MD4430C1 - Compoziţii şi metode de tratament al hepatitei virale C - Google Patents

Compoziţii şi metode de tratament al hepatitei virale C Download PDF

Info

Publication number
MD4430C1
MD4430C1 MDA20140058A MD20140058A MD4430C1 MD 4430 C1 MD4430 C1 MD 4430C1 MD A20140058 A MDA20140058 A MD A20140058A MD 20140058 A MD20140058 A MD 20140058A MD 4430 C1 MD4430 C1 MD 4430C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
composition
weeks
ribavirin
single dose
hcv
Prior art date
Application number
MDA20140058A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140058A2 (en
MD4430B1 (ro
Inventor
Дэрил Г. КЛИРИ
Чарьлз Дж. РЕЙНОЛДС
Мириам Мишель Берри
Роберт Г. Хиндис
Вильям Т. Саймондс
Адриан С. Рэй
Хонмей Мо
Кристи М. Хебнер
Реза Олияй
Вахид Зиа
Димитриос СТЕФАНИДИС
Роучанак Пакдаман
Мелисса Джин КАСТИЛ
Original Assignee
Gilead Pharmasset Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56291296&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4430(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2012/055621 external-priority patent/WO2013040492A2/en
Priority claimed from US13/661,509 external-priority patent/US20130109647A1/en
Application filed by Gilead Pharmasset Llc filed Critical Gilead Pharmasset Llc
Publication of MD20140058A2 publication Critical patent/MD20140058A2/ro
Publication of MD4430B1 publication Critical patent/MD4430B1/ro
Publication of MD4430C1 publication Critical patent/MD4430C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la medicină, şi anume la farmacologie şi boli infecţioase, în special la compoziţii şi forme medicamentoase standardizate pentru tratamentul hepatitei virale C.Compoziţia farmaceutică conţine:a) circa 25% până la circa 35% m/mde formă cristalină cu structura:(GS-7977); şib) cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic,unde valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) ale formei cristaline GS-7977 determinate prin metoda XRPD sunt aproximativ: 6,1 şi 12,7.Conform invenţiei, de asemenea, sunt dezvăluite metode de tratare a pacienţilor cu hepatită virală C, care includ administrarea pentru o perioadă anumită de timp a unor cantităţi eficiente de GS-7977 şi de ribavirină fără interferon.

Description

În prezenta invenţie sunt dezvăluite o compoziţie şi forme medicamentoase unificate pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC) conţinând GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic, precum şi metode pentru prepararea compoziţiei menţionate şi forma medicamentoasă unificată. De asemenea, în prezenta invenţie este dezvăluită o metodă de tratare a unui subiect, preferabil un om, infectat cu virusul hepatitei C, metoda menţionată incluzând administrarea la subiect pentru o perioadă de timp a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină. Într-un aspect, metoda include administrarea la subiect a unei scheme de tratament fără interferon care include o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină. Într-un aspect particular, metoda este suficientă pentru a produce o valoare nedetectabilă a ARN-VHC în subiect la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Infecţia cu virusul hepatitei C (VHC) este o problemă majoră de sănătate care duce la boli hepatice cronice, cum ar fi ciroza şi carcinomul hepatocelular, la un număr substanţial de persoane infectate, estimat de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii a fi de aproximativ 3% din populaţia lumii (World Health Organization, Hepatitis C, 2002). În conformitate cu Centrele SUA pentru Controlul şi Prevenirea Bolilor, VHC este cea mai răspândită infecţie de sânge în Statele Unite, cu o valoare estimată la 3,2 milioane de persoane (1,8%) cronice infectate numai în Statele Unite (U.S. Centers for Disease Control and Prevention, Viral Hepatitis Surveillance - United States, 2010); (U.S. Centers for Disease Control and Prevention, Morbidity and Mortality Weekly Report, May 6, 2011, nr. 70(17), p. 537-539). O valoare estimată la 150…180 milioane de persoane sunt infectate cronic cu VHC la nivel mondial, cu 3…4 milioane de persoane infectate în fiecare an (World Health Organization, Hepatitis C, Fact Sheet No. 164, July 2012); (Ghany et al. Hepatology, 2009, 49(4), p. 1335-1374). Odată infectate, aproximativ 20% dintre aceste persoane elimină virusul, iar restul pot suporta VHC pentru tot restul vieţii lor. De la zece până la douăzeci la sută din persoanele infectate cronic prezintă în cele din urmă ciroză hepatică sau cancer (Naggie et al. J. Antimicrob. Chemother., 2010, nr. 65, p. 2063-2069). Boala virală este transmisă parenteral prin sânge sau produse din sânge contaminate, ace contaminate sau sexual şi vertical de la mame infectate sau mame purtătoare copiilor lor.
Virionul VHC este un virus ARN pozitiv catenar învelit cu o singură secvenţă genomică a oligoribonucleotidelor de aproximativ 9600 baze, care codifică o poliproteină din aproximativ 3010 aminoacizi. Produsele proteice ale genei VHC constau din proteinele structurale C, E1 şi E2, proteinele nestructurale NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A şi NS5B. Proteinele nestructurale (NS) sunt considerate că furnizează mecanismul catalitic pentru replicarea virală. Proteaza NS3 eliberează NS5B, polimeraza ARN dependentă de ARN, din lanţul poliproteinei. Polimeraza NS5B VHC este necesară pentru sinteza unui ARN dublu catenar de la un ARN viral monocatenar care serveşte în calitate de matriţă în ciclul de replicare a VHC. Prin urmare, polimeraza NS5B este considerată a fi o componentă esenţială a complexului de replicare VHC (K. Ishi et al. Hepatology, 1999, nr. 29, p. 1227-1235); (Lohmann V., et al. Virology, 1998, nr. 249, p. 108-118). Inhibarea polimerazei NS5B VHC previne formarea ARN VHC dublu catenar şi, prin urmare, reprezintă o abordare atractivă pentru dezvoltarea terapiilor antivirale VHC-specifice.
În prezent au fost identificate o serie de ţinte potenţiale moleculare pentru dezvoltarea medicamentelor antivirale ca terapeutice anti-VHC cu acţiune directă, inclusiv, dar nu limitate la, autoprotease NS2-NS3, proteaza N3, helicaza N3 şi polimeraza NS5B. ARN-polimeraza dependentă de ARN este esenţială pentru replicarea genomului ARN monocatenar, de sens pozitiv, iar această enzimă a trezit interes semnificativ în rândul chimiştilor din industria medicamentelor. O altă proteină auxiliară de VHC este menţionată ca NS5A. Proteina nestructurală NS5A este o fosfoproteină, fără nici o activitate enzimatică aparentă; cu toate acestea acţionează ca un regulator multifuncţional de divizare a celulelor, inclusiv creşterea celulelor gazdă, imunitatea şi imunitatea înnăscută şi replicarea virusului (Appel et al. J. Virol., 2005, nr. 79, p. 3187-3194); (Evans et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, nr. 101, p. 13038-13043); (Gale et al., Nature, 2005, nr. 436, p. 939-945); (Gale et al. Virology, 1997, nr. 230, p. 217-227); (Ghosh et al. J. Gen. Virol., 1999, nr. 80(Pt 5), p. 1179-1183); (Neddermann et al. J. Virol., 1999, nr. 73, p. 9984-9991); (Polyak et al. Hepatology, 1999, nr. 29, p. 1262-1271); (Shimakami et al. J. Virol., 2004, nr. 78, p. 2738-2748); (Shirota et al. J. Biol. Chem., 2002, nr. 277, p. 11149-11155); (Tan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, nr. 96, p. 5533-5538). NS5A este asociată cu membranele celulelor gazdă prin spirala sa amfipatică N-terminală, unde este o parte a complexului de replicare (Elazar et al. J. Virol., 2004, nr. 78, p. 11393-11400); (Penin et al. J. Biol. Chem., 2004, nr. 279, p. 40835-40843). Studiile recente sugerează că NS5A este organizată în trei domenii: primii 213 aminoacizi în domeniul N-terminal constituie domeniul I şi conţine un motiv de legare la zinc sugerând că proteina este o metaloproteină conţinând zinc şi domeniile II şi III sunt în regiunea C-terminală a proteinei (Tellinghuisen et al. J. Biol. Chem., 2004, nr. 279, p. 48576-48587); (Tellinghuisen et al. Nature, 2005, nr. 435, p. 374-379). NS5A există în două forme fosforilate: o formă de bază de 56 kD şi o formă hiperfosforilată de 58 kD. Proteina este fosforilată la anumite site-uri, în primul rând pe reziduul de serină în cadrul domeniilor II şi III, de kinazele celulelor gazdă (Ide et al. Gene, 1997, nr. 201, p. 151-158); (Kaneko et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, nr. 205, p. 320-326); (Katze et al. Virology, 2000, nr. 278, p. 501-513); (Reed et al. J. Biol. Chem., 1999, nr. 274, p. 28011-28018); (Reed et al. J. Virol., 1997, nr. 71, p. 7187-7197); (Tanji et al. J. Virol., 1995, nr. 69, p. 3980-3986).
Standardul de asistenţă medicală aprobat iniţial (SOC) pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC este o terapie combinată cu interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa-2b pegilat (colectiv „peginterferon” sau PEG) utilizat singur sau în combinaţie cu ribavirina (RBV). Scopul principal al tratamentului hepatitei C cronice este un răspuns virologic susţinut (RVS), care se referă la un nivel nedetectabil de ARN VHC seric menţinut pentru o perioadă de timp după tratament. Factorii gazdei, inclusiv vârsta, greutatea corporală, rasa şi fibroza avansată influenţează asupra rezultatului tratamentului [1], dar sunt predictori slabi de răspuns. Spre deosebire, factorii virali, cum ar fi genotipul şi modelul de răspuns viral în timpul tratamentului pot fi utilizaţi pentru a determina probabilitatea succesului tratamentului şi a ghida durata tratamentului individual, s-au dovedit a fi foarte utili în practica clinică (Ge et al. Nature, 2009, nr. 461, p. 399-401).
În ciuda unui răspuns încurajator la unii pacienţi supuşi tratamentului SOC, răspunsul general la terapia combinată cu peginterferon/ribavirină printre pacienţii infectaţi cu virusul hepatitei C este de numai aproximativ 50%. Ratele RVS sunt < 50% la pacienţii infectaţi cu genotipul 1 VHC trataţi cu o durată prelungită (48…72 de săptămâni) de terapie cu peginterferon/ribavirină [2]. Prin urmare, există necesitatea de a furniza o terapie care rezultă în RVS îmbunătăţit comparativ cu rezultatul tratamentului doar cu peginterferon sau în combinaţie cu ribavirină. Există, de asemenea, necesitatea de a elabora o terapie care reduce timpul în care pacienţii prezintă simptome de supresie virală completă (statusul VHC negativ) după iniţierea tratamentului.
Peginterferon alfa-2a (PEG-IFN-α-2a sau peginterferon α-2a), comercializat sub marca PEGASYS®, este un antiviral administrat prin injectare subcutanată indicat pentru, printre altele, tratamentul hepatitei cronice C (HCC) atunci când este administrat singur sau în combinaţie cu ribavirina. PEGASYS® este indicat pentru tratamentul HCC la pacienţii cu boală hepatică compensată netrataţi anterior cu interferon alfa, la pacienţii cu dovezi histologice de ciroză şi boală hepatică compensată şi la pacienţii adulţi cu co-infectie HCC/HIV. Terapia combinată utilizând PEG-IFN-α-2a şi ribavirina este recomandată, dacă pacientul nu prezintă contraindicaţie sau intoleranţă semnificativă la ribavirină.
Peginterferon alfa-2b (PEG-IFN-α-2b sau peginterferon α-2b), comercializat sub marca PegIntron®, este, de asemenea, administrat prin injectare subcutanată şi este indicat pentru utilizare singur sau în combinaţie cu ribavirina în tratamentul HCC la pacienţii cu boală hepatică compensată. Ca şi PEG-IFN-α-2a, PEG-IFN-α-2b are efecte secundare nedorite.
Ribavirina (RBV), comercializată sub marca COPEGUS®, este un analog nucleozidic indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul HCC în combinaţie cu peginterferon la pacienţii cu vârsta de 5 ani şi peste, cu boală hepatică compensată, netrataţi anterior cu peginterferon, şi la pacienţii adulţi co-infectaţi cu HCC/HIV. Ribavirina singură nu este aprobată pentru tratamentul HCC (eticheta aprobată de FDA COPEGUS®, revizuită 08/2011). Studiile clinice au demonstrat că ribavirina singură poate normaliza nivelul alaninaminotransferazei (ALT) tranzitoriu în timpul tratamentului la unii pacienţi cu infecţii HCC. Cu toate acestea, studiile efectuate au raportat că ribavirina singură nu reduce nivelul de ARN VHC în timpul sau după terapie şi nu a produs nici un răspuns virusologic susţinut (Di Bisceglie et al. Ann. Intern. Med., 1995, nr. 123(12), p. 897-903); (Dusheiko et al. J. Hepatology, 1996, nr. 25, p. 591-598); (Bodenheimer, Jr., et al. Hepatology, 1997, nr. 26(2), p. 473-477). Un studiu clinic a raportat observarea unei scăderi a ARN VHC în tratamentul monoterapeutic cu ribavirină (1,0 la 1,2 g pe zi, timp de 24 săptămâni); cu toate acestea, scăderea ARN VHC observată a fost trecătoare şi nici un pacient care a primit monoterapie cu ribavirină nu a eliminat ARN VHC (Pawlotsky et al. Gastroenterology, 2004, nr. 126, p. 703-714). Tratamentul HCC, utilizând peginterferon singur sau în combinaţie cu ribavirina, are mai multe dezavantaje. În primul rând, această terapie nu este eficientă pentru mulţi pacienţi. De exemplu, anumite studii clinice de faza 3, utilizând o combinaţie de peginterferon şi ribavirină, au raportat rate de RVS de 54…63%, dar studiile suplimentare arată că ratele RVS pot fi mult mai mici la anumite populaţii (Feurstadt et al. Hepatology, 2010, nr. 51(4), p. 1137-1143). În al doilea rând, utilizarea peginterferonului şi a ribavirinei este asociată cu anumite evenimente adverse. De exemplu, avertizarea din boxa de pe eticheta PEGASYS® afirmă că utilizarea peginterferonului poate provoca sau agrava tulburările neuropsihice, autoimune, ischemice şi infecţioase fatale sau care pun viaţa în pericol (eticheta aprobată de FDA PEGASYS® (peginterferon alfa-2a), revizuită în 09/2011). În plus, avertizarea din boxa de pe eticheta COPEGUS® afirmă că efectele adverse ale ribavirinei pot include anemia hemolitică şi că „efecte teratogene şi embriocide semnificative au fost demonstrate la toate speciile de animale expuse la ribavirină” (eticheta aprobată de FDA COPEGUS® (ribavirina), revizuită în 08/2011). În cele din urmă, schema de tratament cu peginterferon/ribavirină este destul de costisitoare. Date fiind aceste dezavantaje, a existat o necesitate recunoscută de a dezvolta noi substanţe medicamentoase anti-VHC şi scheme de tratament.
FDA a aprobat recent două produse medicamentoase suplimentare pentru tratamentul genotipului 1 HCC, boceprevir şi telaprevir, ambele fiind inhibitori ai proteazei VHC NS3/4. Boceprevirul, comercializat sub marca VICTRELIS®, este indicat pentru tratamentul genotipului 1 al infecţiei HCC, în combinaţie cu interferon şi ribavirină, la pacienţi adulţi (≥ 18 ani) cu boală hepatică compensată, inclusiv ciroză, care nu au fost trataţi anterior sau care nu au fost trataţi anterior cu terapie bazată pe interferon şi ribavirină. Telaprevirul, comercializat sub marca INCIVEK®, este indicat, în combinaţie cu interferon şi ribavirină, pentru tratamentul genotipului 1 HCC la pacienţi adulţi cu boală hepatică compensată, inclusiv ciroză, care nu au fost trataţi anterior sau care au fost trataţi anterior cu interferonoterapie, inclusiv pacienţi non-respondenţi netrataţi anterior, parţial respondenţi şi recidivanţi. Atât boceprevirul, cât şi telaprevirul sunt aprobaţi pentru administrare în combinaţie numai cu peginterferon şi ribavirină; nici unul dintre ei nu este aprobat pentru monoterapie sau pentru administrare cu ribavirină singură (eticheta aprobată de FDA INCIVEK® (telaprevir), revizuită în 06/2012; eticheta aprobată de FDA VICTRELIS® (boceprevir), revizuită în 07 /2012).
Introducerea atât a boceprevirului, cât şi a telaprevirului a sporit opţiunile terapeutice disponibile pentru pacienţii infectaţi cu VHC; cu toate acestea, ambele scheme de tratament au anumite dezavantaje. Un dezavantaj principial este că schemele de tratament cu boceprevir şi telaprevir necesită încă utilizarea peginterferonului. Dezavantajele suplimentare sunt rezumate mai jos.
Boceprevirul (utilizat în combinaţie cu peginterferon α-2a şi ribavirină) are o schemă de dozare complicată, de exemplu, 800 mg (4 x 200 mg) de trei ori pe zi (la fiecare 7…9 ore) cu alimente. Mai mult, studiile clinice recente arată că boceprevirul utilizat în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină rezultă într-o rată de RVS de 66% [3]. În plus, schema de tratament cu boceprevir trebuie administrată timp de 48 săptămâni, ceea ce înseamnă că costurile de tratament sunt destul de costisitoare. În cele din urmă, utilizarea boceprevirului în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină este limitată în prezent la acei subiecţi infectaţi cu genotipul 1VHC.
Schema de tratament cu telaprevir (utilizat în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină) necesită o schemă de dozare de 750 mg (2 x 375 mg) de trei ori pe zi (7…9 ore între administrări) cu alimente. O rată de RVS de 79% a fost raportată la pacienţii trataţi cu telaprevir în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină timp de 12 săptămâni [4]. Cu toate acestea, rapoartele arată că aproximativ jumătate dintre pacienţii trataţi au prezentat o erupţie pe piele sau mâncărime, iar un număr mic de pacienţi au prezentat sindromul Stevens-Johnson sever, o afecţiune a pielii care pune în pericol viaţa, în cazul căreia schema de tratament trebuie să fie încheiată. În sfârşit, utilizarea telaprevirului în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină este limitată în prezent la subiecţii infectaţi cu genotipul 1VHC. Deşi perioada de tratament este redusă pentru telaprevir în comparaţie cu cea pentru boceprevir, costurile de tratament pentru cele doua scheme de tratament sunt aproximativ aceleaşi.
În ciuda unor opţiuni suplimentare oferite de schemele de tratament cu boceprevir şi telaprevir, aceste tratamente alternative au unele dezavantaje. Mai mult, pacienţii cu genotipul 1 care nu utilizează terapia cu boceprevir şi/sau telaprevir în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină pot prezenta rezistenţă nedorită la inhibitorii proteazei NS3 (E.g., Pawlotsky. Hepatology, 2011, nr. 53(5), p. 1742-1751). Sunt necesare scheme de tratament îmbunătăţite, mult mai eficiente, sigure, tolerabile, cu o durată mai scurtă, asociate cu rate reduse de izbucnire virală şi/sau rezistenţă virală. În special, sunt necesare scheme de tratament fără interferon, eficiente pentru tratarea HCC, cu efecte secundare reduse comparativ cu schemele de tratament care includ interferon sau peginterferon. Sunt necesare, de asemenea, scheme de tratament fără interferon pentru pacienţii cu infecţii HCC care sunt interferon-ineligibili sau interferon-intoleranţi.
GS-7977 (de asemenea, numit sofosbuvir şi anterior numit PSI-7977) este un promedicament nucleotidic analog în prezent în studii clinice de faza 2/faza 3 pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC.
Au fost efectuate mai multe studii clinice de faza 2 pentru a evalua eficacitatea, siguranţa şi tolerabilitatea GS-7977 400 mg administrat timp de 8 sau 12 săptămâni cu sau fără ribavirină şi, opţional, peginterferon la subiecţii cu GT1, GT2 sau GT3 VHC. Rezultatele acestor studii, împreună cu rezultatele studiilor in vitro, au relevat o serie de avantaje potenţiale şi necunoscute acestora ale schemelor de tratament VHC utilizând GS-7977 în combinaţie cu ribavirina. Aceste rezultate oferă o bază pentru metoda şi compoziţia descrisă şi revendicată pentru tratarea infecţiei cu VHC.
În prezenta invenţie sunt dezvăluite o compoziţie şi forme medicamentoase unificate pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC) conţinând GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic, precum şi metode pentru prepararea compoziţiei menţionate şi forma medicamentoasă unificată.
De asemenea, prezenta invenţie dezvăluie o metodă de tratare a unui subiect, preferabil o persoană infectată cu virusul hepatitei C, metoda menţionată incluzând administrarea la subiect pentru o perioadă de timp a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină. Într-un aspect, metoda prevede administrarea la subiect a unei scheme de tratament fără interferon care include o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină. Într-un aspect particular, metoda este suficientă pentru a produce o cantitate nedetectabilă de ARN VHC în subiect la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Fig. 1 - Diagrama ARN VHC mediu (log10 UI/mL) versus timp pe durata tratamentului şi timp de până la 12 săptămâni de la finisarea tratamentului (EOT) pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2/GT3 care primesc o combinaţie de GS-7977 (400 mg QD) şi RBV (1000/1200 mg BID în funcţie de greutate) timp de 12 săptămâni (ELECTRON grupul 1).
Fig. 2 - Modificarea conformaţiei EC50 pentru repliconii VHC care conţin 1b, 1a, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a şi NS5B care adăpostesc mutaţia S282T (comparativ cu tipul sălbatic corespunzător) trataţi cu GS-7977 sau ribavirină.
Fig. 3 - Procentajul tipului sălbatic la poziţia S282 în repliconii VHC înainte şi după tratamentul cu GS-7977, ribavirină şi o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină în studiul pasajului de lungă durată (15…30 zile).
Definiţii
Expresia „un” sau „o” entitate, astfel cum este utilizată în prezenta descriere, se referă la una sau mai multe entităţi de acest fel; de exemplu, un compus se referă la unul sau mai mulţi compuşi sau la cel puţin un compus. Ca atare, termenii „o” sau „un”, „unul sau mai mulţi” şi „cel puţin un” pot fi utilizaţi în prezenta descriere.
Termenul „circa” (de asemenea, reprezentat de „~”) are sensul său simplu şi obişnuit de „aproximativ”, cu excepţia faptului când se referă la o cantitate de GS-7977, o cantitate de ribavirină sau o cantitate de ARN VHC. Când se referă la o cantitate de GS-7977, o cantitate de ribavirină sau o cantitate de ARN VHC, calificativul „circa” reflectă eroarea experimentală standard.
Termenii „opţional” sau „în mod opţional”, astfel cum sunt utilizaţi în prezenta descriere, semnifică faptul că un eveniment sau o circumstanţă descrisă ulterior poate, dar nu trebuie să apară, şi că descrierea include cazurile în care are loc evenimentul sau circumstanţa şi cazurile în care nu.
Termenul „subiect”, astfel cum este utilizat în prezenta descriere, înseamnă un mamifer.
Preferabil subiectul este un om.
Termenul „cantitate eficientă”, astfel cum este utilizat în prezenta descriere, reprezintă o cantitate suficientă pentru a reduce simptomele infecţiei VHC la un subiect.
Termenul „cantitate nedetectabilă” se referă la o cantitate de ARN VHC, astfel cum este determinată prin metodologia analizei cantitative descrisă în prezenta invenţie, care este mai mică decât limita de detecţie (LD) de aproximativ 15 UI/mL.
Un răspuns virusologic susţinut (RVS) pentru un pacient tratat în conformitate cu una dintre schemele de tratament descrise în prezenta invenţie este definit ca un pacient care completează schema de tratament VHC şi care are o cantitate nedetectabilă de ARN VHC (de exemplu, aproximativ 15 UI/mL) pentru o perioadă de timp posttratament, astfel cum este măsurată în conformitate cu metodologia analizei cantitative descrisă în prezenta invenţie. RVS-N este abrevierea pentru răspunsul virusologic susţinut la N săptămâni după terminarea uneia dintre schemele de tratament VHC descrise în prezenta invenţie. De exemplu, RVS-4 este abrevierea pentru răspunsul virusologic susţinut la 4 săptămâni după terminarea uneia dintre schemele de tratament VHC descrise în prezenta invenţie.
Termenul „preparare” sau „formă medicamentoasă” se intenţionează să includă atât formulări solide, cât şi lichide ale compusului activ şi un specialist în domeniu va aprecia că un ingredient activ poate exista sub diferite forme de preparare, în funcţie de doza dorită şi parametrii farmacocinetici.
Termenul „formă medicamentoasă unificată” se referă la o unitate discretă fizic conţinând o cantitate predeterminată de compus activ. Formele medicamentoase unificate preferate sunt cele care conţin o doză zilnică sau sub-doză zilnică unificată, sau o fracţiune adecvată a acesteia, de GS-7977.
Termenii „excipient acceptabil farmaceutic” şi „excipient farmaceutic” utilizaţi în prezenta descriere se referă la un compus folosit pentru a prepara o compoziţie farmaceutică, care este în general sigur, netoxic şi biologic, de asemenea şi nici în alt mod nedorit, şi include excipienţi care sunt acceptabili pentru uz veterinar, precum şi pentru uz farmaceutic uman.
RVR este abrevierea pentru răspunsul virusologic rapid şi se referă la un nivel nedetectabil de ARN VHC în sânge în săptămâna 4 de tratament. Apariţia RVR a fost raportată a fi predictivă pentru RVS final pentru un curs de tratament complet de 48 de săptămâni - un tratament combinat cu peginterferon/ribavirină la pacienţi cu GT-1VHC (Poordad et al. Clin. Infect. Dis., 2008, nr. 46, p. 78-84).
QD - doza este administrată o dată pe zi.
BID - doza este administrată de două ori pe zi.
TID - doza este administrată de trei ori pe zi.
QID - doza este administrată de patru ori pe zi.
Cele mai mari activităţi ale alaninaminotransferazei (ALT) se găsesc în hepatocite şi celulele musculare striate (scheletice şi cardiace). Creşterea activităţii ALT serice poate însoţi leziunea hepatocelulară sau necroza muşchilor striaţi. În cazul leziunii celulare sau a decesului, ALT este eliminat din citosol. În plus, eliberarea ALT din citosol poate apărea secundar la necroza celulară sau ca urmare a leziunii celulare cu afectarea membranei. Determinarea activităţii ALT este un indicator relativ sensibil de leziune hepatică. Mecanismele de creştere a activităţii ALT în ser includ eliberarea enzimelor din celulele afectate sau inducerea activităţii enzimelor, cum ar fi sinteza enzimatică crescută de la administrarea medicamentului (Zeuzem et al. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006 Oct15, nr. 24(8), p. 1133-1149).
Gena interleukinei 28B (IL28B) codifică o citokină îndepărtat înrudită cu interferonii de tip I şi familia IL-10. Gena IL28B, interleukina 28A (IL28A) şi interleukina 29 (IL29) sunt trei gene citokine foarte aproape înrudite, care formează un cluster de gene citokine pe o regiune cromozomială cartografiată la 19q13. Expresia citokinelor codificate de cele trei gene poate fi indusă de infecţia virală. Toate cele trei citokine s-au dovedit a interacţiona cu un receptor heterodimeric pentru citokine de clasa II care constă din receptorul pentru interleukina 10, beta (IL10RB) şi receptorul pentru interleukina 28, alfa (IL28RA) (National Center for Biotechnology Information, Entrez Gene Entry for IL28B, Gene ID: 282617, updated on 23.10.2010). Indicele de masă corporală (IMC) este o măsură bazată pe greutatea şi înălţimea unei persoane şi este folosit pentru a estima o greutate corporală sănătoasă bazată pe înălţimea unei persoane, presupunând o compoziţie corporală medie. Unităţile IMC sunt kg/m2.
LDD este abrevierea pentru limita de detecţie. Astfel cum este utilizat în prezenta descriere în ceea ce priveşte măsurătorile ARN VHC, într-un aspect LDD este de la circa 1 UI/mL până la aproximativ 60 UI/mL, preferabil de la circa 5 UI/mL până la aproximativ 30 UI/mL, mai preferabil de la aproximativ 10 UI/ml până la aproximativ 20 UI/mL. Într-o variantă de realizare preferată în mod particular, LDD este de aproximativ 15 UI/mL.
GT este abrevierea pentru genotip.
UI este abrevierea pentru unitatea internaţională, care este o măsură a cantităţii unei substanţe, bazată pe activitatea sau efectul biologic.
Există mai multe genotipuri VHC recunoscute (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 şi 11), care pot fi clasificate în continuare prin diferite subtipuri: 1 (1a, 1b şi 1c), 2 (2a, 2b, 2c), 3 (3a şi 3b), 4 (4a, 4b, 4c, 4d şi 4e), 5 (5a), 6 (6a), 7 (7a şi 7b), 8 (8a şi 8b), 9 (9a), 10 (10a) şi 11 (11a). Genotipul 1 este forma predominantă descoperită în America de Nord şi de Sud, Europa, Asia, Australia şi Noua Zeelandă. Genotipurile 2 şi 3 sunt, de asemenea, distribuite pe scară largă în America de Nord, Europa, Australia, Asia de Est şi unele regiuni ale Africii. În unele regiuni ale Africii, genotipul 4 predomină, în timp ce în altele (cum ar fi Africa de Sud) genotipul 5 predomină. Metoda descrisă în prezenta invenţie se intenţionează să fie în mod independent eficace pentru tratarea fiecărui genotip al VHC, în special a fiecărui subtip al genotipului.
Termenul „ fără interferon”, astfel cum este folosit în prezenta descriere, se referă la o schemă de tratament care nu include administrarea interferonului sau a interferonului pegilat la subiect.
GS-7977, (S)-izopropil2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoat, disponibil de la Gilead Sciences, Inc., este descris şi revendicat în brevetul (US 7964580 (B2) 2011-06-21); (US 2010/0016251 (A1) 2010-01-21); (US 2010/0298257 (A1) 2010-11-25); (US 2011/0251152 (A1) 2011-10-13); (US 2012/0107278(A1) 2012-05-03). GS-7977 are structura:
GS-7977 poate fi cristalin sau amorf. Exemple de preparare a formelor cristaline şi amorfe ale GS-7977 sunt descrise în (US 2010/0298257 (A1) 2010-11-25); (US 2011/0251152 (A1) 2011-10-13), ambele fiind încorporate prin referinţă. Formele polimorfe 1…6 ale GS-7977 descrise în (US 2010/0298257 (A1) 2010-11-25); (US 2011/0251152 (A1) 2011-10-13) au următoarele valori caracteristice ale unghiului de reflexie 2Θ din difractograma cu raze X pentru pulberi (XRPD) măsurate în conformitate cu metodele XRPD descrise în prezenta invenţie:
(1) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 şi 22,2 (forma 1);
(2) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 5,0, 7,3, 9,4 şi 18,1 (forma 1);
(3) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7 şi 26,1 (forma 2);
(4) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 6,9, 9,8, 19,7, 20,6 şi 24,6 (forma 3);
(5) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9 şi 24,9 (forma 4);
(6) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1 şi 25,0 (forma 5) şi
(7) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3 (forma 6).
Formele polimorfe 1 şi 6 sunt alternativ caracterizate prin următoarele valori caracteristice ale unghiului de difracţie 2Θ din XRPD măsurate în conformitate cu metodele descrise în (US 2010/0298257 (A1) 2010-11-25) şi (US 2011/0251152 (A1) 2011-10-13):
(1) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 5,0 şi 7,3 (forma 1) şi
(2) valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) la aproximativ: 6,1 şi 12,7 (forma 6).
Într-un aspect, compoziţia descrisă conţine forma polimorfă 6 a GS-7977. S-a constatat că formă 6 are un debut de topitură la aproximativ 121°C şi nu este higroscopică, cu mai puţin de 0,2% de absorbţie a umidităţii la temperatura camerei şi 90% RH. Forma 6 este stabilă chimic atunci când este depozitată în condiţii deschise la 40°C/75% RH, timp de 30 de zile.
Într-un aspect, GS-7977 este substanţial liber de diastereomerul său corespunzător pe bază de fosfor (S)-izopropil 2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoat. Într-o variantă de realizare, GS-7977 este cel puţin 95% liber de diastereomerul său corespunzător pe bază de fosfor. Într-o altă variantă de realizare, GS-7977 este cel puţin 97% liber de diastereomerul său corespunzător pe bază de fosfor. Într-o altă variantă de realizare, GS-7977 este cel puţin 99% liber de diastereomerul său corespunzător pe bază de fosfor. Într-o altă variantă de realizare, GS-7977 este cel puţin 99,9% liber de diastereomerul său corespunzător pe bază de fosfor.
Ribavirina, 1-β-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, este descrisă în (Indexul Merck (ediţia 12), monografie nr. 8365). Vezi, de asemenea, (US 4530901 (A) 1985-07-23).
Astfel cum este utilizat în prezenta descriere, „tratament” sau „tratare” este o abordare pentru obţinerea unor rezultate clinice benefice sau dorite. Rezultatele clinice benefice sau dorite includ, dar nu sunt limitate la, atenuarea simptomelor, diminuarea gradului bolii, (adică, nu în rău) starea bolii stabilizată, întârzierea sau încetinirea progresiei bolii, ameliorarea sau atenuarea stării bolii şi remisia (fie parţială sau totală), fie detectabilă sau nedetectabilă. „Tratament” poate însemna, de asemenea, prelungirea supravieţuirii comparativ cu supravieţuirea aşteptată în cazul neadministrării tratamentului. „Tratament” este o intervenţie realizată cu intenţia de a preveni dezvoltarea sau modificarea patologiei unei tulburări. Termenul „tratament” al unei infecţii VHC, astfel cum este utilizat în prezenta descriere, include, de asemenea, tratamentul sau profilaxia unei boli sau a unei stări asociate cu sau mediate de infecţia VHC, sau a simptomelor clinice ale acestora.
Compoziţii şi forme medicamentoase unificate.
Un prim exemplu de realizare se referă la o compoziţie pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC) care conţine a) GS-7977 şi b) un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-un prim aspect al primului exemplu de realizare, compoziţia pentru tratamentul VHC conţine de la aproximativ 25% până la aproximativ 35% m/m de GS-7977. Într-un alt aspect, compoziţia conţine de la aproximativ 30% până la aproximativ 35% m/m de GS-7977. Într-un alt aspect, compoziţia conţine de la aproximativ 25%, aproximativ 26%, aproximativ 27%, aproximativ 28%, aproximativ 29%, aproximativ 30%, aproximativ 31%, aproximativ 32%, aproximativ 33%, aproximativ 34% sau aproximativ 35% m/m de GS-7977. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 30% m/m de GS-7977. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 33% m/m de GS-7977. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 33,33% m/m de GS-7977.
Într-un al doilea aspect al primului exemplu de realizare, compoziţia conţine GS-7977 cristalin. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 şi 22,2; (2) 5,0, 7,3, 9,4 şi 18,1; (3) 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7 şi 26,1; (4) 6,9, 9,8, 19,7, 20,6 şi 24,6; (5) 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9 şi 24,9; (6) 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1 şi 25,0 sau (7) 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), înregistrate prin metoda XRPD, la aproximativ: (1) 5,0 şi 7,3 sau (2) 6,1 şi 12,7. Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), înregistrate prin metoda XRPD, la aproximativ: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 şi 22,2 sau (2) având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: 5,0, 7,3, 9,4 şi 18,1. Într-un alt exemplu de realizare preferat, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), înregistrate prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: 5,0 şi 7,3. Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1 şi 12,7.
Într-un al treilea aspect al primului exemplu de realizare, excipientul acceptabil farmaceutic conţine cel puţin un diluant, un agent de dezintegrare, un agent de alunecare şi un lubrifiant.
Într-un exemplu de realizare, diluantul este selectat din grupul constând din carbonat de calciu, fosfat dicalcic, amidon uscat, sulfat de calciu, celuloză, zaharuri compresibile, zahăr-pudră, dextraţi, dextrină, dextroză, fosfat de calciu dibazic dihidrat, palmitostearat de gliceril, ulei vegetal hidrogenat (tip I), inositol, caolin, lactoză, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, maltodextrină, manitol, celuloză microcristalină, polimetacrilaţi, clorură de potasiu, celuloză-pudră, zahăr praf, amidon pregelatinizat, clorură de sodiu, sorbitol, amidon, zaharoză, sfere de zahăr, talc, fosfat de calciu tribazic şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, diluantul este selectat din grupul constând din fosfat dicalcic, celuloză, zaharuri compresibile, fosfat de calciu dibazic dihidrat, lactoză, manitol, celuloză microcristalină, amidon, fosfat de calciu tribazic şi combinaţii ale acestora. Într-un alt exemplu de realizare preferat, diluantul este selectat din grupul constând din manitol, celuloză microcristalină şi combinaţii ale acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, agentul de dezintegrare este selectat din grupul format din agar, acid alginic, bentonită, carboximetilceluloză de calciu, carboximetilceluloză de sodiu, carboximetilceluloză, celuloză, o răşină schimbătoare de cationi, celuloză, gume, pulpă de citrice, dioxid de siliciu coloidal, amidon de porumb, croscarmeloză sodică (de exemplu, Ac-Di-Sol®), crospovidonă, gumă guar, silicat de aluminiu hidratat, o răşină schimbătoare de ioni (de exemplu, poliacrin potasiu), silicat de aluminiu şi magneziu, metilceluloză, celuloză microcristalină, gumă de celuloză modificată, amidon de porumb modificat, argilă tip montmorilonit, burete natural, poliacrilin potasiu, amidon de cartof, celuloză pulbere, povidonă, amidon pregelatinizat, alginat de sodiu, bicarbonat de sodiu în amestec cu un agent de acidulare, cum ar fi acid tartric sau acid citric, amidon glicolat de sodiu, amidon, silicaţi (de exemplu, Veegum® HV) şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, dezintegrantul este selectat din grupul constând din croscarmeloză sodică (de exemplu, Ac-Di-Sol®), crospovidonă, celuloză microcristalină, amidon de porumb modificat, povidonă, amidon pregelatinizat, amidon glicolat de sodiu şi combinaţii ale acestora. Într-un alt exemplu de realizare preferat, agentul de dezintegrare este croscarmeloza de sodiu (de exemplu, Ac-Di-Sol®).
Într-un alt exemplu de realizare, agentul de alunecare este selectat din grupul format din dioxid de siliciu coloidal, talc, amidon, derivaţi de amidon şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, agentul de alunecare conţine dioxid de siliciu coloidal.
Într-un alt exemplu de realizare, lubrifiantul este selectat din grupul constând din stearat de calciu, monostearat de gliceril, palmitostearat de gliceril, ulei de ricin hidrogenat, ulei vegetal hidrogenat, ulei mineral uşor, stearat de magneziu, ulei mineral, polietilenglicol, benzoat de sodiu, laurilsulfat de sodiu, fumarat stearil de sodiu, acid stearic, talc, stearat de zinc şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, lubrifiantul este selectat din grupul constând din stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicol, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc şi combinaţii ale acestora. Într-un alt exemplu de realizare preferat, lubrifiantul este stearat de magneziu.
Într-un alt exemplu de realizare, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) de la aproximativ 55% m/m până la aproximativ 65% m/m de diluant; b) de la aproximativ 2,5% m/m până la aproximativ 7,5% m/m de dezintegrant; c) de la aproximativ 0,25% m/m până la aproximativ 0,75% m/m de agent de alunecare şi d) de la aproximativ 1,25% m/m până la aproximativ 1,75% m/m de lubrifiant. Într-un exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) aproximativ 60% m/m de diluant; b) aproximativ 5% m/m de dezintegrant; c) aproximativ 0,5% m/m de agent de alunecare; şi d) circa 1,5% m/m de lubrifiant. Într-un alt exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) aproximativ 60% m/m de diluant conţinând manitol şi/sau celuloză microcristalină; b) aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; c) aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi d) circa 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; b) aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; c) aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi d) circa 1,5% m/m de stearat de magneziu.
Într-un al patrulea aspect al primului exemplu de realizare, compoziţia conţine suplimentar un agent de acoperire. Într-un exemplu de realizare, agentul de acoperire este format dintr-o compoziţie apoasă de acoperire peliculară, în care compoziţia apoasă de acoperire peliculară conţine un polimer peliculogen, apă şi/sau un alcool ca un vehicul, şi opţional unul sau mai mulţi adjuvanţi, cum ar fi cei cunoscuţi în domeniul de acoperire peliculară. Într-un alt exemplu de realizare, agentul de acoperire este selectat din grupul constând din hidroxipropilmetilceluloză, hidroxipropilceluloză, metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, acetat ftalat de celuloză, sulfat de etilceluloză sodat, carboximetilceluloză, polivinilpirolidonă, zeină şi un polimer acrilic (de exemplu, acid metacrilic/copolimeri de esteri ai acidului metacrilic, cum ar fi copolimeri de acid metacrilic/ metilmetacrilat etc.) şi un alcool polivinilic. Într-un alt exemplu de realizare, agentul de acoperire conţine un alcool polivinilic.
Într-un al cincilea aspect al primului exemplu de realizare, compoziţia conţine de la aproximativ 25% m/m până la aproximativ 35% m/m de GS-7977 cristalin; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine de la circa 30% m/m până la aproximativ 35% m/m de GS-7977 cristalin; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 30% m/m de GS-7977 cristalin; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine circa 30% m/m de GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 30% m/m de GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1 şi 12,7; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 33% m/m de GS-7977 cristalin; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 33% m/m de GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 33% m/m de GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1 şi 12,7; aproximativ 30% m/m de manitol şi aproximativ 30% m/m de celuloză microcristalină; aproximativ 5% m/m de croscarmeloză sodică; aproximativ 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 1,5% m/m de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine suplimentar un agent de acoperire.
Un al doilea exemplu de realizare se referă la o formă medicamentoasă unificată pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C (VHC), compoziţia menţionată conţinând a) aproximativ 400 mg de GS-7977 şi b) un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-un prim aspect al celui de-al doilea exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine GS-7977 cristalin. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 şi 22,2; (2) 5,0, 7,3, 9,4 şi 18,1; (3) 4,9, 6,9, 9,8, 19,8, 20,6, 24,7 şi 26,1; (4) 6,9, 9,8, 19,7, 20,6 şi 24,6; (5) 5,0, 6,8, 19,9, 20,6, 20,9 şi 24,9; (6) 5,2, 6,6, 7,1, 15,7, 19,1 şi 25,0 sau (7) 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: (1) 5,0 şi 7,3 sau (2) 6,1 şi 12,7. Într-un exemplu de realizare preferat, forma medicamentoasă unificată conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: (1) 5,2, 7,5, 9,6, 16,7, 18,3 şi 22,2 sau (2) înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: 5,0, 7,3, 9,4 şi 18,1. Într-un alt exemplu de realizare preferat, forma medicamentoasă unificată conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3. Într-un alt exemplu de realizare preferat, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ: 5,0 şi 7,3. Într-un exemplu de realizare preferat, compoziţia conţine GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1 şi 12,7.
Într-un al doilea aspect al celui de-al doilea exemplu de realizare, excipientul acceptabil farmaceutic conţine cel puţin un diluant, un agent de dezintegrare, un agent de alunecare şi un lubrifiant.
Într-un exemplu de realizare, diluantul este selectat din grupul constând din carbonat de calciu, fosfat dicalcic, amidon uscat, sulfat de calciu, celuloză, zaharuri compresibile, zahăr-pudră, dextraţi, dextrină, dextroză, dihidrat de fosfat dibazic de calciu, palmitostearat de gliceril, ulei vegetal hidrogenat (tip I), inositol, caolin, lactoză, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, maltodextrină, manitol, celuloză microcristalină, polimetacrilaţi, clorură de potasiu, celuloză-pudră, zahăr praf, amidon pregelatinizat, clorură de sodiu, sorbitol, amidon, zaharoză, sfere de zahăr, talc, fosfat de calciu tribazic şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, diluantul este selectat din grupul constând din fosfat dicalcic, celuloză, zaharuri compresibile, fosfat de calciu dibazic dihidrat, lactoză, manitol, celuloză microcristalină, amidon, fosfat de calciu tribazic şi combinaţii ale acestora. Într-un alt exemplu de realizare preferat, diluantul este selectat din grupul constând din manitol, celuloză microcristalină şi combinaţii ale acestora.
Într-un alt exemplu de realizare, agentul de dezintegrare este selectat din grupul format din agar, acid alginic, bentonită, carboximetilceluloză de calciu, carboximetilceluloză de sodiu, carboximetilceluloză, celuloză, o răşină schimbătoare de cationi, celuloză, gume, pulpă de citrice, dioxid de siliciu coloidal, amidon de porumb, croscarmeloză sodică (de exemplu, Ac-Di-Sol®), crospovidonă, gumă guar, silicat de aluminiu hidratat, o răşină schimbătoare de ioni (de exemplu, poliacrin potasiu), silicat de aluminiu şi magneziu, metilceluloză, celuloză microcristalină, gumă de celuloză modificată, amidon de porumb modificat, argilă tip montmorilonit, burete natural, poliacrilin potasiu, amidon de cartof, celuloză-pulbere, povidonă, amidon pregelatinizat, alginat de sodiu, bicarbonat de sodiu în amestec cu un agent de acidulare, cum ar fi acidul tartric sau acidul citric, amidon glicolat de sodiu, amidon, silicaţi (de exemplu, Veegum® HV) şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, agentul de dezintegrare este selectat din grupul constând din croscarmeloză sodică (de exemplu, Ac-Di-Sol), crospovidonă, celuloză microcristalină, amidon de porumb modificat, povidonă, amidon pregelatinizat, amidon glicolat de sodiu şi combinaţii ale acestora. Într-un alt exemplu de realizare preferat, dezintegrantul este croscarmeloză sodică (de exemplu, Ac-Di-Sol).
Într-un alt exemplu de realizare, agentul de alunecare este selectat din grupul format din dioxid de siliciu coloidal, talc, amidon, derivaţi de amidon şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, agentul de alunecare conţine dioxid de siliciu coloidal.
Într-un alt exemplu de realizare, lubrifiantul este selectat din grupul constând din stearat de calciu, monostearat de gliceril, palmitostearat de gliceril, ulei de ricin hidrogenat, ulei vegetal hidrogenat, ulei mineral uşor, stearat de magneziu, ulei mineral, polietilenglicol, benzoat de sodiu, laurilsulfat de sodiu, fumarat stearil de sodiu, acid stearic, talc, stearat de zinc şi combinaţii ale acestora. Într-un exemplu de realizare preferat, lubrifiantul este selectat din grupul constând din stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicol, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc şi combinaţii ale acestora. Într-un alt exemplu de realizare preferat, lubrifiantul este stearat de magneziu.
Într-un alt exemplu de realizare, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) de la aproximativ 660 mg până la aproximativ 780 mg de diluant; b) de la aproximativ 30 mg până la aproximativ 90 mg de agent de dezintegrare; c) de la aproximativ 3 mg până la aproximativ 9 mg de agent de alunecare şi d) de la aproximativ 15 mg până la aproximativ 21 mg de lubrifiant. Într-un exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine a) de la aproximativ 710 mg până la aproximativ 720 mg de diluant; b) aproximativ 60 mg de dezintegrant; c) aproximativ 6 mg de agent de alunecare şi d) circa 18 mg de lubrifiant. Într-un alt exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) aproximativ 716 mg de diluant; b) aproximativ 60 mg de dezintegrant; c) aproximativ 6 mg de agent de alunecare şi d) circa 18 mg de lubrifiant. Într-un alt exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine a) de la aproximativ 710 mg până la aproximativ 720 mg de diluant care conţine manitol şi/sau celuloză microcristalină; b) aproximativ 60 mg de croscarmeloză sodică; c) aproximativ 6 mg de dioxid de siliciu coloidal şi d) circa 18 mg de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) aproximativ 716 mg de diluant care conţine manitol şi/sau celuloză microcristalină; b) aproximativ 60 mg de croscarmeloză sodică; c) aproximativ 6 mg de dioxid de siliciu coloidal şi d) circa 18 mg de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare preferat, excipientul acceptabil farmaceutic conţine: a) aproximativ 360 mg de manitol şi aproximativ 356 mg de celuloză microcristalină; b) aproximativ 60 mg de croscarmeloză sodică; c) aproximativ 6 mg de dioxid de siliciu coloidal şi d) circa 18 mg de stearat de magneziu.
Într-un al treilea aspect al celui de-al doilea exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine suplimentar un agent de acoperire. Într-un exemplu de realizare, agentul de acoperire conţine suplimentar un agent de mascare a gustului. Într-un exemplu de realizare, agentul de acoperire este format dintr-o compoziţie apoasă de acoperire peliculară, în care compoziţia apoasă de acoperire peliculară conţine un polimer peliculogen, apă şi/sau un alcool ca un vehicul, opţional unul sau mai mulţi adjuvanţi, cum ar fi cei cunoscuţi în domeniul de acoperire peliculară. Într-un alt exemplu de realizare, agentul de acoperire este selectat dintre hidroxipropilmetilceluloză, hidroxipropilceluloză, metilceluloză, etilceluloză, hidroxietilceluloză, acetat ftalat de celuloză, sulfat de etilceluloză sodată, carboximetilceluloză, polivinilpirolidonă, zeină şi un polimer acrilic (de exemplu, acid metacrilic/ copolimeri de esteri ai acidului metacrilic, cum ar fi copolimeri de acid metacrilic/ metilmetacrilat etc.) şi un alcool polivinilic. Într-un alt exemplu de realizare, agentul de acoperire conţine un alcool polivinilic. Într-un alt exemplu de realizare, doza unificată conţine aproximativ 24 mg până la aproximativ 60 mg de agent de acoperire. Într-un alt exemplu de realizare, doza unificată conţine aproximativ 36 mg până la aproximativ 48 mg de agent de acoperire. Într-un alt exemplu de realizare, doza unificată conţine aproximativ 36 mg de agent de acoperire. Într-un alt exemplu de realizare, doza unificată conţine aproximativ 36 mg de agent de acoperire, care conţine suplimentar un agent de mascare a gustului.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al doilea exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 cristalin; aproximativ 360 mg de manitol şi aproximativ 356 mg de celuloză microcristalină; aproximativ 60 mg de croscarmeloză sodică; aproximativ 6 mg de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 18 mg de stearat de magneziu. Într-un exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la aproximativ 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3; aproximativ 360 mg de manitol şi aproximativ 356 mg de celuloză microcristalină; aproximativ 60 mg de croscarmeloză sodică; aproximativ 6 mg de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 18 mg de stearat de magneziu. Într-un alt exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 cristalin având înregistrate valori ale unghiului de reflexie 2Θ (°), prin metoda XRPD, la circa 6,1 şi 12,7; aproximativ 360 mg de manitol şi aproximativ 356 mg de celuloză microcristalină; aproximativ 60 mg de croscarmeloză sodică; aproximativ 6 mg de dioxid de siliciu coloidal şi aproximativ 18 mg de stearat de magneziu.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al doilea exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine o capsulă sau o tabletă. Într-un exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine o tabletă. Într-un alt exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată conţine o tabletă şi conţine suplimentar un agent de acoperire.
În ceea ce priveşte agentul de acoperire, polimeri peliculogeni sunt de obicei furnizaţi fie în soluţii apoase sau organice pe bază de solvenţi sau dispersii apoase. Cu toate acestea, polimerii pot fi furnizaţi în formă uscată, singuri sau într-un amestec pulverulent cu alte componente (de exemplu, un plastifiant şi/sau colorant), care se prepară într-o soluţie sau dispersie de către utilizator prin amestecarea cu un vehicul apos.
Se va aprecia că compoziţia apoasă peliculară de acoperire conţine suplimentar apă ca un vehicul pentru celelalte componente, pentru a facilita livrarea lor la suprafaţa formei medicamentoase unificate. Vehiculul poate opţional conţine suplimentar unul sau mai mulţi solvenţi solubili în apă, de exemplu, un alcool şi/sau o cetonă. Exemplele de alcool includ, dar nu se limitează la metanol, izopropanol, propanol etc. Un exemplu nelimitativ pentru cetonă este acetona. Specialiştii în domeniu pot selecta componente de vehicul corespunzătoare pentru a asigura buna interacţiune dintre polimerul peliculogen şi vehicul pentru a asigura proprietăţi peliculogene bune. În general, interacţiunea polimer-vehicul este proiectată pentru a produce extinderea maximă a lanţului polimeric pentru a produce pelicule având cea mai mare adezivitate şi astfel proprietăţi mecanice. Componentele sunt, de asemenea, selectate pentru a asigura o bună depozitare a polimerului peliculogen pe suprafaţa formei medicamentoase unificate astfel, încât o peliculă coerentă şi aderentă este obţinută.
Compoziţiile peliculogene apoase adecvate includ pe cele disponibile comercial de la Colorcon, Inc. din West Point, Pa., sub denumirea comercială OPADRY şi OPADRY II (exemplele nelimitative includ Opadry II Purple (violet) şi Opadry II Yellow (galben)).
O a treia variantă se referă la o metodă de tratare a unui subiect infectat cu virusul hepatitei C care include administrarea la subiect a unei compoziţii care conţine a) aproximativ 25…35% m/m de GS-7977 şi b) un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-un prim aspect al celui de-al treilea exemplu de realizare, compoziţia conţine a) aproximativ 25…35% m/m de GS-7977 şi b) un excipient acceptabil farmaceutic este administrat subiectului în combinaţie cu ribavirina.
Într-un al doilea aspect al celui de-al treilea exemplu de realizare, subiectul este un om.
Un al patrulea exemplu se referă la o metodă de tratare a unui subiect infectat cu virusul hepatitei C, care include administrarea la subiect a unei forme medicamentoase unificate care conţine a) aproximativ 400 mg de GS-7977 şi b) un excipient acceptabil farmaceutic.
Într-un prim aspect al celui de-al patrulea exemplu de realizare, o formă medicamentoasă unificată care conţine a) aproximativ 400 mg de GS-7977 şi b) un excipient acceptabil farmaceutic este administrată subiectului în combinaţie cu ribavirina.
Într-un al doilea aspect al celui de-al patrulea exemplu de realizare, subiectul este un om.
Prepararea tabletelor.
Alegerea anumitor tipuri şi cantităţi de excipienţi şi tehnica de tabletare utilizată depinde de alte proprietăţi ale GS-7977 şi excipienţilor, de exemplu, compresibilitate, fluiditate, mărimea particulelor, compatibilitate şi densitate. În acest sens, se face referinţă la Remington: (The Science şi Practice of Pharmacy, 2006, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins); (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994, edited by A. Wade şi P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, 2nd Edition, London). Un specialist în domeniul formulărilor poate modifica formulările din instrucţiunile privind cerinţele tehnice pentru a furniza numeroase formulări pentru o anumită cale de administrare fără a obţine compoziţii care conţin GS-7977 instabile sau care compromit activitatea lor terapeutică.
Tabletele pot fi preparate conform metodelor cunoscute în domeniu, inclusiv granularea uscată (de exemplu, compactarea cu role), granularea umedă (de exemplu, granularea prin fluidizare şi granularea prin tăiere) şi comprimarea directă, iar tipul de excipienţi utilizaţi va varia în consecinţă. S-a constatat că granularea uscată este deosebit de potrivită pentru furnizarea tabletelor de înaltă rezistenţă, cu sfărâmare redusă care conţin concentraţii relativ ridicate de GS-7977 cristalin (de exemplu, aproximativ 33%), la o scară adecvată pentru producţia comercială. Tabletele granulate uscate adecvate includ granule care conţin GS-7977 şi unul sau mai mulţi dintr-un diluant, un dezintegrant, un agent de alunecare şi un lubrifiant, în care granulele sunt amestecate cu unul sau mai mulţi dintr-un diluant, un dezintegrant, un agent de alunecare şi un lubrifiant pentru a forma un amestec de granulare, care este comprimat pentru a forma tablete.
Un al cincilea exemplu de realizare se referă la un procedeu pentru prepararea unei compoziţii a tabletei care conţine aproximativ 400 mg de GS-7977, procedeul menţionat incluzând amestecarea unei compoziţii intragranulare şi a unei compoziţii extragranulare pentru a obţine o compoziţie de amestec menţionat; comprimarea compoziţiei amestecate pentru a obţine o compoziţie a tabletei şi opţional acoperirea compoziţiei tabletei.
Într-un prim aspect al celui de-al cincilea exemplu de realizare, compoziţia intragranulară conţine GS-7977, un prim diluant intragranular, opţional un al doilea diluant intragranular, un dezintegrant intragranular, un agent de alunecare intragranular şi un lubrifiant intragranular; compoziţia extragranulară conţine un prim diluant extragranular, opţional un al doilea diluant extragranular, un dezintegrant extragranular, un agent de alunecare extragranular şi un lubrifiant extragranular, în care primul diluant intragranular, al doilea diluant intragranular, primul diluant extragranular şi al doilea diluant extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, dezintegrantul intragranular şi dezintegrantul extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, agentul de alunecare intragranular şi agentul de alunecare extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, lubrifiantul intragranular şi lubrifiantul extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi.
Într-un al doilea aspect al celui de-al cincilea exemplu de realizare, compoziţia intragranulară conţine GS-7977, un prim diluant intragranular, un dezintegrant intragranular, un agent de alunecare intragranular şi un lubrifiant intragranular; compoziţia extragranulară conţine un prim diluant extragranular, un al doilea diluant extragranular, un dezintegrant extragranular, un agent de alunecare extragranular şi un lubrifiant extragranular, în care primul diluant intragranular, primul diluant extragranular şi al doilea diluant extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, dezintegrantul intragranular şi dezintegrantul extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, agentul de alunecare intragranular şi agentul de alunecare extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi şi lubrifiantul intragranular şi lubrifiantul extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi.
Într-un al treilea aspect al celui de-al cincilea exemplu de realizare, compoziţia intragranulară conţine GS-7977, un prim diluant intragranular, un al doilea diluant intragranular, un dezintegrant intragranular, un agent de alunecare intragranular şi un lubrifiant intragranular; compoziţia extragranulară conţine un prim diluant extragranular, un dezintegrant extragranular, un agent de alunecare extragranular şi un lubrifiant extragranular, în care primul diluant intragranular, al doilea diluant intragranular şi primul diluant extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, dezintegrantul intragranular şi dezintegratul extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi, agentul de alunecare intragranular şi agentul de alunecare extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi şi lubrifiantul intragranular şi lubrifiantul extragranular sunt aceiaşi sau diferiţi.
Un al patrulea aspect al celui de-al cincilea exemplu de realizare cuprinde cel puţin una dintre următoarele etape:
(1) Cernerea/amestecarea: GS-7977 şi excipienţii acceptabili farmaceutic sunt cernuţi şi/sau amestecaţi în timpul procesului de formulare. Într-un exemplu nelimitativ, în primul rând, GS-7977 şi excipienţii intragranulari (primul diluant, opţional al doilea diluant, agentul de alunecare, dezintegrantul; cu excepţia lubrifiantului intragranular) sunt cernuţi printr-o sită cu 20 de ochiuri, adăugaţi într-un malaxor şi amestecaţi o primă perioadă de timp de amestecare pentru a produce un amestec iniţial. Într-un aspect, prima perioadă de timp de amestecare variază de la aproximativ 5 până la aproximativ 30 min. Separat, un lubrifiant intragranular este trecut printr-o sită cu 20 de ochiuri, amestecat cu o porţie din amestecul iniţial, adăugat în malaxor şi amestecat timp de o a doua perioadă de timp de amestecare. Într-un aspect, a doua perioadă de timp de amestecare este de la aproximativ 1 min la aproximativ 10 min. Într-un alt aspect, a doua perioadă de timp de amestecare este de la aproximativ 1 min până la aproximativ 5 min. Într-un alt aspect, a doua perioadă de timp de amestecare este de la aproximativ 5 min până la aproximativ 10 min. În al doilea rând, excipienţii extragranulari (primul diluant, opţional al doilea diluant, agentul de alunecare, dezintegrantul) (cu excepţia lubrifiantului extragranular) sunt cernuţi printr-o sită cu 20 de ochiuri şi utilizaţi în amestecul final. Se are în vedere că perioadele de timp de amestecare pot creşte pe măsură ce scara procesului de formulare creşte.
(2) Granularea uscată.
(A) Compactarea cu role: GS-7977 şi excipienţii acceptabili farmaceutic sunt trecuţi printr-un compactor cu role pentru compactarea produselor. Produsele compacte sunt apoi măcinate pentru a obţine granule. Într-un exemplu nelimitativ, un amestec care conţine GS-7977, excipienţi intragranulari şi lubrifiant, este trecut printr-un compactor cu role până la atingerea granulării. Exemplul nelimitativ are următorii parametri: viteza granulatorului variază de la aproximativ 50 până la aproximativ 90 rpm, mai precis aproximativ 70 rpm; viteza compactorului variază de la aproximativ 4 până la aproximativ 6 rpm, mai precis circa 5 rpm; şi presiunea variază de la aproximativ 65 până la aproximativ 100 bari, mai precis de la aproximativ 75 până la aproximativ 100 bari.
(B) Măcinarea (prepararea granulelor măcinate/cernute): GS-7977 şi excipienţii acceptabili farmaceutic sunt măcinaţi şi/sau cernuţi. Într-un exemplu nelimitativ, după ce GS-7977 şi excipienţii intragranulari au trecut prin compactorul cu role, materialul este trecut/forţat printr-o sită cu 20 de ochiuri utilizând o moară Comill sau Fitz Mill şi apoi cernut cu o sită cu 60 de ochiuri. În acest exemplu nelimitativ, materialul care rămâne pe sita cu 60 de ochiuri este considerat a fi o granulă acceptabilă, dar materialul care trece prin sita cu 60 de ochiuri este considerat a fi cu granulaţie fină şi este recirculat prin compactorul cu role. Acest proces se repetă până când procentajul granulaţiei fine este sub 20%. Într-un exemplu nelimitativ, viteza morii variază de la aproximativ 50 până la aproximativ 90 rpm, mai precis aproximativ 70 rpm.
(3) Amestecarea finală: granulele, conţinând GS-7977 şi excipienţii intragranulari, care au fost măcinaţi/cernuţi, sunt amestecate cu excipienţii extragranulari într-o amestecare finală. Într-un exemplu nelimitativ, granulele măcinate/cernute, conţinând GS-7977 şi excipienţi intragranulari, sunt adăugate într-un malaxor (de exemplu, un malaxor cu con dublu, un malaxor cu buncăr sau un malaxor în formă de V) împreună cu excipienţii extragranulari (primul diluant şi/sau al doilea diluant, agentul de alunecare şi dezintegrantul) şi se amestecă timp de la aproximativ 10 până la aproximativ 30 minute. Lubrifiantul extragranular este trecut printr-o sită cu 20 de ochiuri şi se adaugă la amestec. Amestecul este amestecat timp de aproximativ 5 minute. Se are în vedere că perioadele de timp de amestecare pot creşte pe măsură ce scara procesului de formulare creşte.
(4) Comprimarea. Amestecul final este comprimat în tablete utilizând o presă pentru tablete (de exemplu, Globe Pharma Mini Press).
(5) Opţional, tabletele sunt acoperite cu peliculă cu un agent peliculogen.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al cincilea exemplu de realizare, GS-7977 este amestecat cu excipienţi intragranulari conţinând celuloză microcristalină, manitol, croscarmeloză de sodiu şi dioxid de siliciu coloidal într-un malaxor. Amestecul este măcinat şi amestecat cu o porţie de stearat de magneziu, apoi granulat uscat utilizând un compactor cu role şi o moară. Granulele rezultate sunt apoi amestecate cu excipienţi extragranulari conţinând celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică şi dioxid de siliciu coloidal. Se adaugă o porţie suplimentară de stearat de magneziu şi compoziţia rezultată se amestecă pentru a se obţine un amestec pulverulent care conţine 33,33% m/m de GS-7977. Amestecul pulverulent este comprimat în miezuri de tablete pentru a produce tablete conţinând circa 400 mg de GS-7977. Miezurile tabletelor sunt acoperite cu peliculă şi tabletele filmate produse sunt apoi ambalate.
Exemplele de realizare descrise în prezenta descriere pot fi modificate de o persoană de specialitate, fără devierea de la intenţia exprimată folosind materiale şi metode descrise în Remington (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994, edited by A. Wade şi P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, 2nd Edition, London); (The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania). Un specialist poate modifica formulările din instrucţiunile privind cerinţele tehnice pentru a furniza numeroase formulări fără a obţine compoziţii care conţin GS-7977 instabile sau care compromit activitatea lui terapeutică. Următoarele exemple nelimitative oferă instrucţiuni suplimentare referitoare la aspectele suplimentare ale metodelor şi compoziţiilor dezvăluite.
Metode de tratament.
Un al şaselea exemplu de realizare se referă la o metodă pentru tratarea unui subiect infectat cu virusul hepatitei C, care include administrarea la subiect pentru o perioadă de timp a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină.
Într-un prim aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, perioada de timp este selectată între aproximativ 2 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 3 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 4 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 5 săptămâni până aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 6 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 7 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 8 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 9 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 10 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 11 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni şi aproximativ 12 săptămâni. Într-un exemplu de realizare perioada de timp este de 12 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare perioada de timp este de 8 săptămâni.
Într-un al doilea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 100 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 100 mg până la circa 600 mg, de la circa 100 mg până la circa 400 mg, de la circa 100 mg până la circa 200 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, de la circa 400 mg până la circa 600 mg şi aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, doza zilnică de GS-7977 este administrată la subiect QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la subiect QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la subiect QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o cantitate eficientă de ribavirină, în care administrarea este concurentă sau alternativă.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 600 mg până la aproximativ 1400 mg şi de la circa 800 mg până la circa 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg în funcţie de greutatea corporală a subiectului. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 800 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la subiect QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la subiect BID.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o doză zilnică de aproximativ 800 mg de ribavirină. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 VHC, sau orice combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2 sau 3 VHC, sau orice combinaţie a acestora.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 24 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC de cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al optulea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, subiectul este un om.
Într-un al nouălea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină se administrează subiectului conform unei scheme de tratament fără interferon. Într-un exemplu de realizare, schema de tratament fără interferon constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină pentru perioada de timp.
Într-un al zecelea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o compoziţie care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Într-un al unsprezecelea aspect al celui de-al şaselea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Un al şaptelea exemplu de realizare se referă la o metodă de tratare a unui subiect infectat cu virusul hepatitei C, metoda menţionată incluzând administrarea la subiect pentru o perioadă de timp a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină, suficientă pentru a produce o valoare nedetectabilă a ARN-VHC în subiect la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un prim aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, perioada de timp este selectată dintre aproximativ 2 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 3 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 4 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 5 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 6 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 7 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 8 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 9 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 10 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 11 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni şi aproximativ 12 săptămâni. Într-un exemplu de realizare perioada de timp este de 12 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare perioada de timp este de 8 săptămâni.
Într-un al doilea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 100 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 100 mg până la circa 600 mg, de la circa 100 mg până la circa 400 mg, de la circa 100 mg până la circa 200 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, de la circa 400 mg până la circa 600 mg şi aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, doza zilnică de GS-7977 este administrată subiectului QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 este administrată la subiect în combinaţie cu o cantitate eficientă de ribavirină, în care administrarea este concomitentă sau alternativă.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 600 mg până la aproximativ 1400 mg şi de la circa 800 mg până la circa 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg în funcţie de greutatea corporală a subiectului. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 800 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la subiect QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la subiect BID.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o doză zilnică de aproximativ 800 mg de ribavirină. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 VHC, sau orice combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2, 3 VHC sau orice combinaţie a acestora.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 24 de săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al optulea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, subiectul este un om.
Într-un al nouălea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină se administrează subiectului conform unei scheme de tratament fără interferon. Într-un exemplu de realizare, schema de tratament fără interferon constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină pentru perioada de timp.
Într-un al zecelea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o compoziţie care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Într-un al unsprezecelea aspect al celui de-al şaptelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Un al optulea exemplu de realizare se referă la o metodă de tratare a unui om infectat cu virusul hepatitei C, metoda menţionată incluzând administrarea la om pentru o perioadă de timp a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină, suficientă pentru a produce o valoare nedetectabilă a ARN-VHC în om la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un prim aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, perioada de timp este selectată dintre aproximativ 2 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 3 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 4 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 5 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 6 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 7 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 8 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 9 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 10 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 11 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni şi aproximativ 12 săptămâni. Într-un exemplu de realizare perioada de timp este de 12 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare perioada de timp este de 8 săptămâni.
Într-un al doilea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 100 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 100 mg până la circa 600 mg, de la circa 100 mg până la circa 400 mg, de la circa 100 mg până la circa 200 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, de la circa 400 mg până la circa 600 mg şi aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, doza zilnică de GS-7977 este administrată la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 este administrată la subiect în combinaţie cu o cantitate eficientă de ribavirină, în care administrarea este concomitentă sau alternativă.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 600 mg până la aproximativ 1400 mg şi de la circa 800 mg până la circa 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg în funcţie de greutatea corporală a omului. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 800 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la om BID.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină. Într-un exemplu realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o doză zilnică de aproximativ 800 mg de ribavirină. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, omul este infectat cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 VHC, sau orice combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2 sau 3 VHC, sau orice combinaţie a acestora.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 24 de săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al optulea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină se administrează la om în conformitate cu o schemă de tratament fără interferon. Într-un exemplu de realizare, schema de tratament fără interferon constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină pentru perioada de timp.
Într-un al nouălea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o compoziţie care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Într-un al zecelea aspect al celui de-al optulea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Un al nouălea exemplu de realizare se referă la o metodă de tratare a unui om infectat cu virusul hepatitei C, metoda menţionată incluzând administrarea la om pentru o perioadă de timp a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină, suficientă pentru a produce o cantitate de ARN-VHC în om, care este mai mică de aproximativ 15 UI/mL timp de cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un prim aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, perioada de timp este selectată dintre aproximativ 2 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 3 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 4 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 5 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 6 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 7 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 8 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 9 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 10 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 11 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni şi aproximativ 12 săptămâni. Într-un exemplu de realizare perioada de timp este de aproximativ 12 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare perioada de timp este de aproximativ 8 săptămâni.
Într-un al doilea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 100 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 100 mg până la circa 600 mg, de la circa 100 mg până la circa 400 mg, de la circa 100 mg până la circa 200 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, de la circa 400 mg până la circa 600 mg şi aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, doza zilnică de GS-7977 este administrată la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o cantitate eficientă de ribavirină în care administrarea este concomitentă sau alternativă.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 600 mg până la aproximativ 1400 mg şi de la circa 800 mg până la circa 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg în funcţie de greutatea corporală a omului. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 800 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la om QD, BID, TID sau QID. Într-un exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la om BID.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o doză zilnică de aproximativ 800 mg de ribavirină. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, omul este infectat cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 VHC, sau orice combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, omul este infectat cu genotipul 1, 2 sau 3 VHC, sau orice combinaţie a acestora.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, omul are o cantitate de ARN VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 24 de săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, omul are o cantitate de ARN VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, omul are o cantitate de ARN VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al optulea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină se administrează la om în conformitate cu o schemă de tratament fără interferon. Într-un exemplu de realizare, schema de tratament fără interferon constă în administrarea la subiect a unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină pentru perioada de timp.
Într-un al nouălea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o compoziţie care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Într-un al zecelea aspect al celui de-al nouălea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Un al zecelea exemplu de realizare se referă la o metodă de tratare a unui om infectat cu virusul hepatitei C, metoda menţionată incluzând administrarea la om pentru o perioadă de timp a aproximativ 400 mg de GS-7977 şi de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină.
Într-un prim aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, perioada de timp este selectată dintre aproximativ 2 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 3 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 4 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 5 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 6 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 7 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 8 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 9 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 10 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 11 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni şi aproximativ 12 săptămâni. Într-un exemplu de realizare perioada de timp este de 12 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare perioada de timp este de 8 săptămâni.
Într-un al doilea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată la om în combinaţie cu aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină, în care administrarea este concomitentă sau alternativă.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, aproximativ de la 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină se administrează la om zilnic. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină se administrează la om QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină se administrează la om BID. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de 1000 mg sau 1200 mg de ribavirină este administrată subiectului în funcţie de greutatea corporală.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, aproximativ 800 mg de ribavirină se administrează la om zilnic. Într-un exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 800 mg de ribavirină se administrează la om QD, BID, TD sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 800 mg de ribavirină se administrează la om BID.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, omul este infectat cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 VHC, sau orice combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, omul este infectat cu genotipul 1, 2 sau 3 VHC, sau orice combinaţie a acestora.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 24 de săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, omul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al optulea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, aproximativ 400 mg de GS-7977 cuprinde o compoziţie care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Într-un al nouălea aspect al celui de-al zecelea exemplu de realizare, aproximativ 400 mg de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Un al unsprezecelea exemplu de realizare se referă la o compoziţie utilă pentru tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C la un subiect, compoziţia menţionată conţinând o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină.
Într-un prim aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, compoziţia nu conţine peginterferon.
Într-un al doilea aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 conţine de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 200 mg până la circa 800 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 100 mg până la circa 600 mg, de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 400 mg, de la circa 100 mg până la circa 200 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 600 mg şi aproximativ 400 mg de GS-7977 administrate la subiect zilnic. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 administrate la subiect QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină conţine de la circa 600 mg până la circa 1400 mg sau de la circa 800 mg până la circa 1200 mg administrată la subiect zilnic. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg administrate la subiect zilnic. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg administrate la subiect zilnic în funcţie de greutatea corporală a subiectului. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină de aproximativ 800 mg este administrată subiectului zilnic. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine o cantitate eficientă de ribavirină administrată la subiect QD, BID, TID sau QID. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine o cantitate eficientă de ribavirină administrată la subiect BID.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 administrate la subiect QD şi aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină administrate la subiect BID. Într-un exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 administrate la subiect QD şi aproximativ 800 mg de ribavirină administrate la subiect BID. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia conţine aproximativ 400 mg de GS-7977 administrate la subiect QD şi aproximativ 100 mg până la aproximativ 1200 mg de ribavirină administrate la subiect BID.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 24 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere mai puţin de aproximativ 15 UI/mL de ARN-VHC la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere mai puţin de aproximativ 15 UI/mL de ARN VHC la cel puţin 24 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere mai puţin de aproximativ 15 UI/mL de ARN VHC la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp. Într-un exemplu de realizare, compoziţia este capabilă să ofere mai puţin de aproximativ 15 UI/mL de ARN VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul unei perioade de timp după tratamentul unui subiect infectat cu virusul hepatitei C pentru perioada de timp.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al unsprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie administrată la subiect. Într-un exemplu de realizare, forma medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie este administrată subiectului QD.
Un al doisprezecelea exemplu de realizare se referă la utilizarea unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină în tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C la un subiect care necesită aceasta.
Într-un prim aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, utilizarea cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină la subiect pentru o perioadă de timp selectată dintre aproximativ 2 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 3 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 4 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 5 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 6 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 7 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 8 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 9 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 10 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni, de la aproximativ 11 săptămâni până la aproximativ 12 săptămâni şi aproximativ 12 săptămâni. Într-un exemplu de realizare perioada de timp este de 12 săptămâni. Într-un alt exemplu de realizare perioada de timp este de 8 săptămâni.
Într-un al doilea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 100 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 400 mg până la aproximativ 800 mg, de la aproximativ 600 mg până la aproximativ 800 mg, de la circa 100 mg până la circa 600 mg, de la circa 100 mg până la circa 400 mg, de la circa 100 mg până la circa 200 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 600 mg, de la aproximativ 200 mg până la aproximativ 400 mg, de la circa 400 mg până la circa 600 mg şi aproximativ 400 mg. Într-un exemplu de realizare, doza zilnică de GS-7977 este administrată subiectului QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, o doză zilnică de aproximativ 400 mg de GS-7977 este administrată subiectului QD.
Într-un al treilea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 este utilizată în combinaţie cu o cantitate eficientă de ribavirină, în care administrarea GS-7977 şi a ribavirinei este concomitentă sau alternativă.
Într-un al patrulea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică selectată dintre aproximativ 600 mg până la aproximativ 1400 mg şi de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg în funcţie de greutatea corporală a subiectului. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de ribavirină este o doză zilnică de aproximativ 800 mg. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la subiect QD, BID, TID sau QID. Într-un alt exemplu de realizare, doza zilnică de ribavirină se administrează la subiect BID.
Într-un al cincilea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este de aproximativ 400 mg zilnic şi cantitatea eficientă de ribavirină este de la aproximativ 800 mg până la aproximativ 1200 mg BID. Într-un exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este de aproximativ 400 mg QD şi cantitatea eficientă de ribavirină este de aproximativ 800 mg BID. Într-un alt exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 este de aproximativ 400 mg QD şi cantitatea eficientă de ribavirină este de la aproximativ 1000 mg până la aproximativ 1200 mg BID.
Într-un al şaselea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 VHC, sau orice combinaţie a acestora. Într-un exemplu de realizare, subiectul este infectat cu genotipul 1, 2 sau 3 VHC, sau orice combinaţie a acestora.
Într-un al şaptelea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARNVHC la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 24 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, subiectul are o valoare nedetectabilă a ARN-VHC la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al optulea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, subiectul are o valoare a ARN-VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 12 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, subiectul are o valoare a ARN-VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 24 de săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un exemplu de realizare, subiectul are o valoare a ARN-VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 36 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp. Într-un alt exemplu de realizare, subiectul are o valoare a ARN-VHC mai mică de aproximativ 15 UI/mL la cel puţin 48 săptămâni după sfârşitul perioadei de timp.
Într-un al nouălea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, subiectul este un om.
Într-un al zecelea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, o cantitate eficientă de GS-7977 şi o cantitate eficientă de ribavirină sunt utilizate în conformitate cu o schemă de tratament fără interferon. Într-un exemplu de realizare, schema de tratament fără interferon constă în administrarea unei cantităţi eficiente de GS-7977 şi a unei cantităţi eficiente de ribavirină la subiect pentru o perioadă de timp.
Într-un al unsprezecelea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o compoziţie care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Într-un al doisprezecelea aspect al celui de-al doisprezecelea exemplu de realizare, cantitatea eficientă de GS-7977 cuprinde o formă medicamentoasă unificată care conţine GS-7977 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic astfel cum este descris în prezenta invenţie.
Conform etichetei aprobate de FDA din 22 august 2011, care este încorporată în prezenta descriere prin referinţă, doza recomandată a tabletelor COPEGUS® (ribavirină) atunci când sunt utilizate în combinaţie cu peginterferon depinde de greutatea corporală şi genotipul HCV care urmează să fie tratat, după cum se arată în tabelul următor.
Genotipul HCV Doza PEGASYS® * Doza COPEGUS® Durata Genotipurile 1, 4 180 µg <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg 48 săptămâni 48 săptămâni Genotipurile 2, 3 180 µg 800 mg 24 săptămâni Genotipurile 2 şi 3 nu au prezentat nici un răspuns crescut la tratament după 24 săptămâni. *A se vedea Prospectul PEGASYS® pentru detalii suplimentare cu privire la dozarea şi administrarea PEGASYS®. Eticheta aprobată de FDA pentru PEGASYS® din data de 29 septembrie 2011 este încorporată prin referinţă.
Doza zilnică de COPEGUS® indicată pentru utilizare in asociere cu peginterferon este de 800 mg până la 1200 mg administrate oral în două doze divizate (BID). Doza trebuie individualizată la subiect, în funcţie de caracteristicile bolii de bază (de exemplu, genotipul), de răspunsul la tratament şi tolerabilitatea schemei. Pe baza celor de mai sus, precum şi a exemplelor descrise mai jos, o cantitate eficientă de ribavirină când este utilizată în combinaţie cu o cantitate eficientă de GS-7977 este considerată să includă 800 mg şi 1000 mg până la 1200 mg, inclusiv doze zilnice de 1000 mg sau 1200 mg în funcţie de greutatea corporală.
Pe baza datelor raportate în prezenta descriere, o cantitate eficientă de GS-7977 este de 400 mg QD, care poate fi de asemenea administrată BID, TID sau QID. De asemenea, se consideră că o cantitate eficientă de GS-7977 poate conţine 100 mg până la 400 mg şi toate valorile întregi între.
Atunci când este administrat ca o combinaţie, GS-7977 este administrat subiectului în combinaţie cu ribavirina. Adică, doza GS-7977 se administrează în aceeaşi perioadă de timp când subiectul primeşte doze de ribavirină. Administrarea concomitentă sau alternativă este luată în consideraţie, ceea ce înseamnă că, în timp ce GS-7977 şi ribavirina se administrează în aceeaşi perioadă de timp, ordinea specifică de administrare de bază zilnică poate fi: GS-7977 urmat de ribavirină, GS-7977 şi ribavirina împreună sau ribavirina urmată de GS-7977. GS-7977 poate fi administrat oral sub formă de tablete sau capsule, sau orice altă formă medicamentoasă unificată adecvată, în combinaţie cu administrarea orală (formă de capsule sau tablete) a ribavirinei. Desigur, alte tipuri de administrare a ambelor medicamente, deoarece acestea devin disponibile, sunt contemplate, cum ar fi prin spray nazal, o formă medicamentoasă de administrare bucală sau sublinguală, transdermică, prin supozitoare, prin formă medicamentoasă cu acţiune prelungită etc. Orice formă de administrare va funcţiona atâta timp, cât dozele corespunzătoare sunt livrate fără a distruge ingredientul activ şi/sau fără a împiedica cantitatea eficientă de GS-7977 şi/sau o cantitate eficientă de ribavirină livrate la subiect.
Exemple
Formularea compoziţiilor GS-7977 utilizând procedeul de compactare cu role.
O serie de formulări care conţin forma polimorfă 1 GS-7977 cu diferite compoziţii cantitative de excipienţi au fost preparate şi analizate cu ajutorul procesului de compactare cu role pentru a evalua impactul diverşilor diluanţi şi dispozitivelor auxiliare de comprimare asupra proprietăţilor pulverulente de granulare şi perioadelor de dizolvare şi dezintegrare a tabletelor. De asemenea, au fost examinate detaliat proprietăţile de sorbţie a umezelii ale tabletelor din cauza sensibilităţii formei 1 a GS-7977 la umiditate.
Toate formulările au fost comprimate în tablete atât la nivel înalt, cât şi redus de duritate. Formularea şi performanţa tabletelor au fost determinate de perioada de dezintegrare a tabletelor, uniformitatea conţinutului şi dizolvare, astfel cum este prezentat în tab. 1A.
Formularea compoziţiilor pentru tabletele GS-7977 cu forma 1 utilizând un procedeu de compactare cu role:
Tabelul 1A
Formularea compoziţiei (% m/m) Ingredient A B1 B2 C G1 G2 H Intragranular GS-7977 25,0 33,3 33,3 33,3 33,3 33,3 33,3 Celuloză microcristalină 25,0 33,3 33,3 - - - - Manitol - - - 33,3 30,6 33,3 30,6 Croscarmeloză sodică - - - - 2,00 3,0 2,00 Dioxid de siliciu coloidal 0,5 0,25 0,3 0,25 0,25 0,3 0,25 Stearat de magneziu - 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Extragranular Celuloză microcristalină 49,0 31,9 31,8 - 15,3 21,0 - Manitol - - - 31,9 15,3 5,8 - Croscarmeloză sodică - - - - 2,0 2,0 2,00 Dicalciu fosfat - - - - - - 30,6 Dioxid de siliciu coloidal - 0,25 0,25 0,25 0,25 0,3 0,25 Stearat de magneziu 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Greutatea totală a tabletei (mg) 400 300 300 300 300 300 300 Duritatea (kp) înaltă/redusă 8,1 16,3 7,4 17,2 10,2 5,8 NA 5,4 12,1 8,2 5,1 9,9 Perioada de dezintegrare min:s) 0:17 0:33 0:13 3:16 0:48 45:00 0:14 6:27 1:43 1:23 8:06 Dizolvarea 45 min (% LS) 98 102 94 91 82 87 NA 101 95 96 60 64
Rezultatele din tab. 1A arată că utilizarea celulozei microcristaline ca unicul diluant (formulările A, B1, B2) au produs tablete cu duritate, dezintegrare şi dizolvare acceptabilă, chiar şi fără încorporarea un dezintegrant. În schimb, încorporarea manitolului ca unicul diluant (formularea C) fără un dezintegrant a avut drept rezultat compresibilitate joasă şi un timp de dezintegrare mai îndelungat care a condus la o dizolvare lentă. Atunci când a fost utilizat în combinaţie cu celuloza microcristalină, manitolul în concentraţie de 75% din cantitatea de umplutură totală (formularea G) a produs o tabletă acceptabilă atâta timp cât un dezintegrant a fost adăugat la formulare. Cu toate acestea, la scăderea concentraţiilor de manitol s-a produs o tabletă mai tare şi mai robustă. Fosfatul dicalcic utilizat în combinaţie cu manitol (formularea H) nu a produs o tabletă acceptabilă în ceea ce priveşte dizolvarea şi duritatea. Datele din tab. 1A susţin utilizarea formulărilor care conţin celuloză microcristalină şi manitol/celuloză microcristalină, în special, în calitate de diluanţi.
Formulările B2 şi G2 din tab. 1A preparate printr-un procedeu de compactare/granulare cu role au fost evaluate suplimentar. Loturile de tablete prototip au fost ambalate câte 30 de tablete într-un flacon şi plasate în condiţii de stabilitate la 40°C/75%RH, fiecare flacon conţinând o sită moleculară (Tri-Sorb®) cu absorbant de umiditate. Datele prezentate în tab. 1B arată o scădere a nivelului de umiditate pe măsura creşterii cantităţii de manitol (concomitent cu reducerea celulozei microcristaline).
Datele de stabilitate pentru tabletele GS-7977 cu forma 1 utilizând un procedeu de compactare cu role.
Tabelul 1B
Analiza HPLC Dizolvarea (% dizolvat)a Formularea Condiţiile de stabilitate Timpul (mo.) % SL % necunoscut img/deg la RRT 0,67 15 min 30 min 45 min 60 min Conţinutul de apă(%) B2 25°C/60%RH 0 98,5 - 76 (4) 80 (3) 82 (3) 85 (3) 4,3 3 98,4 - 73 (2) 77 (3) 79 (3) 81 (3) 3,2 6 96,2 <0,04 76 (2) 80 (2) 82 (2) 85 (2) 3,2 40°C/75%RH 3 97,0 - 71 (5) 74 (5) 77 (4) 79 (4) 3,3 6 96,8 0,04 79 (8) 84 (8) 87 (8) 89 (7) 3,5 G2 25°C/60% RH 0 99,9 - 84 (6) 93 (3) 96 (3) 98 (3) 1.7 3 98,3 <0,04 72 (8) 92 (2) 96 (2) 97 (3) 1,4 6 97,9 <0,04 82 (4) 93 (2) 95 (3) 97 (2) 1,3 40°C/75% RH 3 98,0 <0,04 77 (4) 84 (4) 88 (3) 89 (3) 1,5 6 99,0 <0,04 80 (5) 90 (5) 93 (4) 94 (4) 1,2 40°C/75% RH (fără absorbant) 3 97,9 0,08 79 (4) 91 (3) 96 (2) 97 (2) 1,9 6 97,8 0,18 72 (8) 85 (2) 91 (2) 93 (3) 1,9 aMetoda de dizolvare: aparatul USP II (palete) cu 900 mL, pH 6,8 (50 mM fosfat de sodiu), 0,5% SLS, 75 rpm, 37°C
Tablete GS-7977 de 400 mg.
Formulările (tab. A şi B) care conţin GS-7977 forma polimorfă 1 au fost preparate prin granulare uscată. Formulările au conţinut GS-7977 (forma polimorfă 1) (33,33%), manitol (30,00%), celuloză microcristalină (29,67%), croscarmeloză sodică (5,00%), dioxid de siliciu coloidal (0,50%) şi stearat de magneziu (1,50%), astfel cum este descris în tab. 2.
Compoziţii ale tabletelor GS-7977, forma polimorfă 1 de 400 mg
Tabelul 2
% m/m al tabletei de 400 mg Tableta A Tableta B Componente intragranulare GS-7977 (forma 1) 33,33 33,33 Manitol 30,0 30,0 Croscarmeloză sodică 3,0 3,0 Lac de http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/aluminiu_2749 FD&C roşu nr. 40 -- 0,27 Lac de http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/aluminiu_2749 FD&C albastru nr. 2 -- 0,10 Dioxid de siliciu coloidal 0,25 0,25 Stearat de magneziu 0,50 0,50 Componente extragranulare Celuloză microcristalină 29,67 29,12 Croscarmeloză sodică 2,00 2,00 Lac de http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/aluminiu_2749 FD&C roşu nr. 40 -- 0,13 Lac de http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/aluminiu_2749 FD&C albastru nr. 2 -- 0,05 Dioxid de siliciu coloidal 0,25 0,25 Stearat de magneziu 1,00 1,00 Total 100,00 100,00 Agent de acoperire 3,00 --
Tabletele care conţin aproximativ 400 mg de GS-7977 (forma 1) per tabletă şi un înveliş pelicular purpuriu Opadry II (tableta A din tab. 2) au fost preparate după cum urmează.
(1) O compoziţie care conţine GS-7977 (forma 1) şi excipienţi intragranulari (manitol, croscarmeloză sodică şi dioxid de siliciu coloidal) a fost cernută printr-o sită cu 20 de ochiuri, s-a adăugat într-un malaxor (malaxor în formă de V) şi s-a amestecat timp de aproximativ 10…15 min pentru a obţine un amestec iniţial. Separat, stearatul de magneziu intragranular s-a trecut printr-o sită cu 20 de ochiuri şi s-a amestecat cu o parte din amestecul iniţial, s-a adăugat în malaxor şi s-a amestecat timp de aproximativ 5 min pentru a obţine un amestec intragranular.
(2) Separat, excipienţii extragranulari - celuloza microcristalină, croscarmeloza sodică şi dioxidul de siliciu coloidal, s-au cernut printr-o sită cu 20 de ochiuri pentru utilizarea în amestecul final (etapa (4) de mai jos).
(3) Amestecul intragranular conţinând GS-7977, manitol, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal şi stearat de magneziu a fost trecut printr-un compactor cu role echipat cu o sită de măcinat cu 20 de ochiuri (0,84 mm) pe granulator şi ambele site cu 20 şi 60 de ochiuri (0,25 mm) pe separator până la atingerea granulării. Parametrii compactorului cu role au fost: viteza granulatorului variază de la aproximativ 50 până la aproximativ 90 rpm, mai precis aproximativ 70 rpm, viteza compactorului variază de la aproximativ 4 până la aproximativ 6 rpm, mai precis aproximativ 5 rpm şi presiunea variază de la aproximativ 65 până la aproximativ 100 bar, mai precis de la aproximativ 75 până la aproximativ 100 bari. Au fost produse panglici cu ajutorul rolelor plate direct striate. La trecerea prin compactorul cu role, materialul a fost trecut/forţat printr-o sită cu 20 de ochiuri şi apoi cernut cu o sită cu 60 de ochiuri. Granulele au fost sortate în trei categorii (grosiere, acceptabile şi fine) folosind partea separatoare a granulatorului uscat. Granulele „grosiere” reţinute pe sita cu 20 de ochiuri (0,84 mm) pe separator au fost trecute printr-o sită rotundă Comil cu 0,055 ţoli (1,4 mm). Granulele rămase pe sita cu 60 de ochiuri au fost considerate a fi granule „acceptabile”. Granulele măcinate/cernute au fost trecute la etapa de amestecare finală. Materialul care a trecut prin sita cu 60 de ochiuri a fost considerat „fin” şi a fost recirculat prin compactorul cu role. Acest proces a fost repetat până când a rămas o cantitate minimă (de exemplu, mai puţin de 20%) de granule fine.
(4) Granulele măcinate/cernute de la etapa (3) şi excipienţii extragranulari cernuţi (celuloză microcristalină, manitol, croscarmeloză sodică şi dioxid de siliciu) de la etapa (2) s-au adăugat într-un malaxor (malaxor în formă de V) şi s-au amestecat timp de aproximativ 15 min. Separat, stearat de magneziu s-a trecut printr-o sită cu 20 de ochiuri. Stearatul de magneziu s-a adăugat în malaxor şi s-a amestecat timp de aproximativ 5 min pentru a obţine un amestec de pulbere final conţinând 33,33% m/m de GS-7977. Probe de uniformitate a amestecului au fost luate înainte de scoaterea amestecului din malaxor.
(5) Amestecul final a fost comprimat în tablete utilizând o presă pentru tablete (de exemplu, Glob Pharma Mini Press) pentru a obţine 1200 mg de tablete neacoperite conţinând circa 400 mg de GS-7977. După cum este necesar, o suspensie apoasă de 15% m/m de acoperire peliculară care conţine alcool polivinilic (Opadry II violet) a fost preparată şi aplicată pentru a obţine un adaos la greutate predeterminat de 3% (interval: 2…4%). Suspensia de acoperire a fost pulverizată la 300 g/min/4 pulverizatoare (interval: 200…400 g/min/4 pulverizatoare) la o viteză a cuvei predeterminată de 5 rpm (interval: 4…8 rpm) şi o temperatură de evacuare de 46 ± 5°C. Tabletele GS-7977 au fost ambalate câte 30 tablete şi 1 gram de absorbant de umiditate într-un flacon.
Tabletele neacoperite conţinând 400 mg de GS-7977 (forma 1) au fost preparate într-un mod similar utilizând lac albastru şi roşu în amestec (tableta B din tab. 2).
O altă formulare (tableta C) a fost preparată conţinând GS-7977 forma polimorfă 6 (33,33%), manitol (30,00%), celuloză microcristalină (29,67%), croscarmeloză sodică (5,00%), dioxid de siliciu coloidal (0,50%) şi stearat de magneziu (1,50%), astfel cum este descris în tab. 3. Deşi un grad de umiditate scăzut al celulozei microcristaline (PH 112) a fost utilizat în forma 1 a formulării pentru a îmbunătăţi stabilitatea formei 1 GS-7977, gradul celulozei microcristaline a fost schimbat la PH 102 pentru formularea tabletei C datorită naturii nehigroscopice a formei 6. În plus, încorporarea unei proporţii mai mari a excipienţilor în compoziţia intragranulară a scăzut potenţialul de segregare a pulberii şi variabilitatea în amestec şi a îmbunătăţit uniformitatea conţinutului tabletei pentru formularea tabletei C.
Compoziţia tabletelor GS-7977, forma polimorfă 6 de 400 mg
Tabelul 3
Tableta C % m/m tabletă/ mg Componente intragranulare GS-7977 (Forma 6) 33,33 400,0 Manitol 30,00 360,0 Celuloză microcristalină 24,67 296,0 Croscarmeloză sodică 2,50 30,0 Dioxid de siliciu coloidal 0,45 5,4 Stearat de magneziu 0,75 9,0 Componente extragranulare Celuloză microcristalină 5,00 60,0 Croscarmeloză sodică 2,50 30,0 Dioxid de siliciu coloidal 0,05 0,6 Stearat de magneziu 0,75 9,0 Total 100,00 1200 Agent de acoperire 3,0 36,0
Formularea tabletei C a fost preparată prin amestecarea componentelor intragranulare enumerate în Tabelul 3, altele decât stearat de magneziu (adică, GS-7977, celuloză microcristalină, manitol, croscarmeloză sodică şi dioxid de siliciu coloidal) într-un malaxor. Amestecul a fost măcinat, amestecat cu stearat de magneziu intragranular şi granulat uscat utilizând un tren şi o moară de compactare cu role. Panglicile obţinute au fost măcinate printr-o sită de măcinare şi apoi amestecate cu excipienţii extragranulari (celuloză microcristalină, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu) pentru a se obţine un amestec pulverulent care conţine 33,33% m/m de GS-7977. Amestecul pulverulent a fost comprimat la o masă predeterminată a tabletei de 1200 mg, fiecare tabletă conţinând circa 400 mg de GS-7977. O suspensie apoasă pentru procesul de acoperire cu peliculă a fost preparată şi aplicată pentru a obţine un adaos la greutate predeterminat de 3%.
Conţinutul umidităţii a fost testat pentru tabletele A-C, iar stabilitatea tabletei (30 tablete/flacon cu 1 g de absorbant de umiditate Tri-sorb® într-un flacon din PEID 60 cc) a fost testată pentru tabletele B şi C, ale cărei rezultate sunt prezentate în tab. 4.
Datele privind umiditatea şi stabilitatea pentru tabletele GS-7977 de 400 mg
Tabelul 4
Tableta A Tableta B Tableta C Umiditatea (% m/m) Analiza HPLC Umiditatea (% m/m) Analiza HPLC Analiza HPLC % GS-7977 % impurităţi % GS-7977 % impurităţi % GS-7977 Iniţial 1,8 100 0,05 1,5 99,5 0,05 101,7 40°C/75%RH 1 lună 1,4 102,4 0,04 1,5 101,7 0,05 101,1 2 luni 1,5 101,5 0,04 1,7 101,1 0,04 100,9
Rezultatele din tab. 4 arată că exemplele compoziţiilor de tablete exemplare descrise aici prezintă stabilitate atât la umiditate, cât şi la dezintegrare.
Profilul de dizolvare (75 RPM, Aparat II (Paddle), tampon fosfat pH 6,8 900 mL) a tabletelor, având formularea tabletei B, a fost testat iniţial şi după depozitarea la 40°C şi umiditatea relativă de 75%. Rezultatele sunt prezentate în tab. 5.
Datele privind dizolvarea pentru compoziţia tabletei B GS-7977, (forma 1) de 400 mg
Tabelul 5
Dizolvarea medie (±DSRa) 15 min 30 min 45 min 60 min Iniţial 97 ± 1 102 ± 2 103 ± 1 102 ± 1 40°C/75% RH 1 lună 87 ± 3 99 ± 2 101 ± 2 100 ± 3 2 luni 96 ± 1 102 ± 1 102 ± 1 102 ± 1
aDSR = Deviaţia standard relativă
Sinergia antivirală in vitro pentru combinaţia de GS-977 şi ribavirină.
Efectul antiviral al GS-7977 în combinaţie cu ribavirina a fost evaluat utilizând repliconul genotipului 1aVHC (Robinson et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, nr. 54 (8), p. 3099-3106). Celulele au fost cultivate în mediul de cultură celulară conţinând Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) cu Gibco® GlutaMAX suplimentat cu 10% HyClone FBS, 100 unităţi/mL penicilină, 100 µg/mL streptomicină şi 0,1 mM aminoacizi non-esenţiali. Celulele repliconului au fost menţinute în 0,5 mg/mL de Geneticin®. Celulele au fost reînsămânţate la fiecare 3…4 zile înainte de a atinge confluenţa. Toţi compuşii au fost furnizaţi în 100% DMSO şi diluţii seriale de compuşi au fost efectuate în 100% DMSO. La fiecare godeu al unei plăci cu 384 de godeuri s-au adăugat 90 µL de mediu de cultură celulară (fără Geneticin®) care conţine 2000 de celule replicon VHC suspendate şi 0,4 µL de soluţie de compus. Concentraţia DMSO a godeurilor analitice finale a fost de 0,44%. Plăcile au fost incubate timp de 3 zile la 37°C cu 5% CO2 şi umiditatea de 85%.
Pentru analiza CC50, mediile din placa cu 384 de godeuri au fost aspirate şi godeurile au fost spălate de patru ori cu 100 µL 1 x PBS fiecare. Un volum de 50 µL de o soluţie conţinând 400 nM calceină AM în 1 X PBS s-a adăugat la fiecare godeu şi placa a fost incubată timp de 30 min la temperatura camerei înainte de măsurarea semnalului de fluorescenţă (excitaţie 490 nm, emisie 520 nm).
Analizele EC50 s-au efectuat în aceleaşi godeuri ca şi analizele CC50. Soluţia calceină-PBS a fost aspirată şi un volum de 20 µL de soluţie tampon de luciferază Dual-Glo® s-a adăugat în fiecare godeu. Placa s-a incubat timp de 10 min la temperatura camerei şi un volum de 20 µL de o soluţie care conţine un amestec de 1:100 substrat Dual-Glo® Stop & Glo® şi tampon Dual-Glo® Stop & Glo® s-a adăugat la fiecare godeu. Placa a fost incubată la temperatura camerei timp de 10 min înainte de măsurarea semnalului de luminescenţă.
Datele experimentale ale studiului combinat au fost analizate pentru sinergia a doi compuşi folosind programul MacSynergy II elaborat de Prichard şi Shipman (Prichard et al., MacSyngergy ™ II, Version 1.0, University of Michigan, Ann Arbor, 1993. Definiţiile sinergiei a doi compuşi sunt prezentate în tab. 6.
Definiţiile sinergiei a doi compuşi
Tabelul 6
Volumul sinergiei/antagonismului (nM2%) Interacţiunea >100 Sinergie puternică >50 şi ≤ 100 Sinergie moderată > 25 şi ≤ 50 Sinergie minoră ≤ 25 şi > -25 Aditivă ≤ -25 şi > -50 Antagonism minor ≤ -50 şi > -100 Antagonism moderat ≤ -100 Antagonism puternic
GS-7977 în combinaţie cu ribavirina a demonstrat un volum de sinergie de 35,3 ± 3,2 nM2% indicând o interacţiune sinergică. Un studiu al citotoxicităţii, analizând efectul combinat al GS-7977 şi ribavirinei, a arătat viabilitate celulară mai mare de 85% la cele mai mari concentraţii de medicamente combinate (320 nM GS-7977, 1600 nM ribavirină, 14,0 ± 4,4% inhibiţie asupra creşterii celulelor) (Hebner et al. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Poster 1875, Nov. 12, 2012). Aceste constatări susţin potenţialul GS-7977 administrat în combinaţie cu ribavirina pentru a atinge supresia virală sporită comparativ cu monoterapia cu GS-7977 sau ribavirină.
Sensibilitatea in vitro a mutanţilor S282T la GS-7977, ribavirină şi combinaţia de GS-7977 şi ribavirină.
Studiile in vitro au arătat că S282T este mutaţia primară selectată prin GS-7977 în celulele replicon ale genotipului 1a, 1b şi 2a VHC (Lam et al. J. Virology, 2011, nr. 85(23), p. 12334-12342); (Lam et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2012, nr. 56(6), p. 3359-3368). Mutaţii S282T în NS5B au fost create prin mutageneza site-specifică în repliconii subgenomici 1a-H77, 1b con-1 şi 2a JFH1. Repliconi himerici pe baza 1b con-1 conţinând 2b, 3a, 4a, 5a sau 6a NS5B au fost, de asemenea, elaboraţi pentru a găzdui mutatia S282T (Wong et al. Virology, 2012, nr. 429, p. 57-62). Capacităţile de replicare şi sensibilităţile la medicamente ale S282T la GS-7977 şi ribavirină au fost determinate în analizele repliconilor tranzitorii. Sensibilităţile S282T şi NS5B de tip sălbatic (TS) la GS-7977 şi ribavirină au fost studiate în continuare prin pasajul amestecului de 50% S282T şi 50% TS în GT2a în prezenţa GS-7977 şi ribavirinei individual şi în combinaţie. Procentajele relative de mutant şi TS au fost evaluate prin secvenţiere adâncă.
Introducerea mutaţiei NS5B S282T în repliconii 1b, 1a, 2a, 2b, 3a, 4a şi 5a VHC a dus la reducerea sensibilităţii la GS-7977 pentru toate cele şapte genotipuri, producând o creştere de 2 până la 16 ori a valorilor EC50 faţă de tipul sălbatic din genotipurile corespunzătoare. Surprinzător, repliconii S282T au fost de 3 până la 10 de ori mai sensibili la tratamentul cu ribavirină decât tipul lor sălbatic corespunzător pentru aceste şapte genotipuri. Valorile EC50 nu au fost calculate pentru mutanţii S282T în genotipul 6a din cauza raporturilor semnal-zgomot scăzute; mutantul în genotipul 6a nu s-a replicat suficient pentru a obţine date de sensibilitate la medicamente. Rezultatele acestor studii sunt prezentate în tab. 7, de mai jos, şi în fig. 2.
Activitatea antivirală a GS-7977 şi ribavirinei împotriva mutanţilor S282T în repliconii genotipurilor 1…6
Tabelul 7
Genotipul GS-7977 Ribavirina EC50 nMa Modificarea conformaţieib EC50 nMa Modificarea conformaţieib TS S282T TS S282T 1b 21,5 189,2 8,8 6,6 1,6 0,2 1a 25,1 253,1 10,1 21,0 5,0 0,2 2a 146,8 346,1 2,4 8,3 0,6 0,1 2bc 13,3 215,6 16,2 2,6 0,6 0,2 3ac 33,9 117,1 3,5 6,7 1,0 0,2 4ac 35,8 217,5 6,1 6,2 0,6 0,1 5ac 9,91 142,2 14,35 1,9 0,6 0,3 6ac 39,8 n/ad - 5,3 n/ad - a EC50 indică media a 2 sau mai multe experimente independente. b Modificarea conformaţiei de la tipul sălbatic corespunzător. c Aceşti repliconi himerici transportă NS5B de la genotipurile 2b, 3a, 4a; cu toate acestea, secvenţa NS5A în toţi aceşti repliconi himerici este derivată din genotipul 1b. d EC50 nu a fost determinată din cauza raportului semnal-zgomot scăzut.
Un studiu al pasajului de lungă durată în repliconii 2a GT a arătat că GS-7977 singur a prezentat o mai mare inhibare a TS decât S282T, obţinându-se o populaţie de 92% S282T mutant peste cincisprezece zile. Ribavirina singură a suprimat S282T mai mult decât TS, obţinându-se o populaţie de 96% TS după cincisprezece zile. Combinaţia de GS-7977 şi ribavirină, de asemenea, a inhibat preferenţial S282T peste TS, obţinându-se o populaţie de 91% TS după treizeci de zile de tratament. Rezultatele studiului pasajului sunt prezentate în fig. 3. A se vedea, de asemenea (Han et al., 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Poster 1078, Nov. 11. 2012).
Astfel, în timp ce repliconul S282T s-a dovedit a conferi o sensibilitate scăzută la GS-7977 in vitro, repliconul mutant a demonstrat o sensibilitate crescută la ribavirină comparativ cu tipul sălbatic, sugerând că tratamentul HCC cu combinaţia de GS-7977 şi ribavirină poate rezulta în izbucniri virale reduse şi incidenţa rezistenţei, comparativ cu monoterapia cu GS-7977. Hipersensibilitatea mutanţilor S282T la ribavirină poate oferi un avantaj suplimentar pentru tratamentul combinat incluzând GS-7977 şi ribavirină, în ceea ce priveşte prevenirea sau întârzierea emergenţei mutanţilor S282T.
Cuantificarea ARN VHC în studii clinice umane.
Analiza cantitativă a ARN VHC pentru studiile clinice a fost realizată utilizând testul Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® HCV TaqMan® utilizând un sistem standardizat, automat de extracţie a ARN şi controale şi calibratoare standardizate. LDD stabilită a analizei a fost de 15 UI/mL (definit printr-o rată de succes de 95% cu Standardele OMS). Nivelul ARN VHC a fost măsurat utilizând probe de ser.
Sursa US 2010/0226885 (A1) 2010-09-09 dezvăluie, de asemenea, o metodă de măsurare dacă un pacient a atins o stare negativă a VHC folosind RT-PCR pentru a măsura nivelul ARN VHC.
Scheme de tratament - Studiile clinice P7977-0221 şi PROTON.
Un studiu pe 3 grupe de faza 2a, controlat cu placebo (P7977-0221) a evaluat tratamentul cu GS-7977 (100 mg, 200 mg sau 400 mg QD) în combinaţie cu peginterferon şi ribavirină a subiecţilor netrataţi anterior cu VHC GT1 timp de 4 săptămâni, urmate de până la 44 săptămâni suplimentare de tratament cu SOC cu peginterferon şi ribavirină. RVR crescut (88…94%) a fost observat pentru toate cele trei grupuri de tratament GS-7977. După întreruperea GS-7977, durabilitatea răspunsului antiviral (RVS-12 şi SVR-24) a fost mai mare în grupul de tratament cu 400 mg (86,7% şi 80,0%, respectiv). Ratele de SVR-12 şi SVR-24 au fost de 72,2% şi 83,3%, respectiv, pentru pacienţii care au primit o schemă de tratament de 200 mg GS-7977, iar majoritatea pacienţilor trataţi cu GS-7977 care nu au reuşit să atingă RVS au primit o doză QD de 100 mg de GS-7977.
Studiul PROTON de faza 2b a evaluat tratamentul cu o combinaţie de GS-7977, peginterferon şi ribavirină în doze zilnice de 200 mg şi 400 mg de GS-7977 timp de 12 săptămâni, urmate de o perioadă suplimentară de până la 36 săptămâni de tratament cu SOC cu peginterferon şi ribavirină. Un număr mai mare de subiecţi au prezentat semne de infecţie virală după întreruperea nivelului de dozare de 200 mg de GS-7977, dar continuând să primească tratament cu peginterferon/ribavirină, comparativ cu cei care nu au prezentat semne de infecţie virală după întreruperea nivelului de dozare de 400 mg de GS-7977, dar continuând tratamentul cu peginterferon/ribavirină.
Studiile anterioare indică eficacitate sporită pentru un nivel al dozei zilnice de 400 mg de GS-7977, comparativ cu un nivel al dozei zilnice de 200 mg.
Scheme de tratament - Studiul clinic ELECTRON.
Studiul clinic ELECTRON de faza 2a în curs de desfăşurare a evaluat doza zilnică de 400 mg de GS-7977 timp de 8 sau 12 săptămâni în combinaţie cu sau fără ribavirină şi/sau peginterferon la subiecţii cu infecţie cronică VHC GT1, GT2 sau GT3. Datele preliminare demonstrează 100% RVS-12 pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2 sau GT3 trataţi cu o combinatie de GS-7977 şi ribavirină, indiferent de prezenţa peginterferonului, precum şi 84% RV-12 pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT1 care primesc tratament combinat cu GS-7977 şi ribavirină. În comparaţie, doar 60% dintre pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2/GT3 care au primit monoterapie GS-7977 au atins RVS-12.
Partea 1 a studiului ELECTRON a evaluat schemele de 12 săptămâni de 400 mg QD de GS-7977 în combinaţie cu ribavirina (RBV) (1000/12000 mg per greutate BID) şi, în braţe separate, cu durate abreviate ale peginterferonului pentru 4, 8 sau 12 săptămâni la pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2 sau GT3:
Grupul 1: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (1000/1200 mg BID) timp de 12 săptămâni (fără peginterferon) (netratat anterior cu GT2/GT3);
Grupurile 2, 3, 4: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (1000/1200 mg BID) timp de 12 săptămâni şi PEG (180 µg pe săptămână) numai 1…4 săptămâni /PEG (180 µg pe săptămână) numai 1…8 săptămâni /PEG (180 µg pe săptămână) 1…12 săptămâni (netratate anterior cu GT2/GT3).
În partea 2 a studiului ELECTRON, 30 de pacienţi suplimentari au fost înrolaţi în scheme de explorare de monoterapie cu GS-7977 şi durate abreviate de terapie totală cu combinaţia de GS-7977, RBV şi PEG:
Grupul 5: monoterapie cu GS-7977 (400 mg QD) timp de 12 săptămâni (netratat anterior cu GT2/GT3);
Grupul 6: GS-7977 (400 mg QD) cu PEG (180 µg pe săptămână) şi RBV (1000/1200 mg BID) timp de 8 săptămâni (netratat anterior cu GT2/GT3);
Grupul 7: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (1000/1200 mg BID) timp de 12 săptămâni (respondenţi nuli cu GT1).
În partea 3 a studiului ELECTRON, două scheme suplimentare fără peginterferon au fost studiate la pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT1 şi pacienţii cu VHC GT2 sau VHC GT3 care au testat tratamentul:
Grupul 8: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (1000/1200 mg BID) timp de 12 săptămâni (netratat anterior cu GT1);
Grupul 9: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (1000/1200 mg BID) timp de 12 săptămâni (cu GT2/GT3 care a testat tratamentul).
În partea a 4 a studiului ELECTRON, două scheme suplimentare fără peginterferon s-au adăugat:
Grupul 10: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (1000/1200 mg BID) timp de 8 săptămâni (netratat anterior cu GT2/GT3);
Grupul 11: GS-7977 (400 mg QD) cu RBV (800 mg BID) timp de 12 săptămâni (netratat anterior cu GT2/GT3).
Respondenţii nuli au fost definiţi ca pacienţi cu < 2 log10 UI/mL scădere faţă de valoarea iniţială a ARN VHC după cel puţin 12 săptămâni de tratament cu peginterferon şi ribavirină.
Pacienţii care au testat tratamentul au fost definiţi ca cei care au avut oricare dintre următoarele răspunsuri după cel puţin 12 săptămâni de tratament cu peginterferon şi ribavirină: (1) < 2 log10 UI/mL scădere faţă de valoarea iniţială a ARN VHC, (2) ≥ log10 UI/mL reducere a ARN VHC, dar ARN VHC > limită de cuantificare („LDC”) la sfârşitul tratamentului şi (3) ARN VHC < LDC la sfârşitul tratamentului, dar ARN VHC > LDC ulterioară (recădere).
Rezultatele preliminare ale studiului ELECTRON sunt prezentate mai jos.
Populaţia de pacienţi şi datele demografice pentru grupurile 1…9 ELECTRON sunt rezumate în tab. 8A şi 8B de mai jos.
Datele demografice ale pacienţilor din studiul ELECTRON (grupurile 1…5)
Tabelul 8A
GS-7977 RBV fără PEG GS-7977 RBV 4 săpt. PEG GS-7977 RBV 8 săpt. PEG GS-7977 RBV 12 săpt. PEG GS-7977 fără RBV fără PEG Netrataţi anterior cu GT2/GT3 (grupul 1) (grupurile 2, 3, 4) (grupul 5) Număr (N) 10 9 10 11 10 Sex masculin (n, %) 8 (80) 5 (56) 5 (50) 9 (82) 4 (40) Rasă (Caucaziană, %) 7 (70) 4 (44) 8 (80) 8 (73) 7 (70) Vârstă (medie, interval) 47 (35-53) 47 (29-66) 49 (29-66) 46 (22-57) 43 (22-57) IMC (mediu, interval) (kg/m2) 28 (23,7-35,7) 26 (21,3-32,2) 25 (18,1-32,5) 24 (20,8-28,4) 26 (18,2-39,4) RNA VHC (mediu, DS) (log10 IU/mL) 6,7 (0,42) 6,6 (0,52) 6,4 (0,57) 6,3 (0,76) 5,7 (0,89) RNA VHC (median, interval) 6,7 (6,6-7,3) 6,6 (5,8-7,3) 6,4 (5,1-7,0) 6,4 (5,2-7,1) 5,7 (4,6-7,3) VHC GT-2:GT-3 4:6 3:6 4:6 4:7 3:7 IL28B CC/CT/TT 5/4/1 4/4/1 4/4/2 4/5/2 2/6/2 IL28B CC (n, %) 5 (50) 4 (44) 4 (40) 4 (36) 2 (20)
Datele demografice ale pacienţilor din studiul ELECTRON (Grupurile 6…9)
Tabelul 8B
GS-7977 RBV PEG 8 săpt. GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. GT2/GT3 Netrataţi anterior GT1 Nul GT1 Netrataţi anterior GT2/GT3 Care au testat tratamentul (grupul 6) (grupul 7) (grupul 8) (grupul 9) Număr (N) 10 10 25 25 Sex masculin (n, %) 50 70 60 76 Rasă (Caucaziană, %) 70 90 80 68 IMC (mediu, interval) 24,8 (21-34,9) 28,1 (19,5-35,7) 25,6 (19,3-37,6) 26,8 (19,2-40,0) RNA VHC (mediu, DS) (log10 IU/mL) 6,1 (4,3-7,3) 6,8 (5,6-7,5) 6,1 (4,4-7,2) 6,5 (4,8-7,7) GT 1a (%) n/a 90 88 n/a GT 3 (%) 100 n/a n/a 76 IL28B CC/CT/TT 3/6/1 2/5/3 11/12/2 11/12/2 IL28B CC (n, %) 3 (30) 2 (20) 11 (44) 11 (44)
Un rezumat al rezultatelor studiului pentru grupurile 1…5 de pacienţi cu VHC GT2/GT3 netrataţi anterior legate de procentajul pacienţilor care au o valoare a ARN-VHC sub limita de detecţie (LDD) este prezentat în tab. 9.
Rezultatele studiului ELECTRON pentru pacienţii din grupurile 1…5
Tabelul 9
Timpul (săpt.) GS-7977 RBV fără PEG GS-7977 RBV 4 săpt. PEG GS-7977 RBV 8 săpt. PEGa GS-7977 RBV 12 săpt. PEGa GS-7977 fără RBV fără PEG (grupul 1) (grupurile 2, 3, 4) (grupul 5) n/N %<LDD n/N %<LDD n/N %<LDD n/N %<LDD n/N %<LDD 0 0/10 0 0/9 0 0/10 0 0/11 0 10/0 0 4 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 10/10 100 8 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 10/10 100 12 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 10/10 100 RVS-4 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 6/10 60 RVS-8 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 6/10 60 RVS-12 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 6/10 60 RVS-24 10/10 100 9/9 100 10/10 100 11/11 100 6/10 60
Din tab. 9 se poate observa că toţi pacienţii netrataţi anterior cu GT2 VHC şi GT3 trataţi cu GS-7977 şi RBV timp de 12 săptămâni (grupurile 1…4) nu au avut nici o valoare detectabilă a ARN-VHC în timpul întregii perioade de tratament (cu sau fără PEG). Toţi aceşti pacienţi trataţi cu o combinaţie de GS-7977 şi RBV (cu sau fără PEG) nu au avut nici o valoare detectabilă a ARN-VHC la 12 săptămâni şi la 24 săptămâni după încetarea tratamentului.
Tab. 9 arată de asemenea că toţi pacienţii cu VHC GT2/GT3 netrataţi anterior care au primit 12 săptămâni de monoterapie cu GS-7977 (400 mg QD) (grupul 5) nu au avut nici o valoare detectabilă a ARN-VHC în timpul întregii perioade de tratament. Cu toate acestea, doar 60% dintre pacienţii care au primit monoterapie cu GS-7977 au atins RVS-12 şi RVS-24.
Comparând grupul 1 (GS-7977 + RBV) cu Grupul 5 (monoterapie cu GS-7977), combinaţia de GS-7977 şi ribavirină pare să furnizeze o creştere sinergică a ratelor de RVS-4, RVS-8, RVS-12 şi RVS-24, deoarece ribavirina a fost raportată de a avea puţin sau niciun efect asupra nivelului de ARN VHC.
Tab. 10 prezintă valorile medii ale ARN VHC (log10 UI/mL) pentru pacienţii cu VHC GT2/GT3 netratati anterior (N = 10) pentru timpul de tratament (12 săptămâni) de până la 12 săptămâni după tratament (S24) comparativ cu pacienţii care au primit o combinaţie de 400 mg QD de GS-7977 şi 1000/1200 mg BID (în funcţie de greutate) de RBV (grupul 1). Tab. 10 prezintă, de asemenea, valorile medii ale ARN VHC (log10 UI/mL) pentru pacienţii cu VHC GT2/GT3 netrataţi anterior (N = 10) pentru timpul de tratament (12 săptămâni) comparativ cu pacienţii care au primit o schemă de 12 săptămâni de 400 mg QD de GS-7977 singur (grupul 5). Termenii „Z1 (6 ore)” şi „Z1(12 ore)” se referă la măsurătorile înregistrate efectuate la 6 ore şi 12 ore, respectiv, în prima zi după prima dozare. Datele prezentate în tab. 10 sunt, de asemenea, ilustrate în fig. 1.
Valorile ARN VHC (log10UI/mL) pentru grupurile 1 şi 5 din studiul ELECTRON
Tabelul 10
Timpul ARN VHC (log10 UI/mL) GS-7977 RBV (grupul 1) GS-7977 fără RBV (grupul 5) T=0a 6,79 6,08 Z1 6,67 5,74 Z1 (6 ore)b 6,65 5,63 Z1 (12 ore)c 5,86 4,98 Z2 4,50 3,75 Z3 3,41 2,62 S1 2,16 1,56 S2 1,36 1,22 S3 1,18 1,15 S4 1,15 1,15 S5 1,15 1,15 S6 1,15 1,15 S7 1,15 1,15 S8 1,15 1,15 S9 1,15 1,15 S10 1,15 1,15 S11 1,15 1,15 S12 1,15 1,15 S14 1,15 1,66 S16 1,15 2,95 S20 1,15 3,12 S24 1,15 3.17 a Valorile screening-ului iniţial pentru pacienţi. b Rezultatele zilei 1 la 6 ore după dozare. c Rezultatele zilei 1 la 12 ore după dozare.
Datele din tab. 10 şi fig. 1 arată clar că tratamentul pacienţilor netrataţi anterior cu VHC GT2/GT3 cu o combinaţie de GS-7977 şi RBV (în cantităţile menţionate mai sus) rezultă în nivele medii de ARN-VHC sub limita de detecţie în timpul săptămânilor 4…12 ale perioadei de tratament, precum şi RVS-12. Aceste date, de asemenea, arată că valoarea medie a ARN VHC este sub limita de detecţie în timpul săptămânilor 3…12 ale perioadei de tratament pentru pacienţii care au primit monoterapie cu GS-7977. Cu toate acestea, tab. 10 şi fig.1 ilustrează, de asemenea, că pacienţii care au primit o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină timp de 12 săptămâni (grupul 1) au menţinut nivele medii de ARN VHC mai scăzute timp de 12 săptămâni de la încetarea tratamentului, comparativ cu pacienţii care au primit monoterapie cu GS -7977 (grupul 5).
Aceste rezultate demonstrează că o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină este avantajoasă prin faptul că pacienţii pot fi trataţi pentru VHC fără a primi tratament cu peginterferon şi pentru a atinge o rată înaltă de RVS-12.
Un rezumat al rezultatelor preliminare deplin raportate ale studiului ELECTRON pentru toate cele nouă grupe de pacienţi legate de procentajul pacienţilor care au o valoare a ARN-VHC sub limita de detecţie (LDD) este prezentat în tab. 11.
Rezultatele studiului ELECTRON pentru pacienţii din grupurile 1…9
Tabelul 11
Timpul (săpt.) Pacienţi netrataţi anterior cu genotipul 2/3 Respondenţii nuli cu genotipul 1 Genotipul 1 Pacienţi cu genotipul 2/3, care au testat tratamentul GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 1) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV PEG 12 săpt. (grupurile 2, 3, 4) (N = 30) n (%) GS-7977 fără RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 5) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV PEG 8 săpt. (grupul 6) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 7) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 8) (N = 25) n (%) GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 9) (N = 25) n (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 (20) 8 (27) 5 (50) 6 (60) 1 (10) 8 (32) 8 (32) 2 8 (80) 23 (77) 8 (80) 10 (100) 7 (70) 17 (68) 21 (84) 3 9 (90) 25 (83) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 22 (88) 25 (100) 4 10 (100) 30 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 25 (100) 25 (100) 8 10 (100) 30 (100) 10 (100) N/A 10 (100) 25 (100) 25 (100) 12 10 (100) 30 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100) 25 (100) 25 (100) RVS-4 10 (100) 30 (100) 6 (60) 10 (100) 1 (10) 22 (88) 19 (76) RVS-12 10 (100) 30 (100) 6 (60) 10 (100) 1 (10) 21 (84) 17 (68)
Datele din tab. 11 demonstrează o rată de RVS-12 de 100% pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2/GT3 (grupurile 1…4, 6) atunci când sunt trataţi cu o combinaţie de GS-7977 (400 mg QD) şi RBV, indiferent de prezenţa peginterferonului. Datele din tab. 11 demonstrează, de asemenea, o rată de RVS-12 de 84% pentru pacienţii cu VHC GT1 (grupul 8) trataţi cu o combinaţie de GS-7977 şi RBV în absenţa peginterferonului. Spre deosebire, monoterapia cu GS-7977 (grupul 5) pentru pacienţii netrataţi anterior cu GT2/GT3 a produs o rată de RVS-12 de 60%.
Toţi pacienţii înrolaţi în grupul 10 (8 săptămâni de terapie combinată GS-7977 + ribavirină la subiecţii netrataţi anterior cu GT2/GT3 VHC) au atins răspuns virusologic rapid şi nu au existat întreruperi sau progrese cu privire la tratament.
Tratarea unui subiect infectat cu HCV prin administrarea unei cantităţi eficiente de GS-7977, fie singur sau în combinaţie cu o cantitate eficientă de RBV, înseamnă că efectele secundare asociate în mod normal cu peginterferon pot fi evitate. Tab. 12 prezintă reacţiile adverse raportate la cel puţin 15% dintre subiecţii din oricare grup de tratament pentru grupurile 1…9, provenite din studiul ELECTRON.
Reacţiile adverse raportate la cel puţin 15% dintre subiecţii din oricare grup de tratament pentru grupurile 1…9, provenite din studiul ELECTRON
Tabelul 12
Reacţii adverse GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. N = 70 (grupurile 1, 7, 8, 9) GS-7977 PEG RBV 12 săpt. N = 30 (grupurile 2, 3, 4) GS-7977 fără RBV fără PEG 12 săpt. N = 10 (grupul 5) GS-7977 RBV PEG 8 săpt. N = 10 (grupul 6) ≥1 AE: n (%) 69 (99) 30 (100) 10 (100) 10 (100) Tulburări ale sistemului sangvin şi limfatic 10 (14) 10 (33) 0 3 (30) Anemie 3 (4) 5 (17) 0 3 (30) Tulburări gastrointestinale 32 (46) 17 (57) 8 (80) 7 (70) Greaţă 18 (26) 9 (30) 3 (30) 2 (20) Diaree 10 (14) 4 (13) 0 3 (30) Durere abdominală 1 (1) 1 (3) 0 2 (20) Flatulenţă 1 (1) 0 0 2 (20) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 43 (61) 22 (73) 8 (80) 10 (100) Oboseală 27 (39) 11 (37) 3 (30) 7 (70) Iritabilitate 8 (11) 5 (17) 1 (10) 2 (20) Pirexie 1 (1) 4 (13) 0 5 (50) Durere 1 (1) 2 (7) 0 2 (20) Frisoane 0 2 (7) 0 2 (20) Eritem la locul de injectare 0 1 (3) 0 2 (20) Durere axilară 0 0 2 (20) 0 Infecţii şi infestări 33 (47) 12 (40) 5 (50) 6 (60) Infecţie a căilor respiratorii superioare 11 (16) 3 (10) 2 (20) 1 (10) Tulburări metabolice şi de nutriţie 5 (7) 11 (37) 0 50 (50) Scăderea apetitului 4 (6) 5 (17) 0 50 (50) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 23 (33) 19 (63) 2 (20) 7 (70) Mialgie 10 (14) 9 (30) 1 (10) 4 (40) Durere de spate 3 (4) 4 (13) 1 (10) 2 (20) Artralgie 4 (6) 5 (17) 0 1 (10) Tulburări ale sistemului nervos 40 (57) 26 (87) 9 (90) 7 (70) Cefalee 28 (40) 24 (80) 8 (80) 6 (60) Ameţeală 7 (10) 9 (30) 2 (20) 1 (10) Ameţeală posturală 0 0 0 2 (20) Tulburări psihice 26 (37) 23 (77) 6 (60) 5 (50) Insomnie 15 (21) 16 (53) 6 (60) 1 (10) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 18 (26) 15 (50) 3 (30) 5 (50) Durere bucofaringiană 5 (7) 3 (10) 2 (20) 1 (10) Dispnee 2 (3) 5 (17) 0 1 (10) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 31 (44) 25 (83) 3 (30) 8 (80) Erupţie cutanată 16 (23) 9 (30) 1 (10) 5 (50) Prurit 4 (6) 8 (27) 0 2 (20) Piele uscată 7 (10) 5 (17) 0 2 (20) Alopecie 0 5 (17) 0 1 (10)
Datele din tab. 12 arată că rate de incidenţă mai mici (%) s-au raportat pentru o serie de tipuri de reacţii adverse pentru schemele de tratament care implică o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină (grupurile 1, 7, 8, 9), comparativ cu schemele de tratament care includ, de asemenea, peginterferon (grupurile 2, 3, 4). De exemplu, rate reduse ale următoarelor reacţii adverse au fost raportate pentru schemele de tratament fără interferon care combină GS-7977 şi ribavirina: tulburări hematologice şi limfatice (inclusiv anemie); durere şi frisoane; tulburări metabolice şi de nutriţie (inclusiv scăderea apetitului alimentar); tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (inclusiv mialgie, durere de spate şi artralgie); tulburări ale sistemului nervos (inclusiv dureri de cap şi ameţeli); tulburări psihice (inclusiv insomnie); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (inclusiv dispnee) şi afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (inclusiv prurit, piele uscată şi alopecie).
Datele din tab. 13 relevă frecvenţe reduse ale anomaliilor hematologice de gradul 3 şi gradul 4 pentru grupurile 1,5, 7, 8 şi 9 fără interferon, comparativ cu grupurile 2, 3, 4 şi 6 care au primit scheme de tratament care includ peginterferon.
Anomaliile hematologice de gradul 3/4 raportate pentru Grupurile 1-9 din studiul ELECTRON
Tabelul 13
Devieri de laborator GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 1) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV PEG 12 săpt. (grupurile 2, 3, 4) (N = 30) n (%) GS-7977 fără RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 5) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV PEG 8 săpt. (grupul 6) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 7) (N = 10) n (%) GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 8) (N = 25) n (%) GS-7977 RBV fără PEG 12 săpt. (grupul 9) (N = 25) n (%) Alaninaminotransferaza Gradul 3 0 1 (3) 0 0 0 1 (4) 0 Hemoglobina Gradul 3 0 1 (3) 0 1 (10) 1 (10) 0 0 Limfocitele Gradul 3 0 3 (10) 0 0 0 0 0 Gradul 4 0 0 1 (10) 0 0 1 (4) 0 Neutropenia Gradul 3 0 5 (17) 0 2 (20) 0 0 0 Gradul 4 0 5 (17) 0 0 0 0 0 Leucocitele Gradul 3 0 6 (20) 0 0 0 0 0 RIN Gradul 3 1 (10) 0 0 0 1 (10) 0 0
Rezultatele suplimentare, care nu sunt prezentate aici, arată o normalizare rapidă a valorilor ALT la toţi pacienţii din grupurile 1…5 ELECTRON în timpul perioadei de tratament (12 săptămâni) şi, în măsura datelor disponibile, pentru perioadele după sfârşitul perioadei de tratament.
Rezistenţa GS-7977 în studii clinice umane.
Până în prezent, nici o afectare virală nu a fost observată în timpul tratamentului cu GS-7977, sugerând o barieră ridicată a rezistenţei. În cadrul studiilor clinice umane P7977-0221, PROTON, ELECTRON (grupurile 1…9) şi ATOMIC de faza 2 ale schemelor de tratament care implică GS-7977, singur sau în combinaţie cu ribavirină şi/sau peginterferon, 53 din 621 pacienţi au prezentat recidivă de infecţie virală după încetarea tratamentului cu GS-7977. Secvenţierea probelor cu recidivă de infecţie virală prelevate de la grupul de populaţie selectat au arătat că S282T a fost detectată numai la unul dintre cei 53 de pacienţi, care a prezentat GT2b şi recidivă de infecţie virală la 4 săptămâni după terminarea a 12 săptămâni de monoterapie cu GS-7977. Secvenţierea profundă a relevat 99% S282T la acest pacient cu GT2b la recidivare. Analiza fenotipică clonală şi a populaţiei a demonstrat că proba conţinând GT2b S282T a fost de 8…13 ori mai puţin sensibilă la GS-7977, comparativ cu virusul iniţial corespunzător. Pentru ceilalţi 52 de pacienţi care au prezentat recădere, secvenţierea profundă la momentul iniţial şi la recădere nu a arătat S282T şi nici o mutaţie NS5B specifică la alte reziduuri nu a fost identificată prin secvenţierea profundă sau a populaţiei ca fiind asociată cu rezistenţa GS-7977. A se vedea, de asemenea, (Svarovskaia et al. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, Poster 753, Nov. 11. 2012).
Cele de mai sus ilustrează că GS-7977 are o barieră de mare rezistenţă. În special, mutaţia S282T nu a fost observată la orice pacient care a primit o schemă de tratament care combină GS-7977 şi ribavirină.
Concordanţa RVS-4 cu RVS-12 şi RVS-24 pentru scheme de tratament care combină GS-7977 cu ribavirină şi, opţional, peginterferon.
Florian ş,a. au raportat că RVS-12 şi RVS-24 au fost concordante într-o bază de date mare a populaţiei a studiilor clinice HVC, inclusiv studii care implică un tratament combinat cu peginterferon/ribavirină şi scheme de tratament care combină peginterferon, ribavirină şi telaprevir sau boceprevir, cu RVS-12 având o valoare predictivă pozitivă de 98% pentru RVS-24 (Florian et al. AASLD 2011, Abstract LB-28; Martinot-Peignoux et al. Hepatology. 2010, nr. 51(4), p. 1122-1126).
Datele VHC de la pacienţii netrataţi anterior cu GT1, GT2 şi GT3 din studiile PROTON, ELECTRON şi ATOMIC de faza 2 care au primit cel puţin 12 săptămâni de tratament cu GS-7977, fie singur sau în combinaţie cu ribavirină şi, opţional, peginterferon, au fost evaluate. Doar pacienţii trataţi timp de cel puţin 12 săptămâni cu 400 mg de GS-7977, care au avut date ale RVS-4 şi RVS-12 sau RVS-4 şi RVS-24 au fost incluşi în analiză (259 din 596 de pacienţi). Analiza a constatat 99…100% concordanţă între RVS-4 şi ambele RVS-12 şi RVS-24 în toate schemele pentru pacienţii care au obţinut RVS-4 şi pentru care datele în săptămâna 12 posttratament au fost disponibile. Aceste rezultate arată că RVS-4 este foarte concordant cu RVS-12 şi RVS-24 pentru pacienţii cu VHC GT1, GT3 şi GT3 trataţi cu 400 mg de GS-7977 şi ribavirină şi opţional, cu peginterferon (Lawitz et al. GS-7977 Phase 2 Trials: Concordance of SVR4 with SVR12 and SVR24 in HCV Genotypes 1-3, EASL, April 18-22, 2012).
Cele de mai sus sugerează că datele RVS prezentate în descriere pot avea valoare predictivă pentru ratele de RVS pe termen lung, inclusiv RVS-24, RVS-36 şi RVS-48.
Compoziţiile şi formele medicamentoase unificate conţinând GS-7977 descrise în prezenta invenţie oferă o bună stabilitate la umiditate şi degradare, precum şi profiluri de dizolvare şi dezintegrare dorite. Ele pot fi utilizate pentru tratamentul infecţiei cu VHC, opţional, în combinaţie cu ribavirina, peginterferon sau orice alt agent antiviral.
În plus, datele de mai sus ilustrează faptul că GS-7977 administrat în combinaţie cu ribavirina (cu sau fără peginterferon) a provocat o scădere rapidă a ARN VHC şi sfârşitul răspunsului la tratament (SRLT) la pacienţii cu VHC GT1, GT2 şi GT3. Progresul viral nu a fost observat în timpul tratamentului cu GS-7977, inclusiv atunci când a fost combinat cu ribavirină şi, opţional, peginterferon. RVS-12 a fost de 100% pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2 şi GT3 care au primit o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină timp de 12 săptămâni şi de 84% pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT1 care au primit o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină timp de 12 săptămâni, comparativ cu 60% RVS-12 pentru pacienţii netrataţi anterior cu VHC GT2 şi GT3 care au primit numai GS-7977. Având în vedere că ribavirina, singură, s-a dovedit a avea puţin sau niciun efect asupra nivelelor de ARN VHC în studiile clinice umane, datele in vitro şi clinice de mai sus demonstrează că combinaţia de GS-7977 şi ribavirină produce o reducere a sinergiei în nivelele de ARN VHC.
În plus, din studiul ELECTRON cei care au primit tratament cu GS-7977 în combinaţie cu ribavirina, comparativ cu tratamentul, care au primit, de asemenea, peginterferon, au raportat incidente reduse de efecte secundare, ceea ce sugerează că tratamentul fără interferon cu o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină poate oferi avantaje mai mari decât schemele de tratament care implica peginterferon.
Mai mult decât atât, rezultatele in vitro, care arată că repliconii VHC cu mutaţia S282T, care prezintă sensibilitate redusă la GS-7977 şi cu sensibilitate crescută la ribavirină, sugerează că o combinaţie de GS-7977 şi ribavirină poate oferi o schemă de tratament conducând la rate reduse ale rezistenţei comparativ cu monoterapia cu GS-7977. Până în prezent, mutaţia S282T nu a fost observată la un pacient care a primit terapie combinată cu GS-7977 şi ribavirină, în comparaţie cu observarea mutaţiei la un pacient care a primit monoterapie cu GS-7977.
Capacitatea de a furniza o terapie eficientă fără peginterferon conform metodelor descrise în cele revendicate are potenţialul de a îmbunătăţi în mod semnificativ opţiunile terapeutice pentru persoanele cu infecţia VHC.
Descrierea de mai sus a prezentei invenţii asigură ilustrare şi descriere, dar nu intenţionează să fie exhaustivă sau să limiteze invenţia la cea dezvăluită. Modificări şi variaţii sunt posibile în lumina învăţăturilor de mai sus sau pot fi achiziţionate de la aplicarea invenţiei în practică.
1. Missiha S.B. et al. Gastroenterology. 2008, nr. 134, p. 1699-1714
2. Naggie S.et.al. Hepatitis C virus directly acting antivirals: current developments with NS3/4A HCV serine protease inhibitors. J.Antimicrob. Chemother. 2010, nr. 65, p. 2063-2069
3. Manns M.P. et al. Liver Int,l. 2012, p. 27-31
4. Jacobson I.M. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.
New Engl.J. Med. 2011, nr. 364, p. 2405-2416

Claims (37)

1. Compoziţie farmaceutică care conţine: a) circa 25% până la circa 35% m/m a formei cristaline cu structura (GS-7977); şi b) cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic, unde valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) ale formei cristaline GS-7977 determinate prin metoda XRPD sunt aproximativ: 6,1 şi 12,7.
2. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) ale formei cristaline GS-7977 determinate prin metoda XRPD sunt aproximativ: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3.
3. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic conţine cel puţin un diluant, un agent de dezintegrare, un agent de alunecare şi un lubrifiant.
4. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic conţine un diluant selectat din grupul constând din fosfat dicalcic, celuloză, zaharuri compresibile, fosfat de calciu dibazic dihidrat, lactoză, manitol, celuloză microcristalină, amidon, fosfat de calciu tribazic şi combinaţii ale acestora.
5. Compoziţie, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că diluantul este selectat din grupul ce conţine manitol, celuloză microcristalină şi combinaţii ale acestora.
6. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic conţine un dezintegrant selectat din grupul ce conţine croscarmeloză sodică, crospovidonă, celuloză microcristalină, amidon de porumb modificat, povidonă, amidon pregelatinizat, amidon glicolat sodat şi combinaţii ale acestora.
7. Compoziţie, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că dezintegrantul este croscarmeloză sodică.
8. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic conţine un agent de alunecare selectat din grupul ce conţine dioxid de siliciu coloidal, talc, amidon, derivaţi ai amidonului şi combinaţii ale acestora.
9. Compoziţie, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că agentul de alunecare este dioxidul de siliciu coloidal.
10. Compoziţie, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic conţine un lubrifiant selectat din grupul ce conţine stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicol, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc şi combinaţii ale acestora.
11. Compoziţie, conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că lubrifiantul estestearatul de magneziu.
12. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conţine suplimentar un agent de acoperire.
13. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic cuprinde: circa 55% m/m până la circa 65% m/m de un diluant; circa 2,5% m/m până la circa 7,5% m/m de un dezintegrant; circa 0,25% m/m până la circa 0,75% m/m de un agent de alunecare; şi circa 1,25% m/m până la circa 1,75% m/m de un lubrifiant.
14. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic cuprinde: circa 30% m/m de manitol şi circa 30% m/m de celuloză microcristalină; circa 5% m/m de croscarmeloză sodică; circa 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal; şi circa 1,5% m/m de stearat de magneziu.
15. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compoziţia conţine: circa 33% m/m de formă cristalină GS-7977; circa 30% m/m de manitol şi circa 30% m/m de celuloză microcristalină; circa 5% m/m de croscarmeloză sodică; circa 0,5% m/m de dioxid de siliciu coloidal; şi circa 1,5% m/m de stearat de magneziu.
16. Doză unică de compoziţie care conţine: a) circa 400 mg de formă cristalină având structura (GS-7977); şi b) cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic, unde valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) ale formei cristaline GS-7977 determinate prin metoda XRPD sunt aproximativ: 6,1 şi 12,7.
17. Doză unică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că valorile unghiului de reflexie 2Θ (°) ale formei cristaline GS-7977 determinate prin metoda XRPD sunt aproximativ: 6,1, 8,2, 10,4, 12,7, 17,2, 17,7, 18,0, 18,8, 19,4, 19,8, 20,1, 20,8, 21,8 şi 23,3.
18. Doză unică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic include cel puţin un diluant, un dezintegrant, un agent de alunecare şi un lubrifiant.
19. Doză unică, conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic include un diluant selectat din grupul ce conţine fosfat dicalciu, celuloză, zaharuri compresibile, fosfat de calciu dibazic dihidrat, lactoză, manitol, celuloză microcristalină, amidon, fosfat de calciu tribazic şi combinaţii ale acestora.
20. Doză unică, conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că diluantul este selectat din grupul ce conţine manitol, celuloză microcristalină şi combinaţii ale acestora.
21. Doză unică, conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic include un dezintegrant selectat din grupul ce conţine croscarmeloză sodică, crospovidonă, celuloză microcristalină, amidon de porumb modificat, povidonă, amidon pregelatinizat, amidon glicolat sodat şi combinaţii ale acestora.
22. Doză unică, conform revendicării 21, caracterizată prin aceea că dezintegrantul este croscarmeloza sodică.
23. Doză unică, conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic include un agent de alunecare selectat din grupul ce conţine dioxid de siliciu coloidal, talc, amidon, derivaţi ai amidonului şi combinaţii ale acestora.
24. Doză unică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că agentul de alunecare este dioxidul de siliciu coloidal.
25. Doză unică, conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic include un lubrifiant selectat din grupul ce conţine stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicol, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc şi combinaţii ale acestora.
26. Doză unică, conform revendicării 25, caracterizată prin aceea că lubrifiantul este stearatul de magneziu.
27. Doză unică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că conţine suplimentar un agent de acoperire.
28. Doză unică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic cuprinde: circa 660 mg până la circa 780 mg de un diluant; circa 30 mg până la circa 90 mg de un dezintegrant; circa 3 mg până la circa 9 mg de un agent de alunecare; şi circa 15 mg până la circa 21 mg de un lubrifiant.
29. Doză unică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că doza unică conţine: circa 400 mg de formă cristalină GS-7977; circa 360 mg de manitol şi circa 356 mg de celuloză microcristalină; circa 60 mg de croscarmeloză sodică; circa 6 mg de dioxid de siliciu coloidal; şi aproximativ 18 mg de stearat de magneziu.
30. Doză unică, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că doza unică se conţine într-o capsulă sau o tabletă.
31. Procedeu de preparare a compoziţiei pentru tabletă, care conţine doza unică de compoziţie conform revendicării 16, care include: amestecarea unei compoziţii intragranulare şi a unei compoziţii extragranulare pentru a obţine o compoziţie amestecată; comprimarea compoziţiei amestecate pentru a obţine compoziţia tabletei şi opţional acoperirea compoziţiei tabletei; caracterizat prin aceea că compoziţia intragranulară conţine forma cristalină GS-7977, un prim diluant intragranular, opţional un al doilea diluant intragranular, un dezintegrant intragranular, un agent de alunecare intragranular şi un lubrifiant intragranular; compoziţia extragranulară conţine un prim diluant extragranular, opţional un al doilea diluant extragranular, un agent de alunecare extragranular, un dezintegrant extragranular şi un lubrifiant extragranular.
32. Compoziţie pentru o tabletă, care conţine circa 400 mg de formă cristalină GS-7977, preparată prin procedeul conform revendicării 31.
33. Metodă de tratament al unui om infectat cu virusul hepatitei C care include administrarea la om a compoziţiei conform revendicării 1.
34. Metodă, conform revendicării 33, caracterizată prin aceea că compoziţia este administrată la om în combinaţie cu ribavirină.
35. Metodă de tratament al unui om infectat cu virusul hepatitei C care include administrarea dozei unice conform revendicării 16.
36. Metodă, conform revendicării 35, caracterizată prin aceea că doza unică este administrată la om în combinaţie cu ribavirină.
37. Metodă, conform revendicării 36, caracterizată prin aceea că doza unică este administrată la om în combinaţie cu ribavirină, ca parte a unei scheme de tratament fără interferon.
MDA20140058A 2011-11-29 2012-11-27 Compoziţii şi metode de tratament al hepatitei virale C MD4430C1 (ro)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564500P 2011-11-29 2011-11-29
PCT/US2012/055621 WO2013040492A2 (en) 2011-09-16 2012-09-14 Methods for treating hcv
US201261707459P 2012-09-28 2012-09-28
US13/661,509 US20130109647A1 (en) 2011-10-31 2012-10-26 Methods and compositions for treating hepatitis c virus
PCT/US2012/066605 WO2013082003A1 (en) 2011-11-29 2012-11-27 Compositions and methods for treating hepatitis c virus

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140058A2 MD20140058A2 (en) 2014-11-30
MD4430B1 MD4430B1 (ro) 2016-08-31
MD4430C1 true MD4430C1 (ro) 2017-03-31

Family

ID=56291296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140058A MD4430C1 (ro) 2011-11-29 2012-11-27 Compoziţii şi metode de tratament al hepatitei virale C

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP2785340B1 (ro)
JP (2) JP5899327B2 (ro)
KR (1) KR101560994B1 (ro)
CN (1) CN104039319B (ro)
AR (1) AR089578A1 (ro)
AU (1) AU2012346217B2 (ro)
BR (1) BR112014012739A8 (ro)
CA (1) CA2856529C (ro)
CO (1) CO6970603A2 (ro)
EA (1) EA027296B1 (ro)
EC (1) ECSP14005678A (ro)
ES (1) ES2817886T3 (ro)
MD (1) MD4430C1 (ro)
MX (1) MX2014006373A (ro)
PE (1) PE20141296A1 (ro)
PH (1) PH12014501133B1 (ro)
SG (1) SG11201402609RA (ro)
TW (1) TWI566773B (ro)
UY (1) UY34474A (ro)
WO (1) WO2013082003A1 (ro)
ZA (1) ZA201404061B (ro)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2014007575A0 (en) 2011-09-16 2012-04-30 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating HCV
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US20170080008A1 (en) * 2014-03-05 2017-03-23 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions of sofosbuvir
SI3845221T1 (sl) * 2014-06-13 2024-03-29 Ratiopharm Gmbh Trdne oblike sofosbuvirja
WO2015197549A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin
EP2959891A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
EA201692507A1 (ru) * 2014-06-23 2017-04-28 Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. Фармацевтические комбинации софосбувира и рибавирина
CN105267232A (zh) * 2014-06-30 2016-01-27 康普药业股份有限公司 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法
WO2016035006A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel nucleotide analogs, process for the preparation of sofosbuvir and its analogs, novel forms of sofosbuvir and solid dispersion of sofosbuvir
EP3203987A1 (en) * 2014-10-08 2017-08-16 Sandoz AG High drug load tablets comprising sofosbuvir
CN104546783A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 安徽一灵药业有限公司 一种索非布韦薄膜包衣片制剂及其制备方法
CN104622836B (zh) * 2014-12-23 2020-02-21 浙江华海药业股份有限公司 索非布韦包衣片剂及其制备方法
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
CN104586802B (zh) * 2015-02-02 2018-01-16 长春海悦药业股份有限公司 一种含有索菲布韦的药物组合物
WO2016156330A1 (en) * 2015-03-30 2016-10-06 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir and a phospholipid
CN104840964B (zh) * 2015-05-07 2018-01-16 南京正大天晴制药有限公司 一种稳定的索氟布韦药物组合物及其制备方法
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
CN104906062B (zh) * 2015-06-30 2018-05-25 浙江天顺生物科技有限公司 一种索非布韦的片剂及其制备方法
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
AU2017314148A1 (en) 2016-08-19 2019-02-28 Sandoz Ag Sofosbuvir derivatives for the treatment of Hepatitis C
CZ2016553A3 (cs) 2016-09-09 2018-03-21 Zentiva, K.S. Pevná farmaceutická dávková forma obsahující sofosbuvir
CN106667936B (zh) * 2016-12-31 2021-02-05 江苏科本药业有限公司 一种索非布韦片剂及其制备方法
CN106880642B (zh) * 2017-02-17 2019-08-06 杭州青玥医药科技有限公司 索氟布韦药物组合物及其制备方法
CN107041873B (zh) * 2017-02-17 2020-02-28 杭州青玥医药科技有限公司 索氟布韦包衣片剂的制备方法
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
KR20200043618A (ko) 2018-10-18 2020-04-28 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물
CN110604726B (zh) * 2019-07-19 2022-06-07 株洲千金药业股份有限公司 一种索非布韦组合物及其应用
CN111072742B (zh) * 2019-12-23 2022-12-02 南京正大天晴制药有限公司 一种治疗丙肝药物的新晶型及其组合物
CN111973566A (zh) * 2020-07-23 2020-11-24 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种索磷布韦片

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008057284A1 (de) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010112203A1 (de) * 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung
US20100267785A1 (en) * 2007-10-30 2010-10-21 Huahai Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil
US20100298257A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US20110251152A1 (en) * 2009-05-20 2011-10-13 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
IL154306A0 (en) * 2003-02-05 2003-09-17 Rimonyx Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions comprising thieno [2,3-c] pyridine derivatives and use thereof
US7816326B2 (en) * 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
EP2125113A2 (en) * 2007-02-26 2009-12-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
SI2061513T1 (sl) * 2007-09-14 2011-11-30 Schering Corp Postopek zdravljenja pacientov s hepatitisom c
CA2743912A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
WO2011009961A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Virologik Gmbh Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
MX2012011171A (es) * 2010-03-31 2013-02-01 Gilead Pharmasset Llc Fosforamidatos de nucleosido.
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100267785A1 (en) * 2007-10-30 2010-10-21 Huahai Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Candesartan cilexetil
DE102008057284A1 (de) * 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2010112203A1 (de) * 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung
US20100298257A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
US20110251152A1 (en) * 2009-05-20 2011-10-13 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jacobson I.M. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. New Engl.J. Med. 2011, nr. 364, p. 2405-2416 *
Manns M.P. et al. Liver Int,l. 2012, p. 27-31 *
Missiha S.B. et al. Gastroenterology. 2008, nr. 134, p. 1699-1714 *
Naggie S.et.al. Hepatitis C virus directly acting antivirals: current developments with NS3/4A HCV serine protease inhibitors. J.Antimicrob. Chemother. 2010, nr. 65, p. 2063-2069 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201490903A1 (ru) 2014-11-28
EA027296B1 (ru) 2017-07-31
CN104039319B (zh) 2017-12-29
AU2012346217B2 (en) 2016-02-04
PE20141296A1 (es) 2014-10-08
WO2013082003A1 (en) 2013-06-06
TW201325599A (zh) 2013-07-01
AU2012346217A1 (en) 2014-06-19
JP2014533733A (ja) 2014-12-15
MX2014006373A (es) 2014-07-22
UY34474A (es) 2013-06-28
EP2785340B1 (en) 2020-07-15
EP2785340A1 (en) 2014-10-08
ES2817886T3 (es) 2021-04-08
CO6970603A2 (es) 2014-06-13
ZA201404061B (en) 2016-09-28
CA2856529A1 (en) 2013-06-06
PH12014501133A1 (en) 2014-09-01
BR112014012739A8 (pt) 2017-06-20
AR089578A1 (es) 2014-09-03
BR112014012739A2 (pt) 2017-06-13
SG11201402609RA (en) 2014-06-27
HK1202268A1 (en) 2015-09-25
CA2856529C (en) 2018-03-06
CN104039319A (zh) 2014-09-10
PH12014501133B1 (en) 2014-09-01
JP2016053096A (ja) 2016-04-14
JP5899327B2 (ja) 2016-04-06
MD20140058A2 (en) 2014-11-30
KR101560994B1 (ko) 2015-10-15
ECSP14005678A (es) 2015-12-31
TWI566773B (zh) 2017-01-21
NZ625532A (en) 2016-07-29
KR20140108645A (ko) 2014-09-12
EP3777867A1 (en) 2021-02-17
MD4430B1 (ro) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4430C1 (ro) Compoziţii şi metode de tratament al hepatitei virale C
US9549941B2 (en) Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US20130109647A1 (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2853495A1 (en) Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US20230158103A1 (en) Pld for use in combination in the treatment of coronavirus
WO2023044462A1 (en) Cysteine protease inhibitor formulations and method of use thereof
US10471048B2 (en) Thienopyridine derivative for the treatment of hepatitis C infections
HK1202268B (en) Compositions and methods for treating hepatitis c virus
OA17352A (en) Compositions and methods for treating hepatitis C virus.
IL232889A (en) Gi7977 and its uses in the treatment of hepatitis virus c
NZ625532B2 (en) Compositions and methods for treating hepatitis c virus
HK1079122A1 (en) Compositions and methods for combination antiviral therapy

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued