KR20230175161A - 아미노피리미딘 유도체 화합물의 염, 이의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents
아미노피리미딘 유도체 화합물의 염, 이의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화합물 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 신규한 염인 메실산 염, 이의 신규한 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 단독 투여 시뿐 아니라 병용 투여 시에도 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높은 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염, 이의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 유리 염기 형태의 화합물 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산(메탄설폰산) 염, 이의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 메실산 염, 이의 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 2]
전세계적으로 폐암은 암으로 인한 사망자의 약 3분의 1을 차지하고 있으며, 이중 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)은 전체 폐암의 약 80%의 비율을 차지한다. 비소세포폐암 환자 중 일부의 환자에서만 수술로 완치를 기대할 수 있고, 대부분의 환자들은 진단 시 국소 진행성이나 전이성 병기로 발견된다. 진행성 비소세포폐암의 치료는 특정 돌연변이의 분자 지표 유무에 따라 결정되고, 표피성장인자 수용체(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) 돌연변이 양성인 경우, 1차 치료제는 EGFR 타이로신 키나아제 저해제(TKI, Tyrosine Kinase Inhibitor)로 이들 돌연변이를 가진 환자들은 EGFR TKI에 민감하다. 하지만, EGFR TKI(에로티닙(Erlotinib), 제피티닙(Gefitinib))에 반응한 대부분의 환자는 결국에 저항성을 갖게 되고, 진행성 폐암으로 악화된다. 이러한 원인 중 타이로신 키나아제(TK) 도메인의 게이트키퍼(Gatekeeper) 잔기의 점 돌연변이인 T790M이 획득 내성의 약 50-60%를 차지하고 있어, 이 돌연변이에 대한 분자표적치료제가 개발 중이다. 또한, EGFR 돌연변이를 가진 비소세포폐암 환자의 약 50%에서 진단 후 3년 이내에 뇌전이가 발생하고 있지만, 현재 개발된 EGFR TKI는 뇌 내 투과율이 낮아 뇌전이 병변 치료가 제한적이다.
상기 유리 염기 형태의 화합물 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드는 야생형 EGFR에 영향이 적고, T790M 단일 활성 돌연변이(EGFRm)와 이중 돌연변이에 대한 강력한 억제활성을 가진 선택성이 우수한 비가역적인 EGFR TKI로 알려져 있으며, 진행성 비소세포폐암의 원발암 및 뇌 전이를 동반한 진행성 비소세포폐암 환자 치료에 있어 치료적으로 유효한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
이와 관련하여, 국제출원공개 WO2016-060443호에 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 이의 제조 방법에 대해 언급되어 있고, 상기 화합물이 단백질 키나아제 매개 질환, 특히 야생형 EGFR과 비교해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR의 활성을 저해하기 위한 약물로서 사용될 수 있음이 기재되어 있다. 따라서, 이 화합물은 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물의 개발을 위한 후보군으로서 잠재성이 있다.
화합물이 약물로 개발되기 위한 가능성을 결정할 때, 높은 약리 활성 및 양호한 약리 프로파일만이 유일한 고려 대상은 아니며, 양호한 약물 후보군은 제조 시 불순물이 적어야 하고, 물리적 및 화학적으로 안정해야 하며, 허용 가능한 생체이용률을 나타내야 한다. 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 화합물은 유리 염기 형태로서 낮은 수용성을 나타낼 뿐 아니라, 산성 환경에서 낮은 용해도를 나타내기 때문에, 약물로 사용될 때 화합물의 용해도 및 생체이용률이 우수하지 못한 단점이 있다. 이에, 유리 염기 형태에 비해 용해도 및 생체이용률이 우수한 상기 화합물의 제형을 제조하는 것이 과제로 남아 있다.
이에, 본 발명의 목적은 유리 염기 형태의 화합물인 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 용해도 및 생체이용률을 높이기 위해, 용해도 및 흡습성 등 다양한 물리 화학적 문제가 개선된 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 하는 것이다. 즉, 용해도가 낮은 상기 유리 염기 형태의 화합물로 동물 시험을 한 결과, 낮은 약물 흡수율 및 개체 간 편차가 관찰되는 문제가 있었고, 이에 본 발명은 이러한 문제를 해결하기 위해, 용해도 및 생체이용률이 개선된 상기 유리 염기 형태의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
한편, 단백질 키나아제 매개 질환을 앓는 환자들 중 대다수는 역류성 식도염, 소화불량 및 위염 등의 위장 질환을 동반한다. 이 경우, 위산에 의한 자극을 방지하기 위해 에스오메프라졸(esomeprazole)과 같은 양성자 펌프 저해제(proton pump inhibitor) 또는 시메티딘(cimetidine)과 같은 H2 수용체 길항제(H2-receptor antagonist) 등의 약물들이 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물과 함께 빈번히 처방되고 있다. 그러나, 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물과 상기 위산에 의한 자극을 방지하기 위한 약물을 병용 투여할 경우, 약물 상호작용에 의해 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물의 체내 흡수도가 달라질 수 있는 문제점이 있다. 구체적으로, 위산에 의한 자극을 방지하는 약물과, 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물을 병용 투여하는 경우, 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물의 혈중 농도가 감소됨으로써 유효 치료 범위(therapeutic range)보다 낮은 혈중 농도를 나타내는 문제점이 있었다.
이에, 본 발명의 다른 목적은, 임상에서 단백질 키나아제 매개 질환 치료용 약물과 병용 투여될 가능성이 높은 위산에 의한 자극을 방지하는 약물(예컨대, 양성자 펌프 저해제 또는 H2 수용체 길항제)과 병용 투여되는 경우에도, 우수한 생체이용률을 나타내는, 상기 유리 염기 형태의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 결정형을 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성함으로써, 결과적으로 임상에서 문제가 될 수 있는, 환자가 섭취한 음식물이나 제산제에 의한 약물 흡수 영향을 줄일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염을 제공한다:
[화학식 1]
.
또한, 본 발명의 다른 측면에 따르면,
(1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 단일 유기용매 또는 혼합용매와 혼합한 후, 메탄설폰산을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 혼합물을 제조하는 단계:
[화학식 2]
; 및
(2) 상기 혼합물에 유기용매를 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염을 결정화하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 메실산 염 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 단백질 키나아제 매개 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 메실산 염 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 야생형 표피성장인자 수용체(EGFR)와 비교해 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR의 활성을 저해하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 제공하는 메실산 염 화합물 및 이의 결정형은 다른 약학적으로 허용 가능한 염 화합물에 비해 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높으며, 단독 투여 시뿐 아니라 제산제와 병용 투여 시에도 상기 우수한 생체이용률을 나타낸다는 장점을 갖는다. 또한, 본 발명에서 제공하는 제조 방법은 상기 장점을 갖는 메실산 염 화합물을 대량 생산할 수 있는 장점을 갖는다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물의 PXRD(분말 X선 회절 분석) 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 3은 비교예 1에서 제조된 화합물(왼쪽) 및 실시예 1에서 제조된 화합물(오른쪽)의 용해도 시험 결과를 나타낸 그래프이다(FaSSGF: 인공 위액, FaSSIF: 인공 장액).
도 4는 실시예 1에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 5는 비교예 2에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 6은 비교예 3에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 7은 비교예 4에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 8은 실시예 1에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 9는 비교예 2에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 10은 비교예 3에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 11은 비교예 4에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 12는 시험예 4에서 정상 랫드에 대해 수행한 약물동태 비교 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 시험예 4에서 에스오메프라졸 처리 랫드에 대해 수행한 약물동태 비교 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 시험예 5에서 비글견에 대해 수행한 약물동태 비교 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 화합물의 시차주사열량측정(DSC) 그래프이다.
도 3은 비교예 1에서 제조된 화합물(왼쪽) 및 실시예 1에서 제조된 화합물(오른쪽)의 용해도 시험 결과를 나타낸 그래프이다(FaSSGF: 인공 위액, FaSSIF: 인공 장액).
도 4는 실시예 1에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 5는 비교예 2에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 6은 비교예 3에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 7은 비교예 4에서 제조된 화합물에 대해 스트레스 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 2 weeks: 2주 후, 4 weeks: 4주 후).
도 8은 실시예 1에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 9는 비교예 2에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 10은 비교예 3에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 11은 비교예 4에서 제조된 화합물에 대해 촉진 조건에서 수행한 안정성 시험 결과를 나타낸 사진이다(Initial: 시작 시, 1 month: 1개월 후, 3 months: 3개월 후, 6 months: 6개월 후).
도 12는 시험예 4에서 정상 랫드에 대해 수행한 약물동태 비교 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 시험예 4에서 에스오메프라졸 처리 랫드에 대해 수행한 약물동태 비교 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 시험예 5에서 비글견에 대해 수행한 약물동태 비교 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
용어 설명
달리 언급되거나 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
달리 기술되지 않는다면, 모든 백분율, 부, 비 등은 중량 기준이다.
본 명세서에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 성분, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수는 모든 사례에서 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해하여야 한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염에 관한 것으로, 본 발명자들은 기존의 유리 염기 형태의 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 화합물에 비해 용해도 및 생체이용률이 우수하며, 상기 화합물의 다른 약학적으로 허용 가능한 염 화합물들에 비해 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높은 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 화합물의 메실산 염을 신규하게 합성하여 본 발명을 완성하였다:
[화학식 1]
.
일반적으로, FDA 승인을 받아 시판 중인 화합물의 염 중에서, 염산 염이 가장 큰 비율을 차지하고, 황산 염, 브롬 염, 염소 염, 타르타르산 염, 인산 염, 시트르산 염 및 말산 염 순서로 큰 비율을 차지하며, 메실산 염은 약 2%의 비율만을 차지하고 있다. 즉, 특정한 화합물의 메실산 염은 일반적으로 선택 가능한 염이 아니다. 그러나, 본 발명자들은 연구를 거듭한 끝에 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드 화합물의 메실산 염이 다른 약학적으로 허용되는 염 화합물들에 비해 안정성, 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 순도가 높다는 점을 인식하게 된 것이며, 또한 이를 대량으로 제조하기 위해 많은 연구를 함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염은 결정형인 것을 특징으로 하며, 이 결정형도 본 발명의 범위 내에 속한다. 약제 화합물의 결정형은 적합한 제형의 개발에 관련되어 중요할 수 있다. 특정한 결정형은 다른 결정형보다 향상된 용해도, 안정성, 높은 순도 및 생체 이용률을 나타낼 수 있어 양호한 약물 후보군으로 선정될 수 있고, 일정한 결정형은 향상된 열역학적 안정성을 나타낼 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형은 결정형 (I)일 수 있고, PXRD 그래프에서 2Θ(theta) 각도가 5.614±0.2, 12.394±0.2, 14.086±0.2, 17.143±0.2, 18.020±0.2, 19.104±0.2, 21.585±0.2, 22.131±0.2 및 22.487±0.2도인 곳에 회절 피크가 존재하는 것이 바람직하고, PXRD 그래프에서 2Θ 각도가 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 및 22.487도인 곳에 회절 피크가 존재하는 것이 더 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)은 DSC(시차주사열량측정) 그래프에서 210 내지 230℃, 바람직하게는 217±2℃에서 흡열 전이 피크값을 가질 수 있고, 또한, 개시점(Onset)이 214±2℃인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 메실산 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, (1) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 단일 유기용매 또는 혼합용매와 혼합한 후, 메탄설폰산을 첨가하여 하기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 혼합물을 제조하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
; 및
(2) 상기 혼합물에 유기용매를 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염을 결정화하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염을 제조하는 방법에 관한 것이고, 본 제조 방법에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)이 제조될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (1)단계의 단일 유기용매는 본 발명에 적합한 것이면 특별한 제한이 없으나, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것이 바람직하다. 상기 단일 유기용매를 사용하는 경우 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)이 안정적으로 제조될 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 상기 (1)단계의 혼합용매는 물과, 1종 이상의 적합한 유기용매의 혼합용매일 수 있다. 구체적으로 물과, 아세톤 또는 메틸에틸케톤으로부터 선택되는 1종 이상의 유기용매의 혼합용매인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 혼합용매를 사용하는 경우 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)이 안정적으로 제조될 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 물 및 유기용매의 혼합 비율은 부피비로 1:1 내지 1:10일 수 있고, 구체적으로 1:4 내지 1:6일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (1)단계는 20 내지 70℃의 온도에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 상기 온도 범위 내에서 수행되는 것이 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)의 품질 개선에 유리하다는 장점이 있다.
한편, 상기 (2)단계는, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 혼합물에 유기용매를 첨가하여 결정화하는 단계로서, 구체적으로, 상기 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 그 혼합물을 교반하고, 냉각하고 여과한 다음, 수득된 고체를 건조함으로써 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염을 결정화하는 단계를 의미할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 (2)단계의 유기용매는 상기 (1)단계의 단일 유기용매와 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 상기 (2)단계의 유기용매는 아세톤, 메틸에틸케톤 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 (2)단계에서, 상기 유기용매는 상기 (1)단계의 화학식 2로 표시되는 화합물 1 g 당 3 mL 내지 20 mL의 부피로 첨가될 수 있다. 구체적으로, 상기 유기용매는 상기 (1)단계의 화학식 2로 표시되는 화합물 1 g 당 5 mL 내지 20 mL의 부피로, 더 구체적으로, 5 mL 내지 10 mL의 부피로 첨가될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기용매가 상기 부피로 첨가되는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)의 수율의 감소를 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 상기 (2)단계에서 혼합물은 0 내지 30℃의 온도로 냉각될 수 있고, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도로 냉각될 수 있으며, 상기 온도 범위로 냉각되는 것이 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 결정형 (I)의 수율의 감소를 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 (2)단계에서 냉각 후 혼합물은 30 내지 70℃의 온도로 건조될 수 있으며, 상기 온도 범위로 건조되는 것이 잔류 용매를 효과적으로 제거할 수 있다는 점에서 유리하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 단백질 키나아제 매개 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 메실산 염 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는, 야생형 표피성장인자 수용체(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)와 비교해 하나 이상의 부위가 돌연변이된 EGFR를 저해하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 돌연변이는 Del E746-A750, L858R 또는 T790M일 수 있고, Del E746-A750/T790M 또는 L858R/T790M으로부터 선택되는 이중 돌연변이일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 약학 조성물은 동종이식편 거부, 이식 대 호스트 질환, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 시력 감퇴로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 관절염에서의 윤활막 파누스 침범, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관병, 미숙아 망막증, 유아 혈관종, 비소세포 폐암, 방광암, 두경부암, 전립선 암, 유방암, 난소암, 위암, 췌장암, 건선, 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부, 염증, 혈전증, 망막 도관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식편 또는 골수 이식 거부, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈 쇼크, 섬유증식성 및 분화성 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상에 후속되는 신경 손상 및 엑손 변성과 관련된 장애 또는 증상, 급성 또는 만성 암, 안구 질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 질환 또는 신장 질환 및 기관지염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있고, 바람직하게는 급성 또는 만성 암, 보다 바람직하게는 폐암, 가장 바람직하게는 비소세포폐암 또는 뇌전이성 비소세포폐암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 약학 조성물은 야생형 표피성장인자 수용체(EGFR)와 비교해 하나 이상의 부위가 돌연변이된 EGFR를 저해함으로써, 상기 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 약학 조성물의 일부로서 치료 효과량으로 투여될 수 있으며, 약학 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 또한, 상기 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 비제한적으로, 정맥내 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비강내 투여, 경피 투여, 국소 투여, 안구 투여, 볼 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 시신경 투여를 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물은 공지된 약학 제형, 예를 들면 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액, 국소 투여를 위한 로션, 젤, 연고 또는 크림 등에 의해 투여된다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 일반적으로는 화학식 1로 표시되는 메실산 염의 바람직한 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 1,000 mg/일의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 통상적으로 사용되는 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 첨가제로 콜리돈, 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 티타늄 옥사이드, 당(예컨대, 사탕 수수), 젤라틴, 물, 락토오스 또는 글루코오스 등의 다당체, 파라핀(예컨대, 석유 분획), 식물유(예컨대, 땅콩유 또는 참깨유), 알코올(예컨대, 에탄올 또는 글리세롤) 등 약학적으로 허용 가능한 유기 용매, 천연 광물 분말(예컨대, 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 광물 분말(예컨대, 고분산 규산 및 실리케이트), 유화제(예컨대, 리그닌, 설파이트 리큐어, 메틸 셀룰로오스, 녹말 및 폴리비닐피롤리돈), 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 및 나트륨 라우릴 설페이트 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
실시예 1: N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 메실산 염의 제조
WO2016-060443호에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 화합물 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(1,100.0 g, 1,983.2 mmol), 아세톤(4.4 L) 및 정제수(1.1 L)를 반응기에 투입하여 45 내지 55℃로 가온 교반하였다. 메탄설폰산(186.8 g, 1,943.6 mmol)을 정제수(0.55 L)에 희석하여 45℃ 이상을 유지하며 적가하고, 30분 이상 교반하여 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염의 혼합물을 제조하였다.
이후, 상기 혼합물 중의 메실산 염 화합물을 결정화하기 위하여, 아세톤(8.8 L)을 40 내지 50℃를 유지하며 적가하고 30분 이상 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각하여 3시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 아세톤(5.5 L)으로 습윤 케이크(wet cake)를 세척하고, 수득된 고체를 55 ℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물 1,095.8 g을 얻었다(수율: 84.9%).
상기 표제 화합물을 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)로 측정한 결과는 다음과 같다:
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.79(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.71-6.76(q, 1H), 6.28-6.31(d, 1H), 5.81-5.83(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.83(t, 4H), 2.86-2.88(t, 4H), 2.66(s, 6H), 2.35(s, 3H).
상기 표제 화합물을 시차주사열량측정법(DSC)으로 측정한 결과, DSC 그래프에서 약 217℃에서 흡열 전이 피크값을 가졌다. 상기 DSC는, 메틀러 톨레도 DSC 1 스타(Mettler Toledo DSC 1 STAR)(시료 용기: 밀봉된 알루미늄 팬, 99% 질소 조건, 30℃ 에서 300℃까지 분당 10℃로 승온 실시)를 사용하여 측정하였다.
상기 표제 화합물을 PXRD로 측정한 결과, PXRD 그래프에서 2Θ 각도가 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131 및 22.487도인 곳에 회절 피크가 존재하였다(도 1 참조). 상기 화합물의 PXRD 스펙트럼은, 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 advance)(X선 원: CuKα, 관 전압: 40 kV / 관 전류: 40 mA, 발산 슬릿 : 0.3 및 산란 슬릿 : 0.3)를 사용하여 측정하였다.
비교예 1. N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 유리 염기의 제조
WO2016-060443호에 기술된 것과 동일한 방법으로 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 유리 염기를 제조하였다.
비교예 2. N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 염산 염의 제조
WO2016-060443에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(50.00 g, 90.1 mmol), 아세톤(450 mL) 및 정제수(50 mL)를 반응기에 투입하여 0 내지 5℃로 냉각 조절하였다. 염산(9.39 g, 90.1 mmol)을 아세톤(50 mL)에 희석하여 0 내지 5℃를 유지하며 적가하고, 20 내지 25℃로 조절하여 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 49.91 g을 얻었다(수율: 93.7%).
표제 화합물을, 실시예 1과 동일한 조건으로 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)로 측정한 결과는 다음과 같다:
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.82(s, 1H), 9.36(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.39(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.49-7.57(m, 3H), 7.33(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.69-6.76(q, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78(d, 1H), 4.42(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.81(s, 4H), 2.88(s, 4H), 2.58(d, 6H).
비교예 3. N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 시트르산 염의 제조
WO2016-060443에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(15.00 g, 27.0 mmol) 및 에틸 아세테이트(600 mL)를 반응기에 투입하고 환류 교반하여 반응 혼합물을 용해하였다. 시트르산(5.68 g, 29.6 mmol)을 아세톤(25 mL)에 용해한 후, 50 내지 70℃에서 반응 혼합물로 적가하고, 20 내지 30℃로 냉각하여 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 에틸 아세테이트(300 mL)로 습윤 케이크를 세척하였다. 수득된 고체를 진공 건조하여 조질의 화합물인 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복실레이트염 20.15 g을 얻었다(수율: 99.8%).
조질의 화합물 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복실레이트염(18.70 g) 및 정제수(187 mL)를 반응기에 투입하고 20 내지 30℃에서 2시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 수득된 고체를 진공 건조하여 표제 화합물 15.67 g을 얻었다(수율: 83.8%).
상기 표제 화합물을, 실시예 1과 동일한 조건으로 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)로 측정한 결과는 다음과 같다:
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.24(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.43-7.53(m, 3H), 7.33(d, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H), 6.36(d, 1H), 5.82(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(s, 6H), 2.86(s, 4H), 2.50-2.71(d, 4H), 2.37(s, 6H).
비교예 4. N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 에실산 염의 제조
WO2016-060443에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조된 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드(15.00 g, 27.0 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(300 mL)을 반응기에 투입하여 교반하였다. 에탄설폰산(2.98 g, 27.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란(45 mL)에 희석하여 20 내지 25℃를 유지하며 적가하고 실온에서 11시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 여과한 후, 얻어진 고체를 진공 건조하여 표제 화합물인 N-(5-((4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 에실산 염 16.20 g을 얻었다(수율: 90.1%).
표제 화합물인 상기 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아미드 에실산 염 화합물을, 실시예 1과 동일한 조건으로 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)로 측정한 결과는 다음과 같다:
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.69(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.58(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.52-7.58(q, 3H), 7.33(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.69-6.76(q, 1H), 6.26(d, 1H), 5.80(d, 1H), 4.46(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.82(s, 4H), 2.87(s, 4H), 2.65(s, 6H), 2.34-2.39(q, 2H), 1.03-1.06(t, 3H).
[시험예]
시험예 1. 용해도 시험
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물에 대해 pH에 따른 용해도 및 인공 위액, 인공 장액, 물 및 에탄올에서의 용해도를 비교하였다.
하기 표 1에 기재된 각각의 pH를 갖는 완충액, 인공 위액, 인공 장액, 물 또는 에탄올 5 mL에 상기 실시예 1에서 제조된 화합물 120 mg(화학식 2의 화합물로써 100 mg)을 첨가한 후 37℃, 워터 배쓰, 50 rpm의 조건으로 12시간 동안 교반하였다. 또한, 비교예 1에서 제조된 화합물 100 mg을 동일 조건으로 시험하였다. 12시간 교반 후, 용해된 화학식 2로 표시되는 화합물의 농도를 측정하여, 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 두 화합물의 상대 용해도를 비교하였다. 그 결과를 도 3 및 하기 표 1에 나타내었다.
| 용해도(mg/mL) | |||||||||||
| pH 1.2 | pH 2.0 | pH 3.0 | pH 4.0 | pH 5.0 | pH 6.0 | pH 7.0 | 인공 위액 (FaSS GF) |
인공 장액 (FaSS IF) |
물 | 에탄올 | |
| 비교예 1 | 4.4 | 3.7 | 1.9 | 1.0 | 0.01 | 0.003 | 0.001 | 1.5 | 0.027 | 0.001 | 0.599 |
| 실시예 1 | 14.9 | 14.1 | 17.9 | 20.9 | 18.4 | 1.2 | 0.018 | 10.1 | 0.68 | 21.6 | 17.3 |
도 3 및 상기 표 1에 나타난 바와 같이, 메실산 염 형태인 실시예 1에서 제조된 화합물은, 유리 염기 형태인 비교예 1에서 제조된 화합물에 비하여, 물에서는 20,000배 이상 높은 용해도가 관찰되었고, 인공위액(FaSSGF)에서는 약 10배, 인공장액(FaSSIF)에서는 약 25배 이상 높은 용해도가 관찰되었다. 시험예 2 및 3. 안정성 시험
실시예 1 및 비교예 2 내지 4의 화합물에 대해 안정성 시험을 수행하였다. 상기 5가지 화합물들에 대해 스트레스 조건(Stressed condition) 및 촉진 조건(Accelerated condition)에서 안정성 시험을 수행하였으며, 두 가지 조건을 하기 표 2에 구체적으로 나타내었다:
| 구분 | 스트레스 조건 | 촉진 조건 |
| 온도 | 60±2℃ | 40±2℃ |
| 습도 | 75±5%(상대습도) | 75±5%(상대습도) |
| 용기(Container) | 10 mL 유리 바이알 및 고무 뚜껑 |
폴리에틸렌 이중 백, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 |
| 샘플링 시기 | 시작 시, 2주 및 4주 후 | 시작 시, 1개월, 3개월 및 6개월 후 |
시험예 2. 실시예 1 및 비교예 2 내지 4에서 제조된 화합물에 대한 스트레스 조건에서의 안정성 시험실시예 1 및 비교예 2 내지 4에서 제조된 화합물에 대해 상기 표 2에 기재된 스트레스 조건 하에서 화합물의 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 도 4 내지 도 7, 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다. PXRD 및 DSC의 측정 조건은 실시예 1에 기재한 바와 같다:
| 구분 | PXRD 패턴 | DSC 개시점(Onset)(℃) | 외관(색) | ||||||
| 시작 | 2주 | 4주 | 시작 | 2주 | 4주 | 시작 | 2주 | 4주 | |
| 실시예 1 | - | 동일 패턴 |
동일 패턴 |
214 | 214 | 214 | 백색 | 백색 | 백색 |
| 비교예 2 | - | 패턴 변화됨 |
패턴 변화됨 |
267 | 269 | 269 | 황색 | 연갈색 | 연회색 내지 보라색 |
| 비교예 3 | - | 패턴 변화됨 |
패턴 변화됨 |
182 | 182 | 181 | 연황색 | 연황색 | 연황색 |
| 비교예 4 | - | 동일 패턴 |
패턴 변화됨 |
223 | 222, 227 | 172, 193, 219 | 황색 | 연황색 | 보라색 |
또한, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 측정 결과를 하기 표 4에 나타내었고, 측정 조건은 다음과 같다: 이동상 버퍼: 250 mM 물 중 암모늄 아세테이트(이동상 A: 버퍼/물/아세토니트릴, 이동상 B: 아세토니트릴, 컬럼: 엑스브릿지(Xbridge) BEH C18 XP)
| 구분 | 순도(%) | 함량(%) | 수함량(%) | |||||||||
| 시작 | 2주 | 4주 |
변화
량 |
시작 | 2주 | 4주 |
변화
량 |
시작 | 2주 | 4주 | 변화량 | |
| 실시예 1 | 99.2 | 99.3 | 99.3 | +0.1 | 98.8 | 97.7 | 98.9 | +0.1 | 2.48 | 2.71 | 2.70 | +0.22 |
| 비교예 2 | 99.0 | 99.1 | 99.1 | +0.1 | 97.4 | 96.2 | 95.2 | -2.2 | 0.86 | 1.23 | 1.44 | +0.58 |
| 비교예 3 | 99.2 | 98.8 | 98.7 | -0.5 | 100.0 | 98.9 | 98.6 | -1.4 | 0.65 | 0.62 | 1.47 | +0.82 |
| 비교예 4 | 99.5 | 99.0 | 98.9 | -0.6 | 96.5 | 94.7 | 89.5 | -7 | 1.15 | 1.37 | 3.81 | +2.03 |
시험예 3. 실시예 1 및 비교예 2 내지 4에서 제조된 화합물에 대한 촉진 조건에서의 안정성 시험실시예 1 및 비교예 2 내지 4에서 제조된 화합물에 대해 상기 표 2에 기재된 촉진 조건 하에서 화합물의 안정성을 시험하였으며, 그 결과를 도 8 내지 도 11, 하기 표 5 및 표 6에 나타내었다. PXRD 및 DSC의 측정 조건은 실시예 1에 기재한 바와 같다:
| 구분 | PXRD 패턴 | DSC 개시점(Onset)(℃) | 외관(색) | |||||||||
| 시작 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | 시작 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | 시작 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | |
| 실시예 1 | - | 동일 패턴 | 동일 패턴 | 동일 패턴 | 214 | 214 | 214 | 214 | 백색 | 백색 | 백색 | 백색 |
| 비교예 2 | - | 패턴 변화됨 | 패턴 변화됨 | 패턴 변화됨 | 267 | 272 | 271 | 271 | 황색 | 황색 | 황색 | 연황색 |
| 비교예 3 | - | 동일 패턴 | 패턴 변화됨 | 패턴 변화됨 | 182 | 181 | 180 | 183 | 연황색 | 연황색 | 연황색 | 연황색 |
| 비교예 4 | - | 동일 패턴 | 동일 패턴 | 동일 패턴 | 223 | 222 | 219 | 218 | 황색 | 연황색 | 연보라색 | 보라색 |
또한, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 측정 결과를 하기 표 6에 나타내었고, 측정 조건은 시험예 2에 기재한 바와 같다:
| 구분 | 순도(%) | 함량(%) | 수함량(%) | ||||||||||||
| 시작 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | 변화량 | 시작 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | 변화랑 | 시작 | 1개월 | 3개월 | 6개월 | 변화량 | |
| 실시예 1 | 99.2 | 99.3 | 99.3 | 99.3 | +0.1 | 98.8 | 98.9 | 98.9 | 99.1 | +0.3 | 2.48 | 2.73 | 3.19 | 3.01 | +0.53 |
| 비교예 2 | 99.0 | 99.0 | 98.9 | 98.8 | -0.2 | 97.4 | 97.0 | 98.3 | 97.6 | +0.2 | 0.86 | 0.98 | 1.47 | 1.28 | +0.42 |
| 비교예 3 | 99.2 | 98.9 | 98.9 | 97.7 | -1.5 | 100.0 | 100.5 | 101.0 | 98.7 | -1.3 | 0.65 | 0.83 | 3.05 | 3.50 | +2.85 |
| 비교예 4 | 99.5 | 99.1 | 99.0 | 98.4 | -1.1 | 96.5 | 96.1 | 95.1 | 91.4 | -5.1 | 1.15 | 2.48 | 2.98 | 3.17 | +2.02 |
상기 안정성 시험 결과로부터, 실시예 1에서 제조된 화합물은 안정성 시험 시작 시점과 종료 시점에서 순도 및 수함량의 변화가 미미하고, PXRD 패턴의 변화가 없으며, 색으로 관찰되는 외관상의 변화도 없어 안정성이 뛰어났다. 그러나, 비교예 2 내지 4의 화합물은 실시예 1에서 제조된 화합물에 비해 순도 및 수함량의 변화가 컸고, PXRD 패턴이나 외관상의 변화가 관찰되어, 안정성이 떨어진다는 점을 알 수 있다.시험예 4. 정상 랫드(rat) 및 에스오메프라졸을 처리한 랫드에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물에 대한 약물동태 비교시험
실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물에 대하여 정상 랫드 및 양성자 펌프 저해제인 에스오메프라졸을 처리한 랫드에서의 약물동태를 각각 비교하였다. 구체적으로, 정상 랫드와 에스오메프라졸을 처리한 랫드에서 최고 혈중 농도(Cmax) 및 혈중 농도 곡선하 면적(AUClast)를 비교하여, 실제 동물에서 약물의 체내 흡수도를 각각 평가하였다.
약물동태 비교시험을 실시하기 위해 250 g 내외의 8주령 수컷 랫드(SD rat)를 시험 동물로 선택하였으며, 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁시켜 정상 랫드에 30 mg/5 mL/kg의 용량으로 경구투여하였다.
또한, 에스오메프라졸(esomeprazole magnesium dihydrate, 시그마-알드리치 사 제조)을 별도의 250 g 내외의 8주령 수컷 랫드에 3일간 5 mg/2 mL/kg로 정맥투여하였고, 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물을 정상 랫드에 투여한 것과 동일한 용량(30 mg/5 mL/kg)으로 경구투여하였다. 이로부터 얻은 약물동태 비교 결과(최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적)를 하기 표 7 및 도 12 및 도 13에 나타내었다.
| 약동학적 파라미터 | 정상 랫드 |
에스오메프라졸
처리 랫드 |
||
| 실시예 1 | 비교예 1 | 실시예 1 | 비교예 1 | |
| 최고 혈중 농도(Cmax, ng/mL) | 815.6 | 725.7 | 427.5 | 223.0 |
| 혈중 농도 곡선하 면적(AUClast, ng·hr/mL) | 8139.0 | 7293.6 | 5210.9 | 2636.7 |
상기 결과에 나타난 바와 같이, 유리 염기 형태의 화합물(비교예 1)은 메실산 염 형태인 화합물(실시예 1)에 비하여, 정상 랫드에서는 각각 11.0% 및 10.4% 낮은 최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 관찰되었고, 에스오메프라졸 처리 랫드에서는 각각 47.8% 및 49.4% 낮은 최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 관찰되었다. 즉, 비교예 1에서 제조된 화합물은 실시예 1에서 제조된 화합물에 비하여 체내 노출도가 낮은 것을 알 수 있다. 또한, 에스오메프라졸 처리 랫드에서, 실시예 1에서 제조된 화합물의 경우 최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 정상 랫드 대비 각각 47.6% 및 36.0% 감소하였다. 그러나, 비교예 1에서 제조된 화합물의 경우 최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 정상 랫드 대비 각각 69.3% 및 63.8% 감소하였다. 이러한 결과로부터, 실시예 1에서 제조된 화합물의 경우 비교예 1에서 제조된 화합물보다 에스오메프라졸 투여에 의한 약물동태의 변화가 적어, 랫드에서 높은 혈중 농도를 유지하는 것을 알 수 있다.
시험예 5. 비글견에서 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물에 대한 약물동태시험
약물동태 비교시험을 실시하기 위해 10 kg 내외의 15~17 개월령 수컷 비글견 (beagle dog)을 시험 동물로 선택하였으며, 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁시켜 비글견에 5 mg/2 mL/kg로 경구투여하였다. 이로부터 얻은 약물동태 비교 결과(최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적)를 하기 표 8 및 도 14에 나타내었다.
| 실시예1 | 비교예1 | |
| 최고 혈중 농도(Cmax, ng/mL) | 134.7 | 80.7 |
| 혈중 농도 곡선하 면적(AUClast, ng·hr/mL) | 811.5 | 379.1 |
상기 결과에 나타난 바와 같이, 비글견에 대해 실험한 결과, 유리 염기 형태의 화합물(비교예 1)은 메실산 염 형태의 화합물(실시예 1) 대비 각각 40.1% 및 50.4% 낮은 최고 혈중 농도 및 혈중 농도 곡선하 면적이 관찰되었다. 이러한 결과로부터, 실시예 1에서 제조된 화합물은 비교예 1에서 제조된 화합물에 비해, 비글견에서 높은 혈중 농도를 유지하는 것을 알 수 있다.이와 같이, 본원 N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염 화합물은, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 유리 염기 형태에 비해 용해도 및 생체이용률이 우수하고, 다른 약학적으로 허용 가능한 염 화합물들에 비해 안정성, 용해도 및 생체 이용률이 개선되었으며, 순도가 높다는 측면에서 우수한 효과를 나타내었다.
이상, 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
Claims (1)
- 하기 화학식 1로 표시되는, N-(5-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모폴리노페닐)아크릴아마이드의 메실산 염:
[화학식 1]
.
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