PT1698623E - Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou de seu solvato e rocesso para produção destes - Google Patents

Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou de seu solvato e rocesso para produção destes Download PDF

Info

Publication number
PT1698623E
PT1698623E PT48075808T PT04807580T PT1698623E PT 1698623 E PT1698623 E PT 1698623E PT 48075808 T PT48075808 T PT 48075808T PT 04807580 T PT04807580 T PT 04807580T PT 1698623 E PT1698623 E PT 1698623E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
crystalline form
chloro
methoxy
cyclopropylaminocarbonyl
aminophenoxy
Prior art date
Application number
PT48075808T
Other languages
English (en)
Inventor
Tomohiro Matsushima
Itaru Arimoto
Taiju Nakamura
Kazuhiro Yoshizawa
Atsushi Kamada
Yusuke Ayata
Naoko Suzuki
Takahisa Sakaguchi
Masaharu Gotoda
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34736366&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1698623(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of PT1698623E publication Critical patent/PT1698623E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"CRISTAL DE SAL DE 4-(3-CLORO-4-(CICLOPROPILAMINOCARBONIL)AMINO-FENOXI)-7-METOXI-6-QUINOLINACARBOXAMIDA OU DE SEU SOLVATO E PROCESSO PARA PRODUÇÃO DESTES" Área Técnica A presente invenção relaciona-se com uma forma cristalina do sal de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida e um processo para preparação da mesma. Técnica Antecedente 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (nome adicional: 4-[3-cloro- 4-(Ν'-ciclopropilureido)fenoxi]-7-metoxiquinolina-6-carboxamida) é conhecida por exibir uma excelente inibição da angiogénese como um produto em forma livre, como descrito no Exemplo 368 do Documento de Patente 1. 4 —(3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida é também conhecida como exibindo uma forte ação inibidora da cinase c-Kit (Documento de não Patente 1, Documento de Patente 2).
No entanto tem existido uma necessidade há muito sentida pelo proporcionar de um inibidor da cinase c-Kit ou inibidor da angiogénese que tenha elevada usabilidade como um medicamento e caracteristicas superiores em termos de propriedades físicas e farmacocinética em comparação com o produto em forma livre de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida.
[Documento de Patente 1] WO 02/32872 [Documento de Patente 2] WO 2004/080462 [Documento de não Patente 1] 95th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cancer Research), Volume 45, Páginas 1070-1071, 2004
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção É um objetivo da presente invenção proporcionar uma forma cristalina do sal de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do sal que tenha elevada usabilidade como um medicamento e um processo para preparação da mesma. Métodos para Resolução do Problema A presente invenção está definida nas reivindicações anexas. Os assuntos que não estão englobados pelo âmbito das reivindicações não formam parte da presente invenção.
De modo a se alcançar o objetivo acima, a presente divulgação proporciona o seguinte: <1> Uma forma cristalina de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, em que o referido composto cristalino é o hidrocloreto do referido composto, o hidrobrometo do referido composto, o p-toluenossulfonato do referido composto, o sulfato do referido composto, o metanossulfonato do referido composto ou o etanossulfonato do referido composto, ou o solvato do referido sal; <2> Uma forma cristalina de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do referido sal; <3> Uma forma cristalina de etanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do referido sal; <4> Uma forma cristalina de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <5> Uma forma cristalina do hidrato de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <6> Uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <7> Uma forma cristalina do solvato de ácido acético de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <8> Uma forma cristalina de etanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <9> Uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo de etanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <10> A forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 9,65° e 18,37° numa difração de raios X em pó; <11> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo picos aos desvios químicos de cerca de 162,4 ppm, cerca de 128,0 ppm, cerca de 102,3 ppm e cerca de 9,9 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <11-1> uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 162,4 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <ll-2> A forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 128,0 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <ll-3> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 102,3 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <ll-4> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 9,9 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <12> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo bandas de absorção aos números de onda de 1161 ± 1 cm-1 e 1044 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <12-1> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1161 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <12-2> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma A) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1044 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <13> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma B) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 5,72° e 13,84° numa difração de raios X em pó; <14> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma B) tendo bandas de absorção aos números de onda de 1068 ± 1 cm-1 e 918 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <14-1> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma B) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1068 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <14-2> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma B) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 918 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <15> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 14,20° e 17,59° numa difração de raios X em pó; <16> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo picos aos desvios químicos de cerca de 160,2 ppm, cerca de 126,6 ppm, cerca de 105,6 ppm e cerca de 7,8 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <16-1> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 160,2 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <16-2> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 126,6 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <16-3> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 105,6 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <16-4> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo um pico a um desvio químico de cerca de 7,8 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C; <17> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo bandas de absorção aos números de onda de 1324 ± 1 cm-1 e 579 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <17-1> uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1324 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <17-2> Uma forma cristalina de acordo com <4> (Forma C) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 579 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <18> Uma forma cristalina de acordo com <5> (Forma F) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,02° e 18,14° numa difração de raios X em pó; <19> Uma forma cristalina de acordo com <7> (Forma I) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 9,36° e 12,40° numa difração de raios X em pó; <20> Uma forma cristalina de acordo com <7> (Forma I) tendo bandas de absorção aos números de onda de 1750 ± 1 cm-1 e 1224 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <20-l> Uma forma cristalina de acordo com <7> (Forma I) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1750 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <20-2> Uma forma cristalina de acordo com <7> (Forma I) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1224 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <21> A forma cristalina de acordo com <8> (Forma a) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 15,70° e 17,18° numa difração de raios X em pó; <22> Uma forma cristalina de acordo com <8> (Forma a) tendo bandas de absorção aos números de onda de 1320 ± 1 cm-1 e 997 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <22-l> Uma forma cristalina de acordo com <8> (Forma a) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1320 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <22-2> Uma forma cristalina de acordo com <8> (Forma a) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 997 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <23> Uma forma cristalina de acordo com <8> (Forma β) tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 6,48° e 9,58° numa difração de raios X em pó; <24> Uma forma cristalina de acordo com <8> (Forma β) tendo bandas de absorção aos números de onda de 1281 ± 1 cm-1 e 985 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <24-l> A forma cristalina de acordo com <8> (Forma β) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1281 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <24-2> A forma cristalina de acordo com <8> (Forma β) tendo uma banda de absorção a um número de onda de 985 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos; <25> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) , compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, um solvente e ácido metanossulfónico para dissolver; <25-l> Um processo de acordo com <25>, em que o solvente é metanol, etanol ou 2-propanol; <26> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) , compreendendo o passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver; <26-l> Um processo de acordo com <26>, compreendendo adicionalmente o passo de adição de um solvente fraco à mistura; <26-2> Um processo de acordo com <26-l>, em que o solvente fraco é metanol ou etanol; <27> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma B) , compreendendo um passo de secagem de uma forma cristalina do solvato de ácido acético de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) para remover o ácido acético; <28> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) , compreendendo um passo de aquecimento de uma forma cristalina do solvato de sulfbxido de dimetilo de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida; <29> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) , compreendendo um passo de mistura de uma forma cristalina do solvato de ácido acético de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) e um solvente; <29-l> Um processo de acordo com <29>, em que o solvente é metanol, etanol ou 2-propanol; <30> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) , compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver; <30-l> Um processo de acordo com <30>, compreendendo adicionalmente um passo de adição de um solvente fraco à mistura; <30-2> Um processo de acordo com <30-l>, em que o solvente fraco é 2-propanol; <31> Um processo para preparação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) , compreendendo um passo de humidificação de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma B); <32> Um processo para preparação de uma forma cristalina do hidrato de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma F) , compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver; <32-l> Um processo de acordo com <32>, compreendendo adicionalmente um passo de adição de um solvente fraco à mistura; <32-2> Um processo de acordo com <32-l>, em que o solvente fraco é acetato de etilo ou acetato de isopropilo; <33> Um processo para preparação de uma forma cristalina do solvato de ácido acético de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I), compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver; <33-l> Um processo de acordo com <33>, compreendendo adicionalmente um passo de adição de um solvente fraco à mistura; <33-2> Um processo de acordo com <33-l>, em que o solvente fraco é 1-propanol, 1-butanol ou tert-butanol; <34> Um processo para preparação de uma forma cristalina de etanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma a) , compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, um solvente e ácido etanossulfónico para dissolver; <34-l> Um processo de acordo com <34>, em que o solvente é sulfóxido de dimetilo; <35> Um processo para preparação de uma forma cristalina de etanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma β) , compreendendo um passo de mistura de uma forma cristalina de etanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma a) e um solvente; <35-l> Um processo de acordo com <27>, em que o solvente é metanol, etanol ou 2-propanol; <36> Um processo para preparação de uma forma cristalina de etanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma β) , compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético e ácido etanossulfónico para dissolver; <36-l> Um processo de acordo com <36>, compreendendo adicionalmente um passo de adição de um solvente fraco e água à mistura; <36-2> Um processo de acordo com <36-l>, em que o solvente fraco é etanol ou 2-propanol; <37> Uma composição farmacêutica, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <38> Um agente profilático ou terapêutico para uma doença para a qual a inibição da angiogénese seja eficaz, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <39> Um inibidor da angiogénese, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <40> Um agente antitumoral, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <41> Um agente antitumoral de acordo com <40>, em que o tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro do cólon, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um cancro do cérebro, um cancro do sangue ou um cancro dos ovários; <42> Um agente terapêutico para angioma, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <43> Um inibidor de metástases de cancros, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <44> Um agente terapêutico para neovascularização da retina, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <45> Um agente terapêutico para retinopatia diabética, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <46> Um agente terapêutico para uma doença inflamatória, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <47> Um agente terapêutico para uma doença inflamatória de acordo com <46>, em que a doença inflamatória é artrite deformante, artrite reumatoide, psoríase ou reação de hipersensibilidade atrasada; <48> Um agente terapêutico para aterosclerose, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <49> Um método para prevenção ou tratamento de uma doença para a qual a inibição da angiogénese seja eficaz, compreendendo administração a um paciente de uma dose farmacologicamente eficaz da forma cristalina de acordo com qualquer urn de <1> a <24-2>; <50> Uso da forma cristalina de acordo com qualquer urn de <1> a <24-2> para o fabrico de um agente profilático ou terapêutico para uma doença para a qual a inibição da angiogénese seja eficaz; <51> Um inibidor da cinase c-Kit, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <52> Um agente anticancerigeno para tratamento de um cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <53> Um agente anticancerigeno de acordo com <52>, em que o cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante é leucemia mieloide aguda, leucemia dos mastócitos, um cancro das células pequenas do pulmão, GIST, um tumor dos testículos, um cancro dos ovários, um cancro da mama, um cancro do cérebro, neuroblastoma ou um cancro do cólon; <54> Um agente anticancerigeno de acordo com <52>, em que o cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante é leucemia mieloide aguda, um cancro das células pequenas do pulmão ou GIST; <55> Um agente anticancerigeno de acordo com qualquer um de <52> a <54>, que é aplicado a um paciente para o qual é identificado um cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante; <56> Um agente terapêutico para mastocitose, alergia ou asma, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <57> Um método para tratamento de um cancro, compreendendo administração a um paciente sofrendo de um cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante de uma dose farmacologicamente eficaz da forma cristalina de acordo com qualquer um de <1> a <24-2>; <58> Um método de acordo com <57>, em que o cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante é leucemia mieloide aguda, leucemia dos mastócitos, um cancro das células pequenas do pulmão, GIST, um tumor dos testículos, um cancro dos ovários, um cancro da mama, um cancro do cérebro, neuroblastoma ou um cancro do cólon; <59> Um método de acordo com <57>, em que o cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante é leucemia mieloide aguda, um cancro das células pequenas do pulmão ou GIST; <60> Um método para tratamento de um cancro, compreendendo os passos de: extração de células cancerígenas de um paciente sofrendo de um cancro; confirmação de que as células cancerígenas estão a expressar cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante; e administração ao paciente de uma dose farmacologicamente eficaz do inibidor da cinase c-Kit de acordo com <51>; <61> Um método para tratamento de mastocitose, alergia, ou asma, compreendendo administração a um paciente sofrendo da doença de uma dose farmacologicamente eficaz do inibidor da cinase c-Kit de acordo com <51>; <62> Um método para inibição da atividade de cinase c-Kit, compreendendo aplicação a uma célula expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante de uma dose farmacologicamente eficaz do inibidor da cinase c-Kit de acordo com <51>; <63> Uso do inibidor da cinase c-Kit de acordo com <51> para o fabrico de um agente anticancerigeno para tratamento de um cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante; <64> Uso de acordo com <63>, em que o cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante é leucemia mieloide aguda, leucemia dos mastócitos, um cancro das células pequenas do pulmão, GIST, um tumor dos testículos, um cancro dos ovários, um cancro da mama, um cancro do cérebro, neuroblastoma ou um cancro do cólon; <65> Uso de acordo com <63>, em que o cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante é leucemia mieloide aguda, um cancro das células pequenas do pulmão ou GIST; e <66> Uso do inibidor da cinase c-Kit de acordo com <51> para o fabrico de um agente terapêutico para mastocitose, alergia ou asma.
Efeito da Invenção
Uma forma cristalina do sal de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (doravante referida como "carboxamida") de acordo com as reivindicações tem excelentes características em termos de propriedades físicas (particularmente, taxa de dissolução) e farmacocinética (particularmente, biodisponibilidade (BA)), e é extremamente útil como um inibidor da angiogénese ou inibidor da cinase c-Kit.
Breve Descrição dos Desenhos [Fig. 1] A Fig. 1 é um gráfico ilustrando a relação entre tempo e concentração no sangue num estudo farmacocinético quando uma forma cristalina da forma livre da carboxamida, uma forma cristalina do hidrobrometo da carboxamida, e uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma A) foram administradas a cães beagle.
[Fig. 2] A Fig. 2 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina da forma livre da carboxamida obtida no Exemplo de
Preparação 1.
[Fig. 3] A Fig. 3 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do hidrocloreto da carboxamida obtida no Exemplo 1.
[Fig. 4] A Fig. 4 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do hidrobrometo da carboxamida obtida no Exemplo 2.
[Fig. 5] A Fig. 5 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do p-toluenossulfonato da carboxamida obtida no Exemplo 3.
[Fig. 6] A Fig. 6 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do sulfato da carboxamida obtida no Exemplo 4.
[Fig. 7] A Fig. 7 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma A) obtida no Exemplo 5.
[Fig. 8] A Fig. 8 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (B) obtida no Exemplo 6. [Fig. 9] A Fig. 9 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma C) obtida no Exemplo 7.
[Fig. 10] A Fig. 10 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do hidrato do metanossulfonato da carboxamida (Forma F) obtida no Exemplo 9.
[Fig. 11] A Fig. 11 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do solvato de ácido acético para o metanossulfonato da carboxamida (Forma I) obtida no Exemplo 10.
[Fig. 12] A Fig. 12 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do etanossulfonato da carboxamida (Forma a) obtida no Exemplo 11.
[Fig. 13] A Fig. 13 é uma figura ilustrando um padrão da difração de raios X em pó para uma forma cristalina do etanossulfonato da carboxamida (Forma β) obtida no Exemplo 12.
[Fig. 14] A Fig. 14 é uma figura ilustrando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma A) obtida no Exemplo 5.
[Fig. 15] A Fig. 15 é uma figura ilustrando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma C) obtida no Exemplo 7.
[Fig. 16] A Fig. 16 é uma figura ilustrando um espetro de absorção de infravermelhos para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma A) obtida no Exemplo 5.
[Fig. 17] A Fig. 17 é uma figura ilustrando um espetro de absorção de infravermelhos para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma B) obtida no Exemplo 5.
[Fig. 18] A Fig. 18 é uma figura ilustrando um espetro de absorção de infravermelhos para uma forma cristalina do metanossulfonato da carboxamida (Forma C) obtida no Exemplo 7.
[Fig. 19] A Fig. 19 é uma figura ilustrando um espetro de absorção de infravermelhos para uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato da carboxamida (Forma I) obtida no Exemplo 10.
[Fig. 20] A Fig. 20 é uma figura ilustrando um espetro de absorção de infravermelhos para uma forma cristalina do etanossulf onato da carboxamida (Forma a.) obtida no Exemplo 11.
[Fig. 21] A Fig. 21 é uma figura ilustrando um espetro de absorção de infravermelhos para uma forma cristalina do etanossulfonato da carboxamida (Forma β) obtida no Exemplo 12.
Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção
Doravante, a presente invenção é descrita em detalhe.
Como exemplos dos sais de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (doravante referida como "carboxamida") podem ser mencionados metanossulfonato, etanossulfonato, p-toluenossulfonato, hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, tartarato e fosfato. 0 sal de metanossulfonato da carboxamida de acordo com a presente invenção pode ser preparado por métodos ordinários (por exemplo, por mistura da carboxamida e do ácido correspondente numa razão adequada na presença ou ausência de um solvente).
Nesta conexão, adicionalmente ao método descrito em WO 02/32872, a carboxamida pode ser também preparada pelo método descrito nos Exemplos de Preparação 1 a 3 em baixo.
Como exemplos do solvato do sal da carboxamida de acordo com a presente invenção podem ser mencionados um hidrato, um solvato de sulfóxido de dimetilo, um solvato de ácido acético, e um solvato de N,N-dimetilformamida.
Em geral, uma vez que pode ocorrer um erro dentro de uma gama de ± 0,2° para um ângulo de difração (2Θ) na difração de raios X em pó, é necessário que os valores de ângulos de difração acima sejam entendidos como também incluindo valores numéricos dentro de uma sua gama de ± 0,2°.
Portanto, a presente invenção engloba cristais para os quais o ângulo de difração é correspondente dentro de uma gama de erros de ± 0,2° na difração de raios X em pó, bem como cristais para os quais o ângulo de difração é completamente correspondente na difração de raios X em pó.
Na presente especificação, a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 9,65° e 18,37o" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 9,45° a 9,85° e 18,17° a 18,57°", a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 5,72° e 13,84°" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 5,52° a 5,92° e 13,64° a 14,04°", a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 14,20° e 17,59°" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 14,00° a 14,40° e 17,39° a 17,79°", a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 8,02° e 18,14°" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 7,82° a 8,22° e 17,94° a 18,34°", a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 9,36° e 12,40°" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 9,16° a 9,56° e 12,20° a 12,60°", a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 15,70° e 17,18°" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 15,50° a 15,90° e 16,98° a 17,38°", e a frase "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 6,48° e 9,58°" significa "tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ) de 6,28° a 6,68° e 9,38° a 9,78°".
Na presente especificação, a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 162,4 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 162,4 ppm quando um espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C (doravante abreviado como "um espetro de NMR em
Estado Sólido de 13C") é medido sob condições normais", a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 128,0 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 128,0 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais", a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 102,3 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 102,3 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais", e a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 9, 9 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 9,9 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais".
Na presente especificação, a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 160,2 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 160,2 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais", a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 126,6 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 126,6 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais", a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 105,6 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 105,6 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais", e a frase "tendo um pico a um desvio químico de cerca de 7,8 ppm" significa "tendo um pico substancialmente equivalente a 7,8 ppm quando um espetro de NMR em Estado Sólido de 13C é medido sob condições normais".
Na presente especificação, a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1161 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1160 cm-1 a 1162 cm-1", a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1044 ± 1 cm 1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1043 cm-1 a 1045 cm-1".
Na presente especificação, a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1068 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 10 67 cm-1 a 1069 cm-1", a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 918 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 917 cm-1 a 919 cm-1".
Na presente especificação, a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1324 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1323 cm-1 a 1325 cm-1", a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 57 9 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 578 cm-1 a 580 cm-1".
Na presente especificação, a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1750 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1749 cm-1 a 1751 cm-1", a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1224 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1223 cm-1 a 1225 cm-1".
Na presente especificação, a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1320 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1319 cm-1 a 1321 cm-1", a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 997 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 996 cm-1 a 9 98 cm-1".
Na presente especificação, a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 1281 ± 1 cm-1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 12 8 0 cm-1 a 1282 cm-1", a frase "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 985 ± 1 cm 1" significa "tendo uma banda de absorção a um número de onda de 984 cm-1 a 98 6 cm-1".
[Processo Geral para Preparação]
Um processo para preparação de uma forma cristalina dos sais de carboxamida ou do solvato dos sais de acordo com a presente invenção é descrito em detalhe doravante. 1. Processo para preparação de uma forma cristalina do hidrocloreto ou hidrobrometo
Uma forma cristalina do hidrocloreto ou hidrobrometo pode ser preparada por mistura da carboxamida e um solvente para dissolver, e seguida por adição a ela de ácido clorídrico ou ácido bromídrico.
Mais especificamente, por exemplo, após mistura da carboxamida e um solvente e aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, ácido clorídrico ou ácido bromídrico é adicionado a ela e a mistura é depois arrefecida lentamente até à temperatura ambiente para dar uma forma cristalina do hidrocloreto ou hidrobrometo.
Como um solvente pode ser usado um álcool tal como metanol, etanol, 1-propanol ou 2-propanol, e preferencialmente é usado etanol. Onde necessário, o álcool pode ser usado após adição de água a ela.
Embora a quantidade de solvente não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. A quantidade de ácido clorídrico ou ácido bromídrico usada pode ser 1,0 a 1,5 equivalentes em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,1 é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 60°C e a temperatura de refluxo, e mais preferencialmente temperatura de refluxo. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num período entre 10 min e 24 horas. 2. Processo para preparação de uma forma cristalina do p-toluenossulfato ou sulfato
Uma forma cristalina do sulfato ou p-toluenossulfato pode ser preparada por mistura da carboxamida, um solvente e ácido sulfúrico ou ácido p-toluenossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, por exemplo, uma forma cristalina do p-toluenossulfonato ou sulfato pode ser preparada por mistura da carboxamida, um solvente e ácido p-toluenossulfónico ou sulfúrico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, e depois arrefecimento lento da mistura até à temperatura ambiente.
Como um solvente podem ser usados, por exemplo, sulfóxido de dimetilo, N, P-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, e sulfóxido de dimetilo é preferencial.
Embora a quantidade de solvente não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. A quantidade de ácido p-toluenossulfónico ou ácido sulfúrico usada pode ser 1,0 a 1,5 equivalentes em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 60°C e a temperatura de refluxo, mais preferencialmente entre 70 e 100°C, e adicionalmente preferencialmente 80°C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num periodo entre 10 min e 24 horas. 3. Processo para preparação de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) (Método de preparação 1)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) pode ser preparada por mistura da carboxamida, um solvente e ácido metanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, um solvente e ácido metanossulfónico, e aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, e depois arrefecimento lento da mistura até à temperatura ambiente.
Como um solvente podem ser usados, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, e metanol é preferencial.
Embora a quantidade de solvente não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser 1,0 a 1,5 equivalentes em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 60°C e a temperatura de refluxo, e mais preferencialmente entre 70 e 80°C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num periodo entre 1 e 24 horas, e preferencialmente num periodo entre 3 e 12 horas. (Método de preparação 2)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) pode ser preparada por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco e arrefecimento lento da mistura até à temperatura ambiente. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) quando o solvente fraco é adicionado.
Embora a quantidade de ácido acético não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser 1,0 a 2,5 equivalentes em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,4 a 2,2 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, podem ser usados metanol e etanol, e etanol é preferencial.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. Adicionalmente, o solvente fraco pode ser adicionado de uma vez ou pode ser adicionado divisivelmente 2 a 4 vezes, e preferencialmente o solvente fraco é dividido e adicionado 2 vezes. Neste caso, a razão para a quantidade de solvente adicionada da primeira vez e a quantidade de solvente adicionada da segunda vez é de 1:1 a 3:1, e preferencialmente 3:2.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 50°C e a temperatura de refluxo, e mais preferencialmente 50°C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 1 e 2 horas. 4. Processo para preparação de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma B)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma B) pode ser preparada por secagem de uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato (Forma I) por um método tal como secagem sob arejamento para remover o ácido acético. 5. Processo para preparação de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) (Método de preparação 1)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada por aquecimento de uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo do metanossulfonato e aquecimento lento até à temperatura ambiente.
Este método de preparação pode ser levado a cabo na presença ou ausência de um solvente.
Quando se usa um solvente, exemplos de um solvente que pode ser usado incluem acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de n-butilo, e acetato de n-butilo é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 70°C e a temperatura de refluxo, e mais preferencialmente temperatura de refluxo. (Método de preparação 2)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada por aquecimento de uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato (Forma I) e um solvente, e agitação da mistura.
Como um solvente, por exemplo, pode ser usado um álcool tal como metanol, etanol, ou 2-propanol, e etanol é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 20 e 60°C, e mais preferencialmente 40°C. (Método de preparação 3)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico, e aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, e depois adição de 2-propanol como um solvente frasco e arrefecimento lento da solução até à volta de 15°C. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) quando é adicionado o solvente fraco, e acetato de isopropilo é adicionalmente adicionado para acelerar a precipitação.
Embora a quantidade de ácido acético não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 10 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 7 a 8 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 1,5 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Embora a quantidade de solvente frasco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 2 a 10 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 4 a 5 vezes.
Quando se adiciona acetato de isopropilo, embora a sua quantidade não esteja particularmente limitada, uma quantidade preferencial é 2 a 10 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 5 vezes.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, uma temperatura preferencial é 4 0 °C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à volta de 15°C pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 1 e 2 horas. (Método de preparação 4)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico, dissolução da carboxamida à temperatura ambiente (ou à volta de 30°C), adição de 2-propanol como um solvente fraco, arrefecimento lento da mistura até à volta de 15°C, filtração dos cristais precipitados, e mistura e agitação dos cristais e um solvente. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) quando é adicionado o solvente fraco.
Embora a quantidade de ácido acético não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 2,5 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,8 a 2,2 é preferencial.
Embora a quantidade de solvente frasco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. O arrefecimento lento da temperatura ambiente (ou à volta de 30°C) até à volta de 15°C pode ser realizado num periodo entre 10 min e 4 horas, e preferencialmente num periodo entre 30 min e 2 horas.
Como um solvente a ser misturado com os cristais que são filtrados, por exemplo, pode ser usado um álcool tal como metanol, etanol ou 2-propanol, e etanol é preferencial. (Método de preparação 5)
Uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) pode ser preparada por humidificação de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma B). 6. Processo para preparação de uma forma cristalina o solvato de sulfóxido de dimetilo do metanossulfonato Uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo do metanossulfonato pode ser preparada por mistura da carboxamida, sulfóxido de dimetilo e ácido metanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco, e arrefecimento lento da mistura até à volta de 15°C. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma A) quando o solvente fraco é adicionado .
Embora a quantidade do sulfóxido de dimetilo não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 8 a 10 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 4,0 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 a 3,5 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, podem ser usados acetato de etilo, acetato de isopropilo, 1-propanol, 2-propanol, e preferencialmente é usado acetato de etilo ou 2-propanol.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. Adicionalmente, o solvente fraco pode ser adicionado de uma vez ou pode ser adicionado divisivelmente 2 a 4 vezes, e preferencialmente o solvente fraco é dividido e adicionado 2 vezes. Neste caso, a razão para a quantidade de solvente adicionada da primeira vez e a quantidade de solvente adicionada da segunda vez é de 1:1 a 1:5, e preferencialmente 1:4.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 50 e 100°C, e mais preferencialmente entre 60 e 80°C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à volta de 15°C pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 1 e 2 horas. 7. Processo para preparação de uma cristalina do hidrato do metanossulfonato (Forma F)
Uma forma cristalina do hidrato do metanossulfonato (Forma F) pode ser preparada por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico e para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do hidrato do metanossulfonato (Forma F) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco, e depois arrefecimento lento da mistura até à temperatura ambiente. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma cristalina do metanossulfonato (Forma A) quando o solvente fraco é adicionado.
Embora a quantidade de ácido acético não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 2,0 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,3 a 1,6 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, podem ser usados acetato de etilo, acetato de isopropilo, e acetato de etilo é preferencial.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 30 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 20 vezes. Adicionalmente, o solvente fraco pode ser adicionado de uma vez ou pode ser adicionado divisivelmente 2 a 4 vezes, e preferencialmente o solvente fraco é dividido e adicionado 2 vezes. Neste caso, a razão para a quantidade de solvente adicionada da primeira vez e a quantidade de solvente adicionada da segunda vez é de 1:1 a 1:5, e uma razão de 1:3 é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, preferencialmente a temperatura de aquecimento está entre 40 e 60°C, e mais preferencialmente 50°C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 2 e 4 horas. 8. Processo para preparação de uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato (Forma I)
Uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato (Forma I) pode ser preparada por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato (Forma I) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco, e depois arrefecimento lento da mistura até à temperatura ambiente. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato (Forma C) quando o solvente fraco é adicionado, e acetato de isopropilo é adicionalmente adicionado para acelerar a precipitação.
Embora a quantidade de ácido acético não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 10 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 7 a 8 vezes. A quantidade de ácido metanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 1,5 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, podem ser usados 1-propanol, 1-butanol, tert-butanol, e 1-propanol é preferencial.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 8 a 10 vezes. Adicionalmente, o solvente fraco pode ser adicionado de uma vez ou pode ser adicionado divisivelmente 2 a 4 vezes, e preferencialmente o solvente fraco é dividido e adicionado 2 vezes. Neste caso, a razão para a quantidade de solvente adicionada da primeira vez e a quantidade de solvente adicionada da segunda vez é de 1:1 a 1:5, e uma razão de 1:3,5 é preferencial.
Quando se adiciona acetato de isopropilo, embora a sua quantidade não esteja particularmente limitada, uma quantidade preferencial é 2 a 10 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 5 vezes.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, uma temperatura preferencial é 4 0 °C. 0 arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 1 e 2 horas. 9. Processo para preparação de uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma ot)
Uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma a) pode ser preparada por mistura da carboxamida, um solvente e ácido etanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma a) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, um solvente e ácido etanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco, e depois arrefecimento desta solução até à temperatura ambiente.
Como um solvente, por exemplo, pode ser usado sulfóxido de dimetilo.
Embora a quantidade de solvente não esteja particularmente limitada, uma quantidade preferencial é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes. A quantidade de ácido etanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 1,5 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, pode ser usado acetato de etilo.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, uma temperatura preferencial está entre 50 e 70°C, e mais preferencialmente é 60°C. O arrefecimento lento da temperatura de aquecimento até à temperatura ambiente pode ser realizado num período entre 5 min e 2 horas, e preferencialmente num período entre 5 min e 1,5 horas. 10. Processo para preparação de uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma β) (Método de preparação 1)
Uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma β) pode ser preparada por adição de um solvente e água a uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma a) e agitação da mistura à temperatura ambiente.
Como um solvente, por exemplo, podem ser usados metanol, etanol, e 2-propanol, e etanol é preferencial.
Embora a quantidade de solvente não esteja particularmente limitada, uma quantidade preferencial é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes.
Embora a quantidade de água não esteja particularmente limitada, uma quantidade preferencial é 1/10 a 1/2 da quantidade de etanol, e mais preferencialmente 1/6 da quantidade de etanol. (Método de preparação 2)
Uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma β) pode ser preparada por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido etanossulfónico para dissolver a carboxamida.
Mais especificamente, uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma β) pode ser preparada, por exemplo, por mistura da carboxamida, ácido acético e ácido etanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco, e arrefecimento desta solução até 0°C. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma β) quando o solvente fraco é adicionado.
Embora a quantidade de ácido acético não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 2,5 a 10 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 5 vezes. A quantidade de ácido etanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 1,5 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, podem ser usados etanol, e 2-propanol, e 2-propanol é preferencial.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 10 a 40 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 30 vezes. Adicionalmente, o solvente fraco pode ser adicionado de uma vez ou pode ser adicionado divisivelmente 2 a 4 vezes, e preferencialmente o solvente fraco é dividido e adicionado 2 vezes. Neste caso, a razão para a quantidade de solvente adicionada da primeira vez e a quantidade de solvente adicionada da segunda vez é de 1:1 a 1:5, e uma razão de 1:1,5 a 1:2 é preferencial.
Embora a quantidade de água não esteja particularmente limitada, uma quantidade preferencial é 1/10 a 1/30 da quantidade de solvente fraco, e mais preferencialmente é 1/20 da quantidade do solvente fraco.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, uma temperatura preferencial está entre 50 e 70°C, e mais preferencialmente 60°C. O arrefecimento de uma temperatura de aquecimento até 0°C pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 2 e 4 horas. 11. Processo para preparação de uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo do etanossulfonato Uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo do etanossulfonato pode ser preparada por mistura da carboxamida, sulfóxido de dimetilo e ácido etanossulfónico, aquecimento da mistura para dissolver a carboxamida, adição de um solvente fraco, e arrefecimento da mistura até 0°C. Preferencialmente são adicionados cristais de inoculo de uma forma cristalina do etanossulfonato (Forma β) quando o solvente fraco é adicionado.
Embora a quantidade de sulfóxido de dimetilo não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 2 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes. A quantidade de ácido etanossulfónico usada pode ser um equivalente de 1,0 a 1,5 em relação à quantidade de substrato, e um equivalente de 1,2 é preferencial.
Como um solvente fraco, por exemplo, pode ser usado acetato de etilo.
Embora a quantidade de solvente fraco não esteja particularmente limitada, preferencialmente a quantidade usada é 5 a 20 vezes em relação à quantidade de substrato, e mais preferencialmente 10 vezes. Adicionalmente, o solvente fraco pode ser adicionado de uma vez ou pode ser adicionado divisivelmente 2 a 4 vezes, e preferencialmente o solvente fraco é dividido e adicionado 2 vezes. Neste caso, a razão para a quantidade de solvente adicionada da primeira vez e a quantidade de solvente adicionada da segunda vez é de 1:1 a 3:1, e uma razão de 3:2 é preferencial.
Embora uma temperatura de aquecimento não esteja particularmente limitada, uma temperatura preferencial está entre 50 e 70°C, e mais preferencialmente 60°C. O arrefecimento de uma temperatura de aquecimento até 0°C pode ser realizado num período entre 10 min e 6 horas, e preferencialmente num período entre 1 e 2 horas.
Quando os cristais da presente invenção são para serem usados como um medicamento são normalmente misturados com aditivos adequados para uso como uma formulação. No entanto, a descrição acima não limita o uso dos cristais da presente invenção como medicamento no estado de produtos intactos.
Tais aditivos podem incluir excipientes, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes corantes, corretivos de sabor, emulsificantes, tensioativos, auxiliares da dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponação, antisséticos, antioxidantes, estabilizantes, aceleradores da absorção e similares que são comummente usados em farmacêuticos, e podem ser adicionados em combinações apropriadas se desejado.
Como exemplos de tais excipientes podem ser mencionados lactose, açúcar mole branco, glucose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, alfa amido, dextrina, celulose cristalina, anidrido silicico macio, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, e similares.
Como exemplos de ligantes podem ser mencionados álcool de polivinilo, metilcelulose, etilcelulose, Goma-arábica, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetiicelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, macrogol, e similares.
Como exemplos de lubrificantes podem ser mencionados estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearilo de sódio, talco, polietileno glicol, sílica coloidal, e similares.
Como exemplos de desintegrantes podem ser mencionados celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, amido de carboximetilo, e amido de carboximetilo de sódio, e similares.
Como agentes corantes podem ser mencionados aqueles aprovados para adição a farmacêuticos, tais como sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, carmina, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfato de sódio de riboflavina, lacas de alumínio amarelas e similares.
Como corretores de sabor podem ser mencionados pó de cacau, mentol, pós aromáticos, óleo de menta, borneol, casca de canela pulverulenta, e similares.
Como emulsificantes ou tensioativos podem ser mencionados trietanolamina de estearilo, lauril sulfato de sódio, ácido aminopropiónico de laurilo, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de ácidos gordos de sacarose, ésteres de ácidos gordos de glicerina, e similares.
Como auxiliares da dissolução podem ser mencionados polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polisorbato 80, nicotinamida, e similares .
Como agentes de suspensão podem ser mencionados os tensioativos referidos acima, bem como polímeros hidrofílicos tais como polímeros hidrofílicos tais como álcool de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares.
Como agentes de isotonização podem ser mencionados glucose, cloreto de sódio, manitol, sorbitol e similares.
Como agentes de tamponação podem ser mencionados soluções de tamponação de fosfato, acetato, carbonato, citrato e similares.
Como antisséticos podem ser mencionados metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool de benzilo, álcool de fenetilo, ácido desidroacético, ácido sórbico, e similares.
Como antioxidantes podem ser mencionados sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferol, e similares. A formulação pode estar na forma de uma preparação oral tal como um comprimido, pó, grânulo, cápsula, xarope, pastilha ou inalador; uma preparação externa tal como um supositório, pomada, colírio, fita, gota para os olhos, gota nasal, gota auricular, papa ou loção; ou uma injeção.
Uma preparação oral será formulada usando uma combinação apropriada de aditivos entre aqueles mencionados acima. A sua superfície pode ser também revestida se necessário.
Uma preparação externa será formulada usando uma combinação apropriada de aditivos entre aqueles mencionados acima, e particularmente excipientes, ligantes, corretores de sabor, emulsificantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, antisséticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores da absorção.
Uma injeção será formulada usando uma combinação apropriada de aditivos entre aqueles mencionados acima, e particularmente emulsificantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponação, antisséticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores da absorção.
Quando os cristais da invenção são para serem usados como um medicamento, a sua dosagem diferirá dependendo dos sintomas e idade do paciente bem como da forma de administração, mas será ordinariamente 100 yg a 10 g por dia, administrada de uma vez ou dividida ao longo de vários momentos.
Os cristais da presente invenção são extremamente úteis como um inibidor da angiogénese, e são também úteis como um agente profilático ou terapêutico para uma doença para a qual a inibição da angiogénese seja eficaz, um inibidor da angiogénese, um agente anticancerigeno, um agente terapêutico para angioma, um inibidor de metástases de cancros, um agente terapêutico para neovascularização da retina, um agente terapêutico para retinopatia diabética, um agente terapêutico para uma doença inflamatória, um agente terapêutico para uma doença inflamatória selecionada do grupo consistindo em artrite deformante, artrite reumatoide, psoríase e reação de hipersensibilidade atrasada, e um agente terapêutico para aterosclerose.
Quando se usam os cristais da presente invenção como um agente antitumoral, exemplos do tumor incluem um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro do cólon, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor do cérebro, um cancro do sangue ou um cancro dos ovários, e, em particular, é preferencial um cancro gástrico, um cancro do cólon, um cancro da próstata, um cancro do pulmão ou um cancro renal.
Adicionalmente, os cristais da presente invenção exibem uma forte atividade inibidora para cinase c-Kit, e são úteis como um agente anticancerigeno para um cancro que sofreu uma alteração maligna devido a ativação da cinase c-Kit (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia dos mastócitos, um cancro das células pequenas do pulmão, GIST, um tumor dos testículos, um cancro dos ovários, um cancro da mama, um tumor do cérebro, neuroblastoma ou um cancro do cólon). Os cristais da presente invenção são também úteis como um agente terapêutico para uma doença tal como mastocitose, alergia ou asma que seja considerada como sendo causada por cinase c-Kit.
[Exemplos]
Doravante são descritos exemplos para facilitar entendimento adicional da presente invenção. Os exemplos relacionando-se com assunto não abrangido pelas reivindicações são exemplos de referência.
Exemplo de Preparação 1. Preparação de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-duinolinacarboxamida (1) N-(4-(6-carbamoíl-7-metoxi-4-quinolil)oxi-2-clorofenil)carbamato de fenilo (17,5 g, 37,7 mmol) divulgado em WO 02/32872 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (350 mL) , e depois ciclopropilamina (6,53 mL, 94,25 mmol) foi adicionada à mistura reacional sob uma atmosfera de nitrogénio, seguida por agitação durante a noite à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água (1,75 L) , e a mistura foi agitada. Os cristais em bruto purificados foram filtrados, lavados com água, e secos a 70°C durante 50 min. Aos cristais em bruto obtidos foi adicionado etanol (300 mL), e depois a mistura foi aquecida sob refluxo durante 30 min para se dissolver, seguida por agitação durante a noite para arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram filtrados e secos sob vácuo, e depois adicionalmente secos a 70°C durante 8 horas para dar os cristais do título (12,91 g; 80,2%).
Exemplo de Preparação 2. Preparação de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (2) (1) Preparação de N- (2-cloro-4-hidroxifenil)carbamato de fenilo
A uma suspensão de 4-amino-3-clorofenol (23,7 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionada piridina (23,4 mL) enquanto se agitada num banho de gelo, e cloroformato de fenilo (23,2 mL) foi adicionado gota a gota abaixo de 20°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, água (400 mL), acetato de etilo (300 mL), e 6N-HC1 (48 mL) foram adicionados e agitados. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10% (200 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para dar 46 g do composto do título como um sólido.
Espetro de 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 5,12 (1H, s la), 6,75 (1H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,18- 7,28 (4H, m) , 7,37 - 7,43 (2H, m) , 7,94 (1H, s la). (2) Preparação de l-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3- ciclopropilureia
A uma solução de N-(2-cloro-4-hidroxifenil)carbamato de fenilo em N, IV-dime til f ormamida (100 mL) foi adicionada ciclopropilamina {22,1 mL) enquanto se agitava num banho de gelo, e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante a noite. Água (400 mL), acetato de etilo (300 mL), e 6N-HC1 (55 mL) foram adicionados a ela, e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi depois separada, lavada duas vezes com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10% (200 mL) , e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para dar cristais prismáticos, que foram filtrados e lavados com heptano para dar 22,8 g do composto do titulo (rendimento a partir de 4-amino-3-clorofenol: 77%) .
Espetro de 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 0,72 - 0,77 (2H, m) , 0, 87 - 0, 95 (2H, m) , 2, 60 - 2, 65 (1H, m) , 4,89 (1H, s la), 5,60 (1H, s la), 6,71 (1H, dd, J= 8,8, 2,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,24 - 7,30 (1H, s la), 7,90 (1H, d, J = 8,8 Hz) (3) Preparação de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida A sulfóxido de dimetilo (20 mL) foram adicionados 7-metoxi-4-cloroquinolina-6-carboxamida (0, 983 g) , 1-(2-cloro-4- hidroxifenil)-3-ciclopropilureia (1,13 g) e carbonato de césio (2,71 g) , e a mistura foi aquecida e agitada a 70°C durante 23 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e água (50 mL) foi adicionada, e os cristais resultantes foram depois filtrados para dar 1,56 g do composto do titulo (rendimento: 88%).
Exemplo de Preparação 3. Preparação de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (3) 7-Metoxi-4-cloroquinolina-6-carboxamida (5,00 kg, 21,13 mol), sulfóxido de dimetilo (55, 05 kg), 1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-3-ciclopropilureia (5,75 kg, 25,35 mol) e t- butóxido de potássio (2,85 kg, 25,35 mol) foram introduzidos nesta ordem num vaso de reação sob uma atmosfera de nitrogénio. A mistura foi agitada durante 30 min a 20°C, e a temperatura foi levada até 65°C ao longo de 2,5 horas. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 19 horas. Acetona-água a 33% (v/v) (5,0 L) e água (10,0 L) foram adicionadas gota a gota ao longo de 3,5 horas. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Acetona-água a 33% (v/v) (20,0 L) e água (40,0 L) foram adicionados gota a gota a 55°C ou mais ao longo de 1 hora. Após agitação a 40°C durante 16 horas, os cristais precipitados foram filtrados usando um filtro de pressão de nitrogénio, e foram lavados com Acetona-água a 33% (v/v) (33,3 L) , água (66,7 L) , e acetona (50,0 L) nessa ordem. Os cristais obtidos foram secos a 60°C durante 22 horas usando um secador a vácuo cónico para dar 7,78 kg do composto do titulo (rendimento: 96,3%).
Os valores dos desvios químicos de 1H-NMR para 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamidas obtidas nos Exemplos de Preparação 1 a 3 correspondem àqueles para 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida divulgada em WO 02/32872.
Exemplo 1. Uma forma cristalina do hidrocloreto de 4 — (3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida
Uma suspensão 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (854 mg, 2,0 mmol) em etanol (17 mL) foi agitada, e ácido clorídrico a 2 N (1,1 mL, 2,2 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura reacional enquanto se submetia a refluxo usando um banho de óleo com uma temperatura externa de 100°C. Após confirmação de que a suspensão tinha mudado para uma solução, o aquecimento do banho de óleo foi parado, e a mistura foi arrefecida lentamente até à temperatura ambiente enquanto imersa no banho de óleo, seguida por agitação durante a noite. Etanol (8,6 mL) foi adicionado à mistura reacional, e os cristais resultantes foram filtrados, lavados com etanol (4,3 mL x 2), secos sob arejamento em papel de filtro (1,5 horas), e depois secos (23 horas) com ar quente a 70°C para dar os cristais do titulo (786,1 mg, 85%).
Espetro de 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,30 - 0,50 (2H, m) , 0, 60 - 0,70 (2H, m) , 2,56 (1H, m) , 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,29 - 7,35 (2H, m) , 7,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 9,2Hz) , 8,70 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 6,4 Hz) .
Exemplo 2. Uma forma cristalina do hidrobrometo de 4 —(3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida
Uma suspensão 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (500 mg, 1,17 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada, e uma solução aquosa de ácido bromidrico a 1 N (1,3 mL, 1,3 mmol) foi depois adicionada gota a gota à mistura reacional enquanto se submetia a refluxo usando um banho de óleo com uma temperatura externa de 100 °C. Após água (2,0 mL) ter sido gradualmente adicionada à mistura para formar uma solução, o aquecimento do banho de óleo foi parado, e a mistura foi arrefecida lentamente até à temperatura ambiente enquanto imersa no banho de óleo, seguida por agitação durante a noite. Os cristais precipitados foram filtrados, lavados com etanol (2,5 mL x 2), secos sob arejamento em papel de filtro (15 min), e depois secos (22 horas) com ar quente a 100°C para dar os cristais do titulo (483,7 mg, 81%).
Espetro de 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 0,40 - 0,50 (2H, m) , 0, 60 - 0,70 (2H, m) , 2,58 (1H, m) , 4,09 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz); 7,59 (1H, s) , 7,62 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,72 (1H, s), 8,93 (1H, d, J= 6,4 Hz).
Exemplo 3. Uma forma cristalina do p-toluenossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida
Sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) e ácido p-toluenossulfónico monoidratado (80 mg, 0,422 mmol) foram adicionados a 4 —(3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0,351 mmol) à temperatura ambiente. Embora se tenha formado temporariamente uma solução, os cristais precipitaram imediatamente. Portanto, sulfóxido de dimetilo (2,25 mL) foi adicionado à mistura reacional a 80°C para dissolver os cristais. A mistura foi arrefecida lentamente até à temperatura ambiente, e agitada durante 14 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do título (177 mg). Espetro de 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,39 (2H, m) , 0,63 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 2,54 (1H, m) , 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,05 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,31 (1H, dd, J= 2,6, 9,3 Hz), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,86 (1H, s), 7,92 (1H, s), 8,02 (1H, s), 8,32 (1H, d, J= 9,6 Hz), 8,68 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 6,4 Hz)
Exemplo 4. Uma forma cristalina do sulfato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida
Sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) e ácido sulfúrico (23 yL, 0,422 mmol) foram adicionados a 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0,351 mmol) à temperatura ambiente. Embora se tenha formado temporariamente uma solução, os cristais precipitaram imediatamente. Portanto, sulfóxido de dimetilo (2,25 mL) foi adicionado à mistura reacional a 80°C para dissolver os cristais. A mistura foi arrefecida lentamente até à temperatura ambiente, e agitada durante 16 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (174 mg). Espetro de 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ (ppm) : 0,39 (2H, m) , 0,63 (2H, m) , 2,46 (2H, d, J = 1,2 Hz), 2,52 (1H, m) , 4,04 (3H, s), 6,88 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,21 (1H, s) , 7,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,59 (1H, s) , 7,86 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,02 (1H, s) , 8,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,68 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 5,8 Hz)
Exemplo 5. Uma forma cristalina do metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) (Método de Preparação 1)
Numa solução mista de metanol (14 mL) e ácido metanossulfónico (143 yL, 1,97 mmol) foi dissolvida 4 — (3 — cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (700 mg, 1,64 mmol) a 70°C. Após confirmação da dissolução de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente ao longo de 5,5 horas, adicionalmente agitadas à temperatura ambiente durante 18,5 horas, e os cristais foram filtrados. Os cristais resultantes foram secos a 60 °C para dar os cristais do titulo (647 mg). (Método de preparação 2)
Numa solução mista de ácido acético (6 mL) e ácido metanossulfónico (200 yL, 3,08 mmol) foi dissolvida 4 — (3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (600 mg, 1,41 mmol) a 50°C. Após confirmação da dissolução de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, etanol (7,2 mL) e cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) (12 mg) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional, e etanol (4,8 mL) foi adicionalmente adicionado gota a gota ao longo de 2 horas. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi agitada a 40°C durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante 9 horas, e os cristais foram filtrados. Os cristais resultantes foram secos a 60°C para dar os cristais do titulo (545 mg).
Exemplo 6. Uma forma cristalina do metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma B)
Uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) (250 mg) obtida no Exemplo 10 foi seca sob arejamento a 30°C durante 3 horas e a 40°C durante 16 horas para dar os cristais do titulo (240 mg).
Exemplo 7. Uma forma cristalina do metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C)
Acetato de n-butilo (12 mL) foi adicionado a uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (Método de preparação 1) (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (600 mg, 1,15 mmol) obtida no Exemplo 8 (Método de preparação 1), e a mistura reacional foi agitada a 115°C durante 10 horas e adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Os cristais resultantes foram depois filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (503 mg). (Método de preparação 2)
Etanol (6,4 mL) foi adicionado a uma forma cristalina do solvato de ácido acético do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I) (1,28 g) obtida no Exemplo 10 para se dissolver a 40°C, e depois a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 36 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 50°C para dar os cristais do titulo (0,87 g) . (Método de preparação 3) A uma solução mista de ácido acético (14 mL) e ácido metanossulfónico (0,37 mL, 5,62 mmol) foi adicionada 4 —(3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (2,00 g, 4,69 mmol) para se dissolver a 40°C. Após confirmação da dissolução, 2-propanol (9 mL) e cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) (100 mg) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional, e a mistura reacional foi agitada durante 20 min. Acetato de isopropilo (10 mL) foi depois adicionalmente adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Após a adição do acetato de isopropilo estar completa, a mistura reacional foi agitada durante 1,5 horas, e adicionalmente agitada a 15°C durante 14 horas. Os cristais precipitadas foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (2,22 g). (Método de preparação 4) A uma suspensão de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (1,28 g, 3 mmol) em ácido acético (12,8 mL) foi adicionado ácido metanossulfónico (0,408 mL, 6,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para dissolver. A mistura reacional foi aquecida com um banho a uma temperatura de 30°C, e 2-propanol (7,7 mL) foi adicionado. Cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) foram adicionados, e 2-propanol foi adicionalmente adicionado 14 vezes por cada quantidade de 1,28 mL ao longo de 44 min. O banho quente foi removido, a mistura reacional foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente, depois durante 5 min num banho de água, e durante 25 min num banho de água com uma pequena quantidade de gelo (temperatura interna: 17,6°C). Os cristais resultantes foram filtrados e lavados com 2-propanol (10 mL) . Os cristais filtrados foram agitados em etanol (6,4 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com etanol (4 mL) e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (1068 mg) .
Exemplo 8. Uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo_de_metanossulfonato_de_4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Método de preparação 1)
Sulfóxido de dimetilo (7 mL) foi adicionado à temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (700 mg, 1,640 mmol) e a mistura foi dissolvida a 80°C. Ácido metanossulfónico (143 pL, 1,97 mmol), acetato de etilo (1,4 mL), e cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional a 60°C, e acetato de etilo (5,6 mL) foi adicionalmente adicionado gota a gota ao longo de 45 min. 15 min após completação da adição do acetato de etilo, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora, e agitada à mesma temperatura durante 18 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do título (746 mg). (Método de preparação 2)
Sulfóxido de dimetilo (6,8 mL) foi adicionado à temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (854 mg, 2 mmol) e a mistura foi dissolvida a 60°C. Ácido metanossulfónico (389 pL, 6 mmol) e cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional à mesma temperatura, e 2-propanol (6,8 mL) foi depois adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Após completação da adição do 2-propanol, a mistura reacional foi arrefecida até 15°C ao longo de 2 horas, e depois agitada à mesma temperatura durante 30 min. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (1095 mg). (Método de preparação 3)
Sulfóxido de dimetilo (6,8 mL) foi adicionado à temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (854 mg, 2 mmol) e a mistura foi dissolvida a 62°C. Ácido metanossulfónico (454 pL, 7 mmol) e cristais de inoculo de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional à mesma temperatura, e 2-propanol (13,6 mL) foi depois adicionado gota a gota ao longo de 30 min. Após completação da adição do 2-propanol, a mistura reacional foi arrefecida até 15°C ao longo de 2 horas, e depois agitada à mesma temperatura durante 30 min. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para se obter o cristal do titulo (1082 mg) .
Exemplo 9. Uma forma cristalina do hidrato do metanossulfonato_de_4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma F)
Numa solução mista de ácido acético (1,5 mL) e ácido metanossulfónico (31 pL, 0,422 mmol) foi dissolvida 4 — (3 — cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0,351 mmol) a 50°C. Após confirmação da dissolução, acetato de etilo (0,6 mL) e uma forma cristalina do metanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma A) obtida no Exemplo 5 (Método de preparação 1) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional, e acetato de etilo (1,8 mL) foi adicionalmente adicionado gota a gota ao longo de 2 horas. Após a adição de acetato de etilo estar completa, a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 30 min, e depois agitada à temperatura ambiente durante 7,5 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (176 mg).
Exemplo 10. Uma forma cristalina do solvato de ácido acético_do_metanossulfonato_de_4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma I)
Numa solução mista de ácido acético (14 mL) e ácido metanossulfónico (0,36 mL, 5,62 mmol) foi dissolvida 4 — (3 — cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (2,00 g, 4,69 mmol) a 40°C. Após confirmação da dissolução, 1-propanol (4 mL) e cristais de uma forma cristalina do metanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) (100 mg) foram adicionados nesta ordem à mistura reacional, e 1-propanol (14 mL) e acetato de isopropilo (10 mL) foram adicionalmente adicionados gota a gota ao longo de 1 hora. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi agitada a 40°C durante 1 hora, e depois agitada a 25°C durante 40 min adicionados. Os cristais precipitados foram filtrados para dar os cristais do titulo (2,61 g).
Os valores de desvios químicos de 1H-NMR para o metanossulfonato são como se segue:
Espetro de 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 0,44 (2H, m) , 0,67 (2H, m) , 2,36 (3H, s), 2,59 (1H, m) , 4,09 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3 Hz), 7,65 (1H, s), 7,88 (1H, sla), 7,95 (1H, sla), 8,06 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 9 Hz), 8,73 (1H, s), 8,97 (1H, d, J = 7 Hz)
Exemplo 11. Uma forma cristalina do etanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma a) (Método de preparação 1)
Sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) e ácido etanossulfónico (34 pL, 0,422 mmol) foram adicionados a 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0,351 mmol) e a mistura foi dissolvida à temperatura ambiente. Acetato de etilo (1,5 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional a 60 °C ao longo de 1,5 horas. 30 min após a adição de acetato de etilo estar completa, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente ao longo de 1,5 horas, e depois agitada à temperatura ambiente durante 7 horas adicionais. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do título (176 mg). (Método de preparação 2)
Etanol (40 mL) e ácido etanossulfónico (459 pL, 5,622 mmol) foram adicionados a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0,351 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi dissolvida a 65°C. A mistura reacional foi arrefecida com um banho a uma temperatura de 22°C, e cristais de inoculo de uma forma cristalina do etanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma a) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 7 horas adicionais. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 70°C para dar os cristais do titulo (1,55 g).
Exemplo 12. Uma forma cristalina do etanossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma β) (Método de preparação 1)
Etanol (3 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados a uma forma cristalina do etanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma a) (198 mg) obtida no Exemplo 11, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os cristais foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do título (89 mg). (Método de preparação 2) Ácido acético (0,75 mL) e ácido etanossulfónico (34 yL, 0,422 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente a 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (150 mg, 0,351 mmol), e a mistura foi depois dissolvida a 60°C. À mistura reacional foram adicionados água (0,225 mL) , 2-propanol (2 mL) , uma forma cristalina do etanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma β) obtida no (Método de preparação 1) do Exemplo 12, e 2-propanol (2,5 mL) nesta ordem, e a mistura foi depois arrefecida até 0°C ao longo de 2,5 horas, e agitada durante 30 min. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do titulo (139 mg).
Exemplo 13. Uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo_do_etanossulf onato_de_4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida
Sulfóxido de dimetilo (4 mL) foi adicionado à temperatura ambiente a 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolinacarboxamida (400 mg, 0,937 mmol), e a mistura foi depois dissolvida a 60°C. À mistura reacional foram adicionados ácido etanossulfónico (92 yL, 1,124 mmol), acetato de etilo (2,4 mL) e uma forma cristalina do etanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma β) obtida no (Método de preparação 1) do Exemplo 12 nesta ordem, e a mistura foi depois agitada a 60 °C durante 20 min. Após uma adição adicional de acetato de etilo (1,6 mL), a mistura reacional foi aquecida uma vez até 80°C, e depois arrefecida até 0°C ao longo de 1,5 horas. Os cristais precipitados foram filtrados e secos a 60°C para dar os cristais do título (523 mg).
Os valores de desvios químicos de 1H-NMR para o etanossulfonato são como se segue:
Espetro de 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 0,43 (2H, m) , 0,66 (2H, m) , 1,05 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,4
Hz), 2,58 (1H, m) , 4,08 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (1H, s) , 7,61 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,94 (1H, s) , 8,05 (1H, s) , 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,72 (1H, s), 8,92 (1H, s)
Exemplo de Teste 1. Teste para medição da taxa de dissolução [Método]
As taxas de dissolução dos seguintes cristais foram medidas sob as condições descritas em baixo pelo método do disco rotativo (ver, J. H. Woods et al., J. Pharm. Soc., 54, 1068 (1955)) : uma forma cristalina da carboxamida livre (obtida no Exemplo de Preparação 1), uma forma cristalina do hidrocloreto da carboxamida (obtida no Exemplo 1), uma forma cristalina do hidrobrometo da carboxamida (obtida no
Exemplo 2), uma forma cristalina do metanossulfonato (doravante referida como "mesilato") da carboxamida (Forma A) (obtida no Exemplo 5), uma forma cristalina do mesilato da carboxamida (Forma C) (obtida no Exemplo 7) e uma forma cristalina do etanossulfonato (doravante referida como "esilato") (Forma β) (obtida no Exemplo 12) . As taxas de dissolução foram calculadas com base numa gama na qual a linearidade foi mantida na relação entre concentração e tempo na etapa de dissolução inicial. (Condições do método de disco rotativo)
Solvente: "2o fluido" (pH 6, 8, 500 mL) como descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests (disintegration test)
Temperatura: 37°C
Velocidade do disco de rotação: 50 rpm Área de pó em contacto com o solvente no disco: 1 cm2
Quantidade de amostragem: aprox. 1 mL (Condições de HPLC)
Coluna: Cadenza CD-18 (Imtakt Corporation; diâmetro interno 4,6 mm, comprimento da coluna 100 mm, tamanho das partículas 3 pm)
Temperatura da coluna: 40°C Caudal: 1,0 mL/min Fase móvel:
Solução A: H2O : CH3CN:HCIO4 = 990:10:1 (v/v/v)
Solução B: CH3CN: H20 : HC104 = 900:100:1 (v/v/v)
Concentração de solução B: 20%
Quantidade de injeção: 100 pL
Deteção: fotómetro de absorção de ultravioleta (comprimento de onda: 252 nm)
Temperatura do autoamostrador: 25°C.
[Resutados] A Tabela 1 mostra as taxas de dissolução.
Para cada cristal dos sais, a taxa de dissolução aumentou significativamente em comparação com uma forma cristalina da forma livre da carboxamida. 0 aumento da taxa de dissolução foi particularmente notável para uma forma cristalina do mesilato e uma forma cristalina do esilato.
Exemplo de Teste 2 Estudo da farmacocinética em cães beagle [Método]
Uma forma cristalina da forma livre da carboxamida (obtida no Exemplo de Preparação 1), uma forma cristalina do hidrobrometo da carboxamida (obtida no Exemplo 2) e uma forma cristalina do mesilato da carboxamida (Forma A) (obtida no Exemplo 5) foram granuladas num almofariz, encapsuladas numa cápsula de gelatina, e depois administradas oralmente a cães beagle (n = 3). Após administração, 10 mL de água foram adicionalmente administrados oralmente. A dose foi definida tal que fosse equivalente a 3 mg/kg como uma forma livre, e os cães beagle foram mantidos em jejum a partir do dia antes da administração, e alimentados novamente 8 horas após a administração.
Para calcular a biodisponibilidade (BA) foi conduzido um teste usando uma única administração intravenosa. Mais especificamente, uma forma cristalina da forma livre da carboxamida foi dissolvida numa solução contendo sulfóxido de dimetilo a 10%, polietileno glicol 400 a 50% e solução aquosa de ácido clorídrico a 0,1 M a 40% e administrada intravenosamente através da veia cefálica da pata dianteira. A concentração no plasma da carboxamida foi medida por HPLC-UV após amostragem de sangue da veia cefálica da pata dianteira. Com base na concentração foram calculados parâmetros farmacocinéticos para cada indivíduo pelo método de momentos. Adicionalmente, com base nos parâmetros calculados foram calculados o valor médio e seu desvio padrão.
[Resultados] A Tabela 2 mostra os parâmetros farmacocinéticos, e a Fig. 1 mostra a relação entre tempo e concentração no plasma.
A concentração no plasma máxima e a BA aumentaram significativamente para cada forma cristalina dos sais em comparação com uma forma cristalina da forma livre.
Exemplo de Teste 3. Avaliação da higroscopicidade e estabilidade sólida [Método] A higroscopicidade e estabilidade sólida de uma forma cristalina do mesilato da carboxamida (Forma A) (obtida no Exemplo 5), uma forma cristalina do mesilato da carboxamida (Forma C) (obtida no Exemplo 7), uma forma cristalina do solvato de ácido acético do mesilato da carboxamida (Forma I) (obtida no Exemplo 10) e uma forma cristalina do esilato da carboxamida (Forma β) (obtida no Exemplo 12) foram medidos sob as seguintes condições. 1. Condições de armazenamento para o teste de higroscopicidade (período: 1 semana) a-1. 25°C, humidade relativa 75% b-1. 25°C, humidade relativa 93% 2. Condições de armazenamento para o teste de estabilidade sólida (período: 2 semanas) a-2. -20°C (bem fechado) b-2. 25°C, irradiação de luz (1000 lx; sombreamento com folha de alumínio, bem fechado) c-2. 25°C, irradiação de luz (1000 lx; bem fechado) d-2. 40°C, humidade relativa 75% e-2. 60°C (bem fechado exceto o seguinte caso: ligeiramente aberto no caso de uma forma cristalina do solvato de ácido acético do mesilato (Forma I)) 3. Método para medição da quantidade de impurezas por HPLC Após armazenamento, a solução de amostra foi preparada por adição de um solvente misto de água e metanol (3:1) a cada cristal a 0,1 mg/mL como concentração final.
Foram conduzidos testes pelo método de HPLC para estas soluções de amostra sob as condições de medição descritas em baixo, e as áreas eluidas dos picos foram medidas para se determinar a quantidade de impurezas total pelo método das áreas relativas (foram contadas as impurezas de 0,05% ou mais). (Fórmula para cálculo da quantidade de impurezas total) Quantidade de impurezas individuais (%) = (a área do pico para a impureza individual) x 100/{ (a área do pico para a carboxamida) + (soma das áreas dos picos para as impurezas)}
Quantidade de impurezas total (%) = soma de quantidades de impurezas individuais (Condições de medição por HPLC)
Coluna: Mightysil RP-18 GP (Kanto Kagaku; diâmetro interno 4,6 mm, comprimento da coluna 150 mm, tamanho das partículas 3 pm)
Temperatura da coluna: temperatura constante na vizinhança
de 4 0 ° C
Caudal: 1,0 mL/min Fase móvel:
Solução A: H2O:CH3CN:HCIO4 = 990:10:1 (v/v/v)
Solução B: CH3CN:H20:HCIO4 = 900:100:1 (v/v/v)
Condições do gradiente
Quantidade de injeção: 10 yL
Deteção: fotómetro de absorção de ultravioleta (comprimento de onda: 252 nm)
Temperatura do autoamostrador: temperatura constante na
vizinhança de 10°C 4. Difração de raios X em pó A análise foi levada a cabo de acordo com "X-Ray Powder Diffraction Method" descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests (B-614 a 619) sob as seguintes condições de medição.
Dispositivo: RINT-2000 (fabricado pela Rigaku Denki KK) Raios X: raio CuKa
Monocrómetro: monocrómetro de cristal curvado
Goniómetro: goniómetro vertical
Contador: contador de cintilação
Voltagem aplicada: 40 kv
Corrente de carga: 200 mA
Velocidade de rastreio: 5°/min
Eixo de rastreio 2Θ/Θ
Gama de rastreio: 2Θ = 5o a 40°
Fenda divergente: 0,5°
Fenda de dispersão: 0,5°
Fenda de receção: 0,3 mm 5. Medição do conteúdo de água A medição foi levada a cabo de acordo com a Water Determination como descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests (B-318 a 331) usando 6 a 10 mg de cada cristal.
[Resultados]
Os resultados da avaliação da higroscopicidade são mostrados na Tabela 4 até Tabela 7.
0 conteúdo de água não mudou notavelmente para uma forma cristalina do mesilato (Forma A) , uma forma cristalina do mesilato (Forma C) e uma forma cristalina do esilato (Forma β), e não foi observada higroscopicidade. Nem foi observada nenhuma mudança notável na aparência nem na transição para cristal.
Em contraste, no gue diz respeito a uma forma cristalina do solvato de ácido acético do mesilato (Forma I), foi observada uma diminuição no conteúdo de água bem como transição para uma forma cristalina do mesilato (Forma C).
Os resultados da avaliação da estabilidade sólida são mostrados na Tabela 8 a Tabela 11.
[Tabela 11]
Avaliação de estabilidade sólida de uma forma cristalina do esilato (Forma β)
Para uma forma cristalina do mesilato (Forma A), uma forma cristalina do mesilato (Forma C) e uma forma cristalina do esilato (Forma β), não foram observadas nem mudanças notáveis no conteúdo de água e aparência nem transição para cristal.
Em contraste, no que diz respeito a uma forma cristalina do mesilato (Forma I), não foram observadas nem transição para cristal nem mudanças notáveis na quantidade de impurezas totais, conteúdo de água e aparência foram quanto armazenada num recipiente bem fechado. No entanto, para uma amostra armazenada sob condições de 40 °C e humidade relativa de 75%, foi observada uma diminuição no conteúdo de água em conjunto com transição para uma forma cristalina do mesilato (Forma C) . Adicionalmente, para uma amostra armazenada a 60°C num recipiente ligeiramente aberto, foi observada um diminuição no conteúdo de água em conjunto com transição para uma forma cristalina do mesilato (Forma B).
Exemplo de Teste 4. Difração de raios X em pó de uma forma cristalina do mesilato (Forma B) (obtida no Exemplo 6) com um tratamento de humidificação [Método] A difração de raios X em pó foi medida sob as condições de medição similares àquelas em 4. (difração de raios X em pó) do Exemplo de Teste 3. A humidif icação foi levada a cabo usando uma unidade de controlo da humidade HUM-1A (fabricada pela Rigaku Denki KK) , para ajustar sequencialmente a humidade relativa para 3%, 30%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% e 85% à temperatura ambiente.
[Resultados]
Uma forma cristalina do mesilato (Forma B) permaneceu no seu estado e não exibiu uma transição para cristal a uma humidade relativa de 3% a 7 0%. No entanto mudou para uma mistura de formas cristalinas do mesilato (Forma B) e (Forma C) a uma humidade relativa de 75% e 80%, foi observada uma transição para uma forma cristalina do mesilato (Forma C). A uma humidade relativa de 85% existiu uma transição completa para uma forma cristalina do mesilato (Forma C).
Exemplo de Teste 5. Difração de raios X em pó controlada pela temperatura de uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo do mesilato (obtido no Exemplo 8 (método de preparação 1)) [Método] A difração de raios X em pó foi conduzida sob as condições de medição similares àquelas em 4. (difração de raios X em pó) do Exemplo de Teste 3. A temperatura foi aumentada de acordo com as seguintes condições.
Controlador da temperatura: PCT-20 (fabricado pela Rigaku
Denki KK)
Taxa para o aumento da temperatura: 2°C/min
Temperaturas de medição: 30°C, 40°C, 60°C, 80°C, 120°C, 140 °C, 180 °C, 200 °C, 205°C, 210°C e 215°C.
[Resultados]
Embora não tenha sido observada transição para cristal a temperaturas de 30°C a 80°C, a temperaturas de 120°C ou mais foi observada transição para uma forma cristalina do mesilato (Forma C). (Medição de difração de raios X em pó) A análise de difração de raios X em pó foi levada a cano para cristais obtidos no Exemplo de Preparação 1 e Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 e 12 sob as seguintes condições de medição de acordo com "X-Ray Powder Diffraction Method" descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests (B-614 a 619).
Dispositivo: RINT-2000 (fabricado pela Rigaku Denki KK) Raios X: raio CuKa
Monocrómetro: monocrómetro de cristal curvado Goniómetro: goniómetro vertical Contador: contador de cintilação Voltagem aplicada: 40 kv Corrente de carga: 200 mA
Velocidade de rastreio: 5°/min (2°/min no que diz respeito a uma forma cristalina da forma livre da carboxamida obtida no Exemplo de Preparação 1, uma forma cristalina do hidrocloreto obtida no Exemplo 1, uma forma cristalina do hidrobrometo obtida no Exemplo 2, e uma forma cristalina do solvato de ácido acético do mesilato (Forma I) obtido no Exemplo 10)
Eixo de rastreio 2Θ/Θ
Gama de rastreio: 2Θ = 5o a 40°
Fenda divergente: 0,5°
Fenda de dispersão: 0,5°
Fenda de receção: 0,3 mm
Os padrões de difração de raios X em pó dos cristais obtidos no Exemplo de Preparação 1 e Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 e 12 são mostrados nas Figs. 2 a 13, respetivamente. Os picos e intensidades dos ângulos de difração (2Θ) para os cristais obtidos no Exemplo de Preparação 1 e Exemplos 5, 6, 7, 9, 10, 11 e 12 estão listados nas Tabelas 12 a 19, respetivamente.
(Medição de espetros de NMR em Estado Sólido de 13C) A medição de espetros de NMR em Estado Sólido de 13C foi levada a cabo para cristais obtidos nos Exemplos 5 e 7 sob as seguintes condições de medição.
Dispositivo: CMX-300 (Chemagnetics)
Temperatura de medição: temperatura ambiente (22°C) Referência para desvios químicos: poli(dimetilsiloxano) (Padrão Interno: 1,56 ppm) Núcleo de medição: 13C (75,497791 MHz)
Atraso do relaxamento: 25 seg Sequência de pulso: TOSS
Os espetros de NRM em Estado Sólido de 13C dos cristais obtidos nos Exemplos 5 e 7 são mostrados nas Fig. 14 e Fig. 15, respetivamente. Os desvios químicos dos cristais obtidos nos Exemplos 5 e 7 estão listados nas Tabelas 20 e 21, respetivamente.
(Medição de espetros de absorção de infravermelhos) A medição de espetros de absorção de infravermelhos foi levada a cabo para cristais obtidos nos Exemplos 5, 6, 7, 10, 11 e 12 foi levada a cabo de acordo com o método ATR no método de espetros de absorção de infravermelhoa como descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests por uso de FT-IR Spectrum-One (fabricado pela PerkinElmer Japan Co., Ltd.) com uma gama de medição de 4000-400 cm-1 e uma resolução de 4 cm-1.
Os espetros de absorção de infravermelhos dos cristais obtidos nos Exemplos 5, 6, 7, 10, 11 e 12 são mostrados nas Figs. 16 a 21, respetivamente, e os números de onda dos picos de absorção (cm-1) e transmitância (%T) estão listados nas Tabelas 22 a 27, respetivamente.
(Preparação de composição farmacêutica) comprimido de 1 mg 24 g de uma forma cristalina de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida (Forma C) (doravante referida como "Forma Cristalina C") e 192 g de ácido silicico anidro leve (agente anticongelação; nome comercial: Aerosil (marca registada) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) foram misturados usando um supermisturador de 20 L, após o que 1236 g de D-manitol (excipiente; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 g de celulose cristalina (excipiente; nome comercial: Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) e 72 g de hidroxipropilcelulose (ligante; nome comercial: HPC-L,
Nippon Soda Co., Ltd.) foram adicionalmente adicionados e misturados. Subsequentemente foi adicionada uma quantidade adequada de etanol anidro para produzir produtos granulados contendo a Forma Cristalina C. Os produtos granulados foram secos num secador de prateleiras (60°C), e o seu tamanho foi controlado usando um moinho de potência para produzir grânulos. Os grânulos obtidos foram misturados num misturador basculante de 20 L com 120 g de croscarmelose sódica (desintegrante; nome comercial: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) e 36 g de fumarato de estearilo de sódio (lubrificante; JRS Pharma LP), e a mistura resultante foi formada em comprimidos com uma máquina de fabrico de comprimidos para produzir comprimidos tendo um peso total de 100 mg. Estes comprimidos foram depois revestidos usando uma máquina de revestimento de comprimidos empregando uma solução aquosa a 10% de opadry amarelo (opadry 03F42069 amarelo, Colorcon (Japão) Ltd.) como uma solução de revestimento, para produzir comprimidos revestidos tendo um peso total de 105 mg.
Comprimido de 10 mg 60 g da Forma Cristalina C e 192 g de ácido silícico anidro leve (agente anticongelação; nome comercial: Aerosil (marca registada) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) foram misturados usando um supermisturador de 20 L, após o que 1200 g de D-manitol (excipiente; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 g de celulose cristalina (excipiente; nome comercial: Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) e 72 g de hidroxipropilcelulose (ligante; nome comercial: HPC-L, Nippon Soda Co., Ltd.) foram adicionalmente adicionados e misturados. Subsequentemente foi adicionada uma quantidade adequada de etanol anidro para produzir produtos granulados contendo a Forma Cristalina C. Os produtos granulados foram secos num secador de prateleiras (60°C), e o seu tamanho foi controlado usando um moinho de potência para produzir grânulos. Os grânulos obtidos foram misturados num misturador basculante de 20 L com 120 g de croscarmelose sódica (desintegrante; nome comercial: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) e 36 g de fumarato de estearilo de sódio (lubrificante; JRS Pharma LP), e a mistura resultante foi formada em comprimidos com uma máquina de fabrico de comprimidos para produzir comprimidos tendo um peso total de 400 mg. Estes comprimidos foram depois revestidos usando uma máquina de revestimento de comprimidos empregando uma solução aquosa a 10% de opadry amarelo (opadry 03F42069 amarelo, Colorcon (Japão) Ltd.) como uma solução de revestimento, para produzir comprimidos revestidos tendo um peso total de 411 mg.
Comprimido de 100 mg 31,4 g da Forma Cristalina C e 4 g de ácido silicico anidro leve (agente anticongelação; nome comercial: Aerosil (marca registada) 200, Nippon Aerosil Co. , Ltd.) foram misturados usando um supermisturador de 1 L, após o que 40,1 g de fosfato de cálcio dibásico anidro (excipiente; Kyowa
Chemical Industry Co., Ltd.), 10 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída (ligante; nome comercial: L-HPC, Shin-
Etsu Co., Ltd.) e 3 g de hidroxipropilcelulose (ligante: nome comercial: HPC-L, Nippon Soda Co. , Ltd.) foram adicionalmente adicionados e misturados. Subsequentemente foi adicionada uma quantidade adequada de etanol anidro para produzir produtos granulados contendo a Forma
Cristalina C. Os produtos granulados foram secos num secador de prateleiras (60°C), e o seu tamanho foi controlado usando um moinho de potência para produzir grânulos. Os grânulos obtidos foram misturados com 10 g de croscarmelose sódica (desintegrante; nome comercial: Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) e 1,5 g de fumarato de estearilo de sódio (lubrificante; JRS Pharma LP), e a mistura resultante foi formada em comprimidos com uma máquina de fabrico de comprimidos para produzir comprimidos tendo um peso total de 400 mg.
Aplicabilidade Industrial O sal de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolinacarboxamida, o solvato do sal bem como a sua forma cristalina de acordo com a presente invenção têm excelentes características em termos de propriedades físicas e farmacocinética, e são extremamente úteis como um inibidor da angiogénese ou um inibidor da cinase c-Kit.
Lisboa, 22 de Maio de 2015

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Formas cristalinas A e C de metanossulfonato de 4 — (3 — cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi) -7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, em que a forma cristalina A tem picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 9,65° e 18,37° e em que a forma cristalina C tem picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 14,20° e 17,59° medidos de acordo com "X-Ray Powder Diffraction Method" descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests utilizando o equipamento e a condição como descritos na descrição.
  2. 2. A forma cristalina A de acordo com a reivindicação 1 tendo picos aos desvios químicos de 162,4 ppm, 128,0 ppm, 102,3 ppm e 9,9 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C medidos utilizando o equipamento e as condições de medição como descritos na descrição.
  3. 3. A forma cristalina A de acordo com a reivindicação 1 tendo bandas de absorção aos números de onda de 1161 ± 1 cm-1 e 1044 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos medidas de acordo com o método ATR como descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests por uso de FT-IR Spectrum-One com uma gama de medição de 4000-400 cm-1 e uma resolução de 4 cm-1.
  4. 4. A forma cristalina C de acordo com a reivindicação 1 tendo picos aos desvios químicos de 160,2 ppm, 126,6 ppm, 105,6 ppm e 7,8 ppm num espetro de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido de 13C medidos utilizando o equipamento e as condições de medição como descritos na descrição.
  5. 5. A forma cristalina C de acordo com a reivindicação 1 tendo bandas de absorção aos números de onda de 1324 ± 1 cm-1 e 57 9 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos medidas de acordo com o método ATR como descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests por uso de FT-IR Spectrum-One com uma gama de medição de 4000-400 cm-1 e uma resolução de 4 cm-1.
  6. 6. Um processo para preparação de uma forma cristalina A de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida como definida na reivindicação 1, compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, um solvente e ácido metanossulfónico para dissolver, em que o solvente é metanol, etanol ou 2-propanol.
  7. 7. Um processo para preparação de uma forma cristalina A de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida como definida na reivindicação 1, compreendendo um passo de mistura de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida, ácido acético e ácido metanossulfónico para dissolver e um passo de adição de um solvente fraco à mistura, em que o solvente fraco é metanol ou etanol.
  8. 8. Um processo para preparação de uma forma cristalina C de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida como definida na reivindicação 1, compreendendo um passo de aquecimento de uma forma cristalina do solvato de sulfóxido de dimetilo de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida.
  9. 9. Um processo para preparação de uma forma cristalina C de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida como definida na reivindicação 1, compreendendo um passo de humidificação de uma forma cristalina B de metanossulfonato de 4- (3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida tendo picos de difração aos ângulos de difração (2Θ ± 0,2°) de 5,72° e 13,84° medidos de acordo com "X-Ray Powder Diffraction Method" descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests utilizando o equipamento e a condição como descritos na descrição e bandas de absorção aos números de onda de 10 68 ± 1 cm-1 e 918 ± 1 cm-1 num espetro de absorção de infravermelhos medidas de acordo com o método ATR como descrito na Farmacopeia Japonesa 14a Edição, General Tests por uso de FT-IR Spectrum-One com uma gama de medição de 4000-400 cm-1 e uma resolução de 4 cm-1.
  10. 10. Uma composição farmacêutica oral selecionada do grupo consistindo em comprimido, pó, grânulo, cápsula e pastilha, compreendendo a forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1 para tratamento de cancro expressando cinase c-Kit excessiva ou uma cinase c-Kit mutante, angioma, neovascularização da retina, retinopatia diabética, uma doença inflamatória, ou aterosclerose, ou para inibição de metástases do cancro.
  12. 12. 0 composto da reivindicação 1 para tratamento de cancro de acordo com a reivindicação 11, em que o cancro é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro do cólon, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor do cérebro, um cancro do sangue ou um cancro dos ovários.
  13. 13. 0 composto da reivindicação 1 para tratamento de uma doença inflamatória de acordo com a reivindicação 11, em que a doença inflamatória é artrite deformante, artrite reumatoide, psoríase ou reação de hipersensibilidade atrasada. Lisboa, 22 de Maio de 2015
PT48075808T 2003-12-25 2004-12-22 Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou de seu solvato e rocesso para produção destes PT1698623E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003430939 2003-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1698623E true PT1698623E (pt) 2015-06-29

Family

ID=34736366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT48075808T PT1698623E (pt) 2003-12-25 2004-12-22 Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou de seu solvato e rocesso para produção destes

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7612208B2 (pt)
EP (2) EP2567955A3 (pt)
JP (2) JP4648835B2 (pt)
KR (3) KR100804566B1 (pt)
CN (4) CN101337932B (pt)
AU (1) AU2004309217B2 (pt)
BR (1) BRPI0418200A (pt)
CA (1) CA2543650C (pt)
CY (1) CY1116312T1 (pt)
DK (1) DK1698623T3 (pt)
ES (1) ES2540852T3 (pt)
HK (2) HK1094200A1 (pt)
HR (1) HRP20150694T1 (pt)
HU (1) HUE025742T2 (pt)
IL (1) IL175933A (pt)
LT (1) LTC1698623I2 (pt)
ME (1) ME02184B (pt)
MX (1) MXPA06007256A (pt)
MY (1) MY139232A (pt)
NO (1) NO339110B1 (pt)
NZ (1) NZ547518A (pt)
PL (1) PL1698623T3 (pt)
PT (1) PT1698623E (pt)
RS (1) RS54033B1 (pt)
RU (1) RU2328489C3 (pt)
SI (1) SI1698623T1 (pt)
TW (1) TW200528432A (pt)
WO (1) WO2005063713A1 (pt)
ZA (1) ZA200605226B (pt)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
EP1683785B1 (en) * 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
BRPI0418200A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Eisai Co Ltd forma cristalina do sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonila) aminofenóxi)-7-metóxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do sal e um processo para a sua preparação
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
KR20070053205A (ko) * 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
CN101233111A (zh) * 2005-06-23 2008-07-30 卫材R&D管理有限公司 4-（3-氯-4-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其制备方法
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
JP5209966B2 (ja) * 2005-09-01 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
CA2652442C (en) * 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JPWO2008001956A1 (ja) 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2675736A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
KR101506062B1 (ko) 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
NZ618004A (en) 2009-01-16 2015-06-26 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
CA2771403C (en) 2009-08-19 2015-02-24 Eisai R&D Management Co. Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
KR20220005631A (ko) * 2010-07-16 2022-01-13 엑셀리시스, 인코포레이티드 C-met 조절제 약제학적 조성물
WO2012109510A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Exelixis, Inc. Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
AU2013364953A1 (en) * 2012-12-21 2015-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CA2915005C (en) 2013-06-26 2021-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
CN107001307A (zh) 2014-09-03 2017-08-01 药品循环有限责任公司 3‑[(二甲基氨基)甲基]‑n‑{2‑[4‑(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}‑1‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺的新颖的盐、有关的结晶形式、用于制备其的方法及包含其的药物组合物
PT3263106T (pt) * 2015-02-25 2024-01-12 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN106660965A (zh) * 2015-03-27 2017-05-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 乐伐替尼的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法
CN113527203B (zh) * 2015-05-21 2023-07-25 南京方生和医药科技有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
AU2017249459A1 (en) * 2016-04-15 2018-10-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of renal cell carcinoma with lenvatinib and everolimus
CN107305202B (zh) * 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CZ2016240A3 (cs) * 2016-04-27 2017-11-08 Zentiva, K.S. Soli lenvatinibu
CN105801481A (zh) * 2016-05-20 2016-07-27 湖南欧亚生物有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
WO2017221215A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of lenvatinib
WO2017221214A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of salts of lenvatinib
EP3299360A1 (en) 2016-09-21 2018-03-28 INDENA S.p.A. Crystal forms of lenvatinib
CN106632033A (zh) * 2016-10-28 2017-05-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 乐伐替尼的一种制备方法
CN110248660A (zh) * 2016-12-29 2019-09-17 雷迪博士实验室有限公司 甲磺酸乐伐替尼的固态形式
CN109311817B (zh) * 2017-02-28 2022-04-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的含氮芳环化合物及其应用
EP3384901A1 (en) 2017-04-04 2018-10-10 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
AR111469A1 (es) 2017-04-21 2019-07-17 Yuhan Corp Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma
CN110494423B (zh) * 2017-04-25 2022-04-26 苏州科睿思制药有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
WO2019111283A1 (en) * 2017-12-09 2019-06-13 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel polymorphs of 4-[3-chloro-4-(n'-cyclopropyl ureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide, its salts and process for the preparation thereof
CN109988112A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 四川科伦药物研究院有限公司 仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法
EP3737377A1 (en) 2018-01-10 2020-11-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
JP7401460B2 (ja) 2018-05-14 2023-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー レンバチニブ及びｐｄ－１アンタゴニストを含む組み合わせ療法のためのバイオマーカー
CN112204011A (zh) * 2018-06-01 2021-01-08 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法
CN110845408A (zh) * 2018-08-20 2020-02-28 润佳（苏州）医药科技有限公司 同位素富集的乐伐替尼
CN110862346A (zh) * 2018-08-28 2020-03-06 上海博志研新药物技术有限公司 乐伐替尼甲磺酸盐醋酸合物晶型、制备方法及其应用
EP3620453A1 (en) 2018-09-07 2020-03-11 Indena S.p.A. New crystal form of lenvatinib
PT3632436T (pt) * 2018-10-04 2022-07-22 Synthon Bv Composição farmacêutica compreendendo sais de lenvatinib
US20220062263A1 (en) * 2018-10-04 2022-03-03 Synthon B.V. Crystalline forms and processes of lenvatinib besylate
WO2020071451A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for a therapy comprising a sorafenib compound
JP7431226B2 (ja) 2018-10-05 2024-02-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ及びエベロリムスを含む併用療法のためのバイオマーカー
CN111689897B (zh) * 2019-03-13 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 一种高纯度甲磺酸乐伐替尼晶型c的制备方法
CN109867626A (zh) * 2019-04-18 2019-06-11 安礼特（上海）医药科技有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法
CN110229103A (zh) * 2019-06-27 2019-09-13 尚科生物医药（上海）有限公司 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法
CN110256341A (zh) * 2019-06-27 2019-09-20 尚科生物医药（上海）有限公司 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型c的制备方法
CN112174886A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸乐伐替尼晶型x的制备方法
EP4008730A4 (en) 2019-08-02 2023-09-06 Akeso Pharmaceuticals, Inc. BISPECIFIC ANTI-CTLA4-ANTI-PD-1 ANTIBODY AND ITS USES
AU2020324185A1 (en) 2019-08-02 2022-03-03 CTTQ-Akeso (ShangHai) Biomed. Tech. Co., Ltd. Anti-PD-1 antibody and medical use thereof
CN110563644A (zh) * 2019-10-30 2019-12-13 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型
US11059787B2 (en) 2019-11-12 2021-07-13 Shenzhen Bolan Pharmaceutical Co., Ltd Crystalline form of lenvatinib mesylate and methods thereof
CN111233762B (zh) * 2020-02-20 2021-12-28 天津理工大学 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法
WO2021213453A1 (zh) * 2020-04-24 2021-10-28 成都苑东生物制药股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
CN113999173A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 药源药物化学（上海）有限公司 一种高纯度结晶的制备方法
CN111793027B (zh) * 2020-08-07 2021-12-03 天津理工大学 一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
JP2517424Y2 (ja) 1987-07-30 1996-11-20 株式会社 ナブコ ポンプ装置
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
KR100589032B1 (ko) * 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
US20070117842A1 (en) * 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
BRPI0418200A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Eisai Co Ltd forma cristalina do sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonila) aminofenóxi)-7-metóxi-6-quinolinacarboxamida ou o solvato do sal e um processo para a sua preparação
KR20070053205A (ko) * 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20063383L (no) 2006-09-25
KR100839554B1 (ko) 2008-06-20
DK1698623T3 (da) 2015-06-15
CN100569753C (zh) 2009-12-16
TW200528432A (en) 2005-09-01
KR20080028511A (ko) 2008-03-31
CY1116312T1 (el) 2017-02-08
LTC1698623I2 (lt) 2017-04-10
RU2328489C2 (ru) 2008-07-10
NZ547518A (en) 2009-06-26
CA2543650A1 (en) 2005-07-14
CN101337931A (zh) 2009-01-07
SI1698623T1 (sl) 2015-07-31
JP2010280713A (ja) 2010-12-16
AU2004309217B2 (en) 2008-11-06
CN101337933B (zh) 2011-03-02
AU2004309217A1 (en) 2005-07-14
IL175933A0 (en) 2006-10-05
ES2540852T3 (es) 2015-07-14
US20070078159A1 (en) 2007-04-05
HK1094200A1 (en) 2007-03-23
CN101337932B (zh) 2011-06-08
CN101337932A (zh) 2009-01-07
CN101337933A (zh) 2009-01-07
KR20070107185A (ko) 2007-11-06
MY139232A (en) 2009-09-30
EP1698623A1 (en) 2006-09-06
EP1698623B1 (en) 2015-04-15
BRPI0418200A (pt) 2007-04-17
ZA200605226B (en) 2007-04-25
US7612208B2 (en) 2009-11-03
MXPA06007256A (es) 2006-08-23
KR100870681B1 (ko) 2008-11-26
ME02184B (me) 2016-02-20
HRP20150694T1 (en) 2015-08-14
JP4648835B2 (ja) 2011-03-09
RU2006126977A (ru) 2008-01-27
EP1698623A4 (en) 2009-05-13
IL175933A (en) 2010-12-30
EP2567955A2 (en) 2013-03-13
HUE025742T2 (hu) 2016-04-28
CA2543650C (en) 2010-10-26
RS54033B1 (en) 2015-10-30
KR20060113759A (ko) 2006-11-02
PL1698623T3 (pl) 2015-08-31
CN1890220A (zh) 2007-01-03
EP2567955A3 (en) 2013-03-27
KR100804566B1 (ko) 2008-02-20
HK1102027A1 (en) 2007-11-02
JPWO2005063713A1 (ja) 2007-12-20
NO339110B1 (no) 2016-11-14
WO2005063713A1 (ja) 2005-07-14
RU2328489C3 (ru) 2018-06-01
TWI331996B (pt) 2010-10-21
CN101337931B (zh) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1698623E (pt) Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amino fenoxi)-7-metoxi-6-quinolinacarboxamida ou de seu solvato e rocesso para produção destes
US7550483B2 (en) Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
AU2006260148B9 (en) Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)- 7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same
CA2984724C (en) Crystal of uracil compound
AU2020382214B2 (en) Novel salt of terphenyl compound
KR20070053205A (ko) 의약 조성물
PT1927356E (pt) Substância de fármaco aripiprazole (cristal d) com baixa higroscopicidade e processos para a sua preparação
US20180030067A1 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
JP2024073574A (ja) フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法
JP2020500912A (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途
CN111278808B (zh) 2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苄基乙酰胺的固体形式
KR20110024057A (ko) 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형
PT1666463E (pt) Cristal de um composto de indol contendo sulfonamida e processo para o produzir