JP2024507224A - 脊髄傷害または損傷を処置する方法 - Google Patents

Abstract

一部の実施形態では、患者の脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｋ、またはＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。一般に、本明細書に記載の化合物および方法は、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症の処置において利益をもたらす化合物の投与を提供する。一部の実施形態では、組成物および方法は、脊髄傷害において被ったニューロン損傷から生じる合併症の処置に有用である。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２８７，７１０号および２０２１年２月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／１５２，１７４号（それぞれ、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる）の米国特許法第１１９条（ｅ）による利益を主張するものである。

分野
本明細書では、脊髄傷害または損傷に罹患した患者の脊髄傷害の処置およびスパイン形成の促進の方法を提供する。

背景
脊髄傷害（ＳＣＩ）は、入院の深刻な原因であり、そのような傷害を有する多くの患者が、中期または長期のケアを要する。そのような患者の入院による救急処置の平均滞在日数は１１日であり、リハビリの滞在日数は３１日である。また、脊髄傷害は、重大な罹患状態の原因でもある。例えば、３９．５％の脊髄傷害の個体は対麻痺と考えられ、５９．９％は四肢麻痺と考えられる。そのような患者のケアの費用は大きな額となる。研究者らは、２０１９年の時点で、１７，７３０件の新規のＳＣＩ事例が毎年発症し、現在、米国で２４９，０００～３６３，０００名の人がＳＣＩを患って生存していることを推定した。脊髄傷害は、ニューロンの損傷または損失およびそれらの間のシナプス結合から生じる可能性がある。脊髄傷害から生じ得る二次的病態としては、泌尿生殖器系の疾患、皮膚の疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、循環器疾患、および筋骨格疾患が挙げられる。一部の環境下では、再入院を要する場合がある。ＳＣＩと関連する呼吸器合併症は、急性期および慢性期の両方において、罹患状態および死亡の重要な原因である。

脊髄傷害は、ニューロンの健康損失も伴い得る。ニューロンの変性が、シナプス（２つの異なるニューロン間の接合部）の損失、および最終的にはニューロンの損失（神経変性）によって生じ得る。脊髄中のニューロンは、神経伝達物質としてグルタメートを使用する、軸索からの興奮性入力を受け取り、シナプス後要素は樹状突起スパインであってもよい。そのような接合は、脊髄傷害において損傷または損失されることが多く、随意筋の制御および自律神経機能における障害につながる。ＳＣＩ後のスパイン密度を回復するための新規の方法の開発は、脊髄傷害から生じる多くの合併症の処置に対して重要な意味を有し得、スパインの本来の損傷に対処する。

小分子の新規の細胞内標的の同定は、ニューロンの障害および脊髄傷害の合併症の処置につながり得る。したがって、スパイン形成を促進する小分子は、ＳＣＩから生じる合併症を改善する上で使用できる可能性がある。しかしながら、そのような活性を有する薬学的に許容される化合物が必要とされる。

概要
本明細書では、脊髄傷害または損傷に罹患した患者の脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置するための方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物を接触させることを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者の脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩもしくはＩａの化合物：

［式中、
下付き文字ｎおよびｐは、独立して０、１、または２から選択され、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択され、
Ａは、１～４個のヘテロ原子を有するアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、式中、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択されるが、ただし、Ａがアリーレンであり、Ｙが－Ｓ－または－ＮＲ^２－であるとき、Ｘは－Ｓ－ではないことを条件とし、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、
Ｚは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および－（ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^３）Ｏ）_ｑ－Ｔからなる群から選択され、式中、下付き文字ｑは、１～１００の整数であり、Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群から選択され、Ｔは、水素、アルキル、置換アルキル、－Ｌ－単糖および－Ｌ－オリゴ糖からなる群から選択され、Ｌは、結合、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される］
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者の脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物：

［式中、
Ｙは、－ＮＲ^３３－または－Ｓ－であり、
各Ｒ^３１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３１、－ＣＨＸ^３１、－ＣＨ_２Ｘ^３１、－ＯＣＸ^３１ _３、－ＯＣＨＸ^３１ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３１、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ^３２は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３２ _３、－ＣＨＸ^３２ _２、－ＣＨ_２Ｘ^３２、－ＯＣＸ^３２ _３、－ＯＣＨＸ^３２ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^３３は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｘ^３１およびＸ^３２のそれぞれは、独立して、ハロゲンであり、
ｚ１およびｚ２のそれぞれは、独立して、０～４の整数であり、
ｚ３は、１～１２の整数である］
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態では、脊髄傷害または損傷の合併症は、呼吸合併症、心血管系合併症、低血圧、徐脈、神経原性ショック、自律神経反射異常、二次性免疫不全、脊髄空洞症、神経障害性関節症、シャルコー関節症、運動制御の喪失、感覚機能の喪失、四肢麻痺、対麻痺、膀胱制御の喪失、攣縮、性機能の喪失、無感覚、平衡感覚障害、深部静脈血栓症、痙縮、疼痛、神経因性疼痛、脊髄空洞症、神経異所性骨化、ショック、徐脈性不整脈、低血圧、異所性拍動、異常温度調節、汗分泌における変化、血管拡張、血栓塞栓症、圧迫潰瘍、もしくは異所性骨化、またはこれらの組合せである。

図１Ａは、横隔膜ＥＭＧによって判定される本開示の化合物１で処置したラットの脊髄傷害からの回復の強化を例示し、図１Ｂは、ビヒクル（リン酸緩衝食塩水中０．５％ＤＭＳＯ）と比較した、化合物１で処置したラットの回復度を例示する。

詳細な説明
一般に、本明細書に記載の化合物および方法は、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症の処置において利益をもたらす化合物の投与を提供する。一部の実施形態では、組成物および方法は、脊髄傷害において被ったニューロン損傷から生じる合併症の処置に有用である。一般に、活性成分または主成分は、作用剤、例えば化合物、または本明細書に記載の化合物の重水素化類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を含むであろう。本明細書に記載の化合物はまた、１つもしくは１つより多くの追加の薬学的に活性の材料と共に、または１つもしくは１つより多くの非薬物療法と組み合わせて投与してもよい。
Ｉ．定義

以下の記述は、本技術の例示的な実施形態を説明する。しかしながら、そのような記述は、本開示の範囲を限定することを意図せず、むしろ、例示的な実施形態の説明として提供されるという知見を得るべきである。

本明細書で使用される場合、以下の単語、語句および記号は、一般に、それらを使用する文脈に別段の指定がある場合を例外として、以下に説明する意味を有することが意図される。

「小児患者」は、年齢が１８歳未満の人である。「若年患者」は、成熟した身体に達していない人である。

用語「スパイン形成」などは、通例的かつ慣例的には、ニューロン中の樹状突起スパインの発達（例えば、成長および／または成熟）を指す。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、スパイン形態の通常の分布を変更することなくスパイン形成を促進する。促進は、化合物の投与がない場合に対する相対的な促進である。

本明細書で使用される場合、用語「樹状突起」は、神経細胞の分枝伸長を指す。樹状突起は、典型的には、隣接ニューロンの軸索から伝達された電気化学的シグナルを受けることを担う。用語「樹状突起スパイン」または「樹枝状スパイン」は、神経細胞上（例えば、樹状突起上）の原形質突起を指す。一部の実施形態では、樹状突起スパインは、小頭球（例えば、小頭）で終端し得る膜性のネックを有すると説明され得る。樹状突起スパインは、それらの形状：例えば、薄型、スタビー型、またはマッシュルーム型に応じて分類される。樹状突起スパインの密度は、神経細胞の単位長当たりの樹状突起スパインの総数を指す。例えば、樹状突起スパインの密度は、１ミクロン当たりの樹状突起スパインの数として得ることができる。

用語「樹状突起スパイン形成」などは、通例的かつ慣例的には、樹状突起スパインの数の増加または樹状突起スパインの発達の強化をもたらすプロセスを指す。用語「樹状突起スパイン形態」などは、通例的かつ慣例的には、樹状突起スパインの物理的特性化（例えば、形状および構造）を指す。樹状突起スパイン形態の改善は、機能性の強化をもたらす形態の変化（例えば、長さの延長または幅の延長）であり、これは、限定されないが、ニューロン間のシナプス接合の数の増加、スパイン頭部の体積の増加および関連するシナプス後肥厚（ＰＳＤ）の面積の増加、薄型よりマッシュルーム型がより多くなるようなスパインの「成熟」、グルタミン酸放出のシナプス前部位（すなわち、活性領域）を有するＰＳＤのより良好な配列、スパインネックの幅の延長、および樹状突起膜の区域内の樹状突起スパインのクラスタリングと共に生じ得る。当該技術分野で公知のとおり、かつ本明細書に開示するように、そのような特性化の例示的な方法は、樹状突起スパインの寸法（すなわち、長さおよび幅）の測定を含む。これに応じて、用語「樹状突起スパイン形態の改善」は、一般に、樹状突起スパインの長さ、幅、または長さおよび幅の両方の延長を指す。

「結合」は、少なくとも２つの特異的な種（例えば、生分子を含む化学的化合物または細胞）が、反応または相互作用することによって錯体の形成をもたらすために十分に近づくことを指す。例えば、２つの特異的な種（例えば、タンパク質と本明細書に記載の化合物）の結合は、錯体の形成をもたらし得、各種は、非共有結合または共有結合を介して相互作用する。一部の実施形態では、結果として得られた錯体は、２つの特異的な種（例えば、タンパク質と本明細書に記載の化合物）が非共有結合（例えば、静電気、ファンデルワールス、または疎水）を介して相互作用するときに形成される。

本明細書で定義されるように、タンパク質－活性化剤（例えば、アゴニスト）相互作用に関連する用語「活性化」、「活性化する」、「活性化している」などは、活性剤（例えば、本明細書に記載の化合物）なしのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に良い影響を与える（例えば、強化する）ことを意味する。

本明細書で定義されるように、用語「阻害」、「阻害する」、「阻害している」などは、当業者にとって慣例的な意味のものである。タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関連して、用語「阻害」、「阻害する」、「阻害している」は、阻害剤なしのタンパク質の機能的活動と比較して、タンパク質の機能的活動に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。

２つの文字または記号の間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を通して結合される。化学基の前端または末端のダッシュ記号は便宜上のものであり、化学基は、通常の意味を失うことなく、１つまたは１つより多くのダッシュ記号を用いてまたは用いずに描写され得る。構造中の線を通って描かれた波線は、基の結合点を示す。化学的にまたは構造的に必要とされない限り、化学基が記載または命名される順序によって指向性が示されることも示唆されることもない。

接頭辞「Ｃ_ｕ～ｖ」は、後続の基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。

本明細書中の値またはパラメーターに対する「約」への言及は、値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（また、記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、±１０％の指定量を含む。他の実施形態では、用語「約」は、±５％の指定量を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は、±１％の指定量を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記述を含む。また、単数形「ａ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」は、文脈上、別段の明確な他の指示がない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは１つより多くのアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。

「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、メチル（ＣＨ_３－）、エチル（ＣＨ_３ＣＨ_２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソプロピル（（ＣＨ_３）_２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、イソブチル（（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ_３）（ＣＨ_３ＣＨ_２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ_３）_３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２－）などの直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基を含む。

「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ ニトロ、－ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、およびチオールからなる群から選択される１～５つ、好ましくは１～３つ、またはより好ましくは１～２つの置換基を有するアルキル基を指す。

「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素を指す。アルケニルは、任意の数の炭素、例えばＣ_２、Ｃ_２～３、Ｃ_２～４、Ｃ_２～５、Ｃ_２～６、Ｃ_２～７、Ｃ_２～８、Ｃ_２～９、Ｃ_２～１０、Ｃ_３、Ｃ_３～４、Ｃ_３～５、Ｃ_３～６、Ｃ_４、Ｃ_４～５、Ｃ_４～６、Ｃ_５、Ｃ_５～６、およびＣ_６を含むことができる。アルケニル基は、１、２、３、４、５またはそれより多くの数を含むが限定されない、任意の好適な数の二重結合を有することができる。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、または１，３，５－ヘキサトリエニルが挙げられる。アルケニル基は、置換であっても非置換であってもよい。

「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、およびチオールからなる群から選択されるが、ただし、任意のヒドロキシルまたはチオール置換基はビニル（不飽和）炭素原子に結合されていないことを条件とする、１～３つの置換基、好ましくは１～２つの置換基を有するアルケニル基を指す。

「アシル」は、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、複素環式－Ｃ（Ｏ）－、および置換複素環式－Ｃ（Ｏ）－基を指す。アシルは、「アセチル」基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－を含む。

「アシルアミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）複素環式、および－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）置換複素環式を指し、式中、Ｒ^４７は水素またはアルキルである。

「アシルオキシ」は、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、複素環式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、および置換複素環式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－基を指す。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有し、２～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～６アルキニル）、または２～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２～４アルキニル）を有する、非分枝状または分枝状の炭化水素基を指す。用語「アルキニル」はまた、少なくとも１つの炭素間三重結合および炭素間二重結合を有するそれらの基も含む。

「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に規定のとおりである、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシは、例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｎ－ペントキシが挙げられる。「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に規定のとおりである、－Ｏ－（置換アルキル）基を指す。

「ハロアルコキシ」は、１個または１個より多くの水素原子がハロゲンで置換されている、上記で規定されたアルコキシ基を指す。

「アルキルチオ」は、「アルキル－Ｓ－」基を指す。

「アミド」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｃ－アミド」基および－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）Ｒ^ｚ基を指す「Ｎ－アミド」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。

「アミノ」は、－ＮＨ_２基を指す。「置換アミノ」は、－ＮＲ^４８Ｒ^４９基を指し、式中、Ｒ^４８およびＲ^４９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アルケニル、－ＳＯ_２－置換アルケニル、－ＳＯ_２－シクロアルキル、－ＳＯ_２－置換シクロアルキル（cylcoalkyl）、－ＳＯ_２－シクロアルケニル、－ＳＯ_２－置換シクロアルケニル（cylcoalkenyl）、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－置換アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ_２－複素環式、および－ＳＯ_２－置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^４８およびＲ^４９は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成するが、ただし、Ｒ^４８およびＲ^４９は両方とも水素ではないことを条件とする。

「アミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。「アミノカルボニルアミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^４７は水素またはアルキルであり、Ｒ^５０およびＲ^５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。

「アミノカルボニルオキシ」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。

「アミノスルホニル」は、－ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。

「アミノスルホニルオキシ」は、－Ｏ－ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^５０およびＲ^５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。

「アミノスルホニルアミノ」は、－ＮＲ^４７ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^４７は水素またはアルキルであり、Ｒ^５０およびＲ^５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。

「アミジノ」は、－Ｃ（＝ＮＲ^５２）ＮＲ^５０Ｒ^５１基を指し、式中、Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択され、Ｒ^５０およびＲ^５１は、必要に応じて、それらに結合している窒素と一緒に複素環式基または置換複素環式基を形成する。

「アリール」または「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、６～１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指す。縮合環は、芳香族（例えば、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）であってもなくてもよいが、ただし、結合点は芳香族炭素原子であることを条件とする。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「置換アリール」は、１～５つ、好ましくは１～３つ、またはより好ましくは１～２つの、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、およびチオールからなる群から選択される置換基で置換されているアリール基を指す。

「アリーレン」は、単環または複数の縮合環を有する、６～１４個の炭素原子の二価の芳香族炭素環式基を指す。「置換アリーレン」は、１～５つ、好ましくは１～３つ、またはより好ましくは１～２つの、アリール基について規定した置換基を有するアリーレンを指す。

「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に規定のとおりである、－Ｏ－アリール基を指す。例示的なアリールオキシ基としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。「置換アリールオキシ」は、－Ｏ－（置換アリール）基を指す。

「カルボニル」は、二価の－Ｃ（Ｏ）－基（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）－）を指す。

「アラルキル」は、アルキル基にペンダント状に結合されたアリール基を指す。アラルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、および３－ナフチルプロピルが挙げられる。

「カルバモイル」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚ基を指す「Ｏ－カルバモイル」基および－ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ｚ基を指す「Ｎ－カルバモイル」基の両方を指し、式中、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から選択され、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。

「カルボキシル」または「カルボキシ」は、－ＣＯＯＨまたはその塩を指す。

「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－複素環式、および－Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換複素環式基を指す。「（カルボキシルエステル）アミノ」は、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換アリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルキル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換シクロアルケニル、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換ヘテロアリール、－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－複素環式、および－ＮＲ^４７Ｃ（Ｏ）（Ｏ）－置換複素環式基を指す。「（カルボキシルエステル）オキシ」は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－複素環式、および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換複素環式基を指す。

「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。

「シクロアルキル」は、３～１２個の環原子、または示された数の原子を含有する、飽和または部分的不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式の環集合体を指す。シクロアルキルは、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_５～６、Ｃ_３～８、Ｃ_４～８、Ｃ_５～８、Ｃ_６～８、Ｃ_３～９、Ｃ_３～１０、Ｃ_３～１１、およびＣ_３～１２などの任意の数の炭素を含むことができる。飽和単環式シクロアルキル環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルを含む。飽和二環式および多環式シクロアルキル環は、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンを含む。「シクロアルケニル」は、環中に１つまたは１つより多くの二重または三重結合を有する部分的不飽和のシクロアルキル基を指す。部分的に不飽和の代表的なシクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－および１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－異性体）、ノルボルネン、ならびにノルボルナジエンが挙げられる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ_３～８シクロアルキルである場合、例示的な基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルが飽和単環式Ｃ_３～６シクロアルキルである場合、例示的な基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、１～５つ、もしくは好ましくは１～３つの、オキソ、チオキソ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、ＳＯ_３Ｈ、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、およびチオールからなる群から選択される置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。

「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを指す。「置換シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルキル）を指す。「シクロアルケニルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルケニルを指す。「置換シクロアルケニルオキシ」は、－Ｏ－（置換シクロアルケニル）を指す。

「グアニジノ」は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２基を指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。

「イミノ」は、－Ｃ（ＮＲ）Ｒ基を指し、式中、各Ｒは、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、本明細書に規定のとおりに、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、上記で規定された非分枝状または分枝状アルキル基を指し、ここで、１個または１個より多くの水素原子はハロゲンで置換されている。例えば、残基が１つより多いハロゲンで置換されている場合、結合されるハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いることによって呼ばれ得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、必ずしもそうではないが同じハロゲンでもよい２つの（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基で置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ_２）およびトリフルオロメチル（－ＣＦ_３）が挙げられる。

「ヘテロアルキル」は、１個または１個より多くの炭素原子（および任意の付随する水素原子）が、互いに独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられているアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例としては、１、２または３個の炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子団としては、これらに限定されないが、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－などが挙げられ、式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＮＲＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＮＲＣＨ_３が挙げられ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、および１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。

「ヘテロアリール」は、５～１６個の環原子を含有し、環原子の１～５つがＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である、単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香環集合体を指す。限定されないがＢ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた追加のヘテロ原子も有用であり得る。また、限定されないが－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）_２－など、ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、または３～１２個の環員を含むことができる。任意の好適な数の、例えば１、２、３、４、もしくは５、または１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、もしくは３～５個のヘテロ原子がヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５～８環員および１～４個のヘテロ原子、または５～８環員および１～３個のヘテロ原子、または５～６環員および１～４個のヘテロ原子、または５～６環員および１～３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールなどの基を含むことができる。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい芳香環系、例えばフェニル環に縮合することもでき、限定されないがインドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジンまたはベンゾチエンを含む環員を形成することができる。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい非芳香環系に縮合することができるが、ただし、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子を通ることを条件とする。例えば、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、必要に応じて酸化されてＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分をもたらす。ある特定の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびフラニルが挙げられる。他のヘテロアリール基は、結合によって連結されるヘテロアリール環、例えばビピリジンを含む。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。「置換ヘテロアリール」は、１～５つ、好ましくは１～３つ、またはより好ましくは１～２つの、置換アリールについて規定された置換基と同じ基からなる群から選択される置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。

「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリールを指す。「置換ヘテロアリーレン」は、１～５つ、好ましくは１～３つ、またはより好ましくは１～２つの、ヘテロアリール基で規定された置換基を有するヘテロアリーレンを指す。

「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。「置換ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロアリール）基を指す。

「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的飽和の、３～１２環員ならびに１～４個のＮ、ＯおよびＳのヘテロ原子を有する環系を指す。限定されないがＢ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた追加のヘテロ原子も有用であり得る。また、限定されないが－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）_２－など、ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、または３～１２環員などの任意の数の環原子を含むことができる。任意の好適な数、例えば１、２、３、もしくは４個、または１～２個、１～３個、１～４個、２～３個、２～４個、もしくは３～４個のヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン（thiirane）、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基は、芳香環または非芳香環系に縮合されて、限定されないが、インドリンを含めた員を形成することもできる。縮合環系において、１つまたは１つより多くの環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得るが、ただし、結合点は非芳香環を通ることを条件とする。一実施形態では、複素環式基の窒素および／または硫黄原子は、必要に応じてＮ－オキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分をもたらすように酸化される。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、特にＣ_１～６アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、またはスルホニル（－Ｓ（Ｏ）_２－）で置換されていてもよい。「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、１～５つまたは好ましくは１～３つの置換シクロアルキルで規定したものと同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基を指す。

「ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクリル基を指す。「置換ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－（置換ヘテロシクリル）基を指す。

「オキソ」は、（＝Ｏ）または（Ｏ）基を指す。

「スピロシクロアルキル」および「スピロ環系」は、以下の構造によって例示される、スピロ結合（環の唯一の通常の一員である単一原子によって形成される結合）を有するシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を有する３～１０個の炭素原子の二価の環式基を指す。

「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。「置換スルホニル」は、－ＳＯ_２－アルキル、－ＳＯ_２－置換アルキル、－ＳＯ_２－アルケニル、－ＳＯ_２－置換アルケニル、－ＳＯ_２－シクロアルキル、－ＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＳＯ_２－シクロアルケニル、－ＳＯ_２－置換シクロアルケニル、－ＳＯ_２－アリール、－ＳＯ_２－置換アリール、－ＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ_２－複素環式、－ＳＯ_２－置換複素環式基を指す。置換スルホニルは、メチル－ＳＯ_２－、フェニル－ＳＯ_２－、および４－メチルフェニル－ＳＯ_２－などの基を含む。「置換スルホニルオキシ」は、－ＯＳＯ_２－アルキル、－ＯＳＯ_２－置換アルキル、－ＯＳＯ_２－アルケニル、－ＯＳＯ_２－置換アルケニル、－ＯＳＯ_２－シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－置換シクロアルキル、－ＯＳＯ_２－シクロアルケニル、－ＯＳＯ_２－置換シクロアルケニル、－ＯＳＯ_２－アリール、－ＯＳＯ_２－置換アリール、－ＯＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－置換ヘテロアリール、－ＯＳＯ_２－複素環式、および－ＯＳＯ_２－置換複素環式基を指す。

「アルキルスルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基（式中、Ｒはアルキルである）を指す。

「アルキルスルフィニル」は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒはアルキルである）を指す。

本明細書で使用される場合、用語「サッカリド」は、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖などの糖を指す。単糖としては、これらに限定されないが、グルコース、リボースおよびフルクトースが挙げられる。二糖としては、これらに限定されないが、スクロースおよびラクトースが挙げられる。オリゴ糖は、好ましくはアルファ結合を通じて一緒に結合された２～１０個の糖を指す。オリゴ糖の例としては、マルトース、ラクトース、スクロースなどが挙げられる。多糖としては、これらに限定されないが、セルロース、ヘミセルロースおよびリグノセルロースまたはデンプンが挙げられる。本発明において有用なサッカリドまたは糖としては、これらに限定されないが、グルコース、グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、フコース、グルコサミン、Ｎ－アセチルグルコサミン、フルクトース、シアル酸、（これらのアルドールおよびピラノース型を含む）、ならびにこれらのＤおよびＬ異性体などの任意のおよび全ての天然に存在する糖が含まれる。

「チオシアネート」は、－ＳＣＮ基を指す。

「チオキソ」または「チオン」は、（＝Ｓ）または（Ｓ）基を指す。

置換された環は、１つまたは１つより多くの縮合環および／またはスピロ環で置換され得る。そのような縮合環としては、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール環が挙げられ、各環は非置換であっても置換であってもよい。そのようなスピロ環としては、縮合シクロアルキルおよび縮合ヘテロシクリルが挙げられ、各環は非置換であっても置換であってもよい。

上記で規定された基は、任意の好適な数およびタイプの置換基により必要に応じて置換され得る。代表的な置換基としては、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－ＯＲ’、＝Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（Ｏ）Ｒ’、－Ｏ_２Ｒ’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＮＨ－（ＮＨ_２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、－ＮＨ－（ＮＨ_２）＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、－Ｎ_３および－ＮＯ_２が挙げられる。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立して、水素、非置換アルキル、例えば非置換Ｃ_１～６アルキルを指す。あるいは、Ｒ’およびＲ’’、またはＲ’’およびＲ’’’は、同じ窒素に結合されたとき、それらが結合している窒素と合わさって、上記で規定されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成する。

上記で規定された全ての置換基において、それら自体へのさらなる置換基を有する置換基（例えば、それ自体が置換アリール基で置換された置換基としての置換アリール基を有する置換アリールなど）を規定することによって到達されるポリマーが、本明細書に包含されることを意図しないことを理解されたい。そのような場合では、そのような置換基の最大数は３である。言い換えると、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が－置換アリール－（置換アリール）－置換アリールに限定される制限によって制約される。

ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などの二価の基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と呼ぶこともできる。また、別段明確な指定がない限り、本明細書において基の組合せが一部分（例えばアリールアルキル）として言及される場合において、最後に言及される基は、該部分を分子の残り部分に結合させる原子を含有する。

用語「必要に応じた」または「必要に応じて」は、後続して記載される事象または状況が起こることも起こらないこともあり、その記述が、前記事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。また、用語「必要に応じて置換されている」は、水素以外の部分で置き換えられていてもいなくてもよい指定の原子または基にある１個または１個より多くの任意の水素原子を指す。基に関する用語「必要に応じて置換されている」は、非置換基および示されたまたは規定された置換基で置換された基を記載することと解釈されることが意図される。

保護基は、例えば、Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Greene's protective groups in organic synthesis (Wiley-Interscience, 2007)に記載されているように、当該技術分野において公知の任意のものであってもよい。

一部の化合物は、互変異性体として存在する。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されるにしても、かつ互変異性体のうちの平衡の特性にもかかわらず、化合物は、全ての互変異性体を含むと当業者に理解されている。

本明細書に記載の式または構造は、同位体標識された形態および非標識形態の化合物を表すことも意図する。同位体標識された化合物は、１個または１個より多くの原子が、示される原子質量または質量数を有する同位体で置き換えられていることを除いて、本明細書に記載の式によって描写される構造を有する。本開示の化合物に取り入れることができる同位体または該同位体への対イオンの例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されないが^２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが挙げられる。さまざまな同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が取り入れられたものが、本開示下で可能である。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出または画像技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物もしくは基質組織内分布アッセイを含む）において、または患者の放射性治療において有用であり得る。

本開示はまた、化合物の「重水素化類似体」、および炭素原子に結合されている１～ｎ個の水素がジュウテリウムで置き換えられ、ここで、ｎが分子内の水素の数である、該類似体への対イオンも含む。そのような化合物は、代謝に対する耐性の強化を示し得、したがって、哺乳動物、特にヒトへ投与されたとき、化合物の半減期を増加する上で有用であり得る。例えば、Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野において周知の手段によって、例えば、１個または１個より多くの水素がジュウテリウムで置き換えられた出発物質を用いて合成される。

本開示のジュウテリウムで標識または置換された治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）と関連する、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどの重同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、必要用量の減少および／または治療指数の改善からもたらされる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは実施例で開示される手順および非同位体標識された試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることによる下記の調製法を実施することによって調製することができる。この文脈におけるジュウテリウムは、化合物中の置換基として見なされることを理解されたい。

そのような重同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって規定され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定性同位体を表すことを意味する。別段の指定がない限り、位置が特に「Ｈ」または「水素」と表されるとき、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。これに応じて、本開示の化合物において、具体的にジュウテリウム（Ｄ）と表される任意の原子は、示された位置において、天然に存在するレベルを超えてジュウテリウムが富化されていることを意味する。

本明細書に記載の化合物は、塩、例えば薬学的に許容される塩として存在し得る。化合物は、酸性および／または塩基性塩などの塩を形成することができる。また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形体、およびプロドラッグも提供する。「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」は、獣医またはヒト薬学的用途に好適な医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。本明細書に記載の化合物の塩は、本明細書に記載され、当該技術分野において公知の手順にしたがって調製することができる。

所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的に、またはそれ以外の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理的に許容される塩」には、例えば、無機酸の塩および有機酸の塩が含まれる。加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順にしたがって、遊離塩基を好適な溶媒に溶解し、溶液を酸で処置することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩が生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得るさまざまな合成法の知見を得るであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸、イソ酪酸、スベリン酸、乳酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されないが、第１級、第２級および第３級アミンの塩、例えばアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）_２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）_２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）_３）、モノ－、ジ－もしくはトリ－シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ－、ジ－もしくはトリ－アリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）、または混合アミンなどが挙げられる。好適なアミンの具体例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。塩の調製方法は、活性金属との酸化還元反応によって、またはイオン交換によって（例えば、塩の異なる溶解性のため）化合物を混合することも含む。

用語「置換」は、指定された原子または基にある１個または１個より多くの任意の水素原子が、水素以外の１つまたは１つより多くの置換基と置き換えられていることを意味するが、ただし、指定の原子の正常原子価を超えないことを条件とする。指定されない場合、１つまたは１つより多くの置換基としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アリール、－Ｎ_３、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、－ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、ハルアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＨ、イミノ、オキソ、－ＮＯ_２、アルキルスルフィニル、－ＳＯ_３Ｈ、アルキルスルホニル、チオシアネート、－ＳＨ、チオン、またはこれらの組合せが挙げられる。無限に不随されるさらなる置換基を有する置換基を画定することによって得られるポリマーまたは同様の不特定構造（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アルキルを有する置換アリールであって、置換ヘテロアルキル基などによってさらに置換されているもの）は、本明細書に包含されることを意図しない。別段の断りがない限り、本明細書に記載の化合物中の連続する置換基の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続置換基は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素原子で置換されたメチル）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用する場合、用語「置換」は、本明細書に規定の他の化学基を説明し得る。別段の指定がない限り、基が必要に応じて置換されていると記述される場合、基の任意の置換基それら自体は置換されていない。例えば、一部の実施形態では、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含めた１つまたは１つより多くの置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、１つまたは１つより多くの置換基は、それぞれ置換されている、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、それぞれ置換されていない、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。

「溶媒和物」は、溶媒分子が取り込まれている化合物の固体形態である。溶媒和物は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。水和物は、溶媒が水である溶媒和物である。本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物も提供する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などのいずれかおよび全てを含む。薬学的に活性の物質のためのそのような媒体および作用剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または作用剤が活性成分と相溶性でない場合以外は、その治療用組成物中での使用は企図される。また、補助的活性成分も組成物中に取り入れることができる。

「処置」または「処置する」は、障害の１つまたは１つより多くの臨床的兆候に有益または所望の結果、例えば改善をもたらす。有益または所望の結果は、以下：障害の１つもしくは１つより多くの症状の軽減もしくは改善、および／または障害の程度の漸減、（例えば、障害の安定化、障害の悪化もしくは進行の予防もしくは遅延）、障害の部分的もしくは全体的な寛解の提供、別の投薬の効果の強化、クオリティオブライフの向上、および／または患者集団における生存率の延長のうちの１つまたは１つより多くを含み得る。

「予防」または「予防する」は、障害またはその症状の発症を遮断することを意味する。化合物が、一部の実施形態では、障害のリスクがあるまたは障害の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。予防は、所定の疾患のマイルストーンへの到達の遅延またはマーカーの出現もしくは進行の低減を含み得る。

「対象」は、哺乳動物などの動物、例えば、本明細書に記載の化合物の投与によって利益を得ることができるヒトを指す。本明細書に記載の方法は、ヒト治療および／または獣医用途において有用であり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。対象が人間である場合、対象は「患者」と呼んでよい。

本明細書に記載の化合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書に記載の利益を与えるために対象に投与したときに処置を発揮するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、気分障害の症状を減少するのに十分な量であってもよい。治療有効量は、対象、処置する障害、対象の体重および年齢、障害の重症度、ならびに投与方法によって変わり得、医師によって容易に決定され得る。

用語「抵抗性」は、気分障害を有する対象が、これまで障害の処置に対して耐性を示してきたことを意味する。例えば、処置後に、気分障害の１つまたは１つより多くの症状が続いた。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗うつ剤による処置に抵抗性を認める。

用語「マーカー」は、障害を発症するリスクを示す対象の特性を意味する。例えば、マーカーは障害と関連する遺伝的指標であり得る、マーカーは障害の既往歴であり得る、マーカーは家族歴、例えば、障害もしくは関連障害を有していた遺伝的近親者（複数可）であり得る、あるいはマーカーは試験結果などの生理学的指標であり得る。
処置方法および使用

本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物を患者に投与することによる、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置するための方法を記載する。本明細書に記載の方法はまた、副作用が低減された処置および／または従来の処置に対して無反応もしくは抵抗性を認める対象の処置も提供することができる。
脊髄傷害、その合併症、およびその処置

さらなる実施形態では、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を緩和、軽減、または転換するための組成物および方法を提供する。さらなる実施形態では、脊髄傷害または損傷に続発する合併症を緩和、軽減、または転換するための組成物および方法を提供する。合併症は、本明細書に記載の任意の合併症であってもよい。

脊髄傷害は、椎骨、靱帯もしくは脊椎椎間板でまたは脊髄自体に損傷を受けたときに生じる。馬尾への傷害は、通常、定義に含まれるが、他の単独の神経根への傷害は除外される。医師は、脊髄傷害（ＳＣＩ）を診断および処置する知識を有する。ＳＣＩは、当該技術分野において公知であるもの、例えば、衝撃、切開、挫傷、穿刺、鈍的外傷、圧迫、ストレッチング、引裂、骨折、感染もしくは疾患による変性、自己免疫、または化学損傷から生じるもののいずれかであり得る。ＳＣＩは、不完全であっても完全であってもよい。ＳＣＩは、頸部、胸部、腰部または仙骨であり得る。ＳＣＩは、脊髄振とうを含み得る。脊髄は、１つより多い部類の傷害または損傷に見舞われることがある。

ＳＣＩは、不完全であっても完全であってもよい。一般的な三種類の不完全ＳＣＩ：前脊髄症候群、脊髄中心症候群、およびブラウン－セカール症候群がある。完全ＳＣＩは、四肢麻痺、対麻痺、または三肢麻痺をもたらし得る。ＳＣＩは、傷害の重症度を説明する米国脊髄損傷協会（ＡＳＩＡ）評価尺度にしたがって格付けされ得る。尺度は以下のように格付けされる：
ＡＳＩＡ Ａ：傷害は、感覚または運動機能が維持されない完全脊髄傷害である
ＡＳＩＡ Ｂ：完全運動機能喪失を伴う感覚不完全傷害
ＡＳＩＡ Ｃ：一部の運動があるが、筋群の半分未満が抗重力（全可動域で重力に対して持ち上げることが可能である）である、運動不完全傷害
ＡＳＩＡ Ｄ：筋群の半分超が抗重力である、運動不完全傷害
ＡＳＩＡ Ｅ：正常

脊髄傷害（ＳＣＩ）は、１つまたは１つより多くの急性合併症を伴い得る。ＳＣＩ後、運動および感覚障害に加えて、心臓血管系、温度調節系および気管支肺系の不安定性が一般的である。尿路系および胃腸系の障害ならびに性機能不全が典型的である。頸部および上位胸部のＳＣＩによく見られる合併症は、神経原性ショック、徐脈性不整脈、低血圧、異所性拍動、異常温度制御および発汗障害、血管拡張および自律神経反射異常である。自律神経反射異常は、傷害レベルを下回る刺激によって誘発される突然のコントロール不良の交感神経反応である。症状は、皮膚発疹または軽い頭痛などの軽度であり得るが、重症の高血圧、脳出血および死を招く恐れがある。急性期のよく見られる合併症は徐脈性不整脈および低血圧である。他の合併症は、温度の不安定性（低温症および過温症）、疼痛、痙性ならびに自律神経反射異常（ＡＤ）である。ＡＤは、傷害レベルを下回る刺激によって誘発される突然のコントロール不良の交感神経反応と関連し、重症の高血圧、脳出血および死を招く恐れがある。虚血および浮腫は、傷害後、最初の数時間の間に傷害を悪化させることがある。合併症は、血栓塞栓症、褥瘡、または異所性骨化であり得る。

合併症は、呼吸合併症であってもよい。呼吸機能の障害は、四肢麻痺において頻繁であり、短期および長期の両方の罹患状態および死亡の主原因は、肺の合併症である。肉体的不活発および変質した止血により、ＳＣＩ患者は、静脈血栓塞栓症および褥瘡のリスクがより高い。痙性および疼痛は、よく見られる合併症である。ＳＣＩに関連する心理的ストレスは、不安およびうつ病を招き得る。急性期の間の合併症は重要であるが、その理由は、それらが命にかかわることがあるから、および／または長期にわたるリハビリを招き得るからである。
初期急性期は、一般に、傷害後２～４８時間であると規定され、亜急性期は２日～２週間、中間期は２週間～６ヶ月であると規定される。臨床的急性期は、通常、傷害後、最初の４～５週間として規定される。外科手術は、ＳＣＩ後、数時間から数日以内に指示され得る。

急性外傷性ＳＣＩは、典型的には、脊椎への突然の傷害によって開始し、椎骨の骨折または脱臼につながる。転位骨折片および椎間板物質は、即時傷害を引き起こし、軸索の損傷および破損した神経系細胞膜につながる。血管破裂は、脊髄中の出血を引き起こす可能性があり、それによって後続する数時間の間に損傷が増加する恐れがある。いくつかの機構は、脊髄組織の全体の傷害に寄与し得る。

呼吸合併症は、横隔膜運動単位機能不全、横隔膜筋病変、横隔膜運動ニューロン病変、横隔膜運動ニューロンの喪失、横隔ニューロン脊柱（典型的な薄型、スタビー型およびマッシュルーム型を含むが、樹枝状シャフトに直接神経を分布するシナプスも含む）の喪失、経横隔膜圧の喪失、横隔膜筋力発生の喪失、嚥下障害、胸拡張不全、肺炎、および呼吸不全を含む。

神経原性ショックは、急性ＳＣＩに関連して血圧が低下することに起因する頸部損傷における重症の低血圧および徐脈によって生じ得る。低血圧は、仰臥位で９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧として定義され得、低い血管内体積（例えば、失血、脱水）に起因する。迷走神経を介した無傷の副交感神経の影響および脊柱上のコントロールの破壊に起因する交感神経系の緊張の喪失により、自律神経調節の平衡異常の結果として神経原性ショックが発症する。ＳＣＩの重症度に応じて、昇圧治療を要する長期の重症な低血圧が、傷害後、最長５週まで持続し得る。一部の研究は、神経原性ショックのパーセンテージを頸部損傷の１９．３％とした。胸部損傷および腰部損傷を有する患者において、発生率は、それぞれ７．０％および３．０％で測定された。

自律神経系への傷害は、ＳＣＩ後の多くの心血管系の合併症の原因である。頸部および上位胸部のＳＣＩを有する患者における心血管機能障害は、命を脅かすことがあり、脊髄傷害に起因する神経学的障害を悪化させ得る。患者は、自律神経機能障害の結果として、より高い罹患率および死亡率を有する。一研究は、ＳＣＩが、健常者と比較して増加された心臓疾患および発作の確率と関連することを見出した。

急性期には、心臓リズムの多くの異常（補充調律を含めた洞性徐脈および徐脈性不整脈（１４％～７７％）、上室異所性拍動（１９％）、心室異所性拍動（１８％～２７％）、起立性低血圧（３３％～７４％））、血管迷走神経反射の増加、血管拡張ならびに鬱滞が起こり得る。一研究は、起立性低血圧が、７４％の頚部および２０％の上位胸部の運動完全ＳＣＩ患者において、ＳＣＩ後の最初の１ヶ月の間に持続したことを見出した。頚部損傷後、洞性徐脈および動脈低血圧の両方が高確率で生じる。洞性徐脈は、頚部ＳＣＩの６４％～７７％で報告されている。研究は、傷害後４日で発生率がピークになり、次いで発生率が漸減していくことを見出した。動脈低血圧は、洞性徐脈を発症した運動完全頚部ＳＣＩ（ＡＳＩＡ ＡおよびＢ）の患者の６８％に報告されている。このうち、３５％は昇圧剤を要し、１６％は心拍停止になる。急性期において、急性期中の動脈低血圧は体積の喪失として誤解され得る。これは急性期中の水分過剰につながり得る。

傷害後から４～５週間後の一般的な自律神経障害（ＡＤ）は、自律神経反射異常、起立性低血圧（座位においても）、（血圧、血液量および体温を調節する）心血管性反射の減少ならびに心臓痛の欠損である。Ｔｈ６超の傷害のＳＣＩ患者における自律神経反射異常の有病率は、４８％～９０％である。一研究は、初期自律神経障害の発生率が急性ＳＣＩ集団中５．２％であり、最初のＡＤ発現が傷害から４日後に生じたことを見出した。Ｔｈ４超の頚部または胸部損傷の患者は、心臓痛線維を含めた交感神経求心性線維を破壊していた可能性があり、患者の虚血性心臓痛の感覚が変化し得る（関連痛）またはないことがある。四肢麻痺患者における二次的な心臓の変化は、左心室中の筋肉量の喪失（心筋仕事量低下への生理学的適応性に起因する）および偽性梗塞（ＥＣＧ変化の有無にかかわらないトロポニンの上昇）である。

第６胸椎（Ｔｈ６）超の急性傷害は、第１胸椎（Ｔｈ１）から第２腰椎（Ｌ２）までの（中間外側細胞柱中の）交感神経幹のニューロンへの下行経路を妨げる。生じる合併症としては、交感神経系の脊柱上のコントロール無効化と、傷害レベル未満の交感神経活動の増加を招く副交感神経系の阻害の欠損を挙げることができる。運動および感覚障害に加えて、心臓血管系、温度調節系および気管支肺系の不安定性がＳＣＩ後に一般的である。尿路系および胃腸系の障害ならびに性機能不全が典型的である。Ｔｈ６未満の傷害を有する患者は、心臓および肺の交感神経調節および副交感神経調節が無傷である。したがって、臓器系からの応答は、四肢麻痺の患者と対麻痺の患者とで異なってくる。

体温調節異常は、変温性、すなわち、周囲温度に関係なく一定の深部体温を維持することができないことを含み得る。汗分泌における変化は、ＳＣＩ後に起こることが多く、発汗過多（多汗症）、非発汗（無汗症）および発汗減少（乏汗症）の全てが生じ得る。

一部の実施形態では、脊髄傷害の合併症は、呼吸合併症、心血管系合併症、低血圧、徐脈、神経原性ショック、自律神経反射異常、二次性免疫不全、脊髄空洞症、神経障害性関節症、シャルコー関節症、運動制御の喪失、感覚機能の喪失、四肢麻痺、対麻痺、膀胱制御の喪失、攣縮、性機能の喪失、無感覚、平衡感覚障害、自律神経反射異常、深部静脈血栓症、痙縮、疼痛、神経因性疼痛、脊髄空洞症、神経異所性骨化、ショック、徐脈性不整脈、低血圧、異所性拍動、異常温度調節、汗分泌における変化、血管拡張、自律神経反射異常、血栓塞栓症、圧迫潰瘍、もしくは異所性骨化、またはこれらの組合せである。

さらなる実施形態では、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症の症状を緩和、軽減、または転換するための組成物および方法を提供する。症状は、本明細書に記載のいずれの症状であってもよい。
樹状突起スパイン

ＳＣＩの進行におけるスパイン密度の役割は完全には理解されていない。したがって、スパイン密度を増加する新規の方法の開発は、脊髄傷害または損傷およびＳＣＩに関連する二次的病態の処置にとって重要な含意を有し得る。

一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与し、それによってスパイン形成を促進することを含む。スパイン形成は、１ニューロン当たりのスパインの平均数またはニューロンの単位長さの増加として観察され得、これは樹状突起スパイン密度の増加と称し得る。スパイン形成は、樹状突起スパイン形態における改善として観察され得る。例えば、樹状突起スパイン形態の改善は、スパイン頭部の平均サイズの増加として観察され得る。スパイン形成は、樹状突起スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン運動性、スパイン密度および／またはシナプス機能における改善として観察され得る。スパイン形成は、膜電位の局所空間平均値の増加として観察され得る。スパイン形成は、Ｃａ２＋のシナプス後濃度（例えば、体積平均化された）の増加として観察され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、処置が開始した時点で観察されたものに対して、樹状突起スパイン密度を増加する。一部の実施形態では、樹状突起スパイン密度の増加は、対象または患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症の症状を軽減させる。

Ｆａｓｃｉｎは、他のアクチン結合タンパク質とのアミノ酸配列相同性を有しない、重要なアクチン架橋因子である。脊椎動物には３つの形態のＦａｓｃｉｎ：神経系などに広く見られるＦａｓｃｉｎ １、網膜の光受容細胞内に見られるＦａｓｃｉｎ ２、および精巣中のみに見られるＦａｓｃｉｎ ３が見られる。一部の実施形態では、Ｆａｓｃｉｎは、ヒトＦａｓｃｉｎ １である。Ｆａｓｃｉｎは、５５ｋＤａの分子量を有し、単量体エンティティとして機能し、アクチンフィラメントを線状のコンパクトな剛性の束へ架橋して、アクチン束へ機械的剛性を付与する。Ｆａｓｃｉｎは、平行のアクチンフィラメントをまとめて保持して、直径が約６０～２００ｎｍの糸状仮足を形成すると考えられている。

ニューロンの発達中、ｆ－アクチンの長い束が、ニューロンの膜を押し出して、軸索、樹状突起、糸状仮足および葉状仮足などの構造を形成すると考えられている。Ｆａｓｃｉｎは、初期樹状突起の細胞骨格再構築に関与すると考えられている。したがって、Ｆａｓｃｉｎによって束化するアクチンは、一般に、軸索および樹状突起の形成および伸長に必要とされると考えられる。驚くべきことに、本結果は、共同の調節相互作用を有し得るようにさせるアクチンを束化する能力または他のタンパク因子と結合する能力のいずれかのＦａｓｃｉｎの活動の阻害が、樹状突起スパインの形成、樹状突起の細胞膜の突出を促進することを示す。

樹状突起スパインは、シナプス入力を受け、ニューロン間の伝達において重要な機能を提供することを担う特化した突起である。樹状突起スパインの形態およびその総密度は、シナプス機能と相関する。ニューロン中の細胞変化は、神経系疾患の発病に寄与し得る。例えば、樹状突起スパイン密度における異常レベル（例えば、低下）は、神経系疾患の発病に寄与し得る。その結果、樹状突起スパインの変化または誤調節は、シナプス機能に影響を与え、さまざまな神経障害および精神障害において主要な役割を果たすと考えられている。したがって、末期疾患介入ではなく初期シナプス喪失を標的とする治療戦略は、一部のニューロンの障害の治療に、より良好な予後をもたらすことができる。

一部の実施形態では、平均樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩による治療が開始される時点に対して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％または任意の２つの数の間の任意の範囲（両端の数を含む）だけ増加する。一部の実施形態では、樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩による処置が開始される時点に対して、約１０％～約５０％増加する。一部の実施形態では、樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩による処置が開始される時点に対して、約１０％～約４０％増加する。一部の実施形態では、樹状突起スパイン密度は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩による処置が開始される時点に対して、約１０％～約３０％増加する。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩による処置の期間は、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１日、３日、５日、７日、１４日、２８日、９０日、１８０日、または３６５日である。一部の実施形態では、投与は連続的ではなく、例えば、指定の日に個別の投与が実施される。

一部の実施形態では、方法は、新しいスパインの形成を促進することによってスパイン密度を増加する。一部の実施形態では、方法は、平均スパイン密度を、対照（例えば、化合物が存在しないスパイン密度）に対して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは１００％、または任意の２つの数の間の任意の範囲（両端の数を含む）だけ増加する。一部の実施形態では、方法は、スパイン密度を、対照（例えば、化合物が存在しないスパイン密度）に対して、約１０％～約５０％増加する。一部の実施形態では、方法は、スパイン密度を、対照（例えば、化合物が存在しないスパイン密度）に対して、約１０％～約４０％増加する。一部の実施形態では、方法は、スパイン密度を、対照（例えば、化合物が存在しないスパイン密度）に対して、約１０％～約３０％増加する。

一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩による処置が開始される時点に対して、１ニューロン当たりのスパインの平均数を増加する。一部の実施形態では、ニューロンの単位長さ当たりのスパインの平均数は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは約１０００より多く、または任意の２つの数の間の任意の範囲（両端の数を含む）だけ増加する。一部の実施形態では、時間は、１時間、２時間、４時間、８時間、１日、３日、５日、７日、１４日、２８日、９０日、１８０日、または３６５日である。

一部の実施形態では、本明細書に記載のスパイン密度またはスパイン形態（例えば、平均樹状突起スパイン密度、平均スパイン密度、平均ニューロン長さ、または１ニューロン当たりのスパインの平均数）における変化を実現するための時間は、１時間、２時間、４時間、８時間、１日、３日、５日、７日、１４日、２８日、９０日、１８０日、または３６５日である。一部の実施形態では、本明細書に記載のスパイン密度またはスパイン形態（例えば、平均樹状突起スパイン密度、平均スパイン密度、平均ニューロン長さ、または１ニューロン当たりのスパインの平均数）における変化を実現するための時間は、１時間、２時間、４時間、８時間、または１日である。

一部の実施形態では、化合物は、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症から生じる神経疾患および障害の処置において有用である。ニューロンの疾患は、対象の神経系の機能に障害を生じさせるようになる疾患または病態である。ニューロンの疾患または障害は、神経学的疾患または障害であってもよい。ニューロンの疾患または障害は、神経変性疾患または障害、例えば、ＡＬＳを伴うことがある。ニューロンの疾患もしくは障害、または神経変性疾患もしくは障害は、急性（例えば、脊髄への傷害または損傷の時に生じる）であることもあるが、脊髄への傷害または損傷の後の時点で生じることもある。一部の実施形態では、患者は、例えば、キアリ奇形、神経根障害、水頭症、感染症に起因する神経障害（例えば、いずれも脊髄傷害または損傷を伴い得る）などの神経損傷を伴う病態を有する。

一態様において、それを必要とする患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、合併症は、本明細書に記載の合併症である。

一部の実施形態では、ニューロンの疾患は、神経障害を含む。神経障害は、萎縮またはニューロンの有効な機能における他の減少を含み得る。

一部の実施形態では、ニューロンの疾患は、異常な樹状突起スパイン形態、スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン運動性、スパイン密度および／または異常なシナプス機能を伴う。一部の実施形態では、ニューロンの疾患は、異常な（例えば、低下した）レベルの樹状突起スパイン密度を伴う。

本明細書に記載の化合物または方法によって処置できる疾患および障害の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、うつ病、周生期仮死、パーキンソン病認知症（「ＰＤ認知症」）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細管拡張性失調症、バッテン病（スピールマイヤー－フォークト－シェーグレン－バッテン病としても公知）、海綿状脳症（例えば、ウシ海綿状脳症（狂牛病））、クールー、クロイツフェルト－ヤコブ病、致死性家族性不眠症、カナヴァン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、脆弱Ｘ症候群、前頭側頭型痴呆、ゲルストマン－ストロイスラー－シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体痴呆、マシャド－ジョセフ病（脊髄小脳失調３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、発作睡眠病、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェーウス－メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（さまざまな特性を持つ複数のタイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール－リチャードソン－オルゼウスキー病、脊髄癆、薬剤性パーキンソニズム、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、特発性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン病、家族性１型（ＰＡＲＫ１）、パーキンソン病３、常染色体優性レヴィ小体（ＰＡＲＫ３）、パーキンソン病４、常染色体優性レヴィ小体（ＰＡＲＫ４）、パーキンソン病５（ＰＡＲＫ５）、パーキンソン病６、常染色体劣性早発型（ＰＡＲＫ６）、パーキンソン病２、常染色体劣性幼年（ＰＡＲＫ２）、パーキンソン病７、常染色体劣性早発型（ＰＡＲＫ７）、パーキンソン病８（ＰＡＲＫ８）、パーキンソン病９（ＰＡＲＫ９）、パーキンソン病１０（ＰＡＲＫ１０）、パーキンソン病１１（ＰＡＲＫ１１）、パーキンソン病１２（ＰＡＲＫ１２）、パーキンソン病１３（ＰＡＲＫ１３）、またはミトコンドリアパーキンソン病が挙げられる。一部の実施形態では、ニューロンの疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン認知症、自閉症、卒中、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、外傷性脳障害（ＴＢＤ）、慢性進行性外傷性脳症（ＣＴＥ）、統合失調症、認知症（例えば、一般的な認知症）、注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）（例えば、ＦＴＬＤ－ｔａｕ、ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、もしくはＦＴＬＤ－ＦＵＳ）、記憶障害（例えば、加齢による記憶障害）、高血圧性脳障害、または慢性ストレスである。一部の実施形態では、処置される病態は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。一部の実施形態では、脊髄損傷は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の結果である。一部の実施形態では、患者はＡＬＳを有する。

一部の実施形態では、対象は、異常な樹状突起スパイン形態、スパインサイズ、スパイン可塑性、スパイン運動性、スパイン密度および／または異常なシナプス機能に罹患していることが見出された。一部の実施形態では、ＳＣＩから生じる合併症は、異常（例えば、低下）レベルの樹状突起スパイン密度を伴う。異常なスパイン密度は、数の減少、形態における変化、樹状突起スパインの特定の形態の比率もしくは集団における変化、またはスパイン密度の低下と特徴付けられ得る。

一部の実施形態では、脊髄傷害または損傷を有する患者におけるスパイン形成を促進する方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症の処置のための医薬の製造中に使用する化合物であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である化合物を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、治療有効量の式ＩまたはＩａの化合物：

（式中、
下付き文字のｎおよびｐは、独立して、０、１または２から選択され、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択され、
Ａは、１～４個のヘテロ原子を有するアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、式中、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択されるが、ただし、Ａがアリーレンであり、Ｙが－Ｓ－または－ＮＲ^２－であるとき、Ｘは－Ｓ－ではないことを条件とし、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、
Ｚは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および－（ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^３）Ｏ）_ｑ－Ｔからなる群から選択され、下付き文字のｑは、１～１００から選択される整数であり、Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群から選択され、Ｔは、水素、アルキル、置換アルキル、－Ｌ－単糖、および－Ｌ－オリゴ糖からなる群から選択され、ここで、Ｌは、結合、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物中、Ａはフェニレンまたはピリジレンである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸはＳである。一部の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物中、Ｙは－Ｏ－である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸはＳであり、Ｙは－Ｏ－であり、Ａはフェニレンである。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｋの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
下付き文字のｎおよびｐは、それぞれ独立して０、１、または２であり、
下付き文字のｑは、２～８の整数であり、
各Ｒ^４１および各Ｒ^４２は、独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択される。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、式Ｉｋの化合物中、各下付き文字ｎおよびｐは０である。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物は：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、本開示は、患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、治療有効量の式ＩＩの化合物：

（式中、
Ｙは、－ＮＲ^３３－または－Ｓ－であり、
各Ｒ^３１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３１、－ＣＨＸ^３１、－ＣＨ_２Ｘ^３１、－ＯＣＸ^３１ _３、－ＯＣＨＸ^３１ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３１、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ^３２は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３２ _３、－ＣＨＸ^３２ _２、－ＣＨ_２Ｘ^３２、－ＯＣＸ^３２ _３、－ＯＣＨＸ^３２ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^３３は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｘ^３１およびＸ^３２のそれぞれは、独立して、ハロゲンであり、
ｚ１およびｚ２のそれぞれは、独立して、０～４の整数であり、
ｚ３は、１～１２の整数である）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、Ｙは、式ＩＩの化合物中、Ｓである。一部の実施形態では、ｚ１およびｚ２のそれぞれは、式ＩＩの化合物中、０である。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は：

またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、Ｙは、式ＩＩの化合物中、ＮＨである。一部の実施形態では、式ＩＩの化合物中、ｚ１は１であり、ｚ２は０であり、Ｒ^３１はアルキルである。

本明細書に記載の方法の一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、本開示は、患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法を提供するが、ここで、脊髄傷害または損傷の合併症は、呼吸合併症、心血管系合併症、低血圧、徐脈、神経原性ショック、自律神経反射異常、二次性免疫不全、脊髄空洞症、神経障害性関節症、シャルコー関節症、運動制御の喪失、感覚機能の喪失、四肢麻痺、対麻痺、膀胱制御の喪失、攣縮、性機能の喪失、無感覚、平衡感覚障害、自律神経反射異常、深部静脈血栓症、痙縮、疼痛、神経因性疼痛、脊髄空洞症、神経異所性骨化、ショック、徐脈性不整脈、低血圧、異所性拍動、異常温度調節、自律神経反射異常、汗分泌における変化、血管拡張、血栓塞栓症、圧迫潰瘍、もしくは異所性骨化、またはこれらの組合せである。

一部の実施形態では、本開示は、患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法を提供するが、ここで、患者は、キアリ奇形、神経根障害、水頭症、または感染症に起因する神経障害を有する。一部の実施形態では、感染症に起因する神経障害は、ライム病に由来する。
化合物

本明細書では、スパイン形成を促進する作用剤を提供する。そのような作用剤は、驚くべきことに、気分障害の処置において有用であることが見出されている。作用剤は、本明細書で提供される化合物であってもよい。

化合物は、国際特許公開第ＷＯ２０１９／０２８１６４号に記載の化合物であってもよい。一部の実施形態では、化合物は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
下付き文字のｎおよびｐは、独立して、０、１または２から選択され、
各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択され、
Ａは、１～４個のヘテロ原子を有するアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、式中、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、Ｒ^２は上記で規定されたとおりであるが、ただし、Ａがアリーレンであり、Ｙが－Ｓ－または－ＮＲ^２－であるとき、Ｘは－Ｓ－ではないことを条件とし、
Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、式中、Ｒ^２は上記で規定されたとおりであり、
Ｚは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および－（ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^３）Ｏ）_ｑ－Ｔからなる群から選択され、式中、下付き文字ｑは、１～１００の整数であり、Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群から選択され、Ｔは、水素、アルキル、置換アルキル、－Ｌ－単糖および－Ｌ－オリゴ糖からなる群から選択され、Ｌは、結合、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される。

一部の実施形態では、本開示は、式ＩまたはＩａの化合物（式中、Ａはフェニレンまたはピリジレンである）を提供する。一部の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸはＳである。一部の実施形態では、式ＩまたはＩａの化合物中、Ｙは－Ｏ－である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物中、ＸはＳであり、Ｙは－Ｏ－であり、Ａはフェニレンである。

一部の実施形態では、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、および／または式Ｉｇによる化合物：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｐは、式Ｉおよび式Ｉａについて上記で規定したとおりであり、下付き文字のｍは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを提供する。

一部の実施形態では、

から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを提供する。

一部の実施形態では、化合物は、式Ｉｋの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
下付き文字のｎおよびｐは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
下付き文字のｑは、２～８の整数であり、
各Ｒ^４１および各Ｒ^４２は、独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択される。

一部の実施形態では、本開示は、下付き文字のｎおよびｐのそれぞれが０である、式Ｉｋの化合物を提供する。

一部の実施形態では、

から選択される、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを提供する。

一部の実施形態では、式Ｉｊによる化合物：

（式中、
下付き文字のｑは、４または６の整数であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立して、水素、ハロ、－ＣＨ_３、および－ＯＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、およびＲ^１０は、独立して、水素、ハロ、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、フェニル、および－ＮＯ_２からなる群から選択され、
ここで、Ｒ_３～Ｒ_１０の少なくとも６つは水素である）
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを提供する。

一部の実施形態では、

から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを提供する。

一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、化合物は、国際公開第ＷＯ２０１７／１２０１９８号に記載の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
Ｙは、－ＮＲ^３３－または－Ｓ－であり、
Ｒ^３１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３１、－ＣＨＸ^３１、－ＣＨ_２Ｘ^３１、－ＯＣＸ^３１ _３、－ＯＣＨＸ^３１ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３１、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ^３２は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３２ _３、－ＣＨＸ^３２ _２、－ＣＨ_２Ｘ^３２、－ＯＣＸ^３２ _３、－ＯＣＨＸ^３２ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^３３は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｘ^３１およびＸ^３２のそれぞれは、独立して、ハロゲンであり、
ｚ１およびｚ２のそれぞれは、独立して、０～４の整数であり、
ｚ３は、１～１２の整数である。

一部の実施形態では、本開示は、ＹがＳである、式ＩＩの化合物を提供する。一部の実施形態では、ｚ１およびｚ２のそれぞれは０である。

一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
各Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^１ _３、－ＣＨＸ^１ _２、－ＣＨ_２Ｘ^１、－ＯＣＸ^１ _３、－ＯＣＨＸ^１ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^１、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^２ _３、－ＣＨＸ^２ _２、－ＣＨ_２Ｘ^２、－ＯＣＸ^２ _３、－ＯＣＨＸ^２ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｘ^１およびＸ^２のそれぞれは、独立して、ハロゲンであり、
ｚ１およびｚ２のそれぞれは、独立して、０～４の整数であり、
ｎは、１～１２の整数である。

一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、本開示は、ＹがＮＨまたはＮＭｅである、式ＩＩの化合物を提供する。一部の実施形態では、ｚ１は１であり、ｚ２は０であり、Ｒ^３１はアルキルである。

一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである。

一部の実施形態では、化合物は、米国特許第８，７４１，８８３号に記載の化合物である。一部の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
Ｒ_１～Ｒ_８は、水素、ジュウテリウム、トリチウム、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアンモニウム、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ここで、Ｒ_５～Ｒ_８の少なくとも１つおよびＲ_１～Ｒ_４の１つは、Ｈであり、
Ｐは、

からなる群から選択され、式中、
ｍは、１～２０の整数であり、
ｎは、０、１、または２であり、ｑは、１～２０の整数であり、
Ｒ_９～Ｒ_１６は、水素、ジュウテリウム、トリチウム、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアンモニウム、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ここで、Ｒ_９～Ｒ_１２の少なくとも１つおよびＲ_１３～Ｒ_１６の１つは、Ｈであり、
Ｘは、水素、メチル、またはエチルである。

一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
式中、
Ｒ_１～Ｒ_８は、水素、ジュウテリウム、トリチウム、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアンモニウム、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ここで、Ｒ_５～Ｒ_８の少なくとも１つおよびＲ_１～Ｒ_４の１つは、Ｈであり、
Ｐは、

であり、式中、
ｍは、１～２０の整数であり、
ｑは、１～２０の整数であり、
Ｒ_９～Ｒ_１６は、水素、ジュウテリウム、トリチウム、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアンモニウム、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、ここで、Ｒ_９～Ｒ_１２の少なくとも１つおよびＲ_１３～Ｒ_１６の１つは、Ｈであり、
Ｘは、水素、メチル、またはエチルである。

一部の実施形態では、化合物は、

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドから選択される。
併用療法

一実施形態では、本明細書で開示する化合物は、ＳＣＩを処置するために使用および／または開発された１つまたは１つより多くの追加の治療剤と組み合わせて使用してもよい。

上記の疾患および障害の処置に使用される場合、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは１つより多くの追加の治療剤、例えば、特定の疾患または障害の処置における使用が認可されている追加の治療剤、より特定すると現在の標準治療を形成すると考えられている作用剤と一緒に投与してもよい。併用療法が想定される場合、活性剤を同時に、別々に、または連続して投与してもよく、単一医薬組成物でまたは１つより多い医薬組成物でまとめて投与してもよい。

本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症の処置において使用される１つまたは１つより多くの追加の療法と組み合わせて投与してもよい。１つまたは１つより多くの追加の療法は、薬物療法、非薬物療法、またはこれらの組合せであり得る。

非薬物療法としては、例えば、肢の安定化、アラインメント、牽引、例えば、頭蓋輪牽引またはガードナー－ウェルズトングズ牽引、頭および／または首のブレイシング、機械的人工換気、理学療法、ならびに外科手術が挙げられる。
キット

本明細書では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、必要に応じた第２の活性成分、および好適な包装を含むキットも提供する。一実施形態では、キットは、使用説明書をさらに含む。一態様では、キットは、化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載の、疾患または病態を含めた兆候の処置における医薬組成物の使用のための標識および／または使用説明書を含む。

また、好適な容器中に本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製造物品も本明細書で提供する。容器は、バイアル、ビン、アンプル、予め充填された注射器、噴霧器、エアロゾル分配装置、ドロッパー、または点滴静注バッグであってよい。
医薬組成物および投与方法

本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１つもしくは１つより多くの薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物も提供する。好適な薬学的に許容される添加剤としては、例えば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液およびさまざまな有機溶媒を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを挙げることができる。そのような組成物は、医薬業界において周知の方法で調製される。例えば、Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)、およびModern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)を参照されたい。

医薬組成物は、単回または複数回投与で投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含めたさまざまな方法によって投与することができる。ある特定の一部の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内（「ｉ．ｐ．」）、非経口、筋内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として投与することができる。

一投与方法は、例えば、注射による非経口である。本明細書に記載の医薬組成物を注射によって投与するために取り込まれ得る形態としては、例えば、水性もしくは油懸濁液またはエマルション（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースを含む）、または滅菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルが挙げられる。

経口投与は、本明細書に記載の組成物の別の投与経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶性錠剤を介したものでよい。少なくとも１種の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製する上で、活性成分は、通常、添加剤により希釈され、かつ／またはカプセル剤、小袋、紙もしくは他の容器の形態であってもよいそのような担体内に封入される。添加剤が希釈剤として働く場合、固体、半固体、または液体材料の形態とすることができ、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、トローチ剤、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注射液、ならびに滅菌パッケージ粉末の形態であってもよい。

好適な添加剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味剤、ならびに香味剤を追加で含んでもよい。

医薬組成物およびそれが分配される任意の容器は、滅菌してよい。医薬組成物は、防腐剤、安定剤、乳化剤または懸濁化剤、湿潤剤、浸透圧を変化させるための塩、粘性改質剤、または緩衝剤などのアジュバントも含有し得る。

本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩などの少なくとも１種の本明細書に記載の化合物を含む組成物は、当該技術分野において公知の手順を用いることによって対象に投与した後に活性成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与用の放出制御薬物送達システムは、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム（ポリマー被覆リザーバまたは薬物－ポリマーマトリクス製剤を含有する）を含む。放出制御システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本明細書で開示される方法において使用するための別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、制御された量の本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的注入を提供するために使用され得る。医薬剤の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬剤の連続的、拍動、または要望に応じた送達のために構成され得る。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬添加剤と混合して、均一な本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の混合物を含有する固体予備製剤化組成物を形成してもよい。これらの予備製剤化組成物を均一であるとした場合、活性成分は、組成物全体にわたって一様に分散され得、したがって、組成物は、錠剤、丸薬およびカプセル剤などの同じ有効性の単位剤形に容易に細分することができる。

本明細書に記載の化合物の錠剤または丸薬は、持続作用の利益を与える剤形を得るために、または胃の酸性条件から保護するために、被覆されていてもよく、またはそうでなければ配合されていてよい。例えば、錠剤または丸薬は、内部剤形構成要素および外部剤形構成要素を含んでもよく、外部剤形構成要素は、内部剤形構成要素よりエンベロープの形態である。２つの構成要素は、胃の中で崩壊しないように耐え、かつ内部構成要素を無傷で十二指腸中へ通過させるか、または放出を遅延させるように作用する腸溶層によって分離され得る。そのような腸溶層または被覆にはさまざまな材料を使用することができ、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。

医薬組成物は、経鼻投与用に製剤化することができる。そのような医薬組成物は、さまざまな物理的状態の、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩などの１つまたは１つより多くの活性成分を含んでもよい。例えば、活性成分は、液体担体中に溶解しても懸濁化してもよい。活性成分は、乾燥した形態であってもよい。乾燥した形態は、粉末であり得る。粉末の活性成分は、非晶質でも結晶質でもよい。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、非晶質でも結晶質でもよい。結晶質活性物質は、水和物でも溶媒和物でもよい。

固体化合物またはその塩もしくは結晶は、選択された平均粒径の製剤中に存在し得る。粒子は、１０ｎｍ、１００ｎｍ、３００ｎｍ、５００ｎｍ、１μｍ、１０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、３００μｍ、もしくは５００μｍ、または任意の２つの値の間の範囲の平均粒径（最長寸法）を有し得る。

投与は、吸入または吹送によるものであってもよい。吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を挙げることができる。液体または固体組成物は、本明細書に記載の好適な薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。一部の実施形態では、組成物は、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。効果は、局所または全身であり得る。特定の実施形態では、効果は、局所から頭蓋の組織である。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用して噴霧してもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込まれ得る、または噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に接続してもよい。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、好ましくは経口または経鼻で、適当な方法で製剤を送達する装置から投与することができる。吸入または吹送用の医薬組成物は、エアロゾルであってもよい。

医薬組成物は、約０．０５％、約０．１％、約０．３％、約０．５％、約０．７％、約１％、約２％、約３％、約４％、または約５％ｗ／ｗの活性成分を含む液体懸濁液または溶液を含んでもよい。液体は、水および／またはアルコールを含んでもよい。液体は、ｐＨが約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、もしくは約１０、またはこれらの間の値の範囲であるように、ｐＨ調整剤を含んでもよい。

医薬組成物は、薬学的に許容される防腐剤を含んでもよい。本明細書における使用に好適な防腐剤としては、これらに限定されないが、病原性粒子による汚染から溶液を保護するもの、例えばフェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、または安息香酸ナトリウムなどのベンゾエートが挙げられる。ある特定の一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％～約１．０％ｗ／ｗの塩化ベンザルコニウム、または約０．０１％～約１％ｖ／ｗのフェニルエチルアルコールを含む。また、保存剤も、組成物の総重量または体積の約０．０１％～約１％、好ましくは約０．００２％～約０．０２％の量で存在し得る。

医薬組成物はまた、約０．０１％～約９０％、または約０．０１％～約５０％、または約０．０１％～約２５％、または約０．０１％～約１０％、または約０．０１％～約１％ｗ／ｗの乳化剤、湿潤剤または懸濁化剤のうちの１つまたは１つより多くも含み得る。本明細書で使用するそのような作用剤としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリソルベートが挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリソルベートとしては、これらに限定されないが、ポリエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、レシチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロパン－１，２－ジオール、アガー、カラギーナン、ローカストビーンガム、グアーガム、トラガカント、アカシア、キサンタンガム、カラヤゴム、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムホスファチド、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリド、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノ－およびジ－グリセリドの酢酸および酒石酸の混合エステル、脂肪酸のスクロースエステル、スクログリセリド、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ヒマシ油の多縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロパン－１，２－ジオールエステル、ナトリウムステアロイル－２ラクチレート、カルシウムステアロイル－２－ラクチレート、酒石酸ステアロイル、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、キラヤ抽出物、ダイズ油の二量化脂肪酸のポリグリセロールエスエル、酸化重合したダイズ油、ならびにペクチン抽出物が挙げられる。

さらなる実施形態では、粉末の形態の経鼻投与用の医薬組成物が提供され得る。例えば、粉状経鼻用組成物を、単位剤形の粉末として直接使用することができる。要望に応じて、粉末を、硬ゼラチンカプセルなどのカプセルに充填することができる。カプセルまたは単回投与装置の内容物を、例えば、吸入器を使用して投与することができる。

したがって、ニューロンの障害の治療方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に経鼻投与するステップを含んでもよい。
投薬

任意の特定の対象のための、本出願の活性成分、例えば本明細書に記載の化合物またはその塩の特定の投与量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時期、投与経路、および排泄率、複合薬および治療を受けている対象の特定の疾患の重症度を含めたさまざまな要素に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。約０．０１～１５０ｍｇ／ｋｇの間の投与量が適当であり得る。一部の実施形態では、約０．１および１００ｍｇ／ｋｇが適当であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの間の投与量が適当であり得る。対象の体重による正規化が、広範にわたって全く異なるサイズを有する対象間で投与量を調整するとき（例えば、小児および成人のヒトの両方に薬物を使用するとき、またはイヌなどの非ヒト対象に有効な投与量をヒト対象に好適な投与量に変換するときに生じる）、特に有用である。

１日投与量も、１投与当たりまたは１日当たりの投与された本明細書に記載の化合物の総量として記載され得る。本明細書に記載の化合物またはその塩の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇの間、約２，０００～４，０００ｍｇ／日の間、約１～２，０００ｍｇ／日の間、約１～１，０００ｍｇ／日の間、約１０～５００ｍｇ／日の間、約２０～５００ｍｇ／日の間、約５０～３００ｍｇ／日の間、約７５～２００ｍｇ／日の間、または約１５～１５０ｍｇ／日の間であってもよい。

経鼻投与した場合、ヒト対象の合計１日投与量は、約１ｍｇ～１，０００ｍｇの間、約１，０００～２，０００ｍｇ／日の間、約１０～５００ｍｇ／日の間、約５０～３００ｍｇ／日の間、約７５～２００ｍｇ／日の間、または約１００～１５０ｍｇ／日での間あってもよい。さまざまな実施形態において、１日投与量は、約１０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、もしくは約１０００ｍｇ、またはこれらの間の値の範囲である。

本出願の活性成分またはその医薬組成物は、上記の任意の好適な方法を用いて、１日に１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、投与または処置は、数日間継続することができ、例えば、一般的には、１サイクルの処置のために、治療は、少なくとも７日間、１４日間、または２８日間継続すると思われる。処置サイクルは連続的であり得る。投与または処置は、無期限に継続され得る。

特定の実施形態では、方法は、初期の１日投与量が約１～８００ｍｇの本明細書に記載の化合物を対象に投与し、臨床効果が達成されるまで投与量を一定量ずつ増加することを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を用いて投与量を増加することができる。投与量は、毎日、１日おきに、週２回、または週１回増加することができる。

本明細書および以下の実施例において、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、これらの略語は、当該技術分野で認識される意味を有する。
ＢＤＮＦ ＝ 脳由来神経栄養因子
ＣＴＢ ＝ コレラ毒素サブユニットベータ
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＭＧ ＝ 筋電図検査
ＮＭＪ ＝ 神経筋接合部
ＴｒｋＢ ＝ トロポミオシン受容体キナーゼＢ
Ｃ２ＨＳ

（実施例１）
仮説：本明細書に記載の化合物は、ビヒクル処置されたＣ２ＨＳラットと比較して、一側性頸髄片側切断（Ｃ２ＨＳ）に後続する機能的および病理学的横隔膜運動単位障害を改善するであろう。

結果判定法：連続横隔膜ＥＭＧ、連続換気経横隔膜圧（Ｐｄｉ）、末端最大Ｐｄｉ、横隔膜運動ニューロン上のグルタミン酸作動性入力のｅｘ ｖｉｖｏ評価。

実験群：これは、３つのコホートの動物（Ｉ－ビヒクルで処置されたＣ２ＨＳラット（１２）、ＩＩ－化合物で処置されたＣ２ＨＳラット（１２）およびＩＩＩ－疑似手術＋化合物による処置を受けたラット（６））を要すると考えられる。

統計的比較：機能回復については、ＳＨ後１４日で約１８％の自然回復が認められた過去の観察に基づいて、検出力があるサンプルサイズとした。本発明者らは、回復を約６７％まで増加した実験室で試験された他の神経栄養剤（例えば、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ）と同レベルの回復の改善を期待した。ｅｘ ｖｉｖｏ病理判定では、ＳＨラット中のグルタミン酸作動性入力における違い（障害側と非障害側との比較）は、８匹のラットを必要とし、動物疑似比較では６匹が必要とされる。

横隔膜運動ニューロンは、ＣＴＢの両側の胸膜内標識化を介して同定される。ＳＯＤ１げっ歯類モデルの任意の体長別の運動ニューロンの喪失は、高齢のラットで観察される喪失と同様に、この技術を用いて検出されることが予想される。

横隔膜筋（ＤＩＡｍ）ＥＭＧ活動は、横隔膜のいずれかの側面が別々に記録される。正常呼吸（安静呼吸）を、生トレース（バースト）およびＲＭＳ（二乗平均平方根 － ＥＭＧの大きさの推定）とともに、各バーストについて算出する。頸部の脊髄片側切断モデルにおいて、正常呼吸中のＥＭＧ活動は、同側から病変にかけて消失し得る。

経横隔膜圧（Ｐｄｉ）は、それぞれ食道（Ｐｅｓｏ）および胃（Ｐｇａｓ）の空間内で測定される、陰圧の胸腔内圧と陽圧の腹腔内圧との合計から算出される。両側性横隔神経刺激を介して導き出された最大Ｐｄｉ（青色の四角）によって、ｉｎ ｖｉｖｏの横隔膜神経運動機能の信頼できる予測の上限が得られる。運動単位に特有の運動ニューロンの喪失が生じる条件において（ＡＬＳにおけるものなど）、最大Ｐｄｉは障害されていたが、換気Ｐｄｉは比較的影響を受けていないままであることが観察される。

標識された横隔膜運動ニューロンへのグルタミン酸作動性入力の数および密度が推定される。Ｃ２ＨＳ手順の後、髄質からの同側の換気駆動力を受け取る運動ニューロンは、対照（非障害部）側と比較して、グルタミン酸作動性入力の顕著な喪失を示す。傷害後、本明細書に記載の化合物を使用した処置は、欠損を緩和する。

神経筋伝達障害（ＮＭＴＦ）は、軸索伝搬障害および／または筋疲労に対するＮＭＪシナプスのインフィデリティーが原因である。ＮＭＴＦは、１２０ｓの期間にわたって、漸減する力の産生に寄与し、直接の筋刺激により誘起された力は安定したままであった。ＮＭＴＦは、除神経（軸索伝搬障害を招く）およびＮＭＪ形態障害（ＮＭＪのシナプス前および後のエレメントの付加減少）の両方に起因して、年齢によって悪化する。加齢に伴い、シナプス前部（シナプトフィジンおよびニューロフィラメント）ならびにシナプス後部領域（ブンガロトキシン）の障害のみが、疲れやすい（Ｉｉｘ型および／またはＩＩｂ型）線維中で生じる。ＳＯＤ１ラットにおいて、同様の機能喪失および病変のパターンが存在すると判断されている。さらに、Ｉ型、ＩＩａ型、およびＩＩｘ型および／またはＩＩｂ型の横隔膜筋線維は、若年のラットと比較して高齢のラットのＩＩｘ型および／またはＩＩｂ型線維のみに萎縮を示すと判断されている。同様の病変パターンが、ＳＯＤ１ ＡＬＳモデルラットにおいて得られると判断されている。
（実施例２）

脊髄傷害または損傷を処置するための化合物の効力を実証するために、マウスの皮質ニューロンのシナプス点およびシナプスへのベンゾチアゾール化合物の効果を研究した。

初代マウス皮質ニューロンを、ＤＩＶ１５で、５μＭの本明細書に記載の化合物で処置する。対照として、初代マウス皮質ニューロンをビヒクル（１０％ＤＭＳＯ、９０％リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ））のみで処置する。２４時間後、ＤＩＶ１６ニューロンを固定し、シナプス前小胞タンパク質シナプトフィジン（Ｐ３８）を使用して免疫染色し、核染料ＤＡＰＩ（４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール）で対比染色し、計数する。免疫標識ニューロンをライカ共焦点顕微鏡で画像化する。Ｐ３８－免疫陽性点の数を、Ｓｑｕａｓｈプラグイン付のＦＩＪＩを使用して分析する。ビヒクル対照と比較してシナプス点の数を増加させるために、本明細書に記載の化合物を観察する。

同様の実験において、初代マウス皮質ニューロンを、対照ビヒクルとして上記の同じＤＭＳＯ／ＰＢＳ緩衝液を使用して、ＤＩＶ１５で、１μＭの化合物で処置する。上記のとおりに、２４時間後、ＤＩＶ１６ニューロンを固定し、シナプトフィジンで免疫標識し、ＤＡＰＩで染色し、計数する。２４時間後、対照と比較したとき、シナプス数の約１００％の増加を促進するために、化合物を観察する。
（実施例３）

本開示の代表的な化合物である化合物１を、ラットの脊髄傷害の処置に使用した。脊髄傷害のラットＣ２片側切断（Ｃ２ＨＳ）モデルを、この実験に使用した。Ｃ２レベルで片側切断し、後続して損傷を監視し、以下の方法：横隔膜ＥＭＧ、経横隔膜圧、および換気挙動のうちの１つによって回復を実施することによって、ラット中で脊髄傷害をモデルにした。

１４日間、７匹のラットを化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置し、８匹のラットをビヒクル（リン酸緩衝食塩水中０．５％ＤＭＳＯ）で処置し、それらの回復を監視した。化合物１で処置したラットの８６％が、損傷後１４日目までに回復したことが横隔膜ＥＭＧによる判定を受けて判明した。また、回復度は、ビヒクル処置したラットと比較して、回復した化合物で処置したラットのうち平均で５４％だった。回復は、脳由来神経栄養因子による手法で見られる回復より大きかった。結果を図１Ａおよび図１Ｂに示す。

同様の実験を、４匹のラットを使用して別々に実行し、上記のものと同様の結果が得られた。特に、ビヒクル処置したラットと比較して、化合物１で処置したラットにより高い回復％およびより大きな回復度が認められた。

別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。

本明細書で例示的に記載される本開示は、適宜、本明細書で特に開示されていない任意のエレメント（複数可）および制限（複数可）なしに実践することができる。したがって、例えば、用語「含む（comprising）」、「含めた（including）」、「含有する（containing）」などは、広い視野で読むものとし、限定されない。加えて、本明細書で用いられる用語および表現は、説明の条件として使用され、限定されるものではなく、示されて記述される特徴の任意の同等物またはその一部を除外して該用語および表現を使用する意図はなく、むしろ、さまざまな修正が可能であることを認識されたい。

したがって、本開示を、特に、好ましい実施形態および必要に応じた特徴によって開示してきたが、開示された本明細書に組み込まれた本開示内容の修正、改善および変更が当業者によって行われ得、そのような修正、改善および変更は、本開示の範囲内であると考えられる。本明細書で提供される材料、方法、および例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示であり、本開示の範囲において限定されるものとは意図されない。

本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それぞれが参照により個別に組み込まれた場合と同じ程度まで、参照によりその全内容が明確に組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含めた本明細書が優先される。

Claims (18)

1. 患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩまたはＩａの化合物：
   

   

   ［式中、
   下付き文字ｎおよびｐは、独立して０、１、または２から選択され、
   各Ｒ^１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択され、
   Ａは、１～４個のヘテロ原子を有するアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
   Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、式中、Ｒ^２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
   Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択されるが、ただし、Ａがアリーレンであり、Ｙが－Ｓ－または－ＮＲ^２－であるとき、Ｘは－Ｓ－ではないことを条件とし、
   Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、Ｓ（Ｏ）_２－、および－ＮＲ^２－からなる群から選択され、
   Ｚは、－Ｎ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３および－（ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^３）Ｏ）_ｑ－Ｔからなる群から選択され、式中、下付き文字ｑは、１～１００から選択される整数であり、Ｒ^３は、水素およびメチルからなる群から選択され、Ｔは、水素、アルキル、置換アルキル、－Ｌ－単糖および－Ｌ－オリゴ糖からなる群から選択され、Ｌは、結合、ホスフェート、およびスルフェートからなる群から選択される］
   またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを投与することを含む方法。
2. 前記式ＩまたはＩａの化合物中、Ａがフェニレンまたはピリジレンである、請求項１に記載の方法。
3. 前記式Ｉの化合物中、ＸがＳである、請求項１に記載の方法。
4. 前記式ＩまたはＩａの化合物中、Ｙが－Ｏ－である、請求項１に記載の方法。
5. 前記式Ｉの化合物中、ＸがＳであり、Ｙが－Ｏ－であり、Ａがフェニレンである、請求項１に記載の方法。
6. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｋの化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドであり、
   式中、
   下付き文字のｎおよびｐは、それぞれ独立して０、１、または２であり、
   下付き文字のｑは、２～８の整数であり、
   各Ｒ^４１および各Ｒ^４２は、独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヒドロキシル、スルホニル、置換スルホニル、チオール、チオアルキル、およびニトロからなる群から選択される、
   請求項１に記載の方法。
7. 下付き文字のｎおよびｐのそれぞれが０である、請求項５に記載の方法。
8. 前記式Ｉの化合物が、
   

   

   またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである、請求項５に記載の方法。
9. 患者における脊髄傷害もしくは損傷またはその合併症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式ＩＩの化合物：
   

   

   ［式中、
   Ｙは、－ＮＲ^３３－または－Ｓ－であり、
   各Ｒ^３１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３１、－ＣＨＸ^３１、－ＣＨ_２Ｘ^３１、－ＯＣＸ^３１ _３、－ＯＣＨＸ^３１ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３１、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
   各Ｒ^３２は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ^３２ _３、－ＣＨＸ^３２ _２、－ＣＨ_２Ｘ^３２、－ＯＣＸ^３２ _３、－ＯＣＨＸ^３２ _２、－ＯＣＨ_２Ｘ^３２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
   Ｒ^３３は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルであり、
   Ｘ^３１およびＸ^３２のそれぞれは、独立して、ハロゲンであり、
   ｚ１およびｚ２のそれぞれは、独立して、０～４の整数であり、
   ｚ３は、１～１２の整数である］
   またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドを投与することを含む方法。
10. ＹがＳである、請求項９に記載の方法。
11. ｚ１およびｚ２のそれぞれが０である、請求項９に記載の方法。
12. 前記式ＩＩの化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項９に記載の方法。
13. ＹがＮＨである、請求項９に記載の方法。
14. ｚ１が１であり、ｚ２が０であり、Ｒ^３１がアルキルである、請求項９に記載の方法。
15. 前記式ＩＩの化合物が、
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはＮ－オキシドである、請求項９に記載の方法。
16. 脊髄傷害または損傷の前記合併症が、呼吸合併症、心血管系合併症、低血圧、徐脈、神経原性ショック、自律神経反射異常、二次性免疫不全、脊髄空洞症、神経障害性関節症、シャルコー関節症、運動制御の喪失、感覚機能の喪失、四肢麻痺、対麻痺、膀胱制御の喪失、攣縮、性機能の喪失、無感覚、平衡感覚障害、自律神経反射異常、深部静脈血栓症、痙縮、疼痛、神経因性疼痛、脊髄空洞症、神経異所性骨化、ショック、徐脈性不整脈、低血圧、異所性拍動、異常温度調節、汗分泌における変化、血管拡張、自律神経反射異常、血栓塞栓症、圧迫潰瘍、もしくは異所性骨化、またはこれらの組合せである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記患者が、キアリ奇形、神経根障害、水頭症、または感染症に起因する神経障害を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
18. 感染症に起因する前記神経障害がライム病に由来する、請求項１７に記載の方法。

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