KR20140130472A - 4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 토토머 또는 염을 제조하기에 유용한 중간체의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00093
(IV)
식 중에서, R1-R5, a, b, X 및 P2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 화합물을 제조하는 방법{Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds}
본 발명은 네프릴리신-억제 활성을 갖는 화합물을 제조하는데 유용한 4-아미노-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-펜탄산 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
Fleury et al.에 공동-양도된 미국특허출원공개 제2012/0213806호는 네프릴리신 억제제로서 활성을 갖는 화합물을 개시하고, 그 개시사항은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 일 구체예에서, 상기 출원은 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 및 그의 토토머 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르와 같은 화합물을 개시한다.
장기간 저장을 위한 화합물을 제조하는 경우, 및 약학적 조성물 및 제제를 제조하는 경우, 흡습성(hygroscopic)도 없고 조해성(deliquescent)도 없는 치료제의 결정형(crystalline form)을 갖는 것이 종종 요구된다. 물질이 상당한 분해(decomposition)없이 가공될 수 있도록, 상대적으로 높은 녹는점을 갖는 결정형을 갖는 것이 또한 유리하다. (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르의 결정형이 출원일이 2012년 2월 15일이고, 발명의 명칭이 "(2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)아미노]펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르의 결정형"인, 공동-양도된 미국 임시출원 제61/599,023호에 개시되어 있으며, 그 개시사항은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
이들 특허공개문헌(publication) 및 출원에 개시된 화합물은 전형적으로 부분입체이성질체로(diastereomically) 순수한 출발 물질을 요구하고 하나 이상의 중간체가 크로마토그래피에 의해 정제되는 기술에 의해 제조된다. 이러한 정제 단계가 필요하지 않은 방법을 개발하는 것은 여러 장점이 있다. 본 발명은 그 필요성을 해결한다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 토토머 또는 염을 제조하는데 유용한 중간체 및 그 중간체를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것으로,
Figure pct00001
식 중에서, R1-R5, a, b, X 및 P2는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
일 특정 구체예에서, 본 발명은 (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르 및 그의 토토머를 제조하기에 유용한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00002
식 중에서, R4, R5, a, 및 b는 본 명세서에서 정의된 바와 같다; 하기 화학식 (1)의 화합물을 에테르 용매에서 재슬러리화(reslurrying)하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00003
.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로:
Figure pct00004
식 중에서 R4, R5, a, 및 b는 본 명세서에서 정의된 바와 같다; (a) 화학식 I의 화합물의 카르복실기의 활성화 단계 및 (b) 수득된 산물을 환원제와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 방법에 사용된 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 일 양태에서, 중간체는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00006
식 중에서, R4, R5, a, b, T 및 U는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
발명의 또 다른 양태에서, 중간체는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염이다:
Figure pct00007
식 중에서, R1, R4, R5, a, b, T 및 U는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 토토머 또는 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
.
식 중에서 R1 모이어티는
H;
-C1 - 8알킬, 예를 들면, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3, 및 -(CH2)6CH3;
-C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, 예를 들면, 벤질;
-[(CH2)2O]1-3CH3, 예를 들면, -(CH2)2OCH3 및 -[(CH2)2O]2CH3;
-C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, 예를 들면, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, -CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2OC(O)O-시클로프로필, -CH(CH3)-OC(O)-O-시클로헥실, -CH2OC(O)O-시클로펜틸, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3;
-C1 - 6알킬렌-NR11R12, 예를 들면, -(CH2)2-N(CH3)2,
Figure pct00009
-C1 - 6알킬렌-C(O)R13, 예를 들면, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)O-벤질, -CH2C(O)-N(CH3)2, 및
Figure pct00010
-C0 - 6알킬렌모르폴리닐, 예를 들면, -(CH2)2-모르폴리닐 및 -(CH2)3-모르폴리닐:
Figure pct00011
-C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬, 예를 들면, -(CH2)2SO2CH3;
Figure pct00012
에서 선택된다.
식 중에서 R10 모이어티는
-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH3 및 -CH2CH 3;
-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH3 및 -CH2CH 3;
-O-C1 - 6알킬 예를 들면, -OCH3, -O-CH2CH3, 및 -O-CH(CH3)2;
-O-C3 - 7시클로알킬, 예를 들면, -O-시클로프로필, -O-시클로헥실, 및 -O-시클로펜틸;
-CH[CH(CH3)2]-NH2; 및
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 -6에서 선택된다.
R11 및 R12 모이어티는 -C1 - 6알킬 (예를 들면, CH3)이거나, 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하며, 예를 들면 하기와 같은 기를 형성한다:
Figure pct00013
.
R13 모이어티는 -O-C1 - 6알킬(예, -OCH3), -O-벤질, 및 -NR11R12(예, -N(CH3)2), 및
Figure pct00014
로부터 선택된다.
또한, R1 중 각각의 알킬기는 1 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R1이 -C1 - 8알킬인 경우, R1은 또한 -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 및 -CH(CH3)CF2CF3와 같은 기일 수 있다.
"X" 모이어티는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리미딘, 피리다진, 벤지미다졸, 피란, 및 피리딜트리아졸로부터 선택된 헤테로아릴이고, 결합부(point of attachment)는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 존재하지 않을 수도 있음을 유의해야 한다. 존재하는 경우, R2는 임의의 결합가능한 탄소 원자 상에 조재할 수 있다. R3은 임의의 결합가능한 탄소 원자 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
피라졸 고리는
Figure pct00015
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00016
을 포함한다.
이미다졸 고리는
Figure pct00017
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00018
을 포함한다.
트리아졸 고리는
Figure pct00019
와 같은 1,2,3-트리아졸, 및;
Figure pct00020
와 같은 1,2,4-트리아졸을 포함한다.
벤조트리아졸 고리는
Figure pct00021
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00022
을 포함한다.
테트라졸 고리는
Figure pct00023
을 포함한다.
옥사졸 고리는
Figure pct00024
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00025
Figure pct00026
을 포함한다.
이속사졸 고리는
Figure pct00027
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00028
을 포함한다.
티아졸 고리는
Figure pct00029
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00030
Figure pct00031
을 포함한다.
피리미딘 고리는
Figure pct00032
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00033
을 포함한다.
피리다진 고리는
Figure pct00034
을 포함한다.
벤즈이미다졸 고리는
Figure pct00035
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00036
을 포함한다.
피란 고리는
Figure pct00037
을 포함한다.
피리딜트리아졸 고리는
Figure pct00038
을 포함하고,
이의 특정 예는
Figure pct00039
을 포함한다.
일부 헤테로아릴 고리는 토토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있고, 이러한 토토머 형태는 본 발명의 일부분이고 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 따라서, 화합물이 하나의 특정 헤테로아릴 고리인 X로 나타나면, 화합물은 또한 토토머 형태 및 그 반대로 존재할 수 있고, 이들 모든 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다.
Figure pct00040
상기 R2 모이어티는 존재하지 않을 수 있다. 존재하는 경우, R2는 "X"기 중 탄소 원자에 결합되고,
H;
할로, 예를 들면, 클로로 및 플루오로;
-C0 - 5알킬렌-OH, 예를 들면, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH3, 및 -C(CH3)2-OH;
-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, 및 -(CH2)3-CH3;
-C3 - 7시클로알킬, 예를 들면, 시클로프로필 및 시클로헥실;
-C0 - 2알킬렌-O-C1 - 6알킬, 예를 들면, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2-OCH3, 및 -(CH2)2-OCH3;
-C(O)C1- 6알킬, 예를 들면, -C(O)CH3;
-C0 - 1알킬렌-COOH, 예를 들면, -COOH 및 -CH2-COOH;
-C(O)NR20R21, 예를 들면, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH- (CH2)2CH3, -C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)NH-시클로프로필, -C(O)N(CH3)-CH2CH(CH3)2, 및 -C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3];
-NHC(O)-페닐렌-OCH3, 예를 들면, -NHC(O)-2-메톡시페닐;
=O;
할로, -OH, 및 -OCH3로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 작용기로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들면, 페닐, 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시, 5-플루오로페닐, 및 3,4-디클로로페닐;
피리디닐; 및
피라지닐로부터 선택된다.
상기 R20 모이어티는 H 또는 -C1 - 6알킬 (예를 들면, -CH3 및 -(CH2)2CH3)이다. R21 모이어티는 H, -C1 - 6알킬 (예를 들면, -CH3 및 -(CH2)2CH3), -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, 및 -C0 - 1알킬렌-C3 - 7시클로알킬 (예를 들면, 시클로프로필 및 -CH2-시클로프로필)로부터 선택된다. R20 및 R21은 또한 함께 포화 또는 부분적으로 불포화된, 할로 또는 -OH로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 고리 중 산소 원자를 포함하는, -C3 - 5헤테로사이클을 형성할 수 있다. 포화된 -C3 - 5헤테로사이클은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린을 포함하여, 예시적인 R2 기는
Figure pct00041
Figure pct00042
을 포함한다.
부분적으로 불포화된 -C3 - 5헤테로사이클은 2,5-디히드로-1H-피롤이어서, 예시적인 R2기는
Figure pct00043
을 포함한다.
또한, R2 중 각각의 알킬기는 1개 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R2가 -C1 - 6알킬인 경우, R2는 또한 -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 및 -CH(CH3)CF2CF3와 같은 작용기일 수 있다.
상기 R3 모이어티는 "X"기 중 탄소 또는 질소 원자에 결합되고,
H;
-OH;
-C1 - 6알킬, 예를 들면, -CH3;
-C1 - 2알킬렌-COOH, 예를 들면, -CH2COOH 및 -(CH2)2-COOH;
-CH2OC(O)CH(R30)NH2, 예를 들면, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬;
피리디닐; 및
할로 및 -OCH3로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질(예를 들면, 4-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로, 5-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디플루오로, 4-클로로페닐, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-메톡시벤질, 2-클로로, 5-플루오로벤질, 3-클로로, 5-플루오로벤질, 2-플루오로, 4-클로로벤질, 3-클로로, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로, 3-클로로벤질, 2,6-디플루오로, 4-클로로벤질, 및 2,3,5,6-테트라플루오로, 4-메톡시 벤질)로부터 선택된다.
상기 R30 모이어티는 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다. 또한, R3가 질소 원자에 결합되는 경우, R3은 P4일 수 있고, P4는 아미노 보호기이다. 또한, R3 중 각각의 알킬기는 1개 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R3이 -C1 - 6알킬인 경우, R3은 또한 -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 및 -CH(CH3)CF2CF3와 같은 작용기일 수 있다.
R4 및 R5 기에 대한 번호매김은 다음과 같다:
Figure pct00044
정수 "a"는 0 또는 1이다. R4 모이어티는 존재하는 경우, 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다. 일 구체예에서, a는 0이다. 또 다른 구체예에서, a는 1이고, R4는 3-클로로 또는 4-플루오로와 같은 할로이다. 정수 "b"는 0이거나 1 내지 3의 정수이다. R5 모이어티는 존재하는 경우, 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일 구체예에서, b는 0이다. 또 다른 구체예에서, b는 1이고 R5는 Cl, F, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3, 예를 들면, 2'-클로로, 3'-클로로, 2'-플루오로, 3'-플루오로, 2'-히드록시, 3'-히드록시, 3'-메틸, 2'-메톡시, 또는 3'-트리플루오로메틸이다. 또 다른 구체예에서, b는 1이고 R5는 할로, -CH3, 또는 -OCH3, 예를 들면, 3'-클로로, 3'-메틸, 또는 2'-메톡시이다. 일 구체예에서, b는 2이고 R5는 2'-플루오로-5'-클로로, 2',5'-디클로로, 2',5'-디플루오로, 2'-메틸-5'-클로로, 3'-플루오로-5'-클로로, 3'-히드록시 -5'-클로로, 3',5'-디클로로, 3',5'-디플루오로, 2'-메톡시-5'-클로로, 2'-메톡시-5'-플루오로, 2'-히드록시-5'-플루오로, 2'-플루오로-3'-클로로, 2'-히드록시-5'-클로로, 또는 2'-히드록시-3'-클로로이고; 또 다른 구체예에서, b는 2이고 각각의 R5는 독립적으로 할로, 예를 들면, 2'-플루오로-5'-클로로 및 2',5'-디클로로이다. 또 다른 구체예에서, b는 3이고 각각의 R5는 독립적으로 할로 또는 -CH3, 예를 들면, 2'-메틸-3', 5'-디클로로 또는 2'-플루오로-3'-메틸-5'-클로로이다. 또 다른 구체예에서, a는 1이고 b는 1이며 R4 및 R5는 독립적으로 할로, 예를 들면, 3-클로로 및 3'클로로이다.
정의
본 발명의 화합물 및 방법(processes)을 설명할 때, 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 명백히 다르게 지시하지 않는 한, 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것을 의도하며, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성들, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 명시되지 않는 한, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 숫자들은 본 발명에 의하여 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 각 숫자는 적어도 보고된 유효 숫자를 고려하고 통상의 반올림 법을 적용하여 해석되어야 하며, 이는 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하려는 의도는 아니다.
본 명세서에 기재된 화합물은 통상적으로 상업적으로-입수가능한 MDL® ISIS/Draw 소프트웨어 (Symyx, Santa Clara, California)의 AutoNom 특징을 이용하여 명명되었다.
본 명세서에 사용된, "화학식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"의 구절은 한정하는 것으로 의도되지 않고, 용어 "포함하는(comprising)"이 보편적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다. 예를 들면, 하나의 구조가 도시되면, 달리 기재되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 토토머 형태가 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 선형(linear) 또는 분지형(branched)일 수 있는, 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 알킬기는 통상적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면,-C1 - 4알킬, -C1 - 5알킬, -C2 - 5알킬, -C1-6알킬, -C1 - 8알킬, 및 -C1 - 10알킬을 포함한다. 대표적인 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 특정 용어에 대해 탄소 원자의 특정 수를 의도하는 경우, 탄소 원자의 수는 상기 용어의 앞에 아래첨자(subscript)로 표시한다. 예를 들면, 용어 "-C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 용어 "-C3 - 7시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 각각 의미하며, 상기 탄소 원자는 허용가능한 임의의 배열(configuration)로 존재한다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 알킬렌기는 통상적으로 0 내지 10개의 탄소원자를 포함하고, 예를 들면, -C0 - 1알킬렌-, -C0 - 6알킬렌-, -C1 - 3알킬렌-, 및 -C1 - 6알킬렌-을 포함한다. 대표적인 알킬렌기는 예를 들면, 메틸렌, 에탄-1,2-디일 ("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 포함한다. 알킬렌 용어가 -C0 - 1알킬렌-과 같이 0개의 탄소를 포함하는 경우, 이러한 용어는 탄소원자가 없는 경우, 즉 알킬렌 용어에 의해 분리된 기(group)에 결합된 공유결합을 제외하고 알킬렌기가 존재하지 않는 경우를 포함하는 것을 의도한다.
용어 "아릴(aryl)"은 단일 고리 (즉, 페닐) 또는 하나 이상의 융합 고리(fused ring)를 갖는, 1가 방향족 탄화수소를 의미한다. 융합 고리계는 완전히 불포화된 것(예, 나프탈렌) 및 부분적으로 불포화된 것 (예, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 이러한 아릴기는 통상적으로 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하고, 예를 들면, -C6-10아릴을 포함한다. 대표적인 아릴기는 예를 들면, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 1가 포화 탄소고리형(carbocyclic) 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는다면, 이러한 시클로알킬기는 통상적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, -C3 - 5시클로알킬, -C3 - 6시클로알킬 및 -C3-7시클로알킬을 포함한다. 대표적인 시클로알킬기는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
용어 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "헤테로사이클(heterocycle)"은 단일 고리 또는 2개의 융합 고리를 갖는 1가 불포화 (방향족) 헤테로사이클, 및 단일 고리 또는 다중 축합 고리(multiple condensed ring)를 갖는 1가의 포화 및 부분적 불포화된 기를 의미하는 것을 의도한다. 헤테로사이클 고리는 총 3 내지 15개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 그 중 1 내지 14개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 고리 헤테로 원자이다. 그러나, 통상적으로 헤테로사이클 고리는 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4는 고리 헤테로원자이다. 결합부는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자이다. 예시적인 헤테로사이클은, 예를 들면, -C1 - 7헤테로사이클, -C3 - 5헤테로사이클, -C2-6헤테로사이클, -C3 - 12헤테로사이클, -C5 - 9헤테로사이클, -C1 - 9헤테로사이클, -C1 - 11헤테로사이클, 및 -C1 - 14헤테로사이클을 포함한다.
1가 불포화 헤테로사이클은 "헤테로아릴(heteroaryl)"기로 통상적으로 지칭된다. 달리 정의되지 않는다면, 헤테로아릴기는 통상적으로 총 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이며, 예를 들면 -C1-9헤테로아릴 및 -C5 - 9헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴기는 예를 들면, 피롤 (예를 들면, 3-피롤릴 및 2H-피롤-3-일), 이미다졸 (예를 들면, 2-이미다졸릴), 퓨란 (예를 들면, 2-퓨릴 및 3-퓨릴), 티오펜 (예를 들면, 2-티엔일), 트리아졸 (예를 들면, 1,2,3-트리아졸일 및 1,2,4-트리아졸일), 피라졸 (예를 들면, 1H-피라졸-3-일), 옥사졸 (예를 들면, 2-옥사졸릴), 이속사졸 (예를 들면, 3-이속사졸릴), 티아졸 (예를 들면, 2-티아졸일 및 4-티아졸일), 및 이소티아졸 (예를 들면, 3-이소티아졸일), 피리딘 (예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜), 피리딜리미다졸, 피리딜트리아졸, 피라진, 피리다진 (예를 들면, 3-피리다지닐), 피리미딘 (예를 들면, 2-피리미딘일), 테트라졸, 트리아진 (예를 들면, 1,3,5-트리아지닐), 인돌릴 (예를 들면, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-4-일 및 1H-인돌-5-일), 벤조퓨란 (예를 들면, 벤조퓨란-5-일), 벤조티오펜 (예를 들면, 벤조[b]티엔-2-일 및 벤조[b]티엔-5-일), 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린 (예를 들면, 2-퀴놀릴), 이소이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등을 포함한다.
1가 포화 헤테로사이클은 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 2 내지 9개는 고리 탄소 원자이고, 1 내지 4개는 고리 헤테로 원자이며, 예를 들면 -C3 - 5헤테로사이클을 포함한다. 대표적인 1가 포화 헤테로사이클은 예를 들면, 피롤리딘, 이미다졸리딘(imidazolidine), 피라졸리딘(pyrazolidine), 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진(piperazine), 3-피롤린 등의 1가 종(monovalent species)을 포함한다. 일부 경우에, 모이어티는 함께, 고리 중 산소 원자를 선택적으로 포함한 포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하는 것으로 기재될 수 있다.
이러한 작용기는
Figure pct00045
을 포함한다.
1가 부분적 불포화 헤테로사이클은 통상적으로 총 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 2 내지 11개는 고리 탄소 원자이며, 1 내지 3개는 고리 헤테로원자이며, 예를 들면 -C3 - 5헤테로사이클 및 -C2 - 12헤테로사이클을 포함한다. 대표적인 1가 부분적 불포화 헤테로사이클은 예를 들면, 피란, 벤조피란, 벤조디옥솔 (예를 들면, 벤조[1,3]디옥솔-5-일), 테트라히드로피리다진, 2,5-디히드로-1H-피롤, 디히드로이미다졸, 디히드로트리아졸, 디히드로옥사졸, 디히드로이속사졸, 디히드로티아졸, 디히드로이소티아졸, 디히드로옥사디아졸, 디히드로티오디아졸, 테트라히드로피리다진, 헥사히드로피롤로퀴녹살린, 및 디히드로옥사디아자벤조[e]아줄렌을 포함한다. 일부 경우에, 모이어티는 함께 부분적 불포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하도록 기재될 수 있다.
이러한 작용기는
Figure pct00046
을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환된(optionally substituted)"은 해당 작용기(group)가 비치환되거나, 1 내지 3회, 또는 1 내지 5회, 또는 1 내지 8회와 같이, 1회 또는 수회 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면 할로 원자로 "선택적으로 치환된" 페닐기는 비치환되거나, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 할로 원자를 포함할 수 있고; 플루오로 원자로 "선택적으로 치환된" 알킬기는 비치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 플루오로 원자를 포함할 수 있다. 유사하게, 하나 또는 두 개의 -C1-6알킬기로 "선택적으로 치환된" 작용기는 비치환되거나, 또는 하나 또는 두 개의 -C1 - 6알킬기를 포함할 수 있다.
용어 "보호기(protecting group)" 또는 "차단기(blocking group)"는 아미노기 또는 알코올기와 같은 작용기(functional group)에 공유결합으로 부착된 경우, 상기 작용기가 원치 않는 반응이 일어나는 것으로부터 막으나, 상기 작용기가 적절한 시약에 의해 보호기의 처리 후 재생(regenerate) (즉, 탈보호 또는 비차단(unblocked))될 수 있게 하는 작용기를 지칭한다.
화합물과 관련하여 사용되는 경우 용어 "염"은 무기 염기 또는 유기 염기, 또는 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 화합물의 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제2철(ferric)염, 제1 철(ferrous)염, 리튬염, 마그네슘염, 제2망간(manganic)염, 제1망간(manganous)염, 칼륨염, 소듐염, 아연염 등을 포함한다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 소듐염이 특히 바람직하다. 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연-발생 고리 아민을 포함한, 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하고, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamin), 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산(camphosulfonic acid), 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루코론산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산(lactobionic acid), 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식산(mucic acid), 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 팜산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산(tartaric acid), p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다. 또한, 화합물이 아민과 같은 염기 모이어티 및 카르복실산과 같은 산 모이어티 모두를 함유하는 경우, 양쪽성 이온(zwitterions)이 형성되고 본 명세서에서 사용된 용어 "염"에 포함될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 포유동물과 같은 환자에게 투여하기에 허용 가능한, 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다 (예를 들면, 정해진 투여 요법(dosage regime)에 있어서 허용 가능한 포유동물 안전성을 갖는 염). 그러나, 본 발명에 의해 포함되는 염은 환자 투여를 목적으로 하지 않는 중간체 화합물의 염과 같이, 약학적으로 허용가능한 염일 것을 요구하지 않는 것으로 이해된다.
방법 조건( Process Conditions )
본 발명의 방법에 사용하기 위한 적절한 비활성 희석제는 예시로서, 그러나 비한정적으로, 아세트산, 테트라히드로퓨란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄 (DCM), 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 클로로포름 (CHCl3), 사염화탄소 (CCl4), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 등과 같은 유기 희석제를 포함한다. 수성 희석제가 사용될 수 있고, 물, 및 염기 및 산 수성 희석제를 포함할 수 있다. 전술한 희석제의 조합이 또한 고려된다.
대표적인 아미노 보호기 (본 명세서에 P1, P3, 및 P4로 나타냄)는
염기에 의해 제거되는, 염기 불안정성(base labile) N-α-아미노산 보호기, 예를 들면, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 및 벤조일 (Bz);
산에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면, t-부톡시카르보닐 (Boc), β-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐 (TEOC), t-아밀옥시카르보닐 (Aoc), 아다만틸-옥시카르보닐 (Adoc), 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐 (Mcb), 2-(p-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐 (Bpoc), 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2-옥시카르보닐 (Azoc), 2,2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐 (Ddz), 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐 (Poc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 2-퓨란메틸옥시카르보닐 (Foc), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz), o-니트로페닐술페닐 (Nps), 토실 (Ts), 트리틸, 트리페닐메틸 (Tr), 및 실릴 에테르 (예를 들면, 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 (TOM), 및 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르);
가수소분해(hydrogenolysis)에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면, 디티아숙시노일 (Dts), 벤질 (Bn), Cbz, p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), 및 Moz;
친핵체(nucleophiles)에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면, 2-(t-부틸술포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐 (Bspoc), 벤조티오펜 술폰-2-메톡시카르보닐 (Bsmoc), 및 Nps; 및
산, 염기, 또는 친핵체에 의해 제거되는, 카르복실산으로부터 유래된 보호기, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 및 트리플루오로아세틸;을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 아미노 보호기는 아세틸, 아다만틸-옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 벤조티오펜 술폰-2-메톡시카르보닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 2-(p-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-(t-부틸술포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질, 2,2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐, 디티아숙시노일, 포르밀, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-퓨란메틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐, 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐, 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2-옥시카르보닐, 실릴 에테르, 토실, 트리플루오로아세틸, β-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸로부터 선택된다.
표준 보호 및 탈보호 기법 및 시약이 아미노 보호기를 부가하고, 추후 제거하기 위해 사용된다. 예를 들면, 아미노 보호기 Boc가 아미노 보호 시약 디-t-부틸디카르보네이트로 부가되고 HCl과 같은 산으로 제거되는 등의 반응이다. 기타 대표적인 기법 및 시약이 예를 들면 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2006에 기재되어 있다.
대표적인 알코올 보호기(본 명세서에 P2로 나타냄)는
산에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 메틸티오메틸 에테르, 피발로일 (Piv), 테트라히드로피라닐 (THP), 트리틸 또는 트리페닐메틸 (Tr), 및 실릴 에테르 (예를 들면, 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 (TOM), 및 트리이소프로필실릴 (TIPS) 에테르);
염기에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면, Ac, Bz, 및 Piv;
가수소분해에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면, 벤질 (Bn), PMB, 및 Tr;
산화에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면 PMB; 및
플루오리드(fluoride) 이온 (예를 들면, NaF, 테트라-n-부틸암모늄 플로오리드, HF-피리딘, 또는 HF-트리에틸아민)에 의해 제거되는 보호기, 예를 들면 실릴 에테르;를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 알코올 보호기는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸로부터 선택된다.
표준 보호 및 탈보호 기법 및 시약이 알코올 보호기를 부가하고, 추후 제거하기 위해 사용된다. 예를 들면, 알코올 보호기 THP가 알코올-보호 시약 디히드로피란으로 부가되고 HCl과 같은 산으로 제거되고; 알코올 보호기 Tr이 트리페닐메틸 클로라이드로 부가되고 HCl과 같은 산으로 제거되는 등의 반응이다. 기타 대표적인 기법 및 시약이 예를 들면 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, New York, 2006에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 다수의 산이 있고, 예시로서, 그러나 비제한적으로, 붕산, 탄산, 질산 (HNO3), 인산 (H3PO4), 술팜산 및 황산 (예를 들면, 황산, 메탄술폰산, 및 p-톨루엔술폰산), 및 브롬화수소산 (HBr), 염화수소산 (HCl), 불화수소산 (HF), 및 요오드화수소산 (HI)과 같은 할로겐화수소산(hydrohalic acid) 을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 다수의 염기가 있다. 예시적인 유기 염기는 예시로서, 그러나 비한정적으로: 1차 알킬아민 (예를 들면, 메틸아민, 에탄올아민, 및 완충제 tris 등), 2차 알킬아민 (예를 들면, 디메틸아민, 메틸에탄올아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등), 3차 아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 포함한 아민 ; 수산화암모늄 및 하이드라진과 같은 암모니아 화합물; 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드, 소듐 메톡시드, 포타슘 히드록시드, 포타슘 t-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 히드록시드; 금속 하이드리드(metal hydride); 및 소듐 아세테이트 등과 같은 알칼리 금속 카르복실레이트 염을 포함한다. 예시적인 무기 염기(inorganic base)는 리튬 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 칼슘 카르보네이트 등과 같은 기타 카르보네이트; 포타슘 포스페이트 등과 같은 알칼리 금속 포스페이트(alkali metal phosphate); 및 소듐 헥사메틸디실라지드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 금속 비스(트리메틸실릴)아미드 착체를 예시로서, 그러나 비한정적으로 포함한다.
이러한 반응개요(scheme)에 사용하기 위한 적절한 비활성 희석제는 예시로서, 그러나 비한정적으로, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로폼, 탄소 테트라클로라이드, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 물 등을 포함한다.
적절한 에테르 용매는 예시로서, 그러나 비한정적으로, 시클로펜틸 메틸 에테르, 디-t-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디글림(diglyme), 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 디메톡시메탄, 1,4-디옥산, 에틸 t-부틸 에테르, 메톡시에탄, 메틸 t-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로퓨란, 모르폴린, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란, 및 그의 조합을 포함한다.
적절한 환원제는 예시로서, 그러나 비한정적으로, 수소화알루미늄리튬 (LiAlH4), 소듐 보로히드리드 (NaBH4) 및 디보란 (diborane)과 같은 히드리드 시약(hydride agent); 그리나드 시약(Grignard agent), 디알킬 구리 리튬 (리튬 디알킬큐프레이트) 시약, 및 소듐, 알킬 소듐 및 알킬 리튬과 같은 금속 및 유기금속 시약을 포함한다.
적절한 카르복실산/아민 결합 시약(coupling reagent)은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), N,N, N' , N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트) (HCTU), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDCI), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등을 포함한다.
일부 경우에, 반응 단계(process step)는 실온(room temperature)에서 수행되고 실제 온도 측정은 이루어지지 않았다. 실온은 실험실 환경에서 주위 온도(ambient temperature)와 일반적으로 관련된 범위 내의 온도를 의미하는 것으로 받아들여지고, 통상적으로 약 18℃ 내지 약 30℃의 범위 내일 것으로 이해된다. 다른 경우에서, 반응 단계는 실온에서 수행되고, 그 온도는 실제로 측정되고 기록되었다. 최적의 반응 조건은 통상적으로 사용된 특정 반응물, 용매, 및 양과 같은, 다양한 반응 파라미터에 따라 달라질 것이나, 통상의 기술자는 통상의 최적화 과정을 이용하여 용이하게 적절한 반응 조건을 결정할 수 있다.
본 방법 단계의 완료 후, 그 결과 수득된 혼합물 또는 반응 산물은 원하는 산물을 수득하기 위해 추가적으로 처리될 수 있다. 예를 들면, 그 결과 수득된 혼합물 또는 반응 산물은 하나 이상의 하기 과정이 수행될 수 있다: 농축 또는 분배(partitioning) (예를 들면, EtOAc와 물 사이 또는 EtOAc 중 5% THF와 1M 인산 사이); 추출 (예를 들면, EtOAc, CHCl3, DCM, HCl에 의한 추출); 세척 (예를 들면, KHSO4 수용액, 에탄올, 헵탄, NaCl 포화 수용액, NaHCO3 포화 수용액, NH4Cl 포화 수용액, Na2CO3 (5%), CHCl3 또는 1M NaOH에 의한 세척); 증류; 건조 (예를 들면, MgSO4상에서, Na2SO4 상에서, 질소 하에서, 또는 감압 하에서 건조); 침전; 여과; 결정화 (예를 들면, 에탄올, 헵탄 또는 이소프로필 아세테이트로부터의 결정화); 농축 (예를 들면, 진공에서(in vacuo )의 농축); 및/또는 정제.
결정화 단계의 완료 후, 결정형 화합물은 반응 혼합물로부터 침전, 농축, 원심분리, 건조 (예를 들면, 실온건조) 등과 같은 통상적인 수단에 의해 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로서:
Figure pct00047
식 중에서 a는 0 또는 1이고; R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN로부터 선택되고; b는 0 또는 1 내지 3의 정수이며; R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다. 하나의 특정 구체예에서, a 및 b는 0이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법은 일 단계(one step) 결정화(crystallization) 반응이다:
이 반응은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하기 위해 화합물 1을 재슬러리화하는 것(reslurrying)을 포함한다. 상기 재슬러리화는 에테르 용매 또는 그의 조합에서 수행된다. 일 구체예에서, 에테르 용매는 2-메틸테트라히드로퓨란이고; 또 다른 구체예에서, 에테르 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르와 조합된 2-메틸테트라히드로퓨란이다. 일반적으로, 이 방법은 실온에서 수행된다.
이 방법은 95% 이상의 원하는 (R,R) 부분입체이성질체, 일 구체예에서 98% 이상의 원하는 (R,R) 부분입체이성질체를 갖는 화합물을 제공한다.
출발 물질, 화합물 1은 일 단계 반응에 의해 제조된다:
Figure pct00049
P1은 아미노 보호기이고, 일 구체예에서 t-부톡시카르보닐이다. 이 반응은 화합물 2의 산 탈보호(acidic deprotection)를 포함한다. 일반적으로 탈보호는 에테르 용매에서 일어나고 실온에서 수행된다. 일 구체예에서, 산 탈보호는 염산, 예를 들면 3M HCl을 이용하여 달성된다. 일 구체예에서, 에테르 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르이다. 일반적으로, 산물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득된다.
화합물 2는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및통상적인 시약을 이용한 통상적인 과정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II 의 화합물
본 발명은 화학식 II의 화합물, 그의 염 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00050
정수 a는 0 또는 1이고, R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, a는 0이다. 정수 b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일 특정 구체예에서, b는 0이다.
T는 H 또는 P2이고, 상기 P2는 알코올 보호기이다. 일 특정 구체예에서, T는 H 또는 테트라히드로피란이다.
U는 H 또는 P3이고, 상기 P3은 아미노 보호기이다. 일 특정 구체예에서, U는 H 또는 t-부톡시카르보닐이다.
예시적인 구체예는:
T는 H이고; U는 H이며; 및 a, b, R4, 및 R5는 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIa의 화합물;
T는 P2이고; U는 H이며; 및 a, b, R4, 및 R5는 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIb의 화합물;
T는 P2이고; U는 P3이며; 및 a, b, R4, 및 R5는 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIc의 화합물; 및
T는 H이고; U는 P3이며; 및 a, b, R4, 및 R5는 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IId의 화합물을 포함한다.
화학식 IIa의 화합물을 제조하기 위한 방법은 두 단계 방법이다:
Figure pct00051
단계 (a)는 화학식 (I)의 화합물의 카르복실기의 활성화를 포함한다. 일반적으로 이는 3차 아민 염기의 존재 하에서 이소부틸 클로로포르메이트로 수행된다. 일 구체예에서 상기 염기는 N-메틸모르폴린이다. 이 단계는 통상적으로 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 약 -5 내지 5℃의 범위 내 온도에서 수행된다. 단계 (b)는 활성화된 화합물과 환원제의 반응을 포함한다. 일 구체예에서 환원제는 소듐 보로히드리드이다. 이 단계는 통상적으로 물과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 약 -5 내지 5℃의 범위 내 온도에서 수행된다.
화학식 IIb의 화합물을 제조하기 위한 방법은 화학식 IIa의 화합물의 알코올 보호를 포함한다:
Figure pct00052
이 반응은 산의 존재 하에서 화학식 IIa의 화합물과 알코올 보호 시약의 반응을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 알코올 보호 시약은 디히드로피란이고, 이 경우 P2는 테트라히드로피라닐이 된다. 특히 적절한 산은 p-톨루엔술폰산이다. 이 단계는 통상적으로 디클로로메탄과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 초기에 약 -5 내지 5℃의 범위 내의 온도에서 반응이 수행되고, 그 후 약 실온에서 반응이 수행된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 IIb의 화합물은 반응 혼합물에 디이소프로필 에테르와 같은 비활성 희석제를 첨가하고, 선택적으로 시드 결정을 첨가하고, 뒤이어 재슬러리화, 여과, 및 건조에 의해 결정형 물질로서 제조된다.
화학식 IIc의 화합물을 제조하기 위한 방법은 화학식 IIb의 화합물의 아민을 보호하는 것을 포함한다:
Figure pct00053
이 반응은 염기의 존재 하에서 화학식 IIb의 화합물을 아미노 보호 시약과 반응하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 아미노 보호 시약은 디-t-부틸디카르보네이트이며, P3은 t-부톡시카르보닐이 된다. 특히 적절한 염기는 소듐 헥사메틸디실라지드이다. 이 단계는 통상적으로 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 약 -5 내지 5℃의 범위 내 온도에서 수행된다. 일 구체예에서 P2는 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 구체예에서 P3은 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 IId의 화합물을 제조하기 위한 방법은 화학식 IIa의 화합물의 아민 보호를 포함한다:
Figure pct00054
이 반응은 화학식 IIc의 화합물을 제조하기 위해 화학식 IIb의 화합물의 아민을 보호하기 위해 기술된 것과 동일한 방식으로 달성될 수 있다. 일 구체예에서 P3은 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 III 의 화합물
본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 및 이를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
Figure pct00055
.
정수 a는 0 또는 1이고, R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, a는 0이다. 정수 b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 R5는 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일 특정 구체예에서, b는 0이다.
R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 -6알킬,
Figure pct00056
로부터 선택된다.
상기 R10기는 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬로부터 선택된다. 상기 R11 및 R12기는 -C1 - 6알킬이거나 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성한다. 상기 R13기는 -O-C1-6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, R1은
Figure pct00057
이다.
T는 H 또는 P2이고, 상기 P2는 알코올 보호기이다. 일 특정 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 신규한 화합물이고 T는 P2이며, 예를 들면, 테트라히드로피란이다. 이 구체예는 화학식 III'로 나타낼 수 있다
Figure pct00058
U는 H 또는 P3이고, 상기 P3은 아미노 보호기이다. 일 특정 구체예에서, U는 H 또는 t-부톡시카르보닐이다.
예시적인 구체예는:
T는 P2이고; U는 P3이며; a, b, R1, R4, 및 R5는 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIIa의 화합물;
T는 H이고; U는 H이며; a, b, R1, R4, 및 R5는 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIIb의 화합물;
T는 P2이고; U는 H이며; a, b, R1, R4, 및 R5는 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIIc의 화합물; 및
T는 H이고; U는 P3이며; a, b, R1, R4, 및 R5는 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 것인 화학식 IIId의 화합물을 포함한다.
화학식 IIIa의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 식 중에서 R1은 H이고,
Figure pct00059
을 포함한다.
이 피롤리돈 개환 반응(ring opening reaction)은 화학식 (IIc)의 화합물과 염기의 반응을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 염기는 리튬 히드록시드이다. 이 단계는 통상적으로 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 약 -5 내지 5℃의 범위내의 온도에서 초기에 수행되고, 그 후 약 25-40℃의 범위내의 온도로 가열시킨다. 일 구체예에서 P2는 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 구체예에서 P3은 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 R1은 H가 아니고, 즉, R1은 -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 -6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00060
이고,
Figure pct00061
을 포함한다.
이 반응은 염기의 존재에서 R1이 H인 화학식 IIIa 의 화합물과 R1이 바람직한 비-수소 모이어티인 화학식 R1-Cl의 화합물과의 반응을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 염기는 포타슘 카르보네이트와 같은 알칼리 금속 카르보네이트이다. 일 구체예에서, R1-Cl은 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온이고, 그 결과 R1은
Figure pct00062
이 된다.
이 단계는 통상적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 초기에 약 -5 내지 5℃의 범위 내 온도에서 수행되고, 그 후 완료할 때까지 실온에서 유지된다. 일 구체예에서 P2는 테트라히드로피라닐이다. 또 다른 구체예에서 P3은 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 IIIb의 화합물을 제조하기 위한 방법은 P2 알코올 보호기 및 P3 아미노 보호기의 제거를 포함한다:
Figure pct00063
일반적으로 탈보호는 에테르 용매에서 일어나고 실온에서 수행된다. 일 구체예에서, 에테르 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르이다. P2 및 P3기가 동일한 시약에 의해 제거될 수 있도록 선택되는 것이 바람직하지만, 요구되지는 않는다. 예를 들면, P2는 테트라히드로피라닐과 같은 산-제거가능한 알코올 보호기이고, P3은t-부톡시카르보닐과 같은 산-제거가능한 아미노 보호기이며, 탈보호는 예를 들면, 염산과 같은 단일 시약을 이용해 일어날 수 있다. 이 단계는 통상적으로 디클로로메탄과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 IIIb의 화합물은 디이소프로필 에테르와 같은 비활성 희석제를 반응 혼합물에 첨가하고, 선택적으로 시드 결정을 첨가하고, 뒤이어 여과, 및 건조에 의해 결정형 물질로서 제조된다.
화학식 IIIc의 화합물을 제조하기 위한 방법은 화학식 IIIb의 화합물의 알코올 보호를 포함한다:
Figure pct00064
이 반응은 산의 존재에서 화학식 IIIb의 화합물과 알코올 보호 시약의 반응을 포함한다. 일 구체예에서, 알코올 보호 시약은 디히드로피란이고, 그 결과 P2는 테트라히드로피라닐이 된다. 특히 적절한 산은 p-톨루엔술폰산이다. 이 단계는 통상적으로 디클로로메탄과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고, 일반적으로 초기에 약 -5 내지 5℃의 범위 내 온도, 그 후 약 실온에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 IIIc의 화합물은 디이소프로필 에테르와 같은 비활성 희석제를 반응 혼합물에 첨가하고, 뒤이어 재슬러리화, 여과, 및 건조에 의해 결정형 물질로서 제조된다.
화학식 IIId의 화합물을 제조하기 위한 방법은 화학식 IIIa의 화합물의 알코올 보호기인 P2의 선택적 제거를 포함한다:
Figure pct00065
화학식 IV 의 화합물
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 토토머 또는 염 및 그 제조 방법에 관한 것이다
Figure pct00066
.
R1 은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
Figure pct00067
로부터 선택된다.
상기 R10기는 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬로부터 선택된다. 상기 R11 및 R12기는 -C1 - 6알킬이거나, 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성할 수 있다. R13기는 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, R1은
Figure pct00068
이다.
또한, R1 중 각각의 알킬기는 1 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R1은 -C1 - 8알킬 또는 -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 또는 -CH(CH3)CF2CF3와 같은 작용기일 수 있다.
X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리미딘, 피리다진, 벤즈이미다졸, 피란, 및 피리딜트리아졸로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, X는 트리아졸이다.
R2 는 존재하지 않을 수 있다. 존재하는 경우, R2는 X 고리 중 탄소 원자에 부착되고, H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -C1 - 6알킬; -C3 - 7시클로알킬; -C0 - 2알킬렌-O-C1 -6알킬; -C(O)C1- 6알킬; -C0 - 1알킬렌-COOH; -C(O)NR20R21; -NHC(O)-페닐렌-OCH3; =O; 할로, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 피라지닐로부터 선택된다. R20기는 H 또는 -C1 - 6알킬이다. R21기는 H, -C1 - 6알킬, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, 및 -C0 - 1알킬렌-C3 - 7시클로알킬로부터 선택된다. 대안적으로, R20 및 R21기는 합쳐져서, 할로 또는 -OH로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 고리에 산소 원자를 포함하는, 포화 또는 부분적으로 불포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성한다. 또한, R2 중 각각의 알킬기는 1 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R2는 -C1-6알킬 또는 -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, - (CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 또는 -CH(CH3)CF2CF3와 같은 작용기일 수 있다. 일 특정 구체예에서, R2는 H이다.
R3은 X 고리 중 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있고, H; -OH; -C1 - 6알킬; -C1-2알킬렌-COOH; -CH2OC(O)CH(R30)NH2; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1 - 6알킬; 피리디닐; 및 할로 및 -OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질로부터 선택된다. 또한, R3이 질소 원자에 부착된 경우, R3은 P4일 수 있고, 상기 P4 는 아미노 보호기이다. R30 기는 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다. 또한, R3 중 각각의 알킬기는 1 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R3은 -C1 - 6알킬 또는 -CH(CH3)CF3, -CH2CF2CF3, -CH(CF3)2, -(CH2)2CF3, -CH(CH2F)2, -C(CF3)2CH3, 또는 -CH(CH3)CF2CF3과 같은 작용기일 수 있다. 일 특정 구체예에서, R3은 트리틸이다.
정수 a는 0 또는 1이고, R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다. 일 특정 구체예에서, a는 0이다.
정수 b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, 각각의 R5는 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 일 특정 구체예에서, b는 0이다.
P2는 알코올 보호기이다. 일 특정 구체예에서, T는 H 또는 테트라히드로피란이다.
화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 방법은 하기 결합 반응(coupling reaction)을 포함한다:
Figure pct00069
.
이 반응은 적절한 카르복실산/아민 결합시약(coupling agent)에 의한 화학식 IIIc의 화합물과 HOOC-XR2R3의 결합을 포함한다. 이 단계는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 비활성 희석제에서 수행되고, 통상적인 아미드 결합-형성 조건 하에 수행된다. 일 구체예에서, 결합제는 HCTU이다. 이 단계는 통상적으로 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 비활성 희석제에서 수행되고 일반적으로 약 -5 내지 5℃, 예를 들면 0℃의 온도에서 수행된다.
일 구체예에서, HOOC-XR2R3은:
Figure pct00070
이고,
상기 Tr은 트리틸이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 메탄올과 같은 비활성 희석제에서 재슬러리화하고, 뒤이어 여과 및 건조에 의해 결정형 물질로서 제조된다.
그 후, 화학식 IV의 화합물의 P2 알코올 보호기가 제거될 수 있다:
Figure pct00071
일반적으로 탈보호는 적절한 탈보호 시약을 사용하여 실온에서 수행된다. 예를 들면, P2는 테트라히드로피라닐과 같은 산-제거가능한(acid-removable) 알코올 보호기이고, 탈보호는 염산과 같은 산을 사용하여 일어날 수 있다. 또 다른 구체예에서, 생성물은 상기 탈보호 단계에서 메탄올과 같은 비활성 희석제를 포함하고, 및 선택적으로 시드 결정을 첨가하고, 뒤이어 여과, 건조에 의해 결정형 물질로서 제조된다.
실시예
하기 제조예 및 실시예가 본 발명의 특정 구체예를 예시하기 위해 제공된다. 이 특정 구체예는, 그러나, 구체적으로 명시되지 않는 한, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
하기 약어는 달리 명시되지 않는 한, 하기 의미를 갖고, 본 명세서에 사용되고 정의되지 않는 기타 약어는 그 표준적이고, 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다:
AcOH 아세트산
CPME 시클로펜틸 메틸 에테르
DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HCTU (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 아미늄 헥사플루오로포스페이트)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeTHF 2-메틸테트라히드로퓨란
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라지드 (sodium hexamethyldisilazide)
NMM N-메틸모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
달리 표시되지 않는 한, 시약, 출발 물질 및 용매와 같은 모든 물질은 (Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, Strem Chemicals, Inc. 등과 같은) 상업적 공급처로부터 구입하고, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
반응은 달리 표시되지 않은 경우, 질소 대기 하에서 수행되었다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 분석적 고성능 액체 크로마토그래피(analytical high performance liquid chromatography, anal. HPLC) 및 질량 분석법(mass spectrometry)에 의해 모니터링하였으며, 그 세부 사항은 특정한 실시예에서 기재하였다. 분석적 HPLC에 사용되는 용매는 다음과 같았다: 용매 A는 98% H2O/2% MeCN/1.0 mL/L TFA이고; 용매 B는 90% MeCN/10% H2O/1.0 mL/L TFA였다.
반응은 예를 들면 각각의 제조예 또는 실시예에 구체적으로 기재된 바와 같이 수행(work up)하였다: 통상적으로, 반응 혼합물을 추출, 및 온도 의존성 결정화 및 용매 의존성 결정화, 및 침전과 같은 기타 정제 방법에 의해 정제하였다. 또한, 반응 혼합물은 보통 Microsorb C18 및 Microsorb BDS 칼럼 패킹 및 통상적인 용리제(eluent)를 일반적으로 사용하여, 분취용(preparative) HPLC로 정제하였다. 반응 생성물(reaction product)의 특성 규명은 보통 질량 분석법 및 1H-NMR 분광법에 의해 수행하였다. NMR 측정을 위해, 샘플을 중수소화(deuterated) 용매(CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d 6)에 용해하고, 표준 관찰 조건 하에서 Varian Gemini 2000 기기(400 MHz)를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다. 화합물들의 질량 분석적 식별(mass spectrometric identification)은 일반적으로 Applied Biosystems (Foster City, CA) 모델 API 150 EX 기기 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1200 LC/MSD 기기로, 전자분무 이온화법(electrospray ionization method, ESMS)을 이용하여 수행하였다.
제조 1
[ (R) -1-비페닐-4- 일메틸 -2-(2,2,5- 트리메틸 -4,6- 디옥소 -[1,3]디옥산-5-일)-에틸]- 카르밤산 t -부틸 에스테르
Figure pct00072
(R)-3-비페닐-4-일-2-t-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (5.0 g, 15 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.3 g, 16.1 mmol)을 DMAP (3.2 g, 26.4 mmol) 중에 합했다. 추가적 DMAP (2.0 g, 16.1 mmol) 및 DCM (50 mL)을 첨가하고 그 결과 수득된 혼합물을 교반하고 30분 동안 -5℃ (질소 퍼지(purge))까지 냉각시켰다. EDCI (HCl; (3.1 g, 16.1 mmol)을 여러 번 나누어 첨가하고(add in portions), 교반과 함께 초기 온도를 0℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 그 후 -5℃까지 냉각하고, 3시간 동안 그 온도에서 교반하고, 그 후 밤새 -20℃에서 방치하였다. 혼합물을 그 후 0.4 M KHSO4 수용액 (80 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 그 후 밤새 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 버린 다음, 여액을 증발건조시켜 조 화합물(crude compound) 1 (3.2g)을 수득하였다.
Figure pct00073
무수 MeCN (90 mL) 중의 조 화합물 1의 용액(6.4 g, 14 mmol, 1.0 eq.)에 AcOH (8.6 mL)를 질소 하 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -5℃에서 교반하고, 그 후 소듐 보로히드리드 (1.3 g, 34.5 mmol, 2.5 eq.)를 2시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 추가로 -5℃에서 1시간 동안 교반 후, NaCl 포화 수용액 및 1.7 M의 NaCl (30 mL)을 첨가하였다. 층이 분리되고 유기층을 NaCl 포화 수용액 (2x30mL) 및 물 (2x30mL)로 세척하고, MgSO4 하 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 그 결과 수득된 조 생성물(crude product)을 크로마토그래피 (5:1 헵탄:EtOAc)에 의해 더 정제하여 담황색 고체(light yellow solid)로서 화합물 2 (1.1 g, 98.4% 순도)를 수득하였다.
화합물 2 (5.0 g, 11 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3 (1.8 g, 13.2 mmol, 1.2 eq.)을 DMF (33.9 mL)에 용해시키고 질소 하 교반과 함께 0℃까지 냉각시켰다. 메틸 요오다이드 (892 ㎕, 1.3 eq.)를 첨가하고 그 결과 수득된 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온 (23℃)까지 가온하고 밤새 유지(hold) 하였다. NaCl 포화 수용액 (35 mL) 및 EtOAc (35 mL)를 첨가하고, 그 결과 수득된 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)에서 분쇄하였다(triturate). 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켰다. 여과물을 농축하고 EtOAc에서 다시 분쇄하여 표제 화합물 (3.9g)을 수득하였다.
실시예 1
(3R,5R) -5-비페닐-4- 일메틸 -3- 메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 카르복실산
Figure pct00074
[(R)-1-비페닐-4-일메틸-2-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르 (400.0 g, 855.5 mmol)를 CPME (2 L)과 합해 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 0℃에서 냉각시키고 CPME (2.0 L) 중 3.0 M HCl을 첨가하였다. 그 결과 수득된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하여, 자유 유동성 슬러리를 수득하였다. 여과 및 건조하여 부분입체이성질체(전체 206 g)의 93:7 혼합물로서 화합물 1을 생산하였다. 실온에서 MeTHF (1L) 중 재슬러리화(reslurrying)한 다음, CPME를 첨가하여 (1L; 실온에서 밤새 슬러리), 표제 화합물(170 g; 순도 98%)을 수득하였다.
실시예 2
(3S,5R) -5-비페닐-4- 일메틸 -3- 히드록시메틸 -3- 메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure pct00075
(3R,5R)-5-비페닐-4-일메틸-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 (25.0 g, 80.8 mmol)을 THF (500 mL) 및 NMM (25 mL, 230 mmol)과 합쳤다. 그 결과 수득된 혼합물을 0℃ (자켓 온도를 -5 ℃로 세팅)에서 냉각시키고, 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 이소부틸 클로로포르메이트 (21.0 mL, 162 mmol)을 추가 깔때기(funnel)을 통해 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (40 mL)에 용해된 소듐 보로히드리드 (12.2 g, 323 mmol)를 적가하고 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다 (>98% conversion). 반응을 1M HCl 수용액 (300 mL)으로 급냅하고(quenched), 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 대부분의 용매를 여과하여, 백색 슬러리를 남겼다. 슬러리를 60분 동안 교반하고 그 후 여과(미립자, 완속 여과(slow filtration))하여 백색 고체로서 표제 화합물(title compound) (23 g; >98% 순도)을 수득하였다.
실시예 3
(2S,4R) -5-비페닐-4-일-4- t - 부톡시카르보닐아미노 -2- 메틸 -2-( 테트라히드로 -피란-2-일옥시메틸)- 펜탄산
Figure pct00076
(3S,5R)-5-비페닐-4-일메틸-3-히드록시메틸-3-메틸-피롤리딘-2-온 (300 g, 1.0 mol) 및 DCM (3.8 L)을 합하고, 그 결과 수득된 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 디히드로피란 (185 mL, 2.0 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (52.5 g, 305 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 (10:90, NaHCO3:물, 3 L) 수용액을 첨가하고 상(phase)을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 뒤이어 용매를 제거하여 약 500 mL로 하였다. 조 생성물에 디이소프로필 에테르 (2 L) 및 시드 결정을 첨가하였다. 그 결과 수득된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 및 건조하여 결정형 화합물 1(320 g; >98% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00077
화합물 1 (320.0 g, 843.2 mmol)을 THF (2.5 L)에 용해하여 투명한 용액을 수득하고, 질소로 퍼지(purge)하였다. 용액을 0℃에서 냉각하고 THF (920 mL, 920 mmol) 중 1.0 M NaHMDS을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 혼합하고, 그 후 5℃ 아래로 초기 온도를 유지하면서 THF (500 mL)에 용해된 디-t-부틸디카르보네이트 (202 g, 926 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온(warm) 하였다 (화합물 2로 >99% 전환). 혼합물을 <5℃까지 냉각하고 뒤이어 1.0 M 수성 LiOH (2.5 L, 2.5 mol)을 첨가하였다. 냉각조(cooling bath)를 제거하고 혼합물을 27℃에서 밤새 교반하였다 (~4% 출발 물질 잔류). 혼합물을 4시간 동안 35℃에서 가열하고 (>98% 전환), 그 후 15℃까지 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc (3 L) 및 NH4Cl (0.37:0.63, NH4Cl:물, 3 L) 포화 수용액으로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 NH4Cl 포화 수용액 (3 L) 및 NaCl 포화 수용액 (3 L)으로 세척하였다. 유기?을 Na2SO4 건조한 다음, 용매를 제거하여 조 표제 화합물(436 g)을 유리질 점착성 고체(glassy sticky solid)로서 수득하였다.
실시예 4
(2S,4R) -5-비페닐-4-일-2- 히드록시메틸 -2- 메틸 -4-[(1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-카르보닐)-아미노]- 펜탄산 5- 메틸 -2-옥소-[1,3] 디옥솔 -4- 일메틸 에스테르
Figure pct00078
(2S,4R)-5-비페닐-4-일-4-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-펜탄산 (79.4 g; 조(crude))을 DMF (640 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (23.8 g, 172 mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 뒤이어 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (20.6 mL, 188 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 유지하고 3시간 넘게 교반하였다 (~55% 출발 물질 및 ~38% 산물). 혼합물을 그 후 밤새 실온 (20.2℃)에서 교반하였다 (~16시간; 출발 물질이 검출되지 않음). EtOAc (1.5 L)를 첨가하였다. 유기층을 3 M NH4Cl 수용액 (2x1.5 L) 및 NaCl 포화 수용액 (1.5 L)으로 세척하고, Na2SO4 (40 g)로 건조시키고, 뒤이어 용매 제거를 하여 농후한 오일(thick oil)로서 조 화합물 1을 수득하였다.
Figure pct00079
조 화합물 1을 DCM (500 ml)에 용해시키고, 뒤이어 CPME (798 mL, 2.4 mol) 중의 3.0 M 수성 HCl을 첨가하였다. 시드 결정(시드 결정)을 첨가하고 그 결과 수득된 혼합물을 밤새 교반하여 자유 유동성 슬러리를 수득하였다. 부피는 반 까지 줄었고 그 결과 수득된 슬러리를 여과하고, 플라스크하고(flask), 여과 케이크(filter cake)를 디이소프로필 에테르로 세척하여 오프-화이트(off-white) 고형 HCl 결정형 염(69.1 g; 96.2% 순도)으로서 화합물 2를 수득하였다.
화합물 2 (350 g, 757.7 mmol) 및 DCM (4 L)를 합치고 그 결과 수득된 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 디히드로피란 (173 mL, 1.9 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (19.6 g, 113.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 0oC에서 교반하였다 (>95% 전환). 디이소프로필 에테르 (2 L)를 첨가하고 용액을 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 농축시켰다. 그 결과 수득된 슬러리를 4시간 동안 4oC에서 교반하였다. 여과 및 건조하여 화합물 3을 수득하였다 (312 g; >98% 순도).
Figure pct00080
1-트리틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (2823 g, 796 mmol)을 THF (6L)에서 용해시켰다. DIPEA (330 mL, 1.9 mol)을 첨가하고 그 결과 수득된 혼합물을 0oC까지 냉각시켰다. HCTU (380 g, 918 mmol)을 여러번 나누어 첨가하고 혼합물을 15분 동안 0oC에서 교반하였다. 화합물 3 (312 g, 612 mmol)을 첨가하고, 그 결과 수득된 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다 (완전 전환). 반응을 물 (5 L)로 급냉하고 뒤이어 EtOAc (5 L)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 NaCl 포화 수용액 (5 L)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 5 부피(volume)의 MeOH로 재슬러리화하여 결정형 물질로서 화합물 4(400 g; >98% 순도)를 수득하였다.
화합물 4 (40.0 g, 47.2 mmol)을 MeOH (200 mL) 중 1.25 M HCl에 용해시키고 용해를 보조하기 위해 교반하였다 (실온에서 2시간 후 >95% 탈보호). 물 (200 mL)을 용액이 탁해질 때까지 천천히 첨가하였다(100 mL). 시드 결정을 첨가하고 용액을 30분 동안 실온에서 교반하여 자유 유동성 슬러리(free-flowing slurry)를 수득하였다. 잔여 물을 적가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 및 건조하여 중간 등급 물질(intermediate grade material)로서 표제 화합물(30 g)을 생산하였다. 이 물질을 EtOAc (150 mL)로 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 헥산 (150 mL)을 투입 깔대기(funnel)를 통해 천천히 첨가하고 그 결과 수득된 자유-유동성 슬러리를 밤새 실온에서 교반하였다. 여과 및 건조하여 결정형 물질로서 표제 화합물을 생산하였다 (15.3 g; 99.1% 순도).
이와 같은 화합물은 토토머 형태, 예를 들면, (2S,4R)-5-비페닐-4-일-2-히드록시메틸-2-메틸-4-[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐)-아미노]-펜탄산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 그의 구체적 양태 또는 구체예를 참조하여 기재하였으나, 통상의 기술자는 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고, 다양한 변화가 이루어지거나 균등물로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 또한, 적용가능한 특허법 및 규정에 의해 허용되는 정도까지, 본 명세서에서 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 각 문헌이 각각 본 명세서에 참조로서 통합되는 것과 같은 정도까지 그 전체가 본 명세서에 참조로 통합된다.

Claims (30)

  1. 화학식 (1)의 화합물을 에테르 용매에서 재슬러리화(reslurrying)하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00081

    Figure pct00082

    상기 식에서 a는 0 또는 1이고; R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고; b는 0 또는 1 내지 3의 정수이며; 및 R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 에테르 용매는 2-메틸테트라히드로퓨란인 것인 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 에테르 용매는 시클로펜틸 메틸 에테르를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물의 산 탈보호(acidic deprotection)에 의해 제조된 것이고:
    Figure pct00083

    상기 식에서 P1은 아미노 보호기인 것인 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 산 탈보호는 3M HCl로 수행하는 것인 방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 P1은 아세틸, 아다만틸-옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 벤조티오펜 술폰-2-메톡시카르보닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 2-(p-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-(t-부틸술포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질, 2,2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐, 디티아숙시노일, 포르밀, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-퓨란메틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐, 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐, 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2-옥시카르보닐, 실릴 에테르, 토실, 트리플루오로아세틸, β-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 P1은 t-부톡시카르보닐인 것인 방법.
  8. (a) 화학식 I의 화합물의 카르복실기의 활성화 단계; 및
    Figure pct00084

    (b) 그 결과 수득된 산물과 환원제를 반응시켜 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    Figure pct00085

    상기 식에서 a는 0 또는 1이고; R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고; b는 0 또는 1 내지 3의 정수이며; 및 R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 단계 (a)는 3차 아민 염기의 존재에서 이소부틸 클로로포르메이트로 수행하는 것인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 3차 아민 염기는 N-메틸모르폴린인 것인 방법.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 환원제는 소듐 테트라히드로보레이트인 것인 방법.
  12. 화학식 II의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00086

    상기 식에서:
    a는 0 또는 1이고; R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3의 정수이며; 및 R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    T는 H 또는 P2이며, 상기 P2는 알코올 보호기이며;
    U는 H 또는 P3이며, 상기 P3는 아미노 보호기이다.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 P2는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸으로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 T는 H 또는 테트라히드로피라닐인 것인 화합물.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 P3은 아세틸, 아다만틸-옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 벤조티오펜 술폰-2-메톡시카르보닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 2-(p-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-(t-부틸술포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질, 2,2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐, 디티아숙시노일, 포르밀, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-퓨란메틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐, 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐, 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2-옥시카르보닐, 실릴 에테르, 토실, 트리플루오로아세틸, β-리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸으로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 U는 H 또는 t-부톡시카르보닐인 것인 화합물.
  17. 화학식 III'의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00087

    상기 식에서:
    R1은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure pct00088
    에서 선택되고;
    상기 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택되고; R11 및 R12은 -C1 - 6알킬이거나 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하며; R13은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12로부터 선택되고;
    a는 0 또는 1이고; R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되고;
    b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    P2는 알코올 보호기이고;
    U는 H 또는 P3이고, 상기 P3은 아미노 보호기이며;
    R1 중 각각의 알킬기는 1 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 P2는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 P2는 테트라히드로피라닐인 것인 화합물.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 P3은 아세틸, 아다만틸-옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 벤조티오펜 술폰-2-메톡시카르보닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 2-(p-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-(t-부틸술포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질, 2,2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐, 디티아숙시노일, 포르밀, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-퓨란메틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐, 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐, 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2-옥시카르보닐, 실릴 에테르, 토실, 트리플루오로아세틸, β-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 U는 H 또는 t-부톡시카르보닐인 것인 화합물.
  22. 청구항 17에 있어서, 상기 R1은
    Figure pct00089
    인 것인 화합물.
  23. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 토토머 또는 염:
    Figure pct00090

    식 중에서:
    R1 은 H, -C1 - 8알킬, -C1 - 3알킬렌-C6 - 10아릴, -[(CH2)2O]1-3CH3, -C1 - 6알킬렌-OC(O)R10, -C1 - 6알킬렌-NR11R12, -C1 - 6알킬렌-C(O)R13, -C0 - 6알킬렌모르폴리닐, -C1 - 6알킬렌-SO2-C1 - 6알킬,
    Figure pct00091
    으로부터 선택되고;
    상기 R10은 -C1 - 6알킬, -O-C1 - 6알킬, -O-C3 - 7시클로알킬, -CH[CH(CH3)2]-NH2, 및 -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬로부터 선택되고; R11 및 R12는 -C1 - 6알킬이거나 함께 -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, 또는 -(CH2)2O(CH2)2-를 형성하고; R13은 -O-C1 - 6알킬, -O-벤질, 및 -NR11R12으로부터 선택되고;
    X는 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리미딘, 피리다진, 벤즈이미다졸, 피란, 및 피리딜트리아졸으로부터 선택되고;
    R2는 존재하지 않거나, H; 할로; -C0 - 5알킬렌-OH; -C1 - 6알킬; -C3 - 7시클로알킬; -C0-2알킬렌-O-C1 - 6알킬; -C(O)C1- 6알킬; -C0 - 1알킬렌-COOH; -C(O)NR20R21; -NHC(O)-페닐렌-OCH3; =O; 할로, -OH, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 피리디닐; 및 피라지닐로부터 선택되며; R20은 H 또는 -C1 - 6알킬이며; R21은 H, -C1 - 6알킬, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, 및 -C0 -1알킬렌-C3 - 7시클로알킬으로부터 선택되거나; R20 및 R21은 함께 할로 또는 -OH로 선택적으로 치환되고, 고리에 산소 원자를 선택적으로 포함한, 포화 또는 부분적으로 불포화 -C3 - 5헤테로사이클을 형성하고; 존재하는 경우 R2는 탄소 원자에 결합되고;
    R3은 H; -OH; -C1 - 6알킬; -C1 - 2알킬렌-COOH; -CH2OC(O)CH(R30)NH2; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6알킬; 피리디닐; 및 할로 및 -OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질이고; 상기 R30은 H, -CH(CH3)2, 페닐, 및 벤질로부터 선택되며; R3은 탄소 또는 질소 원자에 부착되고; R3이 질소 원자에 부착되는 경우, R3은 P4일 수 있고, 상기 P4는 아미노 보호기이고;
    a는 0 또는 1이고; R4는 할로, -CH3, -CF3, 및 -CN으로부터 선택되며;
    b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R5는 각각 독립적으로 할로, -OH, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택되고;
    P2는 알코올 보호기이며;
    R1, R2, 및 R3 중 각각의 알킬기는 1개 내지 8개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 R1은
    Figure pct00092
    인 것인 화합물.
  25. 청구항 23에 있어서, 상기 X는 트리아졸인 것인 화합물.
  26. 청구항 23에 있어서, 상기 R2는 H인 것인 화합물.
  27. 청구항 23에 있어서, 상기 P4는 아세틸, 아다만틸-옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 벤조티오펜 술폰-2-메톡시카르보닐, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 2-(p-비페닐릴)프로필-2-옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-(t-부틸술포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질, 2,2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐, 디티아숙시노일, 포르밀, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-퓨란메틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질 카르보닐, 1-메틸시클로부틸옥시카르보닐, o-니트로페닐술페닐, 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐, 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2-옥시카르보닐, 실릴 에테르, 토실, 트리플루오로아세틸, β-리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸로부터 선택된 것인 화합물.
  28. 청구항 23에 있어서, 상기 R3은 P4이고, P4는 트리틸인 것인 화합물.
  29. 청구항 23에 있어서, 상기 P2는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시벤질 에테르, β-메톡시에톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 피발로일, 실릴 에테르, 테트라히드로피라닐, 트리페닐메틸, 및 트리틸로부터 선택된 것인 화합물.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 P2는 테트라히드로피라닐인 것인 화합물.
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