JP7390444B2 - アミノピリジン誘導体化合物の塩、その結晶形態、及びその調製プロセス - Google Patents
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- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
アミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル
アミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド化合物のメシラート
(メタンスルホネート)塩、その結晶形態、及びその調製プロセスに関する。より具体的
には、本発明は、安定性、溶解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有する、下記式
2で表される化合物のメシラート塩、その結晶形態、並びにその調製プロセスに関する。
0%を占めている。非小細胞肺癌に罹患している患者のうちのごく一部は、手術による治
癒が期待されるが、大多数の患者は、局所進行癌又は転移癌を有すると診断される。進行
性非小細胞肺癌の治療は、特定の変異の分子マーカーの有無に左右される。上皮成長因子
受容体(EGFR)変異が陽性である場合、第一選択治療はEGFRチロシンキナーゼ阻
害剤(TKI)である。これらの変異を有する患者は、EGFR TKIの影響を受けや
すい。しかしながら、EGFR TKI(例えば、エルロチニブ及びゲフィチニブ)に応
答する大多数の患者は、最終的にそれらに対して耐性になり、進行性肺癌へと悪化する。
これらの原因の中で、チロシンキナーゼ(TK)ドメインのゲートキーパー残基における
点変異であるT790Mは、獲得耐性の約50~60%を占める。したがって、この変異
に対する分子標的治療薬が開発中である。更に、EGFR変異を有する非小細胞肺癌の患
者の約50%は、診断から3年以内に脳転移を発症するが、現在までに開発されたEGF
R TKIは脳内での透過性が低く、したがって脳転移病変の治療は限定される。
-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メ
トキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド化合物は、野生型EGFRにほとんど
影響を与えず、T790Mの単一変異及び二重変異(EGFRm)に対して強い阻害活性
を有する高度に選択的かつ不可逆的なEGFR TKIであることが知られている。この
化合物は、原発癌としての進行性非小細胞肺癌及び脳転移を伴う進行性非小細胞肺癌の患
者の治療において、治療に効果的な有効性を有すると期待される。
物及びその調製プロセスを開示しており、この化合物は、プロテインキナーゼ媒介疾患、
特に野生型EGFRと比較して1つ又は2つ以上の変異を有するEGFRの活性を阻害す
るための薬物として使用することができる。したがって、この化合物は、プロテインキナ
ーゼ媒介疾患治療薬の開発候補として可能性を有する。
的プロファイルだけが考慮すべき要因ではない。良好な薬物候補は、不純物を少量しか有
しておらず、物理的及び化学的に安定であり、許容可能なレベルの生物学的利用能を示す
必要がある。遊離塩基の形態のN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-
3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メト
キシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド化合物は、水に対する溶解性が低いだけ
でなく、酸性環境での溶解性も低いため、この化合物は、薬物として使用するとき、その
溶解性及び生物学的利用能が優れていないという欠点を有する。したがって、遊離塩基形
態と比較して溶解性及び生物学的利用能に優れた、この化合物の製剤を調製することが課
題になっている。
めるために、溶解性及び吸湿性などの様々な物理化学的問題が改善された、N-(5-(
4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル
)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルア
ミド化合物の医薬的に許容される塩を提供することである。すなわち、溶解性が低い遊離
塩基形態の化合物の動物試験の結果として、薬物の吸収率が低く、個体間で吸収率にばら
つきが観察されるという問題があった。したがって、この問題を解決するために、本発明
の目的は、溶解性及び生物学的利用能が改善された、遊離塩基形態の化合物の医薬的に許
容される塩及びその結晶形態を提供することである。
炎、消化不良、及び胃炎などの胃腸疾患を伴う。このような場合、胃酸刺激を予防するた
めに、薬物、例えば、エソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤又はシメチジンなど
のH2受容体拮抗薬が、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬と組み合わせて処方されるこ
とが多い。
与される場合、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬の吸収率は、薬物間の相互作用によっ
て変化し得るという問題がある。
される場合、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬の血漿中濃度が減少し、その血漿中濃度
がその有効治療域より低くなるという問題があった。
薬と組み合わせて投与される可能性が高い、胃酸刺激を予防する薬物(例えば、プロトン
ポンプ阻害剤又はH2受容体拮抗薬)と共に投与される場合であっても、生物学的利用能
に優れた、遊離塩基形態の化合物の医薬的に許容される塩及びその結晶形態を提供するこ
とである。
食物又は制酸薬の薬物吸収への影響を低減することができる。
ミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルア
ミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩が提供
される。
供され、このプロセスは、(1)下記式2で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合
溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、式1で表されるメシラート塩の混
合物を調製することと、
(2)混合物に有機溶媒を添加して、式1で表されるメシラート塩を結晶化させること
と、を含む。
インキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物が提供される。
野生型EGFRと比較して1つ又は2つ以上の変異を有する上皮成長因子受容体(EGF
R)の活性を阻害するための医薬組成物が提供される。
本発明により提供されるメシラート塩化合物及びその結晶形態は、他の医薬的に許容さ
れる塩と比較して安定性、溶解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有し、単独だけ
でなく制酸薬と組み合わせて投与されても上記のように優れた生物学的利用能をもたらす
という利点を有する。また、本発明により提供される調製プロセスは、上記の利点を有す
るメシラート塩化合物を大量に製造することができるという利点を有する。
特に明記又は定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発
明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味を有する。
、その部分は他の要素を除外するのではなく、他の要素も含み得ることを理解されたい。
全ての数字は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されると理解されたい。
)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-
メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩に関する。
)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-
メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド化合物と比較して溶解性及び生物学
的利用能に優れ、化合物の他の医薬的に許容される塩と比較して安定性、溶解性、及び生
物学的利用能に優れ、高純度を有する、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メ
チル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-
4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド化合物のメシラート塩を新たに
合成し、それによって本発明を完成させた。
で、硫酸塩、臭化物、亜塩素酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、及びリンゴ酸塩が
、それらの順で大きな割合を占める。メシラート塩は、約2%のみを占める。すなわち、
特定の化合物のメシラート塩は、一般的に選択可能な塩ではない。しかし、本発明者らは
、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾ
ール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニ
ル)アクリルアミドのメシラート塩が、他の医薬的に許容される塩と比較して安定性、溶
解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有することを、繰り返しの研究により見出し
た。また、本発明者らは、この化合物を大量に調製するために多くの研究を実施した。こ
れにより、本発明者らは本発明を完成させた。
徴とし、結晶形態は本発明の範囲内にある。医薬化合物の結晶形態は、好適な製剤の開発
において重要であり得る。特定の結晶形態は、溶解性、安定性、及び生物学的利用能にお
いて改善され、他の結晶形態と比較して高い純度を有し得る。したがって、それらを良好
な薬物候補として選択することができる。特定の結晶形態は、熱力学的安定性が改善され
るという利点を有する。
)であってもよい。PXRDグラフにおける回折ピークは、5.614±0.2、12.
394±0.2、14.086±0.2、17.143±0.2、18.020±0.2
、19.104±0.2、21.585±0.2、22.131±0.2、及び22.4
87±0.2度の2θ(シータ)角度で存在することが好ましく、PXRDグラフにおけ
る回折ピークは、5.614、12.394、14.086、17.143、18.02
0、19.104、21.585、22.131、及び22.487度の2θ角度で存在
することがより好ましい。しかし、本発明はこれに限定されない。
C(示差走査熱量測定)グラフにおいて、210~230℃、好ましくは217±2℃に
吸熱転移ピーク値を有してもよく、開始は214±2℃であることが好ましい。しかし、
本発明はこれに限定されない。
セスは、(1)下記式2で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、
次いでメタンスルホン酸を添加して、式1で表されるメシラート塩の混合物を調製するこ
とと、
(2)混合物に有機溶媒を添加して、式1で表されるメシラート塩を結晶化させること
と、を含む。
製され得る。しかし、本発明はこれに限定されない。
に制限されない。この有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルから
なる群から選択されるものが好ましい。この単一の有機溶媒を使用すると、上記の式1で
表されるメシラート塩の結晶形態(I)を安定して製造できるという点で有利である。
媒との混合溶媒であってもよい。具体的には、水と、アセトン及びメチルエチルケトンか
ら選択される少なくとも1種の有機溶媒との混合溶媒であることが好ましい。しかし、本
発明はこれに限定されない。この混合溶媒を使用すると、上記の式1で表されるメシラー
ト塩の結晶形態(I)を安定して製造できるという点で有利である。
には1:4~1:6であってもよい。しかし、本発明はこれに限定されない。
温度で実施され得る。上記の温度範囲内では、上記の式1で表されるメシラート塩の結晶
質形態(I)の品質が向上するという点で有利である。
るメシラート塩を結晶化させる工程である。具体的には、工程(2)において、これらの
混合物に有機溶媒を添加し、得られた混合物を撹拌し、混合物を冷却及び濾過し、得られ
た固体を乾燥させることにより、式1で表されるメシラート塩を結晶化することができる
。
一の有機溶媒と同じでも異なっていてもよい。具体的には、工程(2)で使用される有機
溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少な
くとも1種であり得る。しかし、本発明はこれに限定されない。
20mLの範囲の体積で添加され得る。具体的には、工程(2)では、式2で表される化
合物1gを基準として5mL~20mLの範囲の体積で、より具体的には5mL~10m
Lの範囲の体積で添加され得る。しかし、本発明はこれに限定されない。有機溶媒を上記
の体積で添加すると、上記の式1で表されるメシラート塩の結晶形態(I)の収率の低下
を最小限に抑えることができるという点で有利である。
0~10℃の温度まで冷却され得る。混合物を上記の温度範囲まで冷却すると、上記の式
1で表されるメシラート塩の結晶形態(I)の収率の低下を最小限に抑えることができる
という点で有利である。
度で乾燥され得る。残留混合物を上記の温度範囲で乾燥させると、溶媒残渣を効果的に除
去することができるという点で有利である。
を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
を含む、野生型EGFRと比較して1つ又は2つ以上の変異を有する上皮成長因子受容体
(EGFR)を阻害するための医薬組成物を提供する。
0Mであってもよく、Del E746-A750/T790M又はL858R/T79
0Mから選択される二重変異であってもよい。
症、加齢による脈絡膜血管新生、加齢性黄斑変性症、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節
リウマチ、関節炎における滑膜パンヌス形成、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病
、糖尿病性血管障害、未熟児の網膜症、乳幼児血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌
、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、
自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、ぜんそく、移植拒絶、炎症、血栓症、網膜血管
増生、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片又は骨髄移植拒絶、狼
瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血性ショック、線維増殖性及び分化皮膚疾患又は障害、中枢神
経系障害、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳若しくは脊髄損傷又は
エクソン変性後の神経損傷に関連した障害又は状態、急性又は慢性癌、眼疾患、ウイルス
感染、心疾患、肺疾患、又は腎疾患、及び気管支炎の予防又は治療に使用され得る。好ま
しくは、医薬組成物は、急性又は慢性癌、より好ましくは肺癌、最も好ましくは非小細胞
肺癌又は脳転移性非小細胞肺癌の予防又は治療に使用され得るが、これらに限定されない
。
を有する上皮成長因子受容体(EGFR)を阻害することができ、したがって、疾患の予
防又は治療に使用することができる。
く、医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。更に、化合物及び組成物は、単
独で、又は1つ若しくは2つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。化合
物及び組成物を投与するために様々な技術が存在しており、これには、静脈内投与、吸入
、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経
皮投与、局所投与、眼内投与、口腔内投与、気管投与、気管支投与、舌下投与、又は視神
経投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物は、例えば
、経口投与用の錠剤、カプセル、又はエリキシル剤、直腸投与用の座薬、非経口又は筋肉
内投与用の無菌溶液又は懸濁液、局所投与用のローション、ゲル、軟膏、又はクリームな
どの、公知の医薬剤形として投与される。
患者の状態及び体重、疾患の程度、薬物の種類、投与経路及び持続時間によって異なるが
、当業者には適宜選択することができる。一般に、式(I)で表されるメシラート塩の好
ましい用量は、約10mg/日~約1000mg/日の範囲であり得る。
、潤滑剤、結合剤、界面活性剤などのように一般的に使用される少なくとも1つの希釈剤
又は賦形剤が使用され得る。
ルク、酸化チタン、糖(例えば、サトウキビ)、ゼラチン、水、ラクトース又はグルコー
スなどの多糖類、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、ピーナッツ油又は
ゴマ油)、及び医薬的に許容される有機溶媒、例えば、アルコール(例えば、エタノール
又はグリセロール)、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレイ、タルク、及びチョーク
)、合成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩)、乳化剤(例えば、リグニン、
亜硫酸塩液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン)、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ得るが、これらに
限定されない。
式1で表されるメシラート塩の使用を提供する。
子受容体(EGFR)の活性を阻害するための薬剤の製造のために、上記の式1で表され
るメシラート塩の使用を提供する。
上記の式1で表されるメシラート塩を対象に投与する工程を含む。
子受容体(EGFR)の活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の式1で
表されるメシラート塩を対象に投与する工程を含む。
以下に、本発明を理解しやすくするために、本発明の好ましい実施例を提供する。ただ
し、これらの実施例は、単に本発明を説明するものであり、様々な変更及び修正が本発明
の範囲内及びその技術的思想内で行われてもよく、そのような変形及び修正が添付の特許
請求の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホ
リノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩の調製
調製したN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-
ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノ
フェニル)アクリルアミド(1,100.0g、1,983.2mmol)、アセトン(
4.4L)、及び精製水(1.1L)を投入し、これを45~55℃に加熱しながら撹拌
した。メタンスルホン酸(186.8g、1,943.6mmol)を精製水(0.55
L)で希釈し、これを45℃以上に維持しながら滴下した。次いで、混合物を30分以上
撹拌して、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H
-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリ
ノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩の混合物を調製した。
~50℃で滴下し、30分以上攪拌し、0~5℃に冷却し、3時間以上撹拌した。アセト
ン(8.8L)を40~50℃に維持しながら滴下し、混合物を30分以上撹拌し、0~
5℃に冷却し、3時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、次いでウェットケー
キをアセトン(5.5L)で洗浄した。このようにして得られた固体を55℃で真空乾燥
して、1,095.8gの標題化合物を得た(収率:84.9%)。
のとおりである。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.79(s,1H)、9.35
(s,1H)、9.21(s,1H)、8.78(s,1H)、8.59(d,1H)、
8.33(s,1H)、7.77(d,2H)、7.55(m,3H)、7.34(d,
1H)、6.94(s,1H)、6.71~6.76(q,1H)、6.28~6.31
(d,1H)、5.81~5.83(d,1H)、4.48(s,2H)、3.90(s
,3H)、3.81~3.83(t,4H)、2.86~2.88(t,4H)、2.6
6(s,6H)、2.35(s,3H)。
は、約217℃に吸熱転移ピークを有した。DSC測定は、Mettler Toled
o DSC 1 STAR(試料容器:99%窒素及び10℃/分の速度で30℃~30
0℃の温度上昇の条件下における密封アルミニウムパン)を用いて行った。
.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、
21.585、22.131、及び22.487度の2θ角度で存在することが示された
(図1参照)。化合物のPXRDスペクトルは、Bruker D8 advance(
X線源:CuKα、管電圧:40kV/管電流:40mA、発散スリット:0.3、散乱
スリット:0.3)を用いて得た。
3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メト
キシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドの調製
ル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-
モルホリノフェニル)アクリルアミドを、国際公開第2016-060443号に開示さ
れているのと同じプロセスによって調製した。
H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホ
リノフェニル)アクリルアミドの塩酸塩の調製
調製したN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-
ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノ
フェニル)アクリルアミド(50.00g、90.1mmol)、アセトン(450mL
)、及び精製水(50mL)を投入し、これを0~5℃に冷却した。塩酸(9.39g、
90.1mmol)をアセトン(50mL)で希釈し、これを0~5℃に維持しながら滴
下した。次いで、混合物を20~25℃に調整し、2時間以上撹拌した。反応混合物を減
圧下で濾過し、このようにして得られた固体を真空乾燥して、49.91gの標題化合物
を得た(収率:93.7%)。
O-d6)による測定結果は、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.82(s,1H)、9.3
6(s,1H)、9.26(s,1H)、8.69(s,1H)、8.57(d,1H)
、8.39(s,1H)、7.77(d,2H)、7.49~7.57(m,3H)、7
.33(d,1H)、6.94(s,1H)、6.69~6.76(q,1H)、6.2
8(d,1H)、5.78(d,1H)、4.42(d,2H)、3.89(s,3H)
、3.81(s,4H)、2.88(s,4H)、2.58(d,6H)
H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホ
リノフェニル)アクリルアミドのクエン酸塩の調製
調製したN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-
ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノ
フェニル)アクリルアミド(15.00g、27.0mmol)及び酢酸エチル(600
mL)を投入し、これを還流下で撹拌して反応混合物を溶解した。クエン酸(5.68g
、29.6mmol)をアセトン(25mL)に溶解し、これを50~70℃で滴下した
。次いで、反応混合物を20~30℃に冷却し、2時間以上撹拌した。反応混合物を減圧
下で濾過し、次いでウェットケーキを酢酸エチル(300mL)で洗浄した。このように
して得られた固体を真空乾燥して、粗化合物として20.15gのN-(5-(4-(4
-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミ
ジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド2-
ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボキシレート塩を得た(収率:99.8%)
。
H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホ
リノフェニル)アクリルアミド2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボキシレ
ート塩の粗化合物(18.70g)及び精製水(187mL)を投入し、これを20~3
0℃で2時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、このようにして得られた固体
を真空乾燥して、15.67gの標題化合物を得た(収率:83.8%)。
O-d6)による測定結果は、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.22(s,1H)、9.17
(s,1H)、8.97(s,1H)、8.54(d,1H)、8.24(s,1H)、
7.93(d,2H)、7.43~7.53(m,3H)、7.33(d,1H)、6.
95(s,1H)、6.71~6.78(q,1H)、6.36(d,1H)、5.82
(d,1H)、3.90(s,3H)、3.82(s,6H)、2.86(s,4H)、
2.50~2.71(d,4H)、2.37(s,6H)
H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホ
リノフェニル)アクリルアミドのエシラート塩の調製
調製したN-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-
ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノ
フェニル)アクリルアミド(15.00g、27.0mmol)及びテトラヒドロフラン
(300mL)を投入し、これを撹拌した。エタンスルホン酸(2.98g、27.1m
mol)をテトラヒドロフラン(45mL)で希釈し、これを20~25℃に維持しなが
ら滴下した。次いで、反応混合物を室温で11時間以上攪拌した。反応混合物を減圧下で
濾過し、このようにして得られた固体を真空乾燥して、標題化合物として16.20gの
N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾー
ル-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル
)アクリルアミドのエシラート塩を得た(収率:90.1%)。
1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モル
ホリノフェニル)アクリルアミドエシラートを、実施例1と同じ条件下で測定した。1H
-NMR(400MHz、DMSO-d6)による測定結果は、以下のとおりである。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.69(s,1H)、9.34
(s,1H)、9.22(s,1H)、8.75(s,1H)、8.58(d,1H)、
8.36(s,1H)、7.77(d,2H)、7.52~7.58(q,3H)、7.
33(d,1H)、6.94(s,1H)、6.69~6.76(q,1H)、6.26
(d,1H)、5.80(d,1H)、4.46(s,2H)、3.89(s,3H)、
3.82(s,4H)、2.87(s,4H)、2.65(s,6H)、2.34~2.
39(q,2H)、1.03~1.06(t,3H)
試験例1:溶解性試験
実施例1及び比較例1で調製した化合物を、pHによる溶解性について試験し、人工胃
液、人工腸液、水、及びエタノールに対する溶解性を比較した。
下の表1に記載する各pHを有する緩衝液、人工胃液、人工腸液、水、又はエタノールの
5mLに添加し、これを37℃の水浴中で50rpmの条件下で12時間撹拌した。また
、比較例1で調製した化合物100mgを上記と同じ条件で試験した。撹拌後、式2で表
される溶解化合物の濃度を測定し、実施例1及び比較例1で調製した化合物の溶解性を相
対的に比較した。結果を図3及び以下の表1に示す。
比較例1で調製した遊離塩基形態の化合物よりも、水に対する溶解性が少なくとも20,
000倍高く、人工胃液(FaSSGF)に対する溶解性が約10倍高く、人工腸液(F
aSSIF)に対する溶解性が約25倍高かった。
実施例1及び比較例2~4で調製した化合物を、それぞれ安定性について試験した。5
つの化合物を、ストレス条件下及び促進条件下における安定性について試験した。2つの
条件を具体的に以下の表2に示す。
性試験
実施例1及び比較例2~4で調製した化合物を、上記の表2に示すようなストレス条件
下で安定性についてそれぞれ試験した。結果を図4~図7並びに以下の表3及び表4に示
す。PXRD及びDSC測定の条件は、実施例1に記載したものと同じである。
定条件は以下のとおりである。
移動相緩衝液:250mM酢酸アンモニウム水溶液(移動相A:緩衝液/水/アセトニ
トリル、移動相B:アセトニトリル、カラム:Xbridge BEH C18 XP)
。
験
実施例1及び比較例2~4で調製した化合物を、上記の表2に示すような促進条件下で
安定性についてそれぞれ試験した。結果を図8~図11並びに以下の表5及び表6に示す
。PXRD及びDSC測定の条件は、実施例1に記載したものと同じである。
定条件は試験例2に記載したとおりである。
終了時に純度及び含水量の変化がほとんどなく、PXRDパターンに変化がなく、色につ
いて観察した外観の変化がないことが示されため、安定性に優れていた。対照的に、比較
例2~4の化合物は、実施例1で調製した化合物よりも純度及び含水量の変化が大きいこ
とが示され、PXRDパターン及び外観に一部変化が観察されたため、安定性が劣ってい
た。
ルで処置したラットにおける薬物動態比較試験
実施例1及び比較例1で調製した化合物を、正常ラット及びプロトンポンプ阻害剤であ
るエソメプラゾールで処置したラットにおける薬物動態についてそれぞれ試験した。具体
的には、正常ラット及びエソメプラゾールで処置したラットにおける最大血漿中濃度(C
max)及び血漿中濃度曲線下面積(AUClast)を比較して、実際の動物における
薬物の吸収を評価した。
ト)を試験動物として使用した。また、実施例1及び比較例1で調製した化合物をそれぞ
れ0.5%メチルセルロース中に懸濁させ、30mg/5mL/kgの投与量で正常ラッ
トに経口投与した。
drich)を体重約250gの8週齢の雄ラットに5mg/2mL/kgの投与量で3
日間静脈内投与し、このラットに実施例1及び比較例1で調製した化合物を、正常ラット
に投与したのと同じ投与量(すなわち、30mg/5mL/kg)でそれぞれ経口投与し
た。これらから計算した薬物動態パラメータ(すなわち、最大血漿中濃度及び血漿中濃度
曲線下面積)の比較を表7並びに図12及び図13に示す。
大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、メシラート塩形態の化合物(実施例1)のも
のよりもそれぞれ11.0%及び10.4%低かった。エソメプラゾールで処理したラッ
トにおける前者の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、後者のものよりもそれぞ
れ47.8%及び49.4%低かった。すなわち、比較例1で調製した化合物は、実施例
1で調製した化合物よりもラットへの曝露が低いことが確認された。
メプラゾール処理ラットでは正常ラットと比較してそれぞれ47.6%及び36.0%低
下した。対照的に、比較例1で調製した化合物の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面
積は、エソメプラゾール処理ラットでは正常ラットと比較してそれぞれ69.3%及び6
3.8%低下した。これらの結果から、実施例1で調製した化合物は、比較例1で調製し
た化合物よりもエソメプラゾール投与による薬物動態の変化が少ないことが確認され、し
たがって前者はラットにおいて高い血漿中濃度を維持する。
試験
薬物動態パラメータを比較するために、体重約10kgの15~17ヶ月齢の雄ビーグ
ル犬を試験動物として使用し、実施例1及び比較例1で調製した化合物をそれぞれ0.5
%メチルセルロース中に懸濁させ、5mg/2mL/kgの投与量でビーグル犬に経口投
与した。これらから計算した薬物動態パラメータ(すなわち、最大血漿中濃度及び血漿中
濃度曲線下面積)の比較を表8及び図14に示す。
大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、メシラート塩形態の化合物(実施例1)のも
のよりもそれぞれ40.1%及び50.4%低かった。これらの結果から、実施例1で調
製した化合物は、比較例1で調製した化合物よりもビーグル犬において高い曝露を示した
ことが確認された。
3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メト
キシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩化合物は、N-(5-(
4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル
)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルア
ミドの遊離塩基化合物と比較して溶解性及び生物学的利用能に優れ、他のその医薬的に許
容される塩と比較して安定性、溶解性、及び生物学的利用能が改善されており、高純度を
有するという点において、優れた効果をもたらす。
本発明は次の実施態様を含む。
[請求項1]
下記式1で表される、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩。
結晶形態である、請求項1に記載のメシラート塩。
[請求項3]
前記結晶形態が、PXRD(粉末X線回折)グラフにおいて、5.614±0.2、12.394±0.2、14.086±0.2、17.143±0.2、18.020±0.2、19.104±0.2、21.585±0.2、22.131±0.2、及び22.487±0.2度の2θ(シータ)角度で存在する回折ピークを有する結晶形態(I)である、請求項2に記載のメシラート塩。
[請求項4]
前記結晶形態が、PXRDグラフにおいて、5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及び22.487度の2θ角度で存在する回折ピークを有する、請求項2に記載のメシラート塩。
[請求項5]
前記結晶形態が、DSC(示差走査熱量測定)グラフにおいて210~230℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項2に記載のメシラート塩。
[請求項6]
前記結晶形態が、DSCグラフにおいて217±2℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項2に記載のメシラート塩。
[請求項7]
下記式1で表される、請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩の調製プロセスであって、
(1)下記式2で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、前記式1で表されるメシラート塩の混合物を調製することと、
(2)前記混合物に有機溶媒を添加して、前記式1で表されるメシラート塩を結晶化させることと、を含む、プロセス。
前記工程(1)で使用される前記単一の有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択されるものである、請求項7に記載のプロセス。
[請求項9]
前記工程(1)で使用される前記混合溶媒が、水と、アセトン及びメチルエチルケトンから選択される少なくとも1種の有機溶媒との混合溶媒である、請求項7に記載のプロセス。
[請求項10]
水と前記有機溶媒との混合比が、体積で1:1~1:10である、請求項9に記載のプロセス。
[請求項11]
前記工程(1)が、20~70℃の温度で実施される、請求項7に記載のプロセス。
[請求項12]
前記工程(1)が、45~60℃の温度で実施される、請求項7に記載のプロセス。
[請求項13]
前記工程(2)で使用される前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項7に記載のプロセス。
[請求項14]
前記工程(2)において、前記有機溶媒が、前記式2で表される化合物1gを基準として3mL~20mLの範囲の体積で添加される、請求項7に記載のプロセス。
[請求項15]
請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物。
[請求項16]
請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、野生型上皮成長因子受容体(EGFR)と比較して少なくとも1つの変異を有するEGFRの活性を阻害するための医薬組成物。
[請求項17]
前記プロテインキナーゼ媒介疾患が癌である、請求項15に記載の医薬組成物。
[請求項18]
前記癌が、非小細胞肺癌又は脳転移性非小細胞肺癌である、請求項17に記載の医薬組成物。
[請求項19]
プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。
[請求項20]
野生型上皮成長因子受容体(EGFR)と比較して少なくとも1つの変異を有するEGFRの活性を阻害するための薬剤の製造のための、請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。
[請求項21]
請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩を対象に投与する工程を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための方法。
[請求項22]
請求項1~6のいずれか一項に記載のメシラート塩を対象に投与する工程を含む、野生型上皮成長因子受容体(EGFR)と比較して少なくとも1つの変異を有するEGFRの活性を阻害するための方法。
Claims (18)
- 下記式1で表される、N-(5-(4-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)-4-メトキシ-2-モルホリノフェニル)アクリルアミドのメシラート塩であって、
- 前記結晶形態が、DSC(示差走査熱量測定)グラフにおいて210~230℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項1に記載のメシラート塩。
- 前記結晶形態が、2.48%~3.19%の含水量を有する、請求項1または2に記載のメシラート塩。
- 前記結晶形態が、2.70%の含水量を有する、請求項1または2に記載のメシラート塩。
- 前記結晶形態が、DSCグラフにおいて217±2℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項2に記載のメシラート塩。
- 下記式1で表される、請求項1~5のいずれか一項に記載のメシラート塩の調製プロセスであって、
(1)下記式2で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、前記式1で表されるメシラート塩の混合物を調製することと、
(2)前記混合物に有機溶媒を添加して、前記式1で表されるメシラート塩を結晶化させること(ここで前記工程(2)で使用される前記有機溶媒がアセトンである)と、
を含む、プロセス。
- 前記工程(1)で使用される前記単一の有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択されるものである、請求項6に記載のプロセス。
- 前記工程(1)で使用される前記混合溶媒が、水と、アセトン及びメチルエチルケトンから選択される少なくとも1種の有機溶媒との混合溶媒である、請求項6に記載のプロセス。
- 水と前記有機溶媒との混合比が、体積で1:1~1:10である、請求項8に記載のプロセス。
- 前記工程(1)が、20~70℃の温度で実施される、請求項6に記載のプロセス。
- 前記工程(1)が、45~60℃の温度で実施される、請求項6に記載のプロセス。
- 前記工程(2)において、前記有機溶媒が、前記式2で表される化合物1gを基準として3mL~20mLの範囲の体積で添加される、請求項6に記載のプロセス。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、野生型の上皮成長因子受容体(EGFR)と比較して少なくとも1つの変異を有するEGFRの活性を阻害するための医薬組成物。
- 前記プロテインキナーゼ媒介疾患が癌である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌又は脳転移性非小細胞肺癌である、請求項15に記載の医薬組成物。
- プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項1~5のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。
- 野生型の上皮成長因子受容体(EGFR)と比較して少なくとも1つの変異を有するEGFRの活性を阻害するための薬剤の製造のための、請求項1~5のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。
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