JP7465323B2 - ベンゾチアゾールおよび関連化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる、2017年8月2日に出願された米国仮特許出願第62/540,311号に基づく優先権を主張する。
下付き添字nおよびpは、0、1または2から独立に選択され;
各R1はハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択され;
Aはアリーレン、または1~4個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレンであり;
Wは-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-および-NR12-からなる群から選択され、R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Xは-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-および-NR12-からなる群から選択され、R12は上に定義される通りであり、但し、Aがアリーレンであり、Yが-S-または-NR12-である場合、Xは-S-ではなく;
Yは-O-、-S-、-SO-、S(O)2-および-NR12-からなる群から選択され、R12は上に定義される通りであり;
Zは-N(CH3)2CH2CH2OC(O)CH3および-(CH2CH(R13)O)q-Tからなる群から選択され、下付き添字qは1~100から選択される整数であり、R13は水素およびメチルからなる群から選択され、Tは水素、アルキル、置換アルキル、-L-単糖および-L-オリゴ糖からなる群から選択され、Lは結合、ホスフェートおよびサルフェートからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/もしくはN-オキシドを提供する。
R1、R12、A、Y、Z、nおよびpは上に定義される通りであり;
下付き添字mは0、1または2から選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/もしくはN-オキシドを提供する。
下付き添字nおよびpは、0、1または2から独立に選択され;
下付き添字qは2~8から選択される整数であり;
各R1およびR2は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホ
ニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
下付き添字qは4または6から選択される整数であり;
R3、R4、R5およびR6は水素、ハロ、-CH3および-OCH3からなる群から独立に選択され;
R7、R8、R9およびR10は水素、ハロ、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、フェニル、-NO2からなる群から独立に選択され;
前記R基のうちの少なくとも6つが水素である)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
I.定義
より明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての例または例示的な言語(例えば、「など」)の使用は、別段の明記がない限り、実施形態をより良く明らかにすることのみを意図しており、特許請求の範囲を限定しない。明細書の言語は、特許請求されていない何らかの要素が必須であることを示すと解釈されるべきではない。
ニトロ、-SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシおよびチオールからなる
群から選択される1~5個、好ましくは1~3個、より好ましくは1個または2個の置換基を有するアルキル基を指す。
ル、-NR47C(O)置換アリール、-NR47C(O)ヘテロアリール、-NR47C(O)置換ヘテロアリール、-NR47C(O)複素環および-NR47C(O)置換複素環(式中、R47は水素またはアルキルである)を指す。
して、複素環基または置換複素環基を形成する)を指す。
ル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルが飽和単環式C3~6シクロアルキルである場合、例示的な基には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。
ジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジンまたはベンゾチエンを含むメンバーを形成することもできる。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい非芳香環系に縮合することもでき、但し、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介する。例えば、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子が、必要に応じて酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供する。一定の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル(thizolyl)およびフラニルが挙げられる。他のヘテロアリール基には、ビピリジンなどの、結合によって結合したヘテロアリール環が含まれる。ヘテロアリール基は置換されていてもまたは非置換であってもよい。
。このような縮合環には、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール環が含まれ、これらの環の各々は非置換であっても置換されていてもよい。このようなスピロ環には、縮合シクロアルキルおよび縮合ヘテロシクリルが含まれ、これらの環の各々は非置換であっても置換されていてもよい。
互いに関連する2つの立体異性体であり、重ね合わせることができない鏡像である。一方の全ての不斉中心が、他方の立体配置と反対である。互いのエナンチオマーである2つの化合物は、偏光を回転させる方向および他の化合物の様々な光学異性体と相互作用する方法を除いて、同じ物理的特性を有する。反射動作を通して関連しないジアステレオマーおよび立体異性体は、互いの鏡像ではない。これらには、メソ化合物、シスおよびトランス(EおよびZ)異性体、非エナンチオマー光学異性体が含まれる。ジアステレオマーが同じ物理的特性を持つことはほとんどない。本開示に関して、立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその両方を指し得る。立体異性体はしばしば部分的に精製された形態で得られる。立体異性体を有する本発明の化合物について、このような部分的に精製された形態には、60%、70%、80%、90%または95%の1つの支配的な立体異性体を有するものが含まれる。
一ではない残基位置で、保存的アミノ酸置換によって異なる。保存的アミノ酸置換は、類似の側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群はグリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンであり;脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群はセリンおよびスレオニンであり;アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群はアスパラギンおよびグルタミンであり;芳香族側鎖を有するアミノ酸の群はフェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンであり;塩基性側鎖を有するアミノ酸の群はリジン、アルギニンおよびヒスチジンであり;硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群はメチオニンおよびシステインを含む。好ましい保存的アミノ酸置換群はバリン-ロイシン-イソロイシン;フェニルアラニン-チロシン;リジン-アルギニン;アラニン-バリン;およびアスパラギン-グルタミンである。場合によっては、同一ではない残基位置も、非天然アミノ酸またはその誘導体を含むペプチド類似体で構成される。類似体は典型的には、しばしば、保存的置換のために、1つ、2つまたは数個の位置で天然に存在するペプチドと異なる。一部の類似体は、非天然アミノ酸またはNもしくはC末端アミノ酸の1、2もしくは数個の位置の修飾も含む。非天然アミノ酸の例は、D-アミノ酸、α,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、4-ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタメート、ε-N,N,N-トリメチルリジン、ε-N-アセチルリジン、O-ホスホセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、ω-N-メチルアルギニンおよびイソアスパラギン酸である。
パク質に関連する疾患または状態の患者のリスクまたは存在と相関する。場合によっては、このような疾患または状態は、アミロイドベースの疾患または状態と呼ばれる。これらの疾患および状態には、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経疾患、例えば、軽度認知障害、レビー小体型認知症、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(オランダ型)およびグアムパーキンソン-認知症複合などの認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患および/または状態が含まれる。βアミロイドに基づくまたは関連する他の疾患および/または状態は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成年型糖尿病、老人性心アミロイドーシス、内分泌腫瘍、ならびに皮質視力障害を含む視覚皮質;緑内障を含む前房および視神経;アミロイド様沈着による白内障を含む水晶体;眼アミロイドーシスを含む硝子体;原発性網膜変性および黄斑変性、特に加齢黄斑変性を含む網膜;視神経ドルーゼン、視神経症および視神経炎を含む視神経;および格子状ジストロフィを含む角膜などの眼の様々な組織を標的とするアミロイド関連眼疾患を含む他の疾患、ならびに単独のまたは全体としての脳損傷による認知喪失(例えば、繰返し振盪による累積的脳損傷)である。
樹状突起スパインの物理的特性(例えば、形状および構造)を指す。
II.化合物
下付き添字nおよびpは、0、1または2から独立に選択され;
各R1はハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立に選択され;
Aは1~4個のヘテロ原子を有するアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
Wは-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-および-NR12-からなる群から選択され、R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルか
らなる群から選択され;
Xは-O-、-S-、-SO-、-S(O)2-および-NR12-からなる群から選択され、R12は上に定義される通りであり、但し、Aがアリーレンであり、Yが-S-または-NR12-である場合、Xは-S-ではなく;
Yは-O-、-S-、-SO-、S(O)2-および-NR12-からなる群から選択され、R12は上に定義される通りであり;
Zは-N(CH3)2CH2CH2OC(O)CH3および-(CH2CH(R13)O)q-Tからなる群から選択され、下付き添字qは1~100から選択される整数であり、R13は水素およびメチルからなる群から選択され、Tは水素、アルキル、置換アルキル、-L-単糖および-L-オリゴ糖からなる群から選択され、Lは結合、ホスフェートおよびサルフェートからなる群から選択される)
あるいはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/またはN-オキシドを提供する。
R1、R12、A、Y、Z、nおよびpは上に定義される通りであり;
下付き添字mは0、1または2から選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および/もしくはN-オキシドを提供する。
ケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される)
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
を提供する。
Synthesis、第1~28巻(Wiley、2016);MarchのAdvanced Organic Chemistry、第7版(Wiley、2013);RoddのChemistry of Carbon Compounds、第1~5巻および補遺(Elsevier Science Publishers、1989);ならびにLarockのComprehensive Organic Transformations、第2版(Wiley、1999)などの参考文献に示される手順に従って、当業者に知られている方法によって調製される。反応の出発材料および中間体は、所望であれば、それだけに限らないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技術を使用して単離および精製することができる。このような材料は、物理定数の測定およびスペクトルデータの取得を含む、従来手段を使用して特性評価できる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース;ならびにアラビア、トラガントおよびアカシアを含むゴム;ならびにそれだけに限らないが、ゼラチン、コラーゲンを含むタンパク質;微結晶セルロース、水、生理食塩水、シロップ、エチルセルロースおよびCarbopol、例えばCarbopol 941、Carbopol 980、Carbopol 981等のポリアクリル酸;滑沢剤;鉱油;湿潤剤;乳化剤;懸濁化剤;ヒドロキシ安息香酸メチル、エチルおよびプロピルなど(すなわち、パラベン)の保存剤;無機および有機の酸および塩基などのpH調整剤;甘味剤;および香味剤;生分解性ポリマービーズが含まれる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、アルギネートまたはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
能の範囲内である。一般的に、処置は化合物の最適用量よりも少ない、より少ない投与量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投与量が少しずつ増やされる。
V.処置方法
樹状突起スパイン密度の増加およびβアミロイドペプチドの神経毒性の低下
ニューロンがヒトニューロンである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、上に詳細に提供されるβアミロイドによって媒介される疾患の処置に適している。
Biochimica et Biophysica Acta、1862(2016):284-295およびMegillら、「Tetra(Ethylene Glycol)Derivative of Benzothiazole Aniline Enhances Ras-Mediated Spinogenesis」、Journal of Neurosciences、33(22)9306-9318(2013)によって示されている。
Alzheimer’s disease」 Exp.Neuro.、252:105-113(2014)によって提供される。
TBI症状を軽減する方法
合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の治療上有効量が外傷性脳損傷の症状を軽減するのに十分な量である方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、患者の外傷性脳損傷の症状を軽減する方法であって、治療上有効量の式VIIおよび/もしくは式VIIaの化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
不満、抑うつ、記憶喪失、集中力の低下、ならびに考えるのに長い時間がかかる。これらの症状は、患者が頭部外傷を経験した24時間以内に評価することができる。RPQは、患者の外傷性脳損傷を診断するために一般的に使用される方法であり、当業者に知られている(King,N.;Crawford,S.;Wenden,F.;Moss,N.;およびWade,D.(1995)Journal of Neurology 242:587-592)。
症状の観察および認識によって、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、バイオマーカーの監視に加えて、TBI症状の観察および認識によって、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、GCS、RPQおよびMACEなどの複数の評価を使用して、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、バイオマーカーの監視およびGCSまたはRPQなどの評価の実施に加えて、神経画像処理法を使用して、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、バイオマーカーの監視に加えて、神経画像処理法を使用して、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、GCSまたはRPQなどの評価の実施に加えて、神経画像処理法を使用して、TBIと診断される。いくつかの他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、MRIおよびCTスキャンなどの神経画像処理法を使用して、TBIと診断される。いくつかの実施形態では、頭部外傷を有する患者が、バイオマーカーのレベルを監視することによって、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、TBI症状の観察および認識によって、TBIと診断される。他の実施形態では、頭部外傷を有する患者が、GCSまたはRPQなどの1つの評価を使用して、TBIと診断される。いくつかの実施形態では、頭部外傷を有する患者が、RPQ評価を使用して、TBIと診断される。
式III、式IV、式V、式VI、式VIIおよび/または式VIIaの化合物)を受けることができる。いくつかの実施形態では、1またはそれを超える機能的ドメインの欠損を有するTBIと診断された患者が、治療上有効量の式VIIおよび/もしくは式VIIaの化合物、またはその医薬組成物を受けることができる。例えば、1またはそれを超える機能的ドメインの欠損を有するTBIと診断された患者は、治療上有効量の式:
形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた約10分以内、またはTBIを受けた約20分以内、30分以内、45分以内、1時間以内、2時間以内、4時間以内、7時間以内、12時間以内、18時間以内、24時間以内、30時間以内、36時間以内、48時間以内、または72時間以内に投与することができる。いくつかの実施形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた約0~約72時間以内、またはTBIを受けた約10分~約48時間以内、または約20分~約36時間以内、または約30分~約30時間以内、または約45分~約24時間以内、または約1~約18時間以内、または約2~約12時間以内、または約4~約7時間以内に投与することができる。本発明の一定の他の実施形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた約0~24時間以内に投与することができる。本発明の他の実施形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた約18時間以内に投与することができる。本発明の他の実施形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた18時間以下以内に投与することができる。本発明の一定の実施形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた4時間以内に投与することができる。本発明のいくつかの他の一定の実施形態では、TBIを有する患者に、治療上有効量の化合物を、TBIを受けた1時間以内に投与することができる。
VI.TBI処置有効性の測定
いて評価することができる:GCS、RPQ、MACE、ImPACT、SCAT、ANAMおよび/またはCogstate。本発明のいくつかの実施形態では、処置レジメンを受けているTBI患者を、GCS、RPQおよび/またはMACEを使用して、機能的ドメインの1またはそれを超える数の改善について評価することができる。本発明の他の実施形態では、処置レジメンを受けているTBI患者を、GCSおよびRPQを使用して、機能的ドメインの1またはそれを超える数の改善について評価することができる。本発明の一定の実施形態では、処置レジメンを受けているTBI患者を、RPQを使用して、機能的ドメインの1またはそれを超える数の改善について評価することができる。
メインの性能が、処置の約24時間以内、または処置の約48時間以内、72時間以内、5日以内、7日以内、14日以内、4週間以内、6週間以内、8週間以内、12週間以内、16週間以内、または20週間以内に改善し得る。本発明のいくつかの実施形態では、1またはそれを超える機能的ドメインの性能が、処置の約24時間~約20週間以内、または処置の約48時間~約16週間以内、または約72時間~約12週間以内、または約5日~約8週間以内、または約7日~約6週間以内、または約14日~約4週間以内に改善し得る。一定の実施形態では、1またはそれを超える機能的ドメインの性能が、処置の約7日~約4週間以内に改善し得る。他の特定の実施形態では、1またはそれを超える機能的ドメインの性能が、処置の約7日以内に改善し得る。
以下の実施例は、説明のために提供されるものであり、特許請求される発明を限定するものではない。
実施例1.2-(2-(2-(2-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(3、「ベンゾチアゾール-IIIB」)の合成
スキーム4
より添加し、一晩撹拌した。反応混合物をr.t.にゆっくり加温した後、1Lの水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得た。ISCO CombiFlash(登録商標) 80 gシリカカートリッジおよび0~100%酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製した後、純粋なテトラエチレングリコールp-トルエンスルホネート(2)を40~50%の収率で単離した。
実施例2.ベンゾチアゾール化合物を使用したインビトロスパイン形成。
実施例3.ベンゾチアゾール化合物のインシリコファシン結合。
ファシン結晶構造の分析および調製
ポケット特定
リガンドのドッキングおよびスコアリング
0%改善すると予想される。
(項1)
式VIIによる化合物:
[式中、
下付き添字nおよびpは0、1または2から独立に選択され;
下付き添字qは2~8から選択される整数であり;
各R 1 およびR 2 は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される]
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項2)
下付き添字qが3~6から選択される整数であり;
R 1 が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、-CHCH 2 、-COCH 3 、-COOCH 3 、-CH 2 SO 2 NH 2 、-NHCOCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-SCH 3 および-SO 2 NH 2 からなる群から選択され;
R 2 がハロ、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、シクロペンチル、-CF 3 、-CN、-CHCH 2 、-CH 2 CHCH 2 、フェニル、-CO 2 H、-CH 2 CO 2 H、-CH 2 CONH 2 、-COOCH 3 、-COCH 3 、-(CH 2 ) 2 OCH 3 、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、-CH 2 SO 2 N(CH 3 ) 2 、-OCH 3 、-OCF 3 、-OCH(CH 3 ) 2 、-N(CH 3 ) 2 、-NHCOCH 3 、-NO 2 、-SCH 3 、-SO 2 CH 3 および-SO 2 N(CH 3 ) 2 からなる群から選択される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項3)
下付き添字nおよびpが0または1から独立に選択され、但し、下付き添字nおよびpが両方ともが1とはならない、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項4)
からなる群から選択される、上記項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項5)
R 1 がハロ、-CH 3 、-OCH 3 、フェニルおよび-CNからなる群から選択され;
R 2 がハロ、-CH 3 、-CF 3 、-OCH 3 、-OCF 3 、-CHCH 2 、-CH 2 CHCH 2 、フェニルおよび-NO 2 からなる群から選択される、
上記項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項6)
式VIIa:
[式中、
下付き添字qは4または6から選択される整数であり;
R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、水素、ハロ、-CH 3 および-OCH 3 からなる群から独立に選択され;
R 7 、R 8 、R 9 およびR 10 は、水素、ハロ、-CH 3 、-CF 3 、-OCH 3 、-OCF 3 、フェニル、-NO 2 からなる群から独立に選択され;
前記R基のうちの少なくとも6つは水素である]
による、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和
物。
(項7)
からなる群から選択される、上記項1から6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項8)
式:
を有する、上記項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
(項9)
治療上有効量の上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、1またはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
(項10)
前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が、
からなる群から選択される、上記項9に記載の医薬組成物。
(項11)
前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が、
である、上記項10に記載の医薬組成物。
(項12)
ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させる方法であって、ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させるのに十分な条件下で、前記ニューロンを治療上有効量の上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法。
(項13)
ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させる方法であって、ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させるのに十分な条件下で、前記ニューロンを上記項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
(項14)
前記方法が、患者が外傷性脳損傷を受けた後に行われる、上記項12または13に記載の方法。
(項15)
ニューロンに対するβアミロイドペプチドの神経毒性を低下させる方法であって、前記βアミロイドペプチドの前記神経毒性を低下させるのに十分な条件下で、前記βアミロイドペプチドを治療上有効量の上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む方法。
(項16)
ニューロンに対するβアミロイドペプチドの神経毒性を低下させる方法であって、前記βアミロイドペプチドの前記神経毒性を低下させるのに十分な条件下で、前記βアミロイドペプチドを上記項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
(項17)
治療上有効量の上記項1から8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することによって、外傷性脳損傷を患っている患者の外傷性脳損傷の症状を軽減する方法であって、前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の前記治療上有効量は、外傷性脳損傷の前記症状を軽減するのに十分な量である方法。
(項18)
外傷性脳損傷の症状を軽減するのに十分な条件下で、上記項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって、外傷性脳損傷を患っている患者の外傷性脳損傷の症状を軽減する方法。
(項19)
前記方法が、前記外傷性脳損傷の約0~72時間以内に行われる、上記項17または18に記載の方法。
(項20)
外傷の前記症状の軽減が、処置前であるが損傷後に測定された1またはそれを超える機能的ドメインの性能と比較した、処置の約7日以内の1またはそれを超える機能的ドメインの性能の、少なくとも20%~30%の改善によって測定される、上記項17または18に記載の方法。
Claims (13)
- 式VIIによる化合物:
下付き添字nおよびpは0、1または2から独立に選択され;
下付き添字qは3であり;
各R1およびR2は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される]であって、ここで、前記化合物は、以下:
化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、-CHCH2、-COCH3、-COOCH3、-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-N(CH3)2、-SCH3および-SO2NH2からなる群から選択され;
R2がハロ、-CH3、-CH2CH3、シクロペンチル、-CF3、-CN、-CHCH2、-CH2CHCH2、フェニル、-CO2H、-CH2CO2H、-CH2CONH2、-COOCH3、-COCH3、-(CH2)2OCH3、-CONH2、-CON(CH3)2、-CH2SO2N(CH3)2、-OCH3、-OCF3、-OCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NO2、-SCH3、-SO2CH3および-SO2N(CH3)2からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 下付き添字nおよびpが0または1から独立に選択され、但し、下付き添字nおよびpが両方ともが1とはならない、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
- R1がハロ、-CH3、-OCH3、フェニルおよび-CNからなる群から選択され;
R2がハロ、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CHCH2、-CH2CHCH2、フェニルおよび-NO2からなる群から選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - 治療上有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、1またはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させる方法のために使用される組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含み、前記方法は、ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させるのに十分な条件下で、前記ニューロンを治療上有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、組成物。
- ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させる方法のために使用される、請求項6に記載の医薬組成物であって、前記方法は、ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させるのに十分な条件下で、前記ニューロンを前記医薬組成物と接触させるステップを含む、医薬組成物。
- 前記方法が、患者が外傷性脳損傷を受けた後に行われる、請求項7に記載の組成物、または請求項8に記載の医薬組成物。
- ニューロンに対するβアミロイドペプチドの神経毒性を低下させる方法のために使用される組成物であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含み、前記方法は、前記βアミロイドペプチドの前記神経毒性を低下させるのに十分な条件下で、前記βアミロイドペプチドを治療上有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、組成物。
- ニューロンに対するβアミロイドペプチドの神経毒性を低下させる方法のために使用される、請求項6に記載の医薬組成物であって、前記方法は、前記βアミロイドペプチドの前記神経毒性を低下させるのに十分な条件下で、前記βアミロイドペプチドを前記医薬組成物と接触させるステップを含む、医薬組成物。
- 外傷性脳損傷を患っている患者の外傷性脳損傷の症状を軽減する方法のために使用される組成物であって、治療上有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含み、前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の前記治療上有効量は、外傷性脳損傷の前記症状を軽減するのに十分な量である、組成物。
- 外傷性脳損傷を患っている患者の外傷性脳損傷の症状を軽減する方法のために使用される、請求項6に記載の医薬組成物であって、外傷性脳損傷の症状を軽減するのに十分な条件下で、前記医薬組成物が投与されることを特徴とする、医薬組成物。
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