fluoro. El entero "b" es 0 o un entero entre 1 y 3. La unidad R5, cuando está presente, se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3. En una forma de realización, b es 0. En otra forma de realización, b es 1 y R5 se selecciona entre Cl, F, -OH, —CH3, -OCH3, y -CF3, como por ejemplo 2'-cloro, 3'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 2'-hidroxi, 3'-hidroxi, 3'-metilo, 2'-metoxi, o 3'-trifluorometilo. En otra forma de realización, b es 1 y R5 es halo, -CH3, o -OCH3, como por ejemplo 3'-cloro, 3'-metilo, o 2'-metoxi. En una forma de realización, b es 2 y R5 es 2'-fluoro-5'-cloro, 2',5*— dicloro, 2',5'-difluoro, 2'-metil-5'-cloro, 3 '-fluoro-5'-cloro, 3'-hidroxi -5'-cloro, 3 5'-dicloro, 3 5'-difluoro, 2 '-metoxi-5'-cloro, 2 '-metoxi-5'-fluoro, 2 '-hidroxi-5'-fluoro, 2'-fluoro-3'-cloro, 2'-hidroxi-5'-cloro, o 2'-hidroxi-3 1-cloro; y en otra forma de realización, b es 2 y cada R5 es en forma independiente halo, por ejemplo, 2'-fluoro-5'-cloro y 2 5'-dicloro. En otra forma de realización, b es 3 y cada R5 es en forma independiente halo o -CH3, como por ejemplo 2'-metil-3', 5'-dicloro o 2'-fluoro-3'-metil-5'-cloro. En aun otra forma de realización, a es 1 y b es 1 y R4 y R5 son en forma independiente halo, por ejemplo, 3-cloro y 3'cloro.
DEFINICIONES Cuando se describen los compuestos y procesos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados salvo que se indique lo contrario. Adicionalmente, como se las utiliza en la presente, las formas singulares "un," "una", "el" y "la" incluyen las formas plurales correspondientes salvo que el contexto de uso indique claramente lo contrario. Las expresiones "que comprende", "que incluye," y "que tiene" son inclusivas y significan que pueden existir elementos adicionales además de los elementos mencionados. Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como por ejemplo peso molecular, condiciones de reacción, y otros usados en la presente deben considerarse modificados en todas las instancias por el término "aproximadamente", salvo que se indique lo contrario. De manera acorde, los números mencionados en la presente son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se busca obtener en la presente invención. Al menos, y sin intención de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada número debe considerarse a la luz de los dígitos significativos informados y aplicando las téenicas de redondeo ordinarias.
Los compuestos descritos en la presente se nombraron típicamente usando la función AutoNom del programa comercialmente disponible MDL® ISIS/Draw (Symyx, Santa Clara, California).
Como se la utiliza en la presente, la frase "con la fórmula" o "con la estructura" no debe considerarse como limitante y se usa de la misma manera en que se usa comúnmente el término "que comprende". Por ejemplo, si se ilustra una estructura, debe comprenderse que están comprendidas todas las formas estereoiso éricas y tautoméricas, salvo que se especifique lo contrario.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos alquilo típicamente contienen entre 1 y 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -Ci^alquilo, -Ci-salquilo, -C2-5alquilo, -Ci-6alquilo, -Ci_8alquilo, y -Ci_i0alquilo. Los grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
Cuando se asigna una cantidad de átomos de carbono especifica a un término particular usado en la presente, la cantidad de átomos de carbono se muestra precediendo al término en subíndice. Por ejemplo, el término "-Ci-6alguilo" significa un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, y el término "-C3-7cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono, respectivamente, donde los átomos de carbono se encuentran en cualquier configuración aceptable.
El término "alquileno" significa un grupo hidrocarbonado saturado divalente gue puede ser lineal o ramificado. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos alquileno típicamente contienen entre 0 y 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -Co-ialquileno, -Co-6alquileno, -Ci_3alquileno, y -Ci-6alquileno. Los grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etan-1,2-diilo ("etileno"), propan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1,5-diilo y similares. Debe comprenderse que cuando el término alquileno incluye cero carbonos como por ejemplo -Co-ialquileno, dicho término incluye la ausencia de átomos de carbono, es decir, el grupo alquileno no está presente salvo por un enlace covalente que une los grupos separados por el término alquileno.
El término "arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático monovalente que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o uno o más anillos fusionados. Los sistemas de anillos fusionados incluyen aquellos que son totalmente insaturados (por ejemplo, naftaleno) asi como también aquellos que son parcialmente insaturados (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno). Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos arilo típicamente contienen entre 6 y 10 átomos de carbono del anillo e incluyen, por ejemplo, -C6-ioarilo. Los grupos arilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, y similares.
El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado carbocíclico saturado monovalente. Salvo que se defina lo contrario, dichos grupos cicloalquilo típicamente contienen entre 3 y 10 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -C3-5cicloalquilo, -C3_6cicloalquilo y -C3-7cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo y iodo.
El término "heterociclo" incluye heterociclos insaturados monovalentes (aromáticos) con un único anillo o dos anillos fusionados asi como también grupos monovalentes saturados y parcialmente insaturados con un único anillo o múltiples anillos condensados. El anillo heterociclo puede contener entre 3 y 15 átomos del anillo en total, de los cuales entre 1 y 14 son átomos de carbono del anillo, y entre 1 y 4 son heteroátomos del anillo seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Típicamente, sin embargo, el anillo heterociclo contiene entre 3 y 10 átomos del anillo en total, de los cuales entre 1 y 9 son átomos de carbono del anillo, y entre 1 y 4 son heteroátomos del anillo. El punto de unión se encuentra en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible. Los ejemplos de heterociclos incluyen, por ejemplo, -Ci-7heterociclo, -C3-5heterociclo, -C2-6heterociclo, -C3-i2heterociclo, -Cs-gheterociclo, -Ci-9heterociclo, -Ci-nheterociclo, y -Ci-i4heterociclo.
Los heterociclos insaturados monovalentes también se mencionan comúnmente como grupos "heteroarilo". Salvo que se defina lo contrario, los grupos heteroarilo típicamente contienen entre 5 y 10 átomos del anillo en total, de los cuales entre 1 y 9 son átomos de carbono del anillo, y entre 1 y 4 son heteroátomos del anillo, e incluyen, por ejemplo, -Ci-gheteroarilo y -Cs-gheteroarilo. Los grupos heteroarilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, pirrol (por ejemplo, 3-pirrolilo y 2H-pirrol-3-ilo), imidazol (por ejemplo, 2-imidazolilo), furano (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), tiofeno (por ejemplo, 2-tienilo), triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo), pirazol (por ejemplo, 1H-pirazol-3-ilo), oxazol (por ejemplo, 2-oxazolilo), isoxazol (por ejemplo, 3-isoxazolilo), tiazol (por ejemplo, 2-tiazolilo y 4-tiazolilo), y isotiazol (por ejemplo, 3-isotiazolilo), piridina (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo), piridilimidazol, piridiltriazol, pirazina, piridazina (por ejemplo, 3-piridazinilo), pirimidina (por ejemplo, 2-pirimidinilo), tetrazol, triazina (por ejemplo, 1,3,5-triazinilo), indolilo (por ejemplo, 1H-indol-2-ilo, lH-indol-4-ilo y lH-indol-5-ilo), benzofurano (por ejemplo, benzofuran-5-ilo), benzotiofeno (por ejemplo, benzo/b7tien-2-ilo y benzo /\b7tien-5-ilo), bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinolina (por ejemplo, 2-quinolilo), isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares.
Los heterociclos saturados monovalentes típicamente contienen entre 3 y 10 átomos del anillo en total, de los cuales entre 2 y 9 son átomos de carbono del anillo, y entre 1 y 4 son heteroátomos del anillo, e incluyen, por ejemplo -C - heterociclo . Los heterociclos saturados monovalentes representativos incluyen, a modo de ejemplo, las especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares. En algunas instancias, las unidades pueden describirse como tomadas juntas para formar un -C3_5heterociclo saturado que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo. Dichos grupos incluyen: y Los heterociclos parcialmente insaturados monovalentes típicamente contienen entre 3 y 10 átomos del anillo en total, de los cuales entre 2 y 11 son átomos de carbono del anillo, y entre 1 y 3 son heteroátomos del anillo, e incluyen, por ejemplo -C3_5heterociclo y -C2-i2heterociclo. Los heterociclos parcialmente insaturados monovalentes representativos incluyen, a modo de ejemplo, pirano, benzopirano, benzodioxol (por ejemplo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo) , tetrahidropiridazina, 2,5-dihidro-1H-pirrol, dihidroimidazol, dihidrotriazol , dihidrooxazol , dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina, y dihidrooxadiazabenzo [e]azuleno. En algunas instancias, las unidades pueden describirse como tomadas juntas para formar un -C - heterociclo parcialmente insaturado.
Dichos grupos incluyen: El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo en cuestión puede no estar sustituido o estar sustituido una o varias veces, como por ejemplo entre 1 y 3 veces, o entre 1 y 5 veces, o entre 1 y 8 veces. Por ejemplo, un grupo fenilo que está "opcionalmente sustituido" con átomos de halo, puede no estar sustituido, o puede contener 1, 2, 3, 4, o 5 átomos de halo; y un grupo alquilo que está "opcionalmente sustituido" con átomos de flúor puede no estar sustituido, o puede contener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de flúor. De manera similar, un grupo que está "opcionalmente sustituido" con uno o dos grupos -Ci-6alquilo, puede no estar sustituido, o puede contener uno o dos grupos -Ci-6alquilo.
El término "grupo protector" o "grupo de bloqueo" hace referencia a un grupo que, cuando se une en forma covalente a un grupo funcional como por ejemplo un grupo amino o alcohol, evita que el grupo funcional sufra reacciones indeseadas pero permite que el grupo funcional se regenere (por ejemplo, por desprotección o desbloqueo) tratando el grupo protector con un reactivo adecuado.
El término "sal" cuando se usa en conjunción con un compuesto significa una sal del compuesto derivada de una base inorgánica u orgánica o de un ácido inorgánico y orgánico. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc, y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales, y similares, como por ejemplo arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, U sina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Las sales derivadas de ácidos incluyen acético, ascórbíco, bencensulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glucorónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico naftalensulfónico, nicotínico, nítrico,· pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bronhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Además, cuando un compuesto contiene una unidad básica, como por ejemplo una amina, y una unidad ácida como por ejemplo un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones y se incluyendo dentro del término "sal" como se lo utiliza en la presente. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para su administración a un paciente, como por ejemplo un mamífero (por ejemplo, sales con una seguridad en mamíferos aceptable para un régimen de dosificación dado). Sin embargo, debe comprenderse que las sales cubiertas por la invención no necesitan ser sales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo las sales de compuestos intermediarios que no son para administrarse a un paciente.
CONDICIONES DEL PROCESO Los diluyentes inertes adecuados para usar en el proceso de la invención incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna, diluyentes orgánicos como por ejemplo ácido acético, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil-t-butiléter, cloroformo (CHCI3), tetracloruro de carbono (CCI4), 1,4-dioxano, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol, y similares. También pueden usarse diluyentes acuosos, e incluyen agua asi como también diluyentes acuosos básicos y ácidos. También se contemplan las combinaciones de cualquiera de los diluyentes precedentes.
Los grupos protectores de amino representativos (ilustrados en la presente como P1, P3, y P4) incluyen, sin que esto constituya limitación alguna: grupos protectores de N-oí-aminoácido lábiles en base eliminados por bases, como por ejemplo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y benzoilo (Bz); grupos protectores eliminados por ácidos, como por ejemplo t-butoxicarbonilo (Boc), b-trimetilsililetiloxicarbonilo (TEOC), t-amiloxicarbonilo (Aoc), adamantil-oxicarbonilo (Adoc), 1- etilciclobutiloxicarbonilo (Mcb), 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo (Bpoc), 2-(p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo (Azoe), 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo (Ddz), 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo (Poc), benciloxicarbonilo (Cbz), 2-furanmetiloxicarbonilo (Foc), p-metoxibencilcarbonilo (Moz), o-nitrofenilsulfenilo (Nps), tosilo (Ts), trifilo, trifenilmetilo (Tr), y éteres de sililo (por ejemplo, éteres de trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBS), tri-iso-propilsililoximetilo (TOM), y triisopropilsililo (TIPS)); grupos protectores eliminados por hidrogenólisis como por ejemplo ditiasuccinoilo (Dts), bencilo (Bn), Cbz, p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMP ), y Moz; grupos protectores eliminados por nucleófilos, como por ejemplo 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo (Bspoc), benzotiofensulfona-2-metoxicarbonilo (Bsmoc), y Nps; y grupos protectores derivados de ácido carboxilicos, como por ejemplo formilo, acetilo, y trifluoroacetilo, que se eliminan con ácidos, bases, o nucleófilos.
En una forma de realización, el grupo protector de amino se selecciona entre: acetilo, adamantil-oxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, benzotiofensulfona-2-metoxicarbonilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2 ,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoilo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2- fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2- (p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo, éteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, b-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo, y tritilo.
Se utilizan téenicas y rectivos de protección y desprotección estándar para agregar y luego eliminar un grupo protector de amino. Por ejemplo, el grupo protector de amino Boc se agrega con el reactivo de protección de amino di-t-butildicarbonato y se elimina con un ácido como por ejemplo HCl. Otras técnicas y reactivos representativos se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, Wilcy, New York, 2006.
Los grupos protectores de alcohol representativos (ilustrados en la presente como P2) incluyen, sin que esto constituya limitación alguna: grupos protectores eliminados por ácidos, como por ejemplo acetilo (Ac), benzoilo (Bz), b-metoxietoximetiléter (MEM), p-metoxibenciléter (PMB), metiltiometiléter, pivaloilo (Piv), tetrahidropiranilo (THP), tritilo o trifenilmetilo (Tr), y éteres de sililo (por ejemplo, éteres de trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBS), tri-iso-propilsililoximetilo (TOM), y triisopropilsililo (TIPS)); grupos protectores eliminados por bases, como por ejemplo Ac, Bz, y Piv; grupos protectores eliminados por hidrogenólisis , como por ejemplo bencilo (Bn), PMB, y Tr; grupos protectores eliminados por oxidación, como por ejemplo PMB; y grupos protectores eliminados por iones fluoruro (por ejemplo, NaF, fluoruro de tetra-n-butilamonio, HF-Piridina, o HF-trietilamina), como por ejemplo éteres de sililo.
En una forma de realización, el grupo protector de alcohol se selecciona entre acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibenciléter, b-metoxietoximetiléter, metiltiometiléter, pivaloilo, éteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo, y tritilo.
Se usan téenicas y reactivos de protección y desprotección estándar para agregar y luego eliminar un grupo protector de alcohol. Por ejemplo, el grupo protector de alcohol THP se agrega con el reactivo de protección de alcohol dihidropirano y se elimina con un ácido como por ejemplo HCl; el grupo protector de alcohol Tr se agrega con cloruro de trifenilmetilo y se elimina con un ácido como por ejemplo HC1; y asi sucesivamente. Se describen otras técnicas y reactivos representativos, por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, Wilcy, New York, 2006.
Existen numerosos ácidos que son adecuados para su uso en el proceso de la invención, e incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna, los ácidos bórico, carbónico, nítrico (HN03), fosfórico (H3P04), sulfámico y sulfúrico (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, y ácido p-toluensulfónico), así como también ácidos halhídricos como por ejemplo ácido bromhídrico (HBr), clorhídrico (HCl), fluorhídrico (HF), y iodhídrico (HI).
Existen numerosas bases que son adecuadas para su uso en el proceso de la invención. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna: aminas incluyendo alquilaminas primarias (por ejemplo, metilamina, etanolamina, el agente regulador tris, y similares), alquilaminas secundarias (por ejemplo, dimetilamina, metiletanolamina, D?,-diisopropiletilamina, y similares), aminas terciarias (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, IV-metilmorfolina, y similares); compuestos de amoníaco como por ejemplo hidróxido de amonio e hidrazina; hidróxidos de metales alcalinos como por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de potasio, t-butóxido de potasio, y similares; hidruros de metales; y sales carboxilato de metales alcalinos como por ejemplo acetato de sodio y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna: carbonatos de metales alcalinos como por ejemplo carbonato de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y similares; otros carbonatos como por ejemplo carbonato de calcio y similares; fosfatos de metales alcalinos como por ejemplo fosfato de potasio y similares; y complejos de bis(trimetilsilil)amida de metales como por ejemplo hexametildisilazida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, y bis(trimetilsilil)amida de potasio.
Los diluyentes inertes adecuados para su uso en estos esquemas incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, ATjN-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua, y similares.
Los solventes etéreos adecuados incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna, ciclopentilmetiléter, di-t-butiléter, dietiléter, diglima, diisopropiléter, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil-t-butiléter, metoxietanp, metil-t-butiléter, 2-metiltetrahidrofurano, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, y combinaciones de los mismos.
Los agentes reductores adecuados incluyen, a modo ilustrativo y sin constituir limitación alguna: reactivos hidruro como por ejemplo hidruro de litio y aluminio (L1A1H4), borhidruro de sodio (NaBH4) y diborano; metales y reactivos organometálicos como por ejemplo reactivos de Grignard, reactivos de dialquilcobre litio (dialquilcuprato de litio), y sodio, alquil-sodio y alquil-litio.
Los reactivos de acoplamiento de ácido carboxílico/amina adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de N,N,N' ,íí’-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronio (HATU), (hexafluorofosfato de 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio) (HCTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N- ( 3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI), carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y similares.
En algunas instancias, los pasos del proceso se llevaron a cabo a temperatura ambiente y no se realizó ninguna medición de temperatura. Debe comprenderse que temperatura ambiente puede significar una temperatura en el rango comúnmente asociado con la temperatura ambiente en un entorno de laboratorio, y típicamente se encuentra en el rango de entre aproximadamente 18°C y aproximadamente 30°C. En otras instancias, los pasos del proceso se llevaron a cabo a temperatura ambiente y la temperatura se midió y registró efectivamente. Aunque las condiciones de reacción óptimas típicamente dependen de diversos parámetros de reacción como por ejemplo los reactivos, solventes y cantidades particulares usados, los especialistas en la materia podrán determinar fácilmente las condiciones de reacción adecuadas usando procedimientos de optimización de rutina.
Al completarse cualquiera de los pasos del proceso, la mezcla o producto de reacción resultante puede tratarse adicionalmente con el fin de obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o producto de reacción resultante puede someterse a uno o más de los siguientes procedimientos: concentración o partición (por ejemplo, entre EtOAc y agua o entre THF en EtOAc 5% y ácido fosfórico 1M); extracción (por ejemplo, con EtOAc, CHCl3, DCM, HC1); lavado (por ejemplo, con KHSO4 acuoso, etanol, heptanos, NaCl acuoso saturado, NaHCO3 acuoso saturado, NH4C1 acuoso saturado, Na2C03 (5%), CHCl3 O NaOH 1M); destilación; secado (por ejemplo, sobre MgSÜ4, sobre Na2S04, bajo nitrógeno, o bajo presión reducida); precipitación; filtración; cristalización (por ejemplo, a partir de etanol, heptanos o acetato de isopropilo); concentración (por ejemplo, al vacío); y/o purificación.
Al completarse cualquiera de los pasos de cristalización, el compuesto cristalino puede aislarse de la mezcla .de reacción a través de cualquier medio convencional como por ejemplo precipitación, concentración centrifugación, secado (por ejemplo, a temperatura ambiente), y similares.
COMPUESTOS DE FÓRMULA I La invención se relaciona con procesos para preparar compuestos de fórmula I: o una sal de los mismos; donde a es 0 o 1; R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN; b es 0 o un entero entre 1 y 3; y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3. En una forma de realización particular, a y b son 0.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula I es una reacción de cristalización en un paso: Esta reacción involucra resuspender el Compuesto 1 para formar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. La resuspensión se lleva a cabo en un solvente etéreo o combinación de los mismos. En una forma de realización, el solvente etéreo es 2-metiltetrahidrofurano; y en otra forma de realización, el solvente etéreo es 2-metiltetrahidrofurano en combinación con ciclopentilmetiléter. En general, este proceso se lleva a cabo a temperatura ambiente.
Este proceso provee un compuesto que tiene ³95% del diasterómero deseado (R,R; y en una forma de realización, ³98% del diasterómero (R,R) deseado.
El material de partida, Compuesto 1, se prepara por medio de una reacción en un paso: P1 es un grupo protector de amino, y en una forma de realización es t-butoxicarbonilo. Esta reacción involucra la desprotección ácida del Compuesto 2 . Generalmente la desprotección ocurre en un solvente etéreo y se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una forma de realización, la desprotección ácida se lleva a cabo usando ácido clorhídrico, por ejemplo, HCl 3M. En una forma de realización, el solvente etéreo es ciclopentilmetiléter. Generalmente, el producto se obtiene como una mezcla de diasteroisómeros.
El Compuesto 2 puede prepararse por medio de procedimientos convencionales usando materiales de partida disponibles comercialmente y reactivos convencionales.
COMPUESTOS DE FÓRMULA La invención se relaciona con compuestos de fórmula II y procesos para prepararlos: o una sal de los mismos. El entero a es 0 o 1, y R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN. En una forma de realización particular, a es 0. El entero b es 0 o un entero entre 1 y 3, y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3. En una forma de realización particular, b es 0.
T es H o P2, donde P2 es un grupo protector de alcohol.
En una forma de realización particular, T es H o tetrahidropirano.
U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino. En una forma de realización particular, U es H o t-butoxicarbonilo.
Los ejemplos de formas de realización incluyen: compuestos de fórmula lia: T es H; U es H; y a, b, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula II; compuestos de fórmula Ilb: T es P2; U es H; y a, b, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula II; compuestos de fórmula lie: T es P2; U es P3; y a, b, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula II; y compuestos de fórmula lid: T es H; U es P3; y a, b, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula II.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula lia es un proceso en dos pasos: El Paso (a) involucra activar el grupo carboxilo del compuesto de fórmula (I). Generalmente esto se lleva a cabo con cloroforn ato de isobutilo en presencia de una base amina terciaria. En una forma de realización la base es N-metilmorfolina. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano, y generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C. El Paso (b) involucra hacer reaccionar el compuesto activado con un agente reductor. En una forma de realización el agente reductor es borhidruro de sodio. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo agua, y generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula Ilb involucra proteger el alcohol en el compuesto de fórmula lia: Esta reacción involucra hacer reaccionar un compuesto de fórmula lia con un reactivo de protección de alcohol en presencia de un ácido. En una forma de realización, el reactivo de protección de alcohol es dihidropirano, para dar P2 como tetrahidropiranilo. Un ácido particularmente adecuado es ácido p-toluensulfónico. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo diclorometano, y generalmente se lleva a cabo inicialmente a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C, luego a aproximadamente temperatura ambiente. En otra forma de realización, el compuesto de fórmula Ilb se prepara como un material cristalino, agregando un diluyente inerte como por ejemplo éter diisopropílico a la mezcla de reacción, y opcionalmente agregando cristales de siembra, y luego resuspendiendo, filtrando y secando.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula lie involucra proteger la amina en el compuesto de fórmula Ilb: Esta reacción involucra hacer reaccionar un compuesto de fórmula Ilb con un reactivo de protección de amino en presencia de una base. En una forma de realización, el reactivo de protección de amino es di-t-butildicarbonato, para dar P3 como t-butoxicarbonilo. Una base particularmente adecuada es hexametildisilazida de sodio. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano, y generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C. En una forma de realización P2 es tetrahidropiranilo. En otra forma de realización P3 es t-butoxicarbonilo.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula lid involucra proteger la amina en el compuesto de fórmula lia: Esto puede llevarse a cabo de manera similar a la descrita para proteger la amina en el compuesto de fórmula Ilb para preparar un compuesto de fórmula lie. En una forma de realización P3 es t-butoxicarbonilo.
COMPUESTOS DE FÓRMULA III La invención se relaciona con compuestos de fórmula III y procesos para prepararlos: o una sal de los mismos. El entero a es 0 o 1, y R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN. En una forma de realización particular, a es 0. El entero b es 0 o un entero entre 1 y 3, y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -0CH3, y -CF3. En una forma de realización particular, b es 0.
R1 se selecciona entre H, -Ci-salquilo, -Ci_3alquilen-Cg-ioarilo, - [(CH2)20]I-3CH3, -Ci-6alquilen-OC(0)R10, -Ci-.6alquilen-NR11R12, -Ci_6alquilen-C(0)R13, -Co_6alquilenmorfolinilo, -Ci-6alquilen-S02-Ci-6alquilo, El grupo R10 se selecciona entre -Ci-6alquilo, -O-Ci-6alquilo, -0-C3_7cicloalquilo, -CH[CH(CH3)2]-NH2, y -CH[CH(CH3)2]-NHC(0)0-Ci_6alquilo. Los grupos R11 y R12 son -Ci-6alquilo o se toman juntos como -(CH2)3_6-, -C(0)-(CH2)3-, o -(CH2)20(CH2)2-· El grupo R13 se selecciona entre -0-Ci-6alquilo, -0-bencilo, y -NR1:LR12. En una forma de realización particular, R1 es: T es H o P2, donde P2 es un grupo protector de alcohol. En una forma de realización particular, los compuestos de fórmula III son compuestos novedosos y T es P2, por ejemplo, tetrahidropirano . Esta forma de realización puede ilustrarse como la fórmula III' ' U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino. En una forma de realización particular, U es H o t-butoxicarbonilo.
Los ejemplos de formas de realización incluyen: compuestos de fórmula Illa: T es P2; U es P3; y a, b, R1, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula n i; compuestos de fórmula Illb: T es H; U es H; y a, b, R1, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula III; compuestos de fórmula lile: T es P2; U es H; y a, b, R1, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula III; y compuestos de fórmula Illd: T es H; U es P3; y a, b, R1, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula III .
El proceso para preparar un compuesto de fórmula Illa, donde R1 es H, involucra Esta reacción de apertura de anillo pirrolidona involucra hacer reaccionar un compuesto de fórmula (lie) con una base. En una forma de realización, la base es hidróxido de litio. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano, y generalmente se lleva a cabo inicialmente a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C, luego se calienta a una temperatura en el rango de aproximadamente 25-40°C. En una forma de realización P2 es tetrahidropiranilo. En otra forma de realización P3 es t-butoxicarbonilo.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula Illa, donde R1 no es H, por ejemplo, R1 es -Ci-galquilo, -Ci-3alquilen-C6-ioarilo, -[(CH2)20]1-3CH3, -Ci_6alquilen-OC(0)R10, -Ci-6alquilen-NR11R12, -Ci-6alquilen-C(0)R13, C0- alquilenmorfolinilo, -C _6alquilen-S02-C - alquil involucra: Esta reacción involucra hacer reaccionar un compuesto de fórmula Illa, donde R1 es H, con un compuesto de fórmula R1-Cl, donde R1 es la unidad no hidrógeno deseada, en presencia de una base. En una forma de realización, la base es un carbonato de metal alcalino como por ejemplo carbonato de potasio. En una forma de realización, R^-Cl es 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona, para dar R1 como: Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo l\J,N-dimetilformamida, y generalmente se lleva a cabo inicialmente a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C, luego se mantiene a temperatura ambiente hasta completarse. En una forma de realización P2 es tetrahidropiranilo. En otra forma de realización P3 es t-butoxicarbonilo.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula Illb involucra la eliminación del grupo protector de alcohol P2 y el grupo protector de amino P3: ) Generalmente la desprotección ocurre en un solvente etéreo y se lleva a cabo a temperatura ambiente. En una forma de realización, el solvente etéreo es ciclopentilmetiléter. Es preferible, pero no necesario, que los grupos P2 y P3 se seleccionen de manera de ser eliminados por el mismo reactivo. Por ejemplo, cuando P2 es un grupo protector de alcohol que se elimina con ácido como por ejemplo tetrahidropiranilo, y P3 es un grupo protector de amino que se elimina con ácido como por ejemplo t-butoxicarbonilo, la desprotección puede ocurrir usando un único reactivo, por ejemplo, ácido clorhídrico. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo diclorometano. En otra forma de realización, el compuesto de fórmula Illb se prepara como un material cristalino, agregando un diluyente inerte como por ejemplo éter diisopropílico a la mezcla de reacción, y opcionalmente agregando cristales de siembra, y luego filtrando y secando.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula lile involucra proteger el alcohol en el compuesto de fórmula Illb: Esta reacción involucra hacer reaccionar un compuesto de fórmula Illb con un reactivo de protección de alcohol en presencia de un ácido. En una forma de realización, el reactivo de protección de alcohol es dihidropirano, para dar P2 como tetrahidropiranilo. Un ácido particularmente adecuado es ácido p-toluensulfónico. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo diclorometano, y generalmente se lleva a cabo inicialmente a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C, luego a aproximadamente temperatura ambiente. En otra forma de realización, el compuesto de fórmula lile se prepara como un material cristalino, agregando un diluyente inerte como por ejemplo éter diisopropílico a la mezcla de reacción, y luego resuspendiendo, filtrando y secando.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula Illd involucra la eliminación selectiva del grupo protector de alcohol P2 de un compuesto de fórmula Illa: ) COMPUESTOS DE FÓRMULA IV La invención se relaciona con compuestos de fórmula IV y procesos para prepararlos : o un tautómero o sal de los mismos.
R1 se selecciona entre H, -Ci-galquilo, -Ci_3alquilen Cg-ioarilo, — [ ( C¾ ) 20 ] 1-3CH3 , — Ci-6alqui len_OC ( O ) R10 -Ci_6alquilen-NR11R12, -Ci_6alquilen-C (O) R13 -Co-6alquilenmorf olinilo, -Ci-6alquilen-S02-Ci-6alquilo, El grupo R10 se selecciona entre -Ci_6alquilo, -O-Ci_6alquilo, -O-C3-7cicloalquilo, -CH[CH(CH3)2]-NH2, y -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)0-Ci-6alquilo. Los grupos R11 y R12 son -Ci-6alquilo o se toman juntos como -(CH2)3-6-, -C(0)-(CH2)3-, o -(CH2)20(CH2)2-. El grupo R13 se selecciona entre -O-Ci-6alquilo, -0-bencilo, y -NRnR12. En una forma de realización particular, R1 es: Además, cada grupo alquilo en R1 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor. Por ejemplo, R1 puede ser -Ci-galquilo o un grupo como por ejemplo -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2 -C(CF3)2CH3, o -CH(CH3)CF2CF3.
X se selecciona entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, bencimidazol, pirano, y piridiltriazol. En una forma de realización particular, X es triazol.
R2 puede estar ausente. Cuando está presente, R2 se une a un átomo de carbono en el anillo X y se selecciona entre H; halo; -Co-salquilen-OH; -Ci_6alquilo; -C3-7cicloalquilo; -C0-2alquilen-O-Ci-6alquilo; -C(0)Ci_6alquilo; -C0-ialquilen-COOH; -C(0)NR20R21; -NHC (O)-fenilen-OCH3; =0; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados en forma independiente entre halo, -OH, y -OCH3; piridinilo; y pirazinilo. El grupo R20 es H o -Ci_6alquilo. El grupo R21 se selecciona entre H, -Ci-6alquilo, -(OH2)2qH, -(CH2)20CH3, -(CH2)2S02NH2, y -Co-ialquilen-C3-7Cicloalquilo. Como alternativa, los grupos R20 y R21 se toman juntos para formar un -C3-5heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo o -OH, y que contiene opcionalmente un átomo de oxigeno en el anillo. Además, cada grupo alquilo en R2 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor. Por ejemplo, R2 puede ser -Ci_6alquilo o un grupo como por ejemplo -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, O -CH(CH3)CF2CF3. En una forma de realización particular, R2 es H.
R3 puede estar unido a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo X, y se selecciona entre H; -OH; -Ci_6alquilo; -Ci_2alquilen-COOH; -CH2OC(O)CH(R30)NH2; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)0-Ci-6alquilo; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y —0CH3. Además, cuando R3 se une a un átomo de nitrógeno, R3 puede ser P4, donde P4 es un grupo protector de amino. El grupo R30 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo, y bencilo. Además, cada grupo alquilo en R3 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor. Por ejemplo, R3 puede ser -Ci_6alquilo o un grupo como por ejemplo -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH (CF3) 2 -(CH2)2CF3 -CH(CH2F) 2r -C(CF3)2CH3, O -CH(CH3)CF2CF3. En una forma de realización particular, R3 es tritilo El entero a es 0 o 1, y R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN. En una forma de realización particular, a es 0.
El entero b es 0 o un entero entre 1 y 3, y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3. En una forma de realización particular, b es 0.
P2 es un grupo protector de alcohol. En una forma de realización particular, T es H o tetrahidropirano.
El proceso para preparar un compuesto de fórmula IV involucra la siguiente reacción de acoplamiento: — Esta reacción involucra acoplar un compuesto de fórmula lile con HOOC-XR2R3 con un reactivo de acoplamiento de ácido carboxílico/amina adecuado. Este paso se lleva a cabo en un diluyente inerte en presencia de una base como por ejemplo l\í,N-diisopropiletilamina, y se lleva a cabo bajo condiciones de formación de enlace amida convencionales. En una forma de realización, el reactivo de acoplamiento es HCTU. Este paso típicamente se lleva a cabo en un diluyente inerte adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano, y generalmente se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a 5°C, por ejemplo, a 0°C. En una forma de realización, HOOC-XR2R3 es: donde Tr es tritilo. En otra forma de realización, el compuesto de fórmula IV se prepara como un material cristalino, resuspendiendo en un diluyente inerte como por ejemplo metanol, y luego filtrando y secando.
El grupo protector de alcohol P2 en el compuesto de fórmula IV luego puede eliminarse: Generalmente la desprotección se lleva a cabo a temperatura ambiente usando un agente de desprotección adecuado. Por ejemplo, cuando P2 es un grupo protector de alcohol que se elimina con ácido como por ejemplo tetrahidropiranilo, la desprotección puede ocurrir usando un ácido como por ejemplo ácido clorhídrico. En otra forma de realización, el producto se prepara como un material cristalino, incluyendo un diluyente inerte como por ejemplo metanol en el paso de desprotección, y opcionalmente agregando cristales de siembra, y luego filtrando y secando.
EJEMPLOS Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se proveen para ilustrar las formas de realización especificas de esta invención. Estas formas de realización especificas, sin embargo, no limitan el alcance de esta invención de manera alguna salvo que se indique específicamente.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados salvo que se indique lo contrario y cualquier otra abreviatura usada en la presente y no definida tiene su significado generalmente aceptado: AcOH ácido acético CPME ciclopentilmetiléter DCM diclorometano o cloruro de metileno DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida EDCI N- (3-dimetilaminopropil) -N'- etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo HCTU (hexafluorofosfato de 2- (6-cloro-1H- benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3- tetrametila inio) MeCN acetonitrilo MeOH metanol MeTHF 2-metiltetrahidrofurano NaHMDS hexametildisilazida de sodio NMM -metilmorf olina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Salvo que se especifique lo contrario, todos los materiales, como por ejemplo reactivos, materiales de partida y solventes, se adquirieron de proveedores comerciales (como por ejemplo Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haén, Strem Chemicals, Inc., y similares) y se usaron sin purificación adicional.
Las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, salvo que se especifique lo contrario. El progreso de las reacciones se monitoreó mediante cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento analítica (HPLC anal.), y espectrometría de masa, cuyos detalles de proveen en los ejemplos específicos. Los solventes usados en el análisis por HPLC analítica fueron los siguientes: el solvente A era agua 98% /MeCN 2% / TFA 1,0 mL/L; el solvente B era MeCN 90% /agua 10% / TFA 1,0 mL/L.
Las reacciones se sometieron a tratamiento posterior como se describe específicamente en cada preparación o ejemplo; comúnmente las mezclas de reacción se purificaron por extracción y otros métodos de purificación como por ejemplo cristalización dependiente de temperatura y solvente, y precipitación. Además, las mezclas de reacción se purificaron rutinariamente mediante HPLC preparativa, típicamente usando rellenos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. La caracterización de los productos de reacción rutinariamente se llevó a cabo por espectrometría de masa y 1H-RMN. Para la medición de RMN, las muestras se disolvieron en un solvente deuterado (CD3OD, CDCI3, o DMSO-de), y los espectros 1H-RMN se adquirieron con un instrumento Varían Gemini 2000 (400 MHz) bajo condiciones de observación estándar. La identificación por espectrometría de masa de compuestos típicamente se llevó a cabo usando un método de ionización por electrorrociado (ESMS) con un instrumento Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un instrumento Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD .
Preparación 1 t-butiléster de ácido [ (R)-1-bifenil-4-ilmetil-2-(2,2,5- trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-etil]-carbámico Se combinó ácido (R) -3-bifenil-4-il-2-1-butoxicarbonilamino-propiónico (5,0 g» 15 mol·) y 2,2-dimetil-l,3-dioxan-4,6-diona (2,3 g, 16,1 mmol) en DMAP (3,2 g, 26,4 mmol). Se agregó más DMAP (2,0 g, 16,1 mmol) y DC (50 mL) y la mezcla resultante se agitó y se enfrió a -5°C (purga de nitrógeno) durante 30 minutos. Se agregó EDCI (HCl; (3,1 g, 16,1 iranol) en porciones, manteniendo la temperatura interna por debajo de 0°C con agitación. La mezcla luego se enfrió a -5°C, se agitó a esa temperatura durante 3 horas, luego se dejó a -20°C durante la noche. La mezcla luego se lavó con KHSO4 acuoso 0,4 M (80 mL) y NaCl acuoso saturado (20 mL), luego se secó sobre MgS0 durante la noche. Los sólidos se retiraron por filtración y el material filtrado luego se evaporó hasta secar para dar el compuesto crudo 1 (3,2 g).
Se agregó AcOH (8,6 mL) a una solución de compuesto crudo 1 (6,4 g, 14 inmol, 1,0 eq.) en MeCN anhidro (90 mL) y se agregó AcOH (8,6 mL) a -5°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -5°C durante 30 minutos, luego se agregó borhidruro de sodio (1,3 g, 34,5 m ol, 2,5 eq.) en porciones pequeñas durante 2 horas. Luego de agitar durante otra 1 hora a -5°C, se agregó NaCl acuoso saturado y NaCl en agua 1,7 M (30 L). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (2x30mL) y agua (2x30mL), se secó bajo MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto resultante crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía (heptano:EtOAc 5:1) para dar el Compuesto 2 (1,1 g, 98,4% de pureza) como un sólido color amarillo claro.
El Compuesto 2 (5,0 g, 11 mmol, 1,0 eq.) y K2CO3 (1,8 g, 13,2 mmol, 1,2 eq.) se disolvieron en DMF (33,9 mL) y se enfrió a 0oC con agitación bajo nitrógeno. Se agregó ioduro de metilo (892 mL, 1,3 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (23°C) y se mantuvo durante la noche. Se agregó NaCl acuoso saturado (35 mL) y EtOAc (35 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó. El residuo se trituró con EtOAc (20 mL). El sólido se retiró por filtración y se secó bajo vacio. El material filtrado se concentró y se trituró nuevamente con EtOAc para dar el compuesto del titulo (3,9 g).
EJEMPLO 1 ácido (3R, 5R) -5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3- carboxílico Se combinó t-butiléster de ácido [ (R) -1-bifenil-4-ilmetil-2- (2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-etil]-carbámico (400,0 g, 855,5 mraol) con CPME (2 L) para formar una suspensión. La suspensión se enfrió a 0°C y se agregó HCl en CPME 3,0 M (2,0 L). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas dando una suspensión fluida. La filtración y el secado dieron el Compuesto 1 como una mezcla 93:7 de diasteroisómeros (206 g total). La resuspensión en MeTHF (1L) a temperatura ambiente seguida por la adición de CPME (1L ; suspendido durante la noche a temperatura ambiente) dio el compuesto del titulo (170 g; 98% de pureza).
EJEMPLO 2 (3S , 5R) -5-Bifenil-4-ilmetil-3-hidroximetil-3-metil- pirrolidin-2-ona Se combinó ácido (3R,5R) -5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (25,0 g, 80,8 mmol) con THF (500 mL) y NMM (25 mL, 230 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0°C (temperatura de chaqueta ajustada a -5 °C) y se agregó cloroformato de isobutilo (21,0 mL, 162 mmol) por goteo a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Se agregó borhidruro de sodio (12,2 g, 323 mmol) disuelto en agua (40 mL) por goteo y la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos (>98% de conversión). La reacción se detuvo con HCl acuoso 1M (300 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mayor parte del solvente se destiló, dejando una suspensión blanca. La suspensión se agitó durante 60 minutos y luego se filtró (partículas pegueñas, filtración lenta) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (23 g; >98% de pureza).
EJEMPLO 3 ácido (2S, 4R) -5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-metil- 2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pentanoico Se combinó (3S, 5R) -5-bifenil-4-ilmetil-3-hidroximetil-3-metil-pirrolidin-2-ona (300 g, 1,0 mol) y DCM (3,8 L) y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se agregó dihidropirano (185 mL, 2,0 mol) y ácido p-toluensulfónico (52,5 g, 305 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó NaHC03 acuoso (NaHC03:agua 10:90, 3 L) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y luego se eliminó el solvente hasta aproximadamente 500 mL. Al producto crudo se agregó éter diisopropilico (2 L) y cristales de siembra. La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La filtración y el secado dieron el Compuesto 1 cristalino (320 g; >98% de pureza).
¡ El Compuesto 1 (320,0 g, 843,2 mmol) se disolvió en THF (2,5 L) para dar una solución transparente, que se purgó con nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C y se agregó NaHMDS en THF 1,0 M (920 mL, 920 mmol) por goteo a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego se agregó di-t-butildicarbonato (202 g, 926 mmol) disuelto en THF (500 mL) por goteo durante 1 hora, manteniendo la temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (>99% de conversión al Compuesto 2). La mezcla se enfrió a <5°C y luego se agregó LiOH acuoso 1,0 M (2,5 L, 2,5 mol). El baño de frío se retiró y la mezcla se agitó durante la noche a 27°C (~4% de material de partida restante). La mezcla se calentó a 35°C durante 4 horas (>98% de conversión), luego se enfrió a 15°C. La mezcla se diluyó con EtOAc ( 3 L) y NH4C1 acuoso saturado (NH4Cl:agua 0,37:0,63, 3 L). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NH4C1 acuoso saturado (3 L) y NaCl acuoso saturado (3 L). La fase orgánica se secó con Na2SO4 (1 kg), y luego se eliminó el solvente para dar el compuesto del titulo crudo (463 g) como un sólido vitreo pegajoso.
EJEMPLO 4 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetiléster de ácido (2S, 4R) ~5- Bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4- carbonil)-amino]-pentanoico .
Se disolvió ácido (2S, 4R) -5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-metí1-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pentanoico (79,4 g; crudo) en DMF (640 mL). Se agregó K2CO3 (23,8 g, 172 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y luego se agregó 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (20,6 mL, 188 mmol). La mezcla se mantuvo a 0°C y se agitó a lo largo de 3 horas (-55% de material de partida y -38% de producto). La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente (20,2°C) durante la noche (~16 horas; el material de partida no resultó detectable). Se agregó EtOAc (1,5 L). La fase orgánica se lavó con NH4C1 acuoso 3 M (2x1,5 L) y NaCl acuoso saturado (1,5 L), se secó con Na2SO4 (40 g), y luego se eliminó el solvente para dar el compuesto crudo 1 como un aceite espeso.
El Compuesto 1 crudo se disolvió en DCM (500 mi) y luego se agregó HCl acuoso en CPME 3,0 M (798 mL, 2,4 mol). Se agregaron cristales de siembra y la mezcla resultante se agitó durante la noche para dar una suspensión fluida. El volumen se redujo a la mitad y la suspensión resultante se filtró, se colocó en un recipiente, y la almohadilla de filtrado se lavó con éter diisopropilico para dar una sal de HC1 cristalina del Compuesto 2 como un sólido blanco opaco (69,1 g; 96,2%pureza).
El Compuesto 2 (350 g, 757,7 mmol) y DCM (4 L) se combinaron y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se agregó dihidropirano (173 mL, 1,9 mol) y ácido p-toluensulfónico (19,6 g, 113,6 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 18 horas (>95% de conversión). Se agregó éter diisopropilico (2 L) y la solución se concentró por evaporación por rotación. La suspensión resultante se agitó a 4°C durante 4 horas. La filtración y el secado dieron el Compuesto 3 (312 g; >98% de pureza).
Se disolvió ácido l-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilico (2823 g, 796 mmol) en THF (6L). Se agregó DIPEA (330 mL, 1,9 mol) y la mezcla resultante se enfrió a 0°C. Se agregó HCTU (380 g, 918 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Se agregó el Compuesto 3 (312 g, 612 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos (conversión completa). La reacción se detuvo con agua (5 L) y luego se agregó EtOAc (5 L). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (5 L), se secó con Na2SO4, y se concentró por evaporación por rotación. El producto crudo se resuspendió en 5 volúmenes de MeOH para dar el Compuesto 4 como un material cristalino (400 g; >98% de pureza).
El Compuesto 4 (40,0 g, 47,2 mmol) se disolvió en HCl en MeOH 1,25 M (200 mL) y se agitó para facilitar la disolución (>95% de desprotección luego de 2 horas a temperatura ambiente). Se agregó agua (200 mL) lentamente hasta que la solución se tornó turbia(100 mL). Se agregaron cristales de siembra y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para dar una suspensión fluida. El agua restante se agregó por goteo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y el secado dieron el compuesto del titulo como un material de grado intermediario (30 g). Este material se suspendió en EtOAc (150 mL) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó hexano (150 mL) lentamente a través de un embudo de adición y la suspensión fluida resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y el secado dieron el compuesto del titulo como un material cristalino (15,3 g; 99,1% de pureza).
Debe comprenderse que compuestos, como por ejemplo éste, pueden existir en una forma tautomérica, por ejemplo, como 5-metil-2-oco- [1,3]dioxol-4-ilmetiléster de ácido (2S, 4R) ~5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico.
Aunque la presente invención ha sido descrita en relación a aspectos o formas de realización específicos de la misma, los especialistas en la materia comprenderán que pueden realizarse diversos cambios o pueden sustituirse equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Adicionalmente, hasta donde lo permitan los estatutos y regulaciones de patentes aplicables, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en la presente se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad de la misma manera que si cada documento se hubiera incorporado en forma individual a modo de referencia a la presente.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, donde a es 0 o 1; R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN; b es 0 o un entero entre 1 y 3; y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3; donde el proceso comprende el paso de resuspender un compuesto de fórmula (1): en un solvente etéreo para formar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde el solvente etéreo es 2-metiltetrahidrofurano.
3. El proceso de la reivindicación 2, donde el solvente etéreo comprende además ciclopentilmetiléter.
4. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (1) se prepara por medio de la desprotección acida de un compuesto de fórmula (2): donde P1 es un grupo protector de amino.
5. El proceso de la reivindicación 4, donde desprotección ácida se lleva a cabo con HCl 3M.
6. El proceso de la reivindicación 4, donde P1 se selecciona entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, benzotiofensulfona-2-metoxicarbonilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoilo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2- (p-fenilazofenil)propil-2- oxicarbonilo éteres de sililo, tosilo trifluoroacetilo, b-trimetilsililetiloxicarbonilo trifenilmetilo, y tritilo.
7. El proceso de la reivindicación 6, donde P1 es t butoxicarbonilo.
8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula lia: o una sal del mismo, donde a es 0 o 1; R4 se selecciona entre halo, —CH3, -CF3, y -CN; b es 0 o un entero entre 1 y 3; y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3; donde el proceso comprende los pasos de (a) activar el grupo carboxilo de un compuesto de fórmula I: : y (b) hacer reaccionar el producto resultante con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula lia o una sal del mismo.
9. El proceso de la reivindicación 8, donde el paso (a) se lleva a cabo con cloroformato de isobutilo en presencia de una base amina terciaria.
10. El proceso de la reivindicación 9, donde la base amina terciaria es -metilmorfolina.
11. El proceso de la reivindicación 8, donde el agente reductor es tetrahidroborato de sodio.
12. Un compuesto de fórmula II: donde : a es 0 o 1; R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN; b es 0 o un entero entre 1 y 3; y cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3; T es H o P2, donde P2 es un grupo protector de alcohol; y U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino; o una sal del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde P2 se selecciona entre acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibenciléter, b-metoxietoximetiléter, metiltiometiléter, pivaloilo, éteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo, y tritilo.
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde T es H o tetrahidropiranilo.
15. El compuesto de la reivindicación 12, donde P3 se selecciona entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, benzotiofensulfona-2-metoxicarbonilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoilo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p- etoxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2-(p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo, éteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, b-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo, y tritilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, donde U es H o t-butoxicarbonilo .
17. Un compuesto de fórmula III' — donde : R1 se selecciona entre H, -Ci-ealquilo, -Ci-3alquilen-C6_10arilo, - [ (CH2) 20] 1-3CH3, -Ci_6alquilen-OC (O) R10, -Ci-6alquilen-NR11R12, -Ci_6alquilen-C (0) R13, -Co-6alquilenmorfolinilo, -Ci-6alquilen-S02-Ci-6alquilo, R10 se selecciona entre -C _6alquilo, -O-C _6alquilo, -0-C3-7cicloalquilo, -CH [CH (CH3) 2] -NH2 y -CH[C H (CH3) 2] -NHC (0) 0-C -6alquilo; R11 y R12 son -C -6alquilo o se toman juntos como -(CH2)3-6-, -C (0) - (CH2) 3-, o - (CH2) 20 (CH2) 2-; R13 se selecciona entre -0-C -6alquilo, -0-bencilo, y -NR1:LR12; a es 0 o 1; R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN; b es O o un entero entre 1 y 3; cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3; P2 es un grupo protector de alcohol; U es H o P3, donde P3 es un grupo protector de amino; y donde cada grupo alquilo en R1 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor; o una sal de los mismos.
18. El compuesto de la reivindicación 17, donde P2 se selecciona entre acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibenciléter, b-metoxietoximetiléter, metiltiometiléter, pivaloilo, éteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo, y tritilo.
19. El compuesto de la reivindicación 18, donde P2 es tetrahidropiranilo.
20. El compuesto de la reivindicación 17, donde P3 se selecciona entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, benzotiofensulfona-2-metoxicarbonilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil-2-oxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoilo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2- fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2- (p-fenilazofenil)propil-2 oxicarbonilo, éteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, b trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo, y tritilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20, donde U es H o t butoxicarbonilo.
22. El compuesto de la reivindicación 17, donde R1 es:
23. Un compuesto de fórmula IV: donde : R1 se selecciona entre H, -C _8alquilo, -C -3alquilen-C6_ 0arilo, - [ (CH2) 20] 1-3CH3, -C -6alquilen-OC (O) R10, -Ci-6alquilen-NR1:LR12, -Ci_6alquilen-C (O) R13, -Co-6alquilenmorf olinilo, -C - alquilen-S02-C - alquilo, R 10 se selecciona entre -C _ alquilo -O-Ci_6alquilo, -0- C3-7cicloalquilo, -CH[CH(CH3)2]-NH2, y -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)0-Ci_6alquilo; R11 y R12 son -Ci_6alquilo o se toman juntos como -(CH2)3_6-, -C(O)-(CH2)3-, o -(CH2)20(CH2)2-; R13 se selecciona entre -O-Ci_6alquilo, -0-bencilo, y -NRnR12; X se selecciona entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, bencimidazol, pirano, y piridiltriazol; R2 se encuentra ausente o se selecciona entre H; halo; -Co-5alquilen-OH; -Ci-6alquilo; -C3-7cicloalquilo; -C0-2alquilen-0-Ci_6alquilo; -C (O)Ci_6alquilo; -Co-ialquilen-COOH; -C(O)NR20R21; -NHC(O)-fenilen-OCH3; =0; fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados en forma independiente entre halo, -OH, y -0CH3; piridinilo; y pirazinilo; R20 es H o -Ci-6alquilo; R21 se selecciona entre H, -Ci_6alquilo, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3 -(CH2)2S02NH2, y -C0-ialquilen-C3-7cicloalquilo; o R20 y R21 se toman juntos para formar un -C3_5heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo o -OH, y que contiene opcionalmente un átomo de oxigeno en el anillo; y R , cuando está presente, se une a un átomo de carbono; R3 se selecciona entre H; -OH; -Ci-6alquilo; -Ci_2alquilen-COOH; -CH2OC(0)CH(R30)NH2; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)0-Ci-6alquilo; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo y -OCH3; R30 se selecciona entre H, -OH(OH3)2.fenilo, y bencilo; y R3 se une a un átomo de carbono o nitrógeno; y cuando R3 se une a un átomo de nitrógeno, R3 puede ser P4, donde P4 es un grupo protector de amino; a es 0 o 1; R4 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN; b es 0 o un entero entre 1 y 3; cada R5 se selecciona en forma independiente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3; P2 es un grupo protector de alcohol; y donde cada grupo alquilo en R1, R2, y R3 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 8 átomos de flúor; o un tautómero o sal del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde R1 es:
25. El compuesto de la reivindicación 23, donde X es triazol.
26. El compuesto de la reivindicación 23, donde R2 es H.
27. El compuesto de la reivindicación 23, donde P4 se selecciona entre acetilo, adamantil-oxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, benzotiofensulfona-2-metoxicarbonilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-(p-bifenilil)propil- 2-oxicarbonilo, t- butoxicarbonilo, 2- (t-butilsulfonil)-2-propeniloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,2-dimetil-3,5-dimetiloxibenciloxicarbonilo, ditiasuccinoilo, formilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, 2-furanmetiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, p-metoxibencilcarbonilo, 1-metilciclobutiloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, 2-fenilpropil-2-oxicarbonilo, 2- (p-fenilazofenil)propil-2-oxicarbonilo, éteres de sililo, tosilo, trifluoroacetilo, b-trimetilsililetiloxicarbonilo, trifenilmetilo, y tritilo.
28. El compuesto de la reivindicación 27, donde R3 es P4, y P4 es tritilo.
29. El compuesto de la reivindicación 23, donde P2 se selecciona entre acetilo, benzoilo, bencilo, p-metoxibenciléter, b-metoxietoximetiléter, metiltiometiléter, pivaloilo, éteres de sililo, tetrahidropiranilo, trifenilmetilo, y tritilo.
30. El compuesto de la reivindicación 29, donde P2 es tetrahidropiranilo .
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