JP2024016052A - アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)を含み、胃内のpH環境の変化による影響を最小限に抑えることができる即時放出医薬組成物を提供する。【解決手段】ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの混合物と、を含む、経口投与用医薬組成物とする。【選択図】図1
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2018年10月18日出願の韓国特許出願第10-2018-01241
71号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年10月18日出願の韓国特許出願第10-2018-01241
71号の優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本開示は、アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物に関する。
より具体的には、本開示は、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキ
シ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ(Lazertinib))又はその
塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、医薬組
成物に関する。
本開示は、アミノピリミジン誘導体又はその塩を含む経口投与用医薬組成物に関する。
より具体的には、本開示は、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキ
シ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ(Lazertinib))又はその
塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、医薬組
成物に関する。
国際公開第2016/060443号は、アミノピリミジン誘導体、例えば、N-(5
-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-
イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリ
ルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容される塩を開示している。ラゼルチニブ
又はその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼ、特に、変異型上皮成長因子受容
体のプロテインキナーゼを選択的に阻害する活性を有し、例えば、非小細胞肺癌に対する
有効かつ安全な治療方法を提供することができる。ラゼルチニブ又はその薬学的に許容さ
れる塩は、野生型EGFRに対してあまり効果がなく、T790M単一活性変異(EGF
Rm)及び二重変異に対する強い阻害活性と、優れた選択性を有する不可逆的EGFR
TKIとして知られており、原発性の進行性非小細胞肺癌、及び脳転移を伴う進行性非小
細胞肺癌を有する患者の処置における治療的に有効な効果を示すことが期待される。
-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-
イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリ
ルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容される塩を開示している。ラゼルチニブ
又はその薬学的に許容される塩は、プロテインキナーゼ、特に、変異型上皮成長因子受容
体のプロテインキナーゼを選択的に阻害する活性を有し、例えば、非小細胞肺癌に対する
有効かつ安全な治療方法を提供することができる。ラゼルチニブ又はその薬学的に許容さ
れる塩は、野生型EGFRに対してあまり効果がなく、T790M単一活性変異(EGF
Rm)及び二重変異に対する強い阻害活性と、優れた選択性を有する不可逆的EGFR
TKIとして知られており、原発性の進行性非小細胞肺癌、及び脳転移を伴う進行性非小
細胞肺癌を有する患者の処置における治療的に有効な効果を示すことが期待される。
ラゼルチニブ又はその塩が経口投与用組成物として配合される場合、活性成分が胃内で
直ちに放出され、その後吸収される小腸に移動する機構を有する即時放出医薬組成物の形
態でラゼルチニブ又はその塩を配合すると考えることができる。このような即時放出医薬
組成物の製剤では、例えば、食品又は同時投与された薬物(例えば、制酸剤など)による
胃のpH変化の影響を最小限に抑える必要がある。例えば、空腹時の胃のpHは、pH1
~pH3.5の範囲で一定ではなく、また、食後の胃の平均pHはpH4(pH3~5)
であるため、活性成分の物理化学的特性に応じて溶出速度の偏差が生じる場合があり、こ
れは吸収速度及び生物学的利用能の変化をもたらし得る。
直ちに放出され、その後吸収される小腸に移動する機構を有する即時放出医薬組成物の形
態でラゼルチニブ又はその塩を配合すると考えることができる。このような即時放出医薬
組成物の製剤では、例えば、食品又は同時投与された薬物(例えば、制酸剤など)による
胃のpH変化の影響を最小限に抑える必要がある。例えば、空腹時の胃のpHは、pH1
~pH3.5の範囲で一定ではなく、また、食後の胃の平均pHはpH4(pH3~5)
であるため、活性成分の物理化学的特性に応じて溶出速度の偏差が生じる場合があり、こ
れは吸収速度及び生物学的利用能の変化をもたらし得る。
本発明の発明者らは、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フ
ェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-
2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその塩が、特定の希釈剤
の組み合わせを使用して配合される場合、胃内のpH環境の変化による影響を最小限に抑
えることができる即時放出医薬組成物を調製することが可能であることを見出した。更に
、本発明の発明者らは、医薬組成物を配合して、優れた安定性を確実にでき、生物学的利
用能を顕著に増加させ得ることを見出した。
ェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-
2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその塩が、特定の希釈剤
の組み合わせを使用して配合される場合、胃内のpH環境の変化による影響を最小限に抑
えることができる即時放出医薬組成物を調製することが可能であることを見出した。更に
、本発明の発明者らは、医薬組成物を配合して、優れた安定性を確実にでき、生物学的利
用能を顕著に増加させ得ることを見出した。
したがって、本開示の目的は、特定の希釈剤の組み合わせを含むラゼルチニブ又はその
薬学的に許容される塩の経口投与のための医薬組成物を提供することである。
薬学的に許容される塩の経口投与のための医薬組成物を提供することである。
本開示の一態様によると、活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ
)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ
)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容され
る塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経口
投与用医薬組成物が提供される。
)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ
)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容され
る塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経口
投与用医薬組成物が提供される。
本開示の医薬組成物において、微結晶セルロースのマンニトールに対する重量比は、1
:0.9~1:3、好ましくは1:0.9~1:1.5の範囲であり得る。
:0.9~1:3、好ましくは1:0.9~1:1.5の範囲であり得る。
本開示の医薬組成物は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを更に含んでもよ
く、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の総重量に対して0.5~10重量%、好
ましくは2~5重量%の範囲で存在し得る。更に、本開示の医薬組成物は、潤滑剤として
ステアリン酸マグネシウムを更に含んでもよい。一実施形態では、本開示の医薬組成物は
、活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル
-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モ
ルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結
晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウ
ムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含む。
く、クロスカルメロースナトリウムは、組成物の総重量に対して0.5~10重量%、好
ましくは2~5重量%の範囲で存在し得る。更に、本開示の医薬組成物は、潤滑剤として
ステアリン酸マグネシウムを更に含んでもよい。一実施形態では、本開示の医薬組成物は
、活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル
-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モ
ルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結
晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウ
ムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含む。
本開示の医薬組成物において、活性成分は、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミ
ノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミ
ノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩であってもよ
い。
ノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミ
ノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩であってもよ
い。
一実施形態では、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニ
ル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-
モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩は、5.614、12.394、14.
086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及
び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンを有する結晶形
態であってもよい。別の実施形態では、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-
4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩は、210~230
℃、好ましくは、217±2℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグ
ラムを有する結晶形態であってもよい。
ル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-
モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩は、5.614、12.394、14.
086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及
び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンを有する結晶形
態であってもよい。別の実施形態では、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-
4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩は、210~230
℃、好ましくは、217±2℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグ
ラムを有する結晶形態であってもよい。
本開示により、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル
-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モ
ルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその塩が、特定の希釈剤の組み
合わせ、つまり、微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせを使用して配合される場
合、胃内のpH環境の変化による影響を最小限に抑えることができる即時放出医薬組成物
を調製することが可能であることが見出された。更に、本開示の医薬組成物は、優れた安
定性を確実にするように配合されてもよく、生物学的利用能の顕著な増加を達成すること
ができる。
-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モ
ルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその塩が、特定の希釈剤の組み
合わせ、つまり、微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせを使用して配合される場
合、胃内のpH環境の変化による影響を最小限に抑えることができる即時放出医薬組成物
を調製することが可能であることが見出された。更に、本開示の医薬組成物は、優れた安
定性を確実にするように配合されてもよく、生物学的利用能の顕著な増加を達成すること
ができる。
本開示は、活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキ
シ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容さ
れる塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経
口投与用医薬組成物を提供する。
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキ
シ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容さ
れる塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経
口投与用医薬組成物を提供する。
本明細書では、「希釈剤」及び「添加剤」は同じ意味を有し、互換的に使用されてもよ
い。本開示により、ラゼルチニブ又はその塩が、特定の希釈剤の組み合わせ、すなわち微
結晶セルロースとマンニトールの組み合わせを使用して配合される場合、胃内のpH環境
の変化による影響を最小限に抑えることができる即時放出医薬組成物を調製することが可
能であることが見出された。胃のpH環境の変化としては、食事によるpH変化、及び薬
物によるpH変化、例えば、エメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、又はシメチジ
ンなどのH2受容体拮抗薬、制酸剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
い。本開示により、ラゼルチニブ又はその塩が、特定の希釈剤の組み合わせ、すなわち微
結晶セルロースとマンニトールの組み合わせを使用して配合される場合、胃内のpH環境
の変化による影響を最小限に抑えることができる即時放出医薬組成物を調製することが可
能であることが見出された。胃のpH環境の変化としては、食事によるpH変化、及び薬
物によるpH変化、例えば、エメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、又はシメチジ
ンなどのH2受容体拮抗薬、制酸剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の医薬組成物では、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキ
シ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容さ
れる塩は、治療有効量で使用され得る。例えば、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容され
る塩は、単位製剤当たり(例えば、単位錠剤当たり)ラゼルチニブとして10~320m
gの範囲で使用でき、例えば、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、
120mg、160mg、240mg、又は320mgの量で使用され得る。
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキ
シ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容さ
れる塩は、治療有効量で使用され得る。例えば、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容され
る塩は、単位製剤当たり(例えば、単位錠剤当たり)ラゼルチニブとして10~320m
gの範囲で使用でき、例えば、10mg、20mg、40mg、80mg、100mg、
120mg、160mg、240mg、又は320mgの量で使用され得る。
本開示の医薬組成物は、特定の希釈剤の組み合わせ、すなわち微結晶セルロースとマン
ニトールの組み合わせを含む。本開示により、マンニトールの微結晶セルロースに対する
重量比が0.5倍~3倍である場合、ラゼルチニブ又はその塩は、胃内のpH環境の変化
による影響を最小限に抑えることができることが見出されている。したがって、微結晶セ
ルロースのマンニトールに対する重量比は、好ましくは1:0.5~1:3、より好まし
くは1:0.9~1:3、更に好ましくは1:0.9~1:1.5、特に好ましくは約1
:0.95~1:1.2の範囲であり得る。
ニトールの組み合わせを含む。本開示により、マンニトールの微結晶セルロースに対する
重量比が0.5倍~3倍である場合、ラゼルチニブ又はその塩は、胃内のpH環境の変化
による影響を最小限に抑えることができることが見出されている。したがって、微結晶セ
ルロースのマンニトールに対する重量比は、好ましくは1:0.5~1:3、より好まし
くは1:0.9~1:3、更に好ましくは1:0.9~1:1.5、特に好ましくは約1
:0.95~1:1.2の範囲であり得る。
本開示の医薬組成物は、希釈剤に加えて崩壊剤及び/又は潤滑剤(又は滑剤)を含み得
る。
る。
崩壊剤は、製薬分野で使用される従来の崩壊剤であってもよい。しかしながら、本開示
により、様々な崩壊剤の中でも特定の崩壊剤、すなわちクロスカルメロースナトリウムを
使用する場合に、胃内で崩壊/溶解した薬剤が腸に移動するときに、沈殿が著しく遅延す
ることが見出される。したがって、本開示の医薬組成物は、崩壊剤としてクロスカルメロ
ースナトリウムを含むことが好ましい。クロスカルメロースナトリウムは、例えば、組成
物の総重量に対して0.5~10重量%、好ましくは2~5重量%の範囲で存在し得る。
により、様々な崩壊剤の中でも特定の崩壊剤、すなわちクロスカルメロースナトリウムを
使用する場合に、胃内で崩壊/溶解した薬剤が腸に移動するときに、沈殿が著しく遅延す
ることが見出される。したがって、本開示の医薬組成物は、崩壊剤としてクロスカルメロ
ースナトリウムを含むことが好ましい。クロスカルメロースナトリウムは、例えば、組成
物の総重量に対して0.5~10重量%、好ましくは2~5重量%の範囲で存在し得る。
潤滑剤(又は滑剤)は、製薬分野で使用される従来の潤滑剤であってもよい。しかしな
がら、本開示により、様々な潤滑剤の中でも特定の潤滑剤、すなわちステアリン酸マグネ
シウムが、ラゼルチニブ又はその塩との相溶性に特に優れ、それにより優れた安定性を確
実にすることが見出される。したがって、本開示の医薬組成物は、潤滑剤(又は滑剤)と
してステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。ステアリン酸マグネシウムは、十
分な潤滑効果を達成するのに十分な量で使用されてもよく、例えば、組成物の総重量に対
して0.4~2重量%の範囲で存在してもよいが、これらに限定されない。
がら、本開示により、様々な潤滑剤の中でも特定の潤滑剤、すなわちステアリン酸マグネ
シウムが、ラゼルチニブ又はその塩との相溶性に特に優れ、それにより優れた安定性を確
実にすることが見出される。したがって、本開示の医薬組成物は、潤滑剤(又は滑剤)と
してステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。ステアリン酸マグネシウムは、十
分な潤滑効果を達成するのに十分な量で使用されてもよく、例えば、組成物の総重量に対
して0.4~2重量%の範囲で存在してもよいが、これらに限定されない。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、活性成分としてN-(5-(4-(4-((
ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-
2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬
学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム
と、を含む。
ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-
2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬
学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム
と、を含む。
ラゼルチニブメシル酸塩は、フリー体形態の化合物と比較して安定性、溶解度、及び生
物学的利用能に優れ、高純度で調製できることが見出された。更に、ラゼルチニブメシル
酸塩が、例えば、制酸剤との同時投与の場合、並びに、単独投与の場合であっても、優れ
た生物学的利用能を有するという利点があることが見出された。したがって、本開示の医
薬組成物において、活性成分は、ラゼルチニブメシル酸塩であってもよい。一実施形態で
は、本開示の医薬組成物は、5~54重量%のラゼルチニブメシル酸塩と、45~87重
量%の微結晶セルロースとマンニトールとの組み合わせと、0.5~10重量%のクロス
カルメロースナトリウムと、0.4~2重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなり
得る。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、7~46重量%のラゼルチニブメシル
酸塩と、50~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールとの組み合わせと、2~5
重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネ
シウムと、からなり得る。
物学的利用能に優れ、高純度で調製できることが見出された。更に、ラゼルチニブメシル
酸塩が、例えば、制酸剤との同時投与の場合、並びに、単独投与の場合であっても、優れ
た生物学的利用能を有するという利点があることが見出された。したがって、本開示の医
薬組成物において、活性成分は、ラゼルチニブメシル酸塩であってもよい。一実施形態で
は、本開示の医薬組成物は、5~54重量%のラゼルチニブメシル酸塩と、45~87重
量%の微結晶セルロースとマンニトールとの組み合わせと、0.5~10重量%のクロス
カルメロースナトリウムと、0.4~2重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなり
得る。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、7~46重量%のラゼルチニブメシル
酸塩と、50~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールとの組み合わせと、2~5
重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネ
シウムと、からなり得る。
ラゼルチニブメシル酸塩は結晶形態であってもよい。一実施形態では、ラゼルチニブメ
シル酸塩は、5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、
19.104、21.585、22.131、及び22.487°2θ±0.2°2θに
ピークを有するPXRDパターンを有する結晶形態であってもよい。別の実施形態では、
ラゼルチニブメシル酸塩は、210~230℃、好ましくは、217±2℃に吸熱ピーク
を有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態であってもよい。ラゼ
ルチニブメシル酸塩は、214±2℃のオンセットを有し得る。
シル酸塩は、5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、
19.104、21.585、22.131、及び22.487°2θ±0.2°2θに
ピークを有するPXRDパターンを有する結晶形態であってもよい。別の実施形態では、
ラゼルチニブメシル酸塩は、210~230℃、好ましくは、217±2℃に吸熱ピーク
を有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態であってもよい。ラゼ
ルチニブメシル酸塩は、214±2℃のオンセットを有し得る。
ラゼルチニブメシル酸塩は、(a)ラゼルチニブフリー体を単一の有機溶媒又は混合溶
媒と混合し、続いてメタンスルホン酸を添加してラゼルチニブメシル酸塩を形成すること
と、(b)有機溶媒を工程(a)の混合物に添加することにより、ラゼルチニブメシル酸
塩を結晶化することと、を含む、調製方法によって調製できる。
媒と混合し、続いてメタンスルホン酸を添加してラゼルチニブメシル酸塩を形成すること
と、(b)有機溶媒を工程(a)の混合物に添加することにより、ラゼルチニブメシル酸
塩を結晶化することと、を含む、調製方法によって調製できる。
工程(a)の単一の有機溶媒は特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、
及び酢酸エチルからなる群から選択されてもよい。工程(a)の混合溶媒は、水と1種以
上の好適な有機溶媒との混合溶媒であってもよい。具体的には、水と、アセトン及びメチ
ルエチルケトンから選択される1種以上の有機溶媒との混合溶媒が好ましいが、これに限
定されない。水と有機溶媒との混合比は、体積比で1:1~1:10、具体的には1:4
~1:6であってもよいが、これに限定されない。工程(a)は、20~70℃、好まし
くは45~60℃の温度で実施されてもよい。
及び酢酸エチルからなる群から選択されてもよい。工程(a)の混合溶媒は、水と1種以
上の好適な有機溶媒との混合溶媒であってもよい。具体的には、水と、アセトン及びメチ
ルエチルケトンから選択される1種以上の有機溶媒との混合溶媒が好ましいが、これに限
定されない。水と有機溶媒との混合比は、体積比で1:1~1:10、具体的には1:4
~1:6であってもよいが、これに限定されない。工程(a)は、20~70℃、好まし
くは45~60℃の温度で実施されてもよい。
工程(b)の結晶化は、有機溶媒を工程(a)で得られた混合物に添加し、撹拌し、冷
却し、混合物を濾過し、その後乾燥させて得られた固体を得ることによって行うことがで
きる。工程(b)の有機溶媒は、工程(a)の単一の有機溶媒と同じであっても異なって
いてもよい。具体的には、工程(b)の有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、及
び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種であってもよい。工程(b)の有
機溶媒は、工程(a)で使用されるラゼルチニブフリー体1g当たり3mL~20mLの
体積で添加されてもよい。具体的には、有機溶媒は、工程(a)で使用されるラゼルチニ
ブフリー体1g当たり5mL~20mLの体積で、より具体的には5mL~10mLの体
積で添加されてもよいが、これに限定されない。有機溶媒の添加により得られた混合物を
0~30℃、好ましくは0~10℃の温度に冷却し、次いで30~70℃の温度で乾燥さ
せて、ラゼルチニブメシル酸塩を単離することができる。
却し、混合物を濾過し、その後乾燥させて得られた固体を得ることによって行うことがで
きる。工程(b)の有機溶媒は、工程(a)の単一の有機溶媒と同じであっても異なって
いてもよい。具体的には、工程(b)の有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、及
び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種であってもよい。工程(b)の有
機溶媒は、工程(a)で使用されるラゼルチニブフリー体1g当たり3mL~20mLの
体積で添加されてもよい。具体的には、有機溶媒は、工程(a)で使用されるラゼルチニ
ブフリー体1g当たり5mL~20mLの体積で、より具体的には5mL~10mLの体
積で添加されてもよいが、これに限定されない。有機溶媒の添加により得られた混合物を
0~30℃、好ましくは0~10℃の温度に冷却し、次いで30~70℃の温度で乾燥さ
せて、ラゼルチニブメシル酸塩を単離することができる。
本開示の医薬組成物は、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢性の
失明による脈絡膜新生血管、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎におけ
る滑膜のパンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟
児網膜症、小児血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃
癌、膵癌、乾癬、線維症、粥状動脈硬化、再発性狭窄症、自己免疫疾患、アレルギー、呼
吸器疾患、ぜんそく、移植片拒絶、炎症、血栓症、網膜の導管増殖、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片又は骨髄移植拒絶反応、ループス、慢性膵炎、悪
液質、敗血症性ショック、線維症及び分化皮膚疾患又は障害、中枢神経系疾患、神経変性
疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳又は脊髄損傷及びエキソン変形後神経損傷
関連障害又は症状、急性又は慢性癌、眼疾患、ウイルス感染、心疾患、肺疾患又は腎疾患
、並びに気管支炎の予防又は治療に使用することができる。本開示の医薬組成物は、好ま
しくは、急性又は慢性癌、より好ましくは肺癌、最も好ましくは非小細胞肺癌又は脳転移
性非小細胞肺癌の予防又は治療に使用することができるが、これらに限定されない。
失明による脈絡膜新生血管、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎におけ
る滑膜のパンヌス浸潤、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟
児網膜症、小児血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃
癌、膵癌、乾癬、線維症、粥状動脈硬化、再発性狭窄症、自己免疫疾患、アレルギー、呼
吸器疾患、ぜんそく、移植片拒絶、炎症、血栓症、網膜の導管増殖、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片又は骨髄移植拒絶反応、ループス、慢性膵炎、悪
液質、敗血症性ショック、線維症及び分化皮膚疾患又は障害、中枢神経系疾患、神経変性
疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳又は脊髄損傷及びエキソン変形後神経損傷
関連障害又は症状、急性又は慢性癌、眼疾患、ウイルス感染、心疾患、肺疾患又は腎疾患
、並びに気管支炎の予防又は治療に使用することができる。本開示の医薬組成物は、好ま
しくは、急性又は慢性癌、より好ましくは肺癌、最も好ましくは非小細胞肺癌又は脳転移
性非小細胞肺癌の予防又は治療に使用することができるが、これらに限定されない。
以下、本開示を実施例及び試験実施例によってより詳細に説明する。しかしながら、こ
れらの実施例及び試験実施例は、本開示を単に説明するものであり、本開示は、これらの
実施例及び試験実施例に限定されない。
れらの実施例及び試験実施例は、本開示を単に説明するものであり、本開示は、これらの
実施例及び試験実施例に限定されない。
以下の実施例及び試験実施例では、「ラゼルチニブ」は、N-(5-(4-(4-((
ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-
2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドを指し、「
ラゼルチニブメシル酸塩」は、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-
3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メト
キシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシル酸塩を指す。
ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-
2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドを指し、「
ラゼルチニブメシル酸塩」は、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-
3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メト
キシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシル酸塩を指す。
参考実施例1:ラゼルチニブメシル酸塩の調製
国際公開第2016/060443号に開示される方法と同様に調製した化合物、すな
わち、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフ
ェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)(1,100.0g、1,983.2mmol
)、アセトン(4.4L)、及び精製水(1.1L)を反応器に入れ、撹拌下で45~5
5℃に加熱した。メタンスルホン酸(186.8g、1,943.6mmol)を精製水
(0.55L)で希釈した後、得られた溶液を45℃以上の温度に維持しながら添加した
。得られた混合物を30分以上撹拌して、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)
メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)
-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシル酸塩を含む混合物を
調製した。
国際公開第2016/060443号に開示される方法と同様に調製した化合物、すな
わち、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピ
ラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフ
ェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)(1,100.0g、1,983.2mmol
)、アセトン(4.4L)、及び精製水(1.1L)を反応器に入れ、撹拌下で45~5
5℃に加熱した。メタンスルホン酸(186.8g、1,943.6mmol)を精製水
(0.55L)で希釈した後、得られた溶液を45℃以上の温度に維持しながら添加した
。得られた混合物を30分以上撹拌して、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)
メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)
-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシル酸塩を含む混合物を
調製した。
その後、混合物中のメシル酸塩化合物を結晶化させるために、アセトン(8.8L)を
40~50℃の温度に維持しながら添加した。得られた混合物を30分以上撹拌し、0~
5℃に冷却した後、3時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、ウェットケーキ
をアセトン(5.5L)で洗浄し、その後得られた固体を真空中55℃で乾燥させて、1
,095.8gのラゼルチニブメシル酸塩(収率:84.9%)を得た。
40~50℃の温度に維持しながら添加した。得られた混合物を30分以上撹拌し、0~
5℃に冷却した後、3時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、ウェットケーキ
をアセトン(5.5L)で洗浄し、その後得られた固体を真空中55℃で乾燥させて、1
,095.8gのラゼルチニブメシル酸塩(収率:84.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)による得られたラゼルチニブメシル酸
塩の測定結果は以下の通りである。
塩の測定結果は以下の通りである。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.79(s,1H)、9.35(
s,1H)、9.21(s,1H)、8.78(s,1H)、8.59(d,1H)、8
.33(s,1H)、7.77(d,2H)、7.55(m,3H)、7.34(d,1
H)、6.94(s,1H)、6.71~6.76(q,1H)、6.28~6.31(
d,1H)、5.81~5.83(d,1H)、4.48(s,2H)、3.90(s,
3H)、3.81~3.83(t,4H)、2.86~2.88(t,4H)、2.66
(s,6H)、2.35(s,3H)。
s,1H)、9.21(s,1H)、8.78(s,1H)、8.59(d,1H)、8
.33(s,1H)、7.77(d,2H)、7.55(m,3H)、7.34(d,1
H)、6.94(s,1H)、6.71~6.76(q,1H)、6.28~6.31(
d,1H)、5.81~5.83(d,1H)、4.48(s,2H)、3.90(s,
3H)、3.81~3.83(t,4H)、2.86~2.88(t,4H)、2.66
(s,6H)、2.35(s,3H)。
得られたラゼルチニブメシル酸塩のPXRDを測定した結果、5.614、12.39
4、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.
131、及び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンが示
された(図1)。PXRDスペクトルは、Bruker D8 advance(X線源
:CuKα、管電圧:40kV/管電流:40mA、発散スリット:0.3、散乱スリッ
ト:0.3)を用いて測定した。
4、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.
131、及び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンが示
された(図1)。PXRDスペクトルは、Bruker D8 advance(X線源
:CuKα、管電圧:40kV/管電流:40mA、発散スリット:0.3、散乱スリッ
ト:0.3)を用いて測定した。
得られたラゼルチニブメシル酸塩をDSCにより測定した結果、DSCグラフでは約2
17℃に吸熱ピークが示された(図2)。DSCは、Mettler Toledo D
SC 1 STAR(サンプル容器:密封アルミニウムパン、99%窒素条件、及び30
℃~300℃まで毎分10℃で上昇)を用いて測定した。
17℃に吸熱ピークが示された(図2)。DSCは、Mettler Toledo D
SC 1 STAR(サンプル容器:密封アルミニウムパン、99%窒素条件、及び30
℃~300℃まで毎分10℃で上昇)を用いて測定した。
参考実施例2:ラゼルチニブメシル酸塩の特性評価及び薬物動態試験
(1)溶解度試験
pHによる溶解度、並びに、人工胃液、人工腸液、水及びエタノール中の溶解度を、ラ
ゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体について、互いに比較した。
(1)溶解度試験
pHによる溶解度、並びに、人工胃液、人工腸液、水及びエタノール中の溶解度を、ラ
ゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体について、互いに比較した。
参照実施例1で調製した120mgのラゼルチニブメシル酸塩(ラゼルチニブとして1
00mg)を、以下の表1に開示される各pHを有する緩衝液、人工胃液、人工腸液、水
、又はエタノール5mLに添加し、次いで、37℃、水浴、及び50rpmの条件下で1
2時間撹拌した。更に、100mgのラゼルチニブフリー体(国際公開第2016/06
0443号に記載の方法と同様に調製)を同じ条件下で試験した。12時間の撹拌後、溶
解したラゼルチニブの濃度を測定し、溶解度を比較した。結果を以下の表1に示す。
00mg)を、以下の表1に開示される各pHを有する緩衝液、人工胃液、人工腸液、水
、又はエタノール5mLに添加し、次いで、37℃、水浴、及び50rpmの条件下で1
2時間撹拌した。更に、100mgのラゼルチニブフリー体(国際公開第2016/06
0443号に記載の方法と同様に調製)を同じ条件下で試験した。12時間の撹拌後、溶
解したラゼルチニブの濃度を測定し、溶解度を比較した。結果を以下の表1に示す。
表1に示すように、ラゼルチニブメシル酸塩は、ラゼルチニブフリー体よりも20,0
00倍高い水への溶解度、ラゼルチニブフリー体よりも約10倍高い人工胃液(FaSS
GF)への溶解度、ラゼルチニブフリー体よりも約25倍高い人工腸液(FaSSIF)
への溶解度を有していた。
00倍高い水への溶解度、ラゼルチニブフリー体よりも約10倍高い人工胃液(FaSS
GF)への溶解度、ラゼルチニブフリー体よりも約25倍高い人工腸液(FaSSIF)
への溶解度を有していた。
(2)安定性試験
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性試験を苛酷条件及び加速条件下で実施し、各条件を以
下の表2に示した。
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性試験を苛酷条件及び加速条件下で実施し、各条件を以
下の表2に示した。
(2-1)苛酷条件下での安定性試験
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性を、上記の表2に記載の苛酷条件下で試験し、結果を
図3及び下記表3及び4に示した。PXRD及びDSCの測定条件は、参考実施例1に記
載したものと同じである。
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性を、上記の表2に記載の苛酷条件下で試験し、結果を
図3及び下記表3及び4に示した。PXRD及びDSCの測定条件は、参考実施例1に記
載したものと同じである。
更に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の測定結果を以下の表4に示し、測定
条件は以下の通りであった。移動相緩衝液:250mM酢酸アンモニウム水溶液(移動相
A:緩衝液/水/アセトニトリル、移動相B:アセトニトリル、カラム:Xbridge
BEH C18 XP)
条件は以下の通りであった。移動相緩衝液:250mM酢酸アンモニウム水溶液(移動相
A:緩衝液/水/アセトニトリル、移動相B:アセトニトリル、カラム:Xbridge
BEH C18 XP)
(2-2)加速条件下での安定性試験
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性を、上記の表2に記載の加速条件下で試験し、結果を
図4及び下記表5及び6に示した。PXRD及びDSCの測定条件は、実施例1に記載し
たものと同じである。
ラゼルチニブメシル酸塩の安定性を、上記の表2に記載の加速条件下で試験し、結果を
図4及び下記表5及び6に示した。PXRD及びDSCの測定条件は、実施例1に記載し
たものと同じである。
更に、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の測定結果を以下の表6に示し、測定
条件は(2-2)に開示されたものと同じであった。
条件は(2-2)に開示されたものと同じであった。
安定性試験の結果から、ラゼルチニブメシル酸塩は、安定性試験の開始時と終了時との
間で純度及び含水量においてわずかな変化を示し、PXRDパターンの変化は見られず、
色によって観察される外観の変化は見られず、したがって、その安定性は優れていた。
間で純度及び含水量においてわずかな変化を示し、PXRDパターンの変化は見られず、
色によって観察される外観の変化は見られず、したがって、その安定性は優れていた。
(3)正常ラット及びエソメプラゾール処置ラットにおけるラゼルチニブメシル酸塩及
びラゼルチニブフリー体の比較薬物動態試験
ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体に関して、それぞれ正常ラット及び
プロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールで処置したラットにおいて、薬物動態を互
いに比較した。具体的には、正常ラット及びエメプラゾール処置ラットにおいて、最高血
中濃度(Cmax)及び血中濃度曲線下面積(AUClast)を、それぞれ互いに比較
して、動物における薬物の吸収を評価した。
びラゼルチニブフリー体の比較薬物動態試験
ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体に関して、それぞれ正常ラット及び
プロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールで処置したラットにおいて、薬物動態を互
いに比較した。具体的には、正常ラット及びエメプラゾール処置ラットにおいて、最高血
中濃度(Cmax)及び血中濃度曲線下面積(AUClast)を、それぞれ互いに比較
して、動物における薬物の吸収を評価した。
比較薬物動態試験を実施するために、約250gの8週齢の雄性ラット(SDラット)
を試験動物として選択し、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を0.5%
メチルセルロースに懸濁させ、次いで、30mg/5mL/kgの用量で正常ラットに経
口投与した。
を試験動物として選択し、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を0.5%
メチルセルロースに懸濁させ、次いで、30mg/5mL/kgの用量で正常ラットに経
口投与した。
更に、エメプラゾール(Sigma-Aldrich製エスプラゾールマグネシウム二
水和物)を、5mg/2mL/kgの用量で約250gの8週齢の雄性ラットに3日間静
脈内投与し、次いで、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を、正常ラット
に投与した用量と同じ用量(30mg/5mL/kg)で経口投与した。これらから得ら
れた比較薬物動態試験の結果(最高血中濃度及び血中濃度曲線下面積)を表7及び図5及
び6に示した。
水和物)を、5mg/2mL/kgの用量で約250gの8週齢の雄性ラットに3日間静
脈内投与し、次いで、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を、正常ラット
に投与した用量と同じ用量(30mg/5mL/kg)で経口投与した。これらから得ら
れた比較薬物動態試験の結果(最高血中濃度及び血中濃度曲線下面積)を表7及び図5及
び6に示した。
上記の結果に示されるように、ラゼルチニブフリー体の場合、最高血中濃度及び血中濃
度曲線下面積は、正常ラットにおいてラゼルチニブメシル酸塩よりもそれぞれ11.0%
及び10.4%低く観察され、最高血中濃度及び血中濃度曲線下面積は、エソメプラゾー
ル処置ラットにおいてラゼルチニブメシル酸塩よりもそれぞれ47.8%及び49.4%
低く観察された。すなわち、ラゼルチニブフリー体は、ラゼルチニブメシル酸塩よりも低
い体内曝露量を有することが分かる。
度曲線下面積は、正常ラットにおいてラゼルチニブメシル酸塩よりもそれぞれ11.0%
及び10.4%低く観察され、最高血中濃度及び血中濃度曲線下面積は、エソメプラゾー
ル処置ラットにおいてラゼルチニブメシル酸塩よりもそれぞれ47.8%及び49.4%
低く観察された。すなわち、ラゼルチニブフリー体は、ラゼルチニブメシル酸塩よりも低
い体内曝露量を有することが分かる。
更に、エソメプラゾール処置ラットでは、ラゼルチニブメシル酸塩の場合、最高血中濃
度及び血中濃度曲線下面積は、それぞれ正常ラットと比較して47.6%及び36.0%
低下した。しかしながら、ラゼルチニブフリー体の場合、最高血中濃度及び血中濃度曲線
下面積は、それぞれ正常ラットと比較して69.3%及び63.8%低下した。これらの
結果から、ラゼルチニブメシル酸塩は、ラゼルチニブフリー体よりも、エメプラゾール投
与による薬物動態の変化が少なく、それによってラットにおいて高い血中濃度を維持して
いることが分かる。
度及び血中濃度曲線下面積は、それぞれ正常ラットと比較して47.6%及び36.0%
低下した。しかしながら、ラゼルチニブフリー体の場合、最高血中濃度及び血中濃度曲線
下面積は、それぞれ正常ラットと比較して69.3%及び63.8%低下した。これらの
結果から、ラゼルチニブメシル酸塩は、ラゼルチニブフリー体よりも、エメプラゾール投
与による薬物動態の変化が少なく、それによってラットにおいて高い血中濃度を維持して
いることが分かる。
(4)ビーグル犬におけるラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体の薬物動
態試験
比較薬物動態試験を実施するために、約10kgの15~17月齢の雄性ビーグル犬を
試験動物として選択し、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を0.5%メ
チルセルロースに懸濁させ、次いで、5mg/2mL/kgの用量でビーグル犬に経口投
与した。これらから得られた比較薬物動態試験の結果(最高血中濃度及び血中濃度曲線下
面積)を表8及び図7に示した。
態試験
比較薬物動態試験を実施するために、約10kgの15~17月齢の雄性ビーグル犬を
試験動物として選択し、ラゼルチニブメシル酸塩及びラゼルチニブフリー体を0.5%メ
チルセルロースに懸濁させ、次いで、5mg/2mL/kgの用量でビーグル犬に経口投
与した。これらから得られた比較薬物動態試験の結果(最高血中濃度及び血中濃度曲線下
面積)を表8及び図7に示した。
上記の結果に示すように、ビーグル犬で試験した結果として、ラゼルチニブフリー体は
、ラゼルチニブメシル酸塩よりもそれぞれ40.1%及び50.4%低い最高血中濃度及
び血中濃度曲線下面積を示すことが観察された。これらの結果から、ラゼルチニブメシル
酸塩は、ビーグル犬においてラゼルチニブフリー体よりも高い血中濃度を維持することが
分かる。
、ラゼルチニブメシル酸塩よりもそれぞれ40.1%及び50.4%低い最高血中濃度及
び血中濃度曲線下面積を示すことが観察された。これらの結果から、ラゼルチニブメシル
酸塩は、ビーグル犬においてラゼルチニブフリー体よりも高い血中濃度を維持することが
分かる。
したがって、ラゼルチニブメシル酸塩は、ラゼルチニブフリー体と比較して溶解度及び
生物学的利用能に優れている。ラゼルチニブメシル酸塩は、安定性、溶解度、及び生物学
的利用能が改善され、その高純度という観点から優れている。
生物学的利用能に優れている。ラゼルチニブメシル酸塩は、安定性、溶解度、及び生物学
的利用能が改善され、その高純度という観点から優れている。
実施例1~8.錠剤の調製
以下の表9の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調製
した。表9の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用いて
活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合物を
錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し、錠
剤を調製した。
以下の表9の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調製
した。表9の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用いて
活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合物を
錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し、錠
剤を調製した。
実施例9~13.錠剤の調製
以下の表10の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調
製した。表10の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用
いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合
物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し
、錠剤を調製した。
以下の表10の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調
製した。表10の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用
いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合
物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し
、錠剤を調製した。
比較実施例1~6.錠剤の調製
以下の表11の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調
製した。表11の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用
いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合
物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し
、錠剤を調製した。
以下の表11の成分及び含有量に従って、ラゼルチニブメシル酸塩を含有する錠剤を調
製した。表11の含有量は、単位錠剤当たりのmgを表す。具体的には、ブレンダーを用
いて活性成分、添加剤、崩壊剤を混合し、その後、潤滑剤を更に混合した。得られた混合
物を錠剤プレス機(Corsch Corporation製XP1)を使用して圧縮し
、錠剤を調製した。
*Microshellac:73~77%のラクトース水和物及び23~27%の微
結晶セルロースからなる添加剤
試験実施例1.ラゼルチニブメシル酸塩及び/潤滑剤/滑剤の相溶性試験
1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mgのステアリン酸マグネシウ
ムとの混合物(混合物A)、1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mg
のフマル酸ステアリルナトリウムとの混合物(混合物B)、及び、1,000mgのラゼ
ルチニブメシル酸塩と1,000mgのコロイド状二酸化ケイ素(すなわち、Aeros
il 200)との混合物(混合物C)を、それぞれ1kNの圧力を加えることにより圧
縮し、圧縮材料を調製した。圧縮前の混合物中の最大未知不純物及び総不純物の含有量、
並びに、得られた圧縮材料中の最大未知不純物及び総不純物の含有量をそれぞれ測定した
。また、得られた圧縮材料をHDPE製ガラス瓶に入れ、苛酷条件下(60±2℃、75
±5%RH)で1週間保管した後、最大未知不純物及び総不純物の含有量を測定した。不
純物の含有量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により分析
した。
1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mgのステアリン酸マグネシウ
ムとの混合物(混合物A)、1,000mgのラゼルチニブメシル酸塩と1,000mg
のフマル酸ステアリルナトリウムとの混合物(混合物B)、及び、1,000mgのラゼ
ルチニブメシル酸塩と1,000mgのコロイド状二酸化ケイ素(すなわち、Aeros
il 200)との混合物(混合物C)を、それぞれ1kNの圧力を加えることにより圧
縮し、圧縮材料を調製した。圧縮前の混合物中の最大未知不純物及び総不純物の含有量、
並びに、得られた圧縮材料中の最大未知不純物及び総不純物の含有量をそれぞれ測定した
。また、得られた圧縮材料をHDPE製ガラス瓶に入れ、苛酷条件下(60±2℃、75
±5%RH)で1週間保管した後、最大未知不純物及び総不純物の含有量を測定した。不
純物の含有量を、以下の条件下で超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により分析
した。
<UPLC条件>
-カラム:ACQUITY UPLC(R)HSS T3、1.8μ粒径、2.1×1
00mm
-移動相A:緩衝液/アセトニトリル=95/5(v/v%)
-移動相B:緩衝液/アセトニトリル=5/95(v/v%)
*緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム(ギ酸を使用してpH7.0に調整)
-流量:0.4mL/分
-カラム温度:40℃
-波長:285nm
このように、相溶性試験を実施した結果を以下の表12に示す。
-カラム:ACQUITY UPLC(R)HSS T3、1.8μ粒径、2.1×1
00mm
-移動相A:緩衝液/アセトニトリル=95/5(v/v%)
-移動相B:緩衝液/アセトニトリル=5/95(v/v%)
*緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム(ギ酸を使用してpH7.0に調整)
-流量:0.4mL/分
-カラム温度:40℃
-波長:285nm
このように、相溶性試験を実施した結果を以下の表12に示す。
上記表12の結果に見られるように、ラゼルチニブメシル酸塩とステアリン酸マグネシ
ウムとの混合物では、圧縮前後の両方及び苛酷条件下1週間保管後に、不純物量の顕著な
増加は観察されなかった。しかしながら、ラゼルチニブメシル酸塩とフマル酸ステアリル
ナトリウムとの混合物では、圧縮プロセス中に不純物量の顕著な増加が示された。更に、
ラゼルチニブメシル酸塩とコロイド状二酸化ケイ素との混合物では、1週間の苛酷条件で
不純物量の顕著な増加が示された。したがって、ステアリン酸マグネシウムは、ラゼルチ
ニブメシル酸塩に対して特に優れた相溶性を有することが分かる。
ウムとの混合物では、圧縮前後の両方及び苛酷条件下1週間保管後に、不純物量の顕著な
増加は観察されなかった。しかしながら、ラゼルチニブメシル酸塩とフマル酸ステアリル
ナトリウムとの混合物では、圧縮プロセス中に不純物量の顕著な増加が示された。更に、
ラゼルチニブメシル酸塩とコロイド状二酸化ケイ素との混合物では、1週間の苛酷条件で
不純物量の顕著な増加が示された。したがって、ステアリン酸マグネシウムは、ラゼルチ
ニブメシル酸塩に対して特に優れた相溶性を有することが分かる。
試験実施例2.錠剤の溶出試験(1)
実施例5及び比較実施例1の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し、各サ
ンプルをHPLCで分析した。
実施例5及び比較実施例1の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し、各サ
ンプルをHPLCで分析した。
<溶出試験の条件>
溶出試験溶液:
1)pH1.2溶液-韓国薬局方の崩壊試験法の第1溶液
2)pH4.0溶液-酢酸緩衝液(0.05mol/L酢酸溶液と0.05mol/L
酢酸ナトリウム溶液の混合物(41:9、v/v)、pH4.0に調整)
溶出試験溶液の量:900mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
溶出試験溶液:
1)pH1.2溶液-韓国薬局方の崩壊試験法の第1溶液
2)pH4.0溶液-酢酸緩衝液(0.05mol/L酢酸溶液と0.05mol/L
酢酸ナトリウム溶液の混合物(41:9、v/v)、pH4.0に調整)
溶出試験溶液の量:900mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
サンプル回収時間:
1)pH1.2溶液-5分、10分、15分、30分
2)pH4.0溶液-5分、10分、15分、30分、45分、
60分
1)pH1.2溶液-5分、10分、15分、30分
2)pH4.0溶液-5分、10分、15分、30分、45分、
60分
<HPLC条件>
-カラム:Luna C18(2)、5μm粒径、4.6×50mm
-移動相:緩衝液/アセトニトリル=40/60(v/v%)
*緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム(ギ酸を使用してpH7.2に調整)
-流量:2.0mL/分
-カラム温度:50℃
-波長:298nm
-カラム:Luna C18(2)、5μm粒径、4.6×50mm
-移動相:緩衝液/アセトニトリル=40/60(v/v%)
*緩衝液:20mM重炭酸アンモニウム(ギ酸を使用してpH7.2に調整)
-流量:2.0mL/分
-カラム温度:50℃
-波長:298nm
上記のように実施された溶出試験の結果を図8~9に示す。加えて、図9の拡大した溶
出パターンを図10に示す。図8~10に示されるように、実施例5の錠剤では、食前状
態を示すpH1.2での溶出速度と、食後状態を示すpH4.0での溶出速度との間に顕
著な差はなかった。対照的に、比較実施例1の錠剤では、pH1.2での溶出速度と比較
して、pH4.0での溶出速度は著しく低下した。したがって、本開示の錠剤は、食品又
は薬物(例えば、制酸剤など)によるpHの変化による溶出において、偏差を最小限に抑
えることができる。
出パターンを図10に示す。図8~10に示されるように、実施例5の錠剤では、食前状
態を示すpH1.2での溶出速度と、食後状態を示すpH4.0での溶出速度との間に顕
著な差はなかった。対照的に、比較実施例1の錠剤では、pH1.2での溶出速度と比較
して、pH4.0での溶出速度は著しく低下した。したがって、本開示の錠剤は、食品又
は薬物(例えば、制酸剤など)によるpHの変化による溶出において、偏差を最小限に抑
えることができる。
試験実施例3.錠剤の溶出試験(2)
実施例1及び2、並びに比較実施例3の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実
施し、各サンプルをHPLCで分析した。HPLC分析条件は試験実施例2と同じである
。
実施例1及び2、並びに比較実施例3の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実
施し、各サンプルをHPLCで分析した。HPLC分析条件は試験実施例2と同じである
。
<溶出試験の条件>
溶出試験用液:pH4.0溶液-酢酸緩衝液(0.05mol/L酢酸溶液と0.05
mol/L酢酸ナトリウム溶液の混合物(41:9、v/v)、pH4.0に調整)
溶出試験溶液の量:900mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
サンプル回収時間:5分、10分、15分、30分、45分、
60分
溶出試験用液:pH4.0溶液-酢酸緩衝液(0.05mol/L酢酸溶液と0.05
mol/L酢酸ナトリウム溶液の混合物(41:9、v/v)、pH4.0に調整)
溶出試験溶液の量:900mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
サンプル回収時間:5分、10分、15分、30分、45分、
60分
上記のように実施された溶出試験の結果を図11に示す。図11に示すように、マンニ
トールよりも大量(約3倍)の微結晶セルロースを使用する場合、pH4.0での溶出速
度は著しく低下した。反対に、本開示の錠剤は均一な溶出速度を示すことが分かる。
トールよりも大量(約3倍)の微結晶セルロースを使用する場合、pH4.0での溶出速
度は著しく低下した。反対に、本開示の錠剤は均一な溶出速度を示すことが分かる。
試験実施例4.錠剤の溶出試験(3)
実施例7及び比較実施例5及び6の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し
、各サンプルをHPLCで分析した。HPLC分析条件は試験実施例2と同じである。
実施例7及び比較実施例5及び6の錠剤について以下の条件に従って溶出試験を実施し
、各サンプルをHPLCで分析した。HPLC分析条件は試験実施例2と同じである。
<溶出試験の条件>
溶出試験溶液:
1)酸性相-0.1N塩酸溶液750mL
2)緩衝相-1)酸性相750mL+0.2Mトリリン酸ナトリウム溶液250mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
(酸性相の溶出溶液(750mL)中で30分間溶出試験を実施した後、250mLの
0.2Mトリリン酸ナトリウム溶液を添加して緩衝相の溶出溶液(1000mL)とした
後、更に60分間溶出試験を行った。)
溶出試験溶液:
1)酸性相-0.1N塩酸溶液750mL
2)緩衝相-1)酸性相750mL+0.2Mトリリン酸ナトリウム溶液250mL
溶出試験溶液の温度:37±0.5℃
溶出試験方法:韓国薬局方の溶出試験の第2法(50rpm)
(酸性相の溶出溶液(750mL)中で30分間溶出試験を実施した後、250mLの
0.2Mトリリン酸ナトリウム溶液を添加して緩衝相の溶出溶液(1000mL)とした
後、更に60分間溶出試験を行った。)
サンプル回収時間:
1)酸性相-5分、10分、15分、30分
2)緩衝相-5分、10分、15分、30分、45分、
60分
1)酸性相-5分、10分、15分、30分
2)緩衝相-5分、10分、15分、30分、45分、
60分
上記のように実施された溶出試験の結果を図12に示す。図12の結果から、崩壊剤と
してクロスカルメロースナトリウムを使用して得られた錠剤では、緩衝相における薬物の
沈殿が最も遅延することが分かる。
してクロスカルメロースナトリウムを使用して得られた錠剤では、緩衝相における薬物の
沈殿が最も遅延することが分かる。
試験実施例5.安定性試験
実施例1及び比較実施例4の錠剤をアルミニウムバッグに入れ、苛酷条件下(60±2
℃、75±5%RH)で2週間保管した後、最大未知不純物及び総不純物の含有量をそれ
ぞれ測定した。不純物の含有量を、超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により分
析した。UPLC分析条件は試験実施例1と同じである。
実施例1及び比較実施例4の錠剤をアルミニウムバッグに入れ、苛酷条件下(60±2
℃、75±5%RH)で2週間保管した後、最大未知不純物及び総不純物の含有量をそれ
ぞれ測定した。不純物の含有量を、超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により分
析した。UPLC分析条件は試験実施例1と同じである。
このように、安定性試験を実施した結果を以下の表13に示す。
上記表13の結果から分かるように、本開示に従って得られた錠剤では、不純物の著し
い増加は観察されなかった。しかしながら、比較実施例4の錠剤では、未知の不純物が著
しく増加した。
い増加は観察されなかった。しかしながら、比較実施例4の錠剤では、未知の不純物が著
しく増加した。
試験実施例6.薬物動態試験
実施例7及び比較実施例2の錠剤に関して、ビーグル犬における薬物動態をそれぞれ互
いに比較した。実施例7及び比較実施例2で調製した錠剤(YH25448として80m
gを含有する組成物)を、試験前に14時間絶食させたビーグル犬(空腹時状態)に経口
投与した後、薬物動態試験を行った。
実施例7及び比較実施例2の錠剤に関して、ビーグル犬における薬物動態をそれぞれ互
いに比較した。実施例7及び比較実施例2で調製した錠剤(YH25448として80m
gを含有する組成物)を、試験前に14時間絶食させたビーグル犬(空腹時状態)に経口
投与した後、薬物動態試験を行った。
上記の薬物動態試験を実施することによって得られた血中濃度プロファイルを図13に
示す。更に、血中濃度プロファイルから得られた薬物動態パラメータ、すなわち最高血中
濃度(Cmax)及び血中濃度曲線下面積(AUClast)を以下の表14に示す。
示す。更に、血中濃度プロファイルから得られた薬物動態パラメータ、すなわち最高血中
濃度(Cmax)及び血中濃度曲線下面積(AUClast)を以下の表14に示す。
表14及び図13の結果として、本開示に従って得られた錠剤は、高いAUC値及び優
れた生物学的利用能を有することが分かる。更に、最高血中濃度を低下させることができ
、それにより、毒性リスクを低減することができる。
れた生物学的利用能を有することが分かる。更に、最高血中濃度を低下させることができ
、それにより、毒性リスクを低減することができる。
表14及び図13の結果として、本開示に従って得られた錠剤は、高いAUC値及び優れた生物学的利用能を有することが分かる。更に、最高血中濃度を低下させることができ、それにより、毒性リスクを低減することができる。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経口投与用医薬組成物。
2.前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.5~1:3の範囲である、上記1に記載の医薬組成物。
3.前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:3の範囲である、上記1に記載の医薬組成物。
4.前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:1.5の範囲である、上記1に記載の医薬組成物。
5.崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを更に含む、上記1に記載の医薬組成物。
6.前記クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の総重量に対して2~5重量%の範囲で存在する、上記5に記載の医薬組成物。
7.潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを更に含む、上記1に記載の医薬組成物。
8.活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含む、上記1に記載の医薬組成物。
9.前記活性成分が、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩である、上記1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
10.前記医薬組成物が、5~54重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、45~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、0.5~10重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.4~2重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、上記1に記載の医薬組成物。
11.前記医薬組成物が、7~46重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、50~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、2~5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、上記1に記載の医薬組成物。
12.N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンを有する結晶形態である、上記9に記載の医薬組成物。
13.N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、210~230℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、上記9に記載の医薬組成物。
14.N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、217±2℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、上記13に記載の医薬組成物。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経口投与用医薬組成物。
2.前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.5~1:3の範囲である、上記1に記載の医薬組成物。
3.前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:3の範囲である、上記1に記載の医薬組成物。
4.前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:1.5の範囲である、上記1に記載の医薬組成物。
5.崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを更に含む、上記1に記載の医薬組成物。
6.前記クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の総重量に対して2~5重量%の範囲で存在する、上記5に記載の医薬組成物。
7.潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを更に含む、上記1に記載の医薬組成物。
8.活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含む、上記1に記載の医薬組成物。
9.前記活性成分が、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩である、上記1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
10.前記医薬組成物が、5~54重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、45~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、0.5~10重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.4~2重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、上記1に記載の医薬組成物。
11.前記医薬組成物が、7~46重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、50~87重量%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、2~5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、上記1に記載の医薬組成物。
12.N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及び22.487°2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンを有する結晶形態である、上記9に記載の医薬組成物。
13.N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、210~230℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、上記9に記載の医薬組成物。
14.N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩が、217±2℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、上記13に記載の医薬組成物。
Claims (14)
- 活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル
-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モ
ルホリノフェニル)アクリルアミド(ラゼルチニブ)又はその薬学的に許容される塩と、
希釈剤として微結晶セルロース及びマンニトールの組み合わせと、を含む、経口投与用医
薬組成物。 - 前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.5~1:3の範
囲である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:3の範
囲である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記微結晶セルロースの前記マンニトールに対する重量比が、1:0.9~1:1.5
の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。 - 崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを更に含む、請求項1に記載の医薬組成物
。 - 前記クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の総重量に対して2~5重量%の範
囲で存在する、請求項5に記載の医薬組成物。 - 潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性成分としてN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル
-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モ
ルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬学的に許容される塩と、希釈剤として微結
晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウ
ムと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムと、を含む、請求項1に記載の医薬組成物
。 - 前記活性成分が、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニ
ル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-
モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩である、請求項1~8のいずれか一項に
記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、5~54重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-
4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、45~87重量
%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、0.5~10重量%のクロスカル
メロースナトリウムと、0.4~2重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、請
求項1に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、7~46重量%のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-
4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドメシル酸塩と、50~87重量
%の微結晶セルロースとマンニトールの組み合わせと、2~5重量%のクロスカルメロー
スナトリウムと、0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネシウムと、からなる、請求
項1に記載の医薬組成物。 - N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾ
ール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニ
ル)アクリルアミドメシル酸塩が、5.614、12.394、14.086、17.1
43、18.020、19.104、21.585、22.131、及び22.487°
2θ±0.2°2θにピークを有するPXRDパターンを有する結晶形態である、請求項
9に記載の医薬組成物。 - N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾ
ール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニ
ル)アクリルアミドメシル酸塩が、210~230℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量
計(DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、請求項9に記載の医薬組成物。 - N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾ
ール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニ
ル)アクリルアミドメシル酸塩が、217±2℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量計(
DSC)サーモグラムを有する結晶形態である、請求項13に記載の医薬組成物。
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