TW200528432A - The method of producing the crystal of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)amino-phenoxy)-7-methoxy -6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these - Google Patents

Description

200528432 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關4 一（3-氯一 4 一（環丙基胺基羰基） 胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6 一 D奎啉羰醯胺之鹽或其溶媒 和物之結晶及其製造方法。 【先前技術】 已知專利文獻1之實施例3 68所記載之游離物用4 -(3 一氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲 氧基—6 - D奎啉羰醯胺（別名：4一（3 —氯一 4 一（Ν’一環 丙基脲基）苯氧基）一 7—甲氧基喹啉一 6-羰醯胺）具有 優良之阻礙血管新生作用。又，已知4— (3-氯一 4一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）- 7—甲氧基一 6 -喹啉羰 醯胺具有強烈阻礙c - kit激酶作用（非專利文獻1、專利 文獻2 )。 但比較4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉羰醯胺之游離物下，迫切寄 望於提供具有更優良之物性面及動態面，且醫藥品適用性 高之阻礙血管新生劑及阻礙c - kit激酶劑。 專利文獻1 :國際公開第02/32872號報告 專利文獻2 :國際公開第2004/080462號報告 非專利文獻 1 : 95th Annual Meeting Proceedings， AACR ( American Association for Cancer Research )， Volume 45， Page 1070— 1071， 2004 -5- 200528432 (2) 【發明內容】 發明所欲解決之課題 本發明之目的爲，提供醫藥品適用性高之4一（3 一氯 一 4一 （環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 —甲氧基一 6 一喹啉羰醯胺之鹽或其溶媒和物之結晶及其製造方法。

解決課題之方法 爲了達成上述目的，本發明係提供， <1> 一種4 一（3 -氯一 4一（環丙基胺基幾基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基一 6—哇啉羰醯胺之鹽酸鹽、溴化氫 酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽或乙烷磺酸 鹽及其溶媒和物之結晶；

<2>—種4 一（3—氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽及其 溶媒和物之結晶； <3〉一種4_ (3 -氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7-甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽及其 溶媒和物之結晶； <4>一種4 一（3 -氯—4-(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7 -甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結 晶； <5>—種4— (3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 -6- 200528432 (3) 和物之結晶； <6>—種4一（3 -氯一 4一（環丙基胺基鑛基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的二 甲基亞硕和物之結晶； <7>—種4一（3 -氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙 酸和物之結晶； <8>—種4一（3 -氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶； <9>一種4— (3〜氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的二 甲基亞硕和物之結晶； <10>如<4>所記載之結晶（A)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 9.65°及 18.37°具有繞射峰値 <1 1>如<4>所記載之結晶（A )，其13C固體核磁共振 光譜中’化學位移約162.4ppm、約128.0ppm、約102.3 ppm及約9.9ppm具有峰値； <11— 1>如<4>所記載之結晶（A)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約1 6 2.4 p p m具有峰値； <11 一 2>如<4>所記載之結晶（A)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約US.Oppm具有峰値； <11一3>如<4>所記載之結晶（A)，其13C固體核磁 200528432 (4) 共振光譜中，化學位移約102.3ppm具有峰値； <11一4>如<4>所記載之結晶（A)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約9.9ppm具有峰値； <12>如<4>所記載之結晶（A )，其紅外吸收光譜中 ，波數lMlitlcm-1及lfHUlcm-1具有吸收峰値； <12 — 1>如<4>所記載之結晶（A)，其紅外吸收光譜 中，波數1161±lcm- 1具有吸收峰値； <12— 2>如<4>所記載之結晶（A)，其紅外吸收光譜 中，波數1 044±lcm— 1具有吸收峰値； <13>如<4>所記載之結晶（B)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 5.72°及 13.84°具有繞射峰値 9 <14>如<4>所記載之結晶（B )，其紅外吸收光譜中 ，波數ΙΟόΜΙοπι-1及WSilcm-1具有吸收峰値； <14 一 1>如<4>所記載之結晶（B )，其紅外吸收光譜 中，波數1 06 8± lcm—1具有吸收峰値； <14 — 2>如<4>所記載之結晶（B )，其紅外吸收光譜 中，波數WSilcm-1具有吸收峰値·， <15>如<4>所記載之結晶（C )，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 14.20°及17.59。具有繞射峰値 <16>如<4>所記載之結晶（〇，其13〇：固體核磁共振 光譜中，化學位移約160.2ppm、約126.6ppm、約105.6 P P m及約7 · 8 p p m具有峰値； 200528432 (5) <16- 1>如<4>所記載之結晶（C)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約160.2PPm具有峰値； <16 — 2>如<4>所記載之結晶（C)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約126.6ppm具有峰値； <16 — 3>如<4>所記載之結晶（C)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約1 0 5.6 p p m具有峰値； <16 — 4>如<4>所記載之結晶（C)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約7.8 p p m具有峰値； <17>如<4>所記載之結晶（C )，其紅外吸收光譜中 ，波數及57911(^-1具有吸收峰値； <17 — 1>如<4>所記載之結晶（C )，其紅外吸收光譜 中，波數UZAilcm-1具有吸收峰値； <17 - 2>如<4>所記載之結晶（C)，其紅外吸收光譜 中，波數STSilcm-1具有吸收峰値； <18>如<5>所記載之結晶（F)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 8.02°及 18.14°具有繞射峰値 <19>如<7>所記載之結晶（I)，其粉末X線繞射中， 繞射角度（2θ±〇.2。）9.36。及12.40。具有繞射峰値； <20>如<7>所記載之結晶（I)，其紅外吸收光譜中， 波數ITSOilcm-1及I244±lcm-1具有吸收峰値； <20 — 1>如<7>所記載之結晶（I )，其紅外吸收光譜 中，波數175 〇±i cm-1具有吸收峰値； <20 一 2>如<7>所記載之結晶（I)，其紅外吸收光譜 200528432 (6) 中，波數1224±lcm— 1具有吸收峰値； <2 1>如<5>所記載之結晶（α )，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 15.70°及17.18°具有繞射峰値 ， <22>如<8>所記載之結晶（α )，其紅外吸收光譜中 ，波數132(^1(^-1及997±lcm-1具有吸收峰値； <22- 1>如<8>所記載之結晶（α )，其紅外吸收光譜 中，波數1 320±lcm_1具有吸收峰値； <22- 2>如<8>所記載之結晶（α )，其紅外吸收光譜 中，波數具有吸收峰値； <23>如<8>所記載之結晶（/3 )，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 6.4 8°及9.5 8。具有繞射峰値； <24>如<8>所記載之結晶（/3 )，其紅外吸收光譜中 ，波數12841(^-1及9 8 5^:1(^-1具有吸收峰値； <24 - 1>如<8>所記載之結晶（0 )，其紅外吸收光譜 中，波數USIilcm-1具有吸收峰値； <24 — 2>如<8>所記載之結晶（0 )，其紅外吸收光譜 中，波數98 5± lcm_ 1具有吸收峰値； <25> —種4一（3 —氯一 4—(環丙基胺基類基）胺基 苯氧基）- 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3 —氯一 4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉 羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸後溶解； <25 — 1>如<25>的記載之製造方法，其中溶媒爲甲醇 -10- >1 200528432 ί (7) 、乙醇或2 —丙醇； <26>—種4一（3一氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6 - D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（Α)之製造方法，其特徵爲，混合4— (3 一氯一 4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 一甲氧基一 6-喹啉 鑛醯胺、乙酸甲院擴酸後溶解； <26— 1>如<2 6>所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 一 甲氧基- 6 —喹啉羰醯胺、乙酸及甲磺酸，溶解後加入弱 溶媒； <2 6— 2>如<2 6— 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 甲醇或乙醇； <27>—種4一（3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6 一喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（Α)之製造方法，其特徵爲，將4一（3 一氯一 4一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基- 6-喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I )乾燥，以去除乙 酸； <2 8>—種4 一（3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲’將4一 （3 —氯一 4一（ 環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基- 6 - D奎琳幾 醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲基亞碾和物之結晶加熱； <29>—種4一（3 —氯一 4-(環丙基胺基羰基）胺基 -11 - 200528432 , (8) 苯氧基）- 7 _甲氧基一 6 — B奎啉幾醯胺之甲院擴酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4一 （3—氯〜4〜 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6 - D奎琳 羰醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I )及溶媒； <2 9— 1>如<29>所記載之製造方法，其中溶媒爲甲醇 、乙醇或2 —丙醇； <3 0>—種4— (3-氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3—氯一 4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉 羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解； <30- 1>如<30>所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基幾基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基-6—喹啉_醯胺、乙酸及甲院磺酸，溶解後加入 弱溶媒； <3 0 - 2>如<3 0— 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 2—丙醇； <3 1>—種4 一（3-氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7—甲氧基一 6 — D奎啉羰醯胺之甲院磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，將4 一（3 -氯一 4一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）- 7-甲氧基一 6 -喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸的結晶（B )加濕； <3 2>—種4 一（3-氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 -12- 200528432 (9) 合物之結晶（F )的製造方法，其特徵爲，混合4 一（ 3 一 氯—4一（環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）一 7 -甲氧基一 6 -喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解。 <32 — 1>如<32>所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4 一（3—氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一 甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，溶解後加入 弱溶媒； <32 — 2>如<32 — 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 乙酸乙酯或乙酸異丙酯； <3 3 >—種4一（ 3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7—甲氧基一6 — B奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙 酸和物之結晶（I)的製造方法，其特徵爲，混合4 一（ 3 一氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一甲氧基 - 6 - I]奎啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解； (33 — 1>如<33 >所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4 一（3—氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7一 甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，溶解後加入 弱溶媒； <3 3— 2>如<33 - 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 1 —丙醇、1 一 丁醇或tert- 丁醇； <3 4>—種4— (3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7 —甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（α )之製造方法，其特徵爲’混合4一（3 —氯一4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉 -13- 200528432 . (10) 端醯胺、溶媒及乙院擴酸後溶解； <3 4— 1>如<3 4>所記載之製造方法，其中溶媒爲甲基 亞硕， <35>—種4— (3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7—甲氧基一 6-喳啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（P)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3—氯一 4一（ 環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6 - D奎啉駿 醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（α )、溶媒及水； <35 - 1>如<2 7>所記載之製造方法，其中溶媒爲甲醇 、乙醇或2 —丙醇； <3 6>—種4一（ 3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7—甲氧基一 6-哇啉羰醯胺之乙院磺酸鹽的結 晶（Θ)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3-氯一 4一 (環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹琳 羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸後溶解； <36 — 1>如<3 6>所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4一（3-氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一 甲氧基- 6 -喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，溶解後加入 弱溶媒及水； <3 6— 2>如<36 — 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 乙醇或2-丙醇； <37>—種醫藥組成物，其含有<1>至<24— 2>中任何— 種結晶； <38>—種預防或治療劑，其含有义:^至义以―2>中任何 -14- 200528432 (11) 一種結晶，而對病患具有有效之阻礙血管新生作用； <39>—種阻礙血管新生劑，其含有<1>至<24— 2>中任 何一種結晶； <4〇>—種抗腫瘤劑，其含有<1>至<24— 2>中任何一種 結晶； <41>如<40>所記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤爲胰臟癌、 胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、 血癌或卵巢癌； <42>—種血管腫瘤治療劑，其含有<1>至<24— 2>中任 何一種結晶； <43>—種癌轉移抑制劑，其含有<1>至<24— 2>中任何 一種結晶； <44>一種網膜血管新生症治療劑，其含有<1>至<24-2>中任何一種結晶； <45>—種糖尿病性網膜症治療劑，其含有<1>至<24 — 2>中任何—種結晶； <46>—種炎症性疾病治療劑，其含有<1>至<24— 2>中 任何一種結晶； <47>如<46>所記載之炎症性疾病治療劑，其中炎症性 疾病爲變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癖或延遲性過敏 反應； <4 8 >—種動脈粥瘤性動脈硬化治療劑，其含有<1>至 < 2 4 — 2 >中任何一種結晶； <49>一種預防或治療之方法，其係對患者投予藥理學 -15- 200528432 (12) 上有效量之<1>至<24- 2>中任何一種結晶，而對病患具有 有效之阻礙血管新生作用； <50>—種<1>至<24— 2>中任何一種結晶之使用法，其 爲製造對病患具有有效之阻礙血管新生作用之預防或治療 劑用。 又，本發明係提供 <51>—種c—kit激酶阻礙劑，其含有<1〉至<24— 2> 中任何一種結晶； <52>—種抗腫劑，其含有<1〉至<24— 2>中任何一種結 晶，可治療發現過量c一 kit激酶或發現變異型c- kit激 酶之癌症用； <53>如<52>所記載之抗癌劑，其中發現過量c— kit 激酶或發現變異型c- kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 、肥胖細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪九腫瘤、卵 巢癌、乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫瘤或大腸癌； <54〉如<52>所記載之抗癌劑，其中發現過量c— kit 激酶或發現變異性c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 、小細胞肺癌或GIST ; <55>如<52>至<54>中任何一種之抗癌劑，其特徵爲， 確認患者所取出之癌細胞發現過量c - kit激酶或發現變異 型c_ kit激酶後投藥； <5 6>—種肥胖細胞症、過敏或氣喘之治療劑，其含有 <1>至<24 — 2>中任何一種結晶； <5 7>—種癌症治療方法，其爲對罹患發現過量c— kit -16- 200528432 (13) 激酶或發現變異型c - kit激酶之癌症的患者，投予 上有效量之<1>至<24— 2>中任何一種結晶； <58>如<57>所記載之方法，其中發現過量c 一 酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性白 肥胖細胞性白血病、小細胞肺癌、GI S T、睪九腫瘤 癌、乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫瘤或大腸癌； <59>如<57>所記載之方法，其中發現過量c-酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲變性骨髓性白 小細胞肺癌或GISST ; <60>—種癌症治療方法，其包含由罹患癌症之 出癌細胞的步驟，及確認該癌細胞發現過量c - kit 發現變異型c - kit激酶之步驟，及對患者投予藥理 效量之<51 >所記載的c- kit激酶阻礙劑之步驟； <6 1>—種治療方法，其爲肥胖細胞症、過敏或 治療方法中，對罹患該疾病之患者投予藥理學上有 <51>所記載的c— kit激酶阻礙劑； <62> —種阻礙c-kit激酶活性之方法，其爲發 c - kit激酶或發現變異型c- kit激酶之細胞適用藥 有效量之<51 >所記載的c - kit激酶阻礙劑； <63>—種<51>所記載之c— kit激酶阻礙劑的' 法，其爲製造治療發現過量c - kit激酶或發現變異 kit激酶之癌症用的抗癌劑用； <64>如<63>所記載之使用法，其中發現過量 激酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性 藥理學 kit激 血病、 、卵巢 kit激 血病、 患者取 激酶或 學上有 氣喘之 效量之 現過量 理學上 使用方 型c一 c — kit 白血病 -17- 200528432 (14) 、肥胖細胞性血血病、小細胞肺癌、GIST、睪九腫瘤、卵 巢癌、乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫瘤或大腸癌； <65>如<63>所記載之使用法，其中發現過量c— kit 激酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 、小細胞肺癌或GIST ; <66>—種<51>所記載之c—kit激酶阻礙劑的使用法 ，其爲製造肥胖細胞症、過敏或氣喘之治療劑用。 發明之效果 本發明係有關，就物性面（特別是溶解速度）及動態 面（特別是生物有效性（B A ))具有優良性質，而極適合 作爲阻礙血管新生劑或c— kit激酶阻礙劑用之，4一（ 3 -氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6 -喹啉羰醯胺（以下稱爲羰醯胺）之鹽或其溶媒和物之 結晶。 容 內 之 明 發 本 態明 形說 最說 之將 明面 發下 施 實 本發明之4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基一 6 - D奎啉羰醯胺（以下稱爲羰醯胺 )之鹽如，甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、p—甲苯磺酸鹽、 鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、酒石酸、磷酸鹽等。 本發明的羰醯胺之鹽可以常法（例如存在溶媒或不存 在下，混合適當比率之羰醯胺及對應用之酸）製造。 -18- 200528432 (15) 又，除了國際公開第02/32 8 72號報告所記載之方法 外，可以下列製造例1至3所記載之方法製造羰醯胺。 本發明的羰醯胺之鹽的溶媒和物如，水和物、二甲基 亞硕和物、乙酸和物、N，N —二甲基甲醯胺和物等。 一般粉末X線繞射中，繞射角度（2 0 )會有± 〇 . 2。 之誤差値，故需理解上述繞射角度値包含±0.2 °C之範圍內 的數値。因此本發明之粉末X線繞射中非僅有繞射角度完 全一致之結晶，也包括繞射角度zb 0 · 2 °之誤差値內的結晶 〇 本說明書中，「繞射角度（20 ±0·2°) 9·65。及 18.37 °具有繞射峰値」係指，「繞射角度2 0 ) 9.45。至 9.85。及18.17°至18.57。具有繞射峰値」；「繞射角度 (2 0 ±0.2 ° ) 5·72 °及13.84。具有繞射峰値」係指，r 繞射角度（20 )5.52°至5.92。及13.6f至14· 01具有 繞射峰値」；「繞射角度（20 ±0.2。）14.20。及17.59。 具有峰値」係指，「繞射角度（20 ) 14.00。至14.40。及 17.39至17.79。具有繞射峰値」；「繞射角度（20 土〇.2 。）8.02。及1 8.14。具有繞射峰値」係指，「繞射角度（ 20 ) 7.82。至8.22。及17.94。至i83f具有繞射峰値」 ;「繞射角度（20 ±0_2°) 9.36°及12.40。具有繞射峰 値」係指，「繞射角度（2 0 ) 9 · 1 6。至9 · 5 6。及1 2 · 2 0。 至12·60具有繞射峰値」；「繞射角度（20 ±〇·2。） 1 5 · 7 0及1 7 · 1 8具有繞射峰値」係指，「繞射角度（2 0 )15.50°至15.90。及16·98。至17·38。具有繞射峰値」 -19- 200528432 (16) ;「繞射角度（2 0 ±0.2 ° ) 6.48 °及9.58 °具有繞射峰値 」係指，「繞射角度（2 0 ) 6.28 °至 6.68°及 9.38 °至 9.78°具有繞射峰値」。 本說明書中，「化學位移約162.4ppm具有峰値」係 指，「一般測定條件下測定13C固體核磁共振光譜（以下 稱爲13C固體NMR光譜）時，實質上具有同等於化學位 移162.4ppm之峰値」；「化學位移約128.0ppm具有峰値 」係指，「一般測定條件下測定13 C固體NMR光譜時， 實質上具有同等於化學位移128.0ppm之峰値」；「化學 位移約1〇2·3ρρπι具有峰値」係指，「一般測定條件下測 定13C固體NMR光譜時，實質上具有同等於化學位移 102.3ppm之峰値」；「化學位移約9.9ppm具有峰値」係 指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時，實質 上具有同等於化學位移9.9ppm之峰値」。 本說明書中，「化學位移約160.2ppm具有峰値」係 指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時，實質 上具有同等於化學位移160.2ppm之峰値」；「化學位移 約126.6ppm具有峰値」係指，「一般測定條件下測定i3c 固體NMR光譜時，實質上具有同等於化學位移126.6PPm 之峰値」；「化學位移約1 0 5 · 6 p p m具有峰値」係指，「 一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時，實質上具有 同等於105.6ppm之峰値」；「化學位移約7.8ppm具有峰 値」係指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時 ，實質上具有同等於化學位移7.8ppm之峰値」。 -20- 200528432 (17) 本說明書中，「波數1 1 6 1 ± 1 c m - 1具有吸收峰値」係 指，「波數1 1 6 0至1 1 6 2 c m — 1具有吸收峰値」；「波數 104411(^-1具有吸收峰値」係指，「波數1043至1045 c m _ 1具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數1 06 8 :h 1 cm - 1具有吸收峰値」係 指，「波數1 067至1 069cm—1具有吸收峰値」；「波數 91 8 ± 1 cm — 1具有吸收峰値」係指，「波數917至919cm — 1 具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數1 3 2 4 ± 1 c m - 1具有吸收峰値」係 指，「波數1 3 23至1 325cm-1具有吸收峰値」；「波數 STQilcm—1具有吸收峰値」係指，「波數578至580cm—1 具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數1 75 0 ± 1 cm - 1具有吸收峰値」係 指，「波數1 749至1751cm- 1具有吸收峰値」；「波數 1 具有吸收峰値」係指，「波數1 223至1225 c m _ 1具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數1 3 2 0 ± 1 c m - 1具有吸收峰値」係 指，「波數13 19至132 1cm— 1具有吸收峰値」；「波數 997±lcm_1具有吸收峰値」係指，「波數996至998cm 一1 具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數128 1 ± 1 cm_ 1具有吸收峰値」係 指，「波數1 2 8 0至1 2 8 2 c m - 1具有吸收峰値」；「波數 985 ±lcm_1具有吸收峰値」係指，「波數984至986cm— 1 具有吸收峰値」。 -21 - 200528432 (18) 〔一般製造方法〕 下面將詳述本發明的羰醯胺之鹽或其溶媒和物之結晶 的製造方法。 1 ·鹽酸鹽或溴化氫酸鹽之結晶的製造方法 混合羰醯胺及溶媒使羰醯胺溶解後，加入鹽酸或溴化 氫酸，可得鹽酸鹽或溴化氫酸鹽之結晶。 更詳細而言，例如混合羰醯胺及溶劑後，加熱使羰醯 胺溶解後，加入鹽酸或溴化氫酸，再將溶液徐冷至室溫， 可得鹽酸鹽或溴化氫酸鹽之結晶。 所使用之溶媒可爲甲醇、乙醇、1 一丙醇、2-丙醇等 醇類，較佳爲乙醇。又，必要時可將水加入醇類中再使用 〇 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍量， 更佳爲2 0倍量。 鹽酸或溴化氫酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量 ，較佳爲1 .1當量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲6 0 °C至回流溫度，更 佳爲回流溫度。 加熱溫度徐冷至室溫所需之時間可爲1 〇分鐘至24小 時。 2· p -甲苯磺酸鹽或硫酸鹽之結晶的製造方法 -22- 200528432 (19) 混合羰醯胺、溶媒及P -甲苯磺酸或硫酸使羰醯胺溶 解後，可得P -甲苯磺酸鹽或硫酸鹽之結晶。 更詳細而言，例如混合羰醯胺，溶媒及P -甲苯磺酸 或硫酸後，加熱使羰醯胺溶解後，將該溶液徐冷至室溫， 可得P —甲苯磺酸鹽或硫酸鹽之結晶。 所使用之溶媒可爲二甲基亞硕、N，N—二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺等，較佳爲二甲基亞硕。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之1 〇至3 0倍量， 更佳爲20倍量。 p—甲苯磺酸或硫酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當 量，較佳爲1.2當量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲60 °C至回流溫度，更 佳爲7 0 °C至1 〇 〇 °C，特佳爲8 0 °C。 加熱溫度徐冷至室溫所需之時間可爲1 〇分鐘至24小 時。 3 .甲烷磺酸鹽之結晶（A )的製造方法 (製法1 ) 混合羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（A )。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，將該溶液徐冷至室溫，可得甲烷磺 酸鹽之結晶（A )。 所使用之溶媒如，甲醇、乙醇、2 —丙醇等，較佳爲 -23- 200528432 (20) 甲醇。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍量， 更佳爲20倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲60 °C至回流溫度，更 佳爲70°C至80°C。

加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲1小時至24小時 ，較佳爲3小時至1 2小時。 (製法2 ) 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（A)。

更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液徐冷至室溫， 可得甲烷磺酸鹽之結晶（A )。又以同時添加弱溶媒及甲 烷磺酸鹽之結晶（A )的種結晶爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量 ，更佳爲1 〇倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至2.5當量，較佳 爲1.4當量戋2.2當量。 弱溶媒可爲甲醇、乙醇等，較佳爲乙醇。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍 量，更佳爲20倍量。又，可整批成分2至4次加入弱溶 -24- 200528432 (21) 媒’較佳爲分2次加入。此時初次加入之溶媒量跑第2次 加入之溶媒量的容積比爲1 : 1至3 ·· 1，較佳爲3 ·· 2。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲5(TC至回流溫度，更 佳爲5 0 °C。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲1 〇分鐘至6小日寺 ，較佳爲1小時至2小時。

4.甲烷磺酸鹽之結晶（B)的製造方法 利用將甲|兀礦酸鹽之乙酸和物的結晶（I )通風乾燥 等方法去除乙酸，可得甲烷磺酸鹽之結晶（B)。 5 .甲烷磺酸鹽之結晶（C )的製造方法 (製法1 )

將甲烷磺酸鹽之二甲基亞硕和物的結晶加熱後徐冷至 室溫，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C )。 該製法係於存在或不存在溶媒下進行。 使因溶媒時，該溶媒如乙酸乙酯、乙酸異Μ醋、乙_ η — 丁酯等，較佳爲乙酸η— 丁酯。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲70°C至回％ , Μ 佳爲回流溫度。 (製法2 ) 混合甲院礦酸鹽之乙酸和物的結晶（I )及^容纟某彳轰_ -25- 200528432 (22) 拌，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C )。 所使用之溶媒如甲醇、乙醇、2 -丙醇等醇類，較佳 爲乙醇。 攪拌溫度並無特別限制，較佳爲20 °C至60 °C，更佳 爲 40〇C。 (製法3 ) 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（C )。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒2 -丙醇再將溶液徐冷 至1 5 °C左右，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C )。又以同時加 入弱溶媒及甲基磺酸鹽之結晶（C )的種結晶後，加入加 快析出速度用之乙酸異丙酯爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至1 0倍量 ，更佳爲7至8倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之2至1 0倍 量，更佳爲4至5倍量。 添加乙酸異丙酯時，其使用量並無特別限制，較佳爲 基質之2至10倍量，更佳爲5倍量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲40°C。 加熱溫度徐冷至1 5 °C左右所需時間可爲丨〇分鐘至6 -26- 200528432 (23) 小時，較佳爲1小時至2小時。 (製法4 ) 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（C )。

更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 室溫（或3 (TC左右）下使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒2 -丙醇再將溶液徐冷至1 5 °C左右，濾取所析出之結晶後，混 合結晶及溶媒再攪拌，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C )。又 以同時加入弱溶媒及甲烷磺酸鹽之結晶（C )的種結晶爲 佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量 ，更佳爲1 0倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至2.5當量，較佳 爲1.8當量至2.2當量。

弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之1 〇至3 0倍 量，更佳爲20倍量。 室溫（或30°C左右）徐冷至15。(：左右所需時間可爲 1 〇分鐘至4小時，較佳爲3 0分鐘至2小時。 混合濾取之結晶用的溶媒如，甲醇、乙醇、2 -丙醇 等醇類，較佳爲乙醇。 (製法5 ) 將甲烷磺酸之結晶（B )加濕後，可得甲烷磺酸之結 -27- 200528432 (24) 晶（c)。 6 ·甲烷磺酸鹽之二甲基亞碾和物之結晶的製造方法 混合羰醯胺、二甲基亞碼及甲烷磺酸後，加熱使羰醯 胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液徐冷至1 5 °C左右，可得甲 烷磺酸鹽之二甲基亞硕和物的結晶。又以同時加入弱溶媒 及甲烷磺酸鹽之結晶（A )的種結晶爲佳。 二甲基亞硕之量並無特別限制，較佳爲基質之5至2 0 倍量，更佳爲8至1 0倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1·0當量至4.0當量，較佳 爲1 .2當量至3.5當量。 所使用之弱溶媒如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1 一丙 醇、2—丙醇等，較佳爲乙酸乙酯及2—丙醇。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍 量，更佳爲20倍量。又，可整批或分2至4次加入弱溶 媒’較佳分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第2次加 入之溶媒量的容積比爲1: 1至1: 5，較佳爲1: 4。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲50°C至l〇(TC，更佳 爲 60°C 至 80°C。 加熱溫度徐冷至1 5 °C左右所需時間可爲1 0分鐘至6 小時，較佳爲1小時至2小時。 7·甲烷磺酸鹽之水和物的結晶（F )之製造方法 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 -28- 200528432 (25) 甲烷磺酸鹽之水和物的結晶（F )。 更詳細而言’例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液徐冷至室溫， 可得甲烷磺酸鹽之水和物的結晶（F )。又以同時加入弱 溶媒及甲烷磺酸鹽之結晶（A )的種結晶爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量 ，更佳爲1 〇倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至2.0當量，較佳 爲1.3當量至1.6當量。 所使用之弱溶媒如，乙酸乙酯及乙酸異丙酯，較佳爲 乙酸乙酯。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍 量，更佳爲2 0倍量。又，可整批或分2至4次加入弱溶 媒，較佳爲分2次。此時初次加入之溶媒量及第2次加入 之溶媒量的容積比爲1 ·· 1至1 : 5，較佳爲1 : 3。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲4 0 °C至6 0 t：，更佳 爲 5 0〇C。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲1 0分鐘至6小時 ，較佳爲2小時至4小時。 8 ·甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I )之製造方法 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I )。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， -29- 200528432 (26) 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液徐冷至室溫， 可得甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I )。又以同時加入 弱溶媒及甲烷磺酸鹽之結晶（C )的種結晶後，加入加速 析出速度用之乙酸異丙酯爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至1 0倍量 ，更佳爲7至8倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 所使用之弱溶媒如，1 一丙醇、1 一 丁醇、tert 一丁醇 等，較佳爲1 一丙醇。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之5至2 0倍 量，更佳爲8至10倍量。又，可整批或分2至4次加入 弱溶媒，較佳爲分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第 2次加入之溶媒量的容積比爲1 : 1至1 : 5 ,較佳爲1 : 3.5。 添加乙酸異丙酯時，其使用量並無特別限制，較佳爲 基質之2至10倍量，更佳爲5倍量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲40 °C。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲1 〇分鐘至6小時 ，較佳爲1小時至2小時。 9.乙烷磺酸鹽之結晶（α )的製造方法 混合羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 乙烷磺酸鹽之結晶（α )。 -30- 200528432 (27) 更詳細而言，例如混合羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液冷卻至室溫’ 可得乙烷磺酸鹽之結晶（α )。 所使用之溶媒如二甲基亞硕等。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量， 更佳爲1 0倍量。

乙烷磺酸之量對基質可爲10當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 所使用之弱溶媒如乙酸乙酯等。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍 量，更佳爲10倍量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲5 0 °C至7 0 °C，更佳 爲 6 0 〇C 〇 加熱溫度冷卻至室溫所需時間可爲5分鐘至2小時， 較佳爲5分鐘至1 · 5小時。

1 〇 ·乙烷磺酸鹽之結晶（/3 )的製造方法 將溶媒及水加入乙烷磺酸鹽之結晶（α )中，室溫下 攪拌，可得乙烷磺酸鹽之結晶（0 )。 所使用之溶媒如甲醇、乙醇、2 -丙醇等，較佳爲乙 醇。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量， 更佳爲1 0倍量。 水量並無特別限制，較佳爲乙醇之1 /1 〇至i /2，更佳 -31 - 200528432 (28) 爲 1/6。 (製法2 ) 混合羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 乙烷磺酸鹽之結晶（石）。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒及水再將溶液冷卻至0 °C，可得乙烷磺酸鹽之結晶（/3 )。又以同時加入弱溶媒 及乙烷磺酸鹽之結晶（yS )的種結晶爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之2 · 5至1 〇倍 量，更佳爲5倍量。 乙烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 所使用之弱溶媒如乙醇、2-丙醇等，較佳爲2-丙醇 〇 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至40倍 量，更佳爲3 0倍量。又，可整批或分2至4次加入弱溶 媒，較佳爲分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第2次 加入之溶媒量的容積比爲1 : 1至1 : 5，較佳爲1 : 1 ·5至 1:2° 水量並無特別限制，較佳爲弱溶媒之1/10至1/30, 更佳爲1/20。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲50°C至70t，更佳 爲 6 0 〇C 。 -32- 200528432 (29) 加熱溫度冷卻至〇°C所需時間可爲1 0分鐘至6 較佳爲2小時至4小時。 1 1 .乙烷磺酸鹽之二甲基亞硕和物的結晶之製: 混合羰醯胺、二甲基亞硕及乙烷磺酸後，加熱 胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液冷卻0 °C，可得乙 鹽之二甲基亞硕和物的結晶。又以同時加入弱溶媒 磺酸鹽之結晶（/3 )的種結晶爲佳。 二甲基亞硕之量並無特別限制，較佳爲基質之 倍量，更佳爲10倍量。 乙烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量 爲1.2當量。 所使用之弱溶媒如乙酸乙酯等。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之5至 量，更佳爲10倍量。又，可整批或分2至4次加 媒’較佳爲分2次。此時初次加入之溶媒量與第2 之溶媒量的容積比爲1 : 1至3 ·· 1，更佳爲3 : 2。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲5 0 °C至7 0 °C 爲 60°C。 加熱溫度冷卻至0 °C所需時間可爲1 0分鐘至6 較佳爲1小時至2小時。 以本發明之結晶作爲藥品用時，一般係使用本 結晶混合適當添加劑而製劑化之物。但不否定可直 發明之結晶原體作爲藥品用。 小時， 豊方法 使幾醯 烷磺酸 及乙烷 5至20 ’較佳 2〇倍 入弱溶 次加入 ，更佳 小時， 發明之 接以本 -33- 200528432 (30) 該添加劑如一般醫藥上使用之賦型劑、結合劑、滑沢 劑、崩裂劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑 、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、 抗氧化劑、安定化劑及吸收促進劑等，又，可依希望適當 組合使用。 其中賦形劑如，乳糖、白糖、葡萄糖、玉米粉、甘露 糖醇、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、 輕質矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣 等；結合劑如，聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿 拉伯橡膠、西黃蓍膠、明膠、紫膠、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇等；滑沢劑如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂醯 鈉、滑石、聚乙二醇、膠質二氧化矽等； 崩裂劑如，結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸 氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代度羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、crosscarmelose鈉、羧 甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉等； 著色劑如，三二氧化鐵、黃色三二氧化鐵、洋紅、焦 糖、/3 -胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色 鋁色澱等容許加入藥品中之物； 矯味矯臭劑如，可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、 水片、桂皮粉等； 乳化劑或表面活性劑如，硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫 酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油、蔗糖脂 -34- 200528432 (31) 肪酸酯、甘油脂肪酸酯等； 溶解補助劑如，聚乙二醇、丙二醇、妥息香酸苄酯、 乙醇、膽巢醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸 酯80、煙酸醯胺等； 懸浮化劑如，除了上述表面活性劑以外之聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素等親水性高分子； 等張化劑如，葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇 等； 緩衝劑如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩 衝液；防腐劑如，甲基防腐劑、丙基防腐劑、氯丁醇、苄 醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等； 抗氧化劑如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、α -維生素E等 〇 上述製劑可爲錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑 、片劑、吸入劑等經口劑；坐劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼 片劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、濕布劑、洗滌劑等外用 劑或注射劑。 又，經口劑可適當組合上述添加劑而製劑化。必要時 可被覆其表面。 外用劑又以適當組合上述添加劑中賦形劑、結合劑、 矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、溶解補助劑、懸浮化 劑、等張化劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑及吸收促進 劑而製劑化爲佳。 -35- 200528432 (32) 注射劑特佳爲，適當組合上述添加劑中乳化劑、表面 活劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐 劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑而製劑化。 以本發明之結晶作爲藥品用時，其使用量會因症狀、 年齢、投藥形態而異，但一般成人係以一天1次或數次投 予l〇〇"g至l〇g藥量。 本發明之結晶極適合作爲阻礙血管新生劑用，故適用 爲對患者具有有效之阻礙血管新生作用的預防或治療劑、 阻礙血管新生劑、抗腫瘤劑、血管腫瘤治療劑、癌轉移抑 制劑、網膜血管新生症治療劑、糖尿病性網膜症治療劑、 炎症性疾病治療劑、變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癬 或延遲性過敏反應所造成之炎症性疾病治療劑、動脈粥瘤 性動脈硬化症治療劑。 又，以本發明之結晶作爲抗腫瘤劑用時，該腫瘤如胰 藏癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、血 癌或卵巢癌，特佳爲胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌或腎 癌。 本發明之結晶具有強阻礙C - kit激酶活性，故適用於 因C 一 kit活性化而惡性化之癌（急性骨髓性白血病、肥胖 細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪九腫瘤、卵巢癌、 乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫或大腸癌）的抗癌劑。又’ 本發明之結晶對起因於c— kit激酶之Mastcytosis、過敏 、氣喘等具有療效。 -36- 200528432 (33) 【實施方式】 實施例 下面爲了更容易理解本發明而揭示實施例，但本發明 非限於該例。 製造例1.製造4 一（3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基 )胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺（1) 將國際公開第02/3 2 872號報告所記載之苯基N— (4 一 （6 —胺基甲醯一 7_甲氧基一4一喹啉基）氧基一 2—氯 苯基）胺基甲酸酯（17.5g，3 7.7mm〇l)溶解於N，N —二 甲基甲醯胺（350 J)中，氮氣下將環丙基胺（6.:53 J， 94.25mmol )加入反應液後，室溫下攪拌一晚。將水（ 1.75 <)加入所得反應液中再攪拌。濾取所析出之粗結晶 後水洗，再以70°C乾燥50分鐘。將乙醇（3 00 W )加入 所得粗結晶中，加熱回流3 0分鐘而溶解後，攪拌下以一 晚徐冷至室溫。濾取所析出之結晶後吸引乾燥，再以7 0 °C 乾燥8小時，得標記結晶12.91 g，80.2%)。 製造例2.製造4一（3-氯一 4一（環丙基胺基碳基 )胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺（2) (1)製造苯基N -（2-氯一 4一羥基苯基）胺基甲 酸酯

37· 200528432 (34) 將4 —胺基—3 —氯苯酚（23.7g)懸浮於N，N—二甲 基甲釀fee ( 1 0 0 )中，冰冷下加入D比D定（2 3.4 )後’ 2〇°C以下滴入氯甲酸苯酯（23.2 4 )。室溫下攪拌30分 鐘後加入水（400J)、乙酸乙酯（300J) 、6N— HC1( 48J)再攪拌，使有機層分離。以10 %含鹽水（200 J) 洗淨有機層2次後，以硫酸鎂乾燥。餾去溶劑後，得固體 標記化合物46g。 1H— NMR 光譜（CDC13) 5 (ppm) : 5.12( lh，br s )’ 6·75 ( 1H，dd，J = 9.2.2.8Hz ) ，6.92 ( 1H，d， J = 2.8Hz ) ，7.1 8 - 7.28 ( 4H，m ) ，7 _ 3 7 — 7 · 4 3 ( 2 H，m )，7.94 ( 1H，br s )。 (2)製造1 一（2 —氯一 4一羥基苯基）一 3-環丙基 脲

將苯基N -（2-氯一 4一羥基苯基）胺基甲酸酯溶解 N，N —二甲基甲醯胺（100 J)中，冰冷下加入環丙基胺 (22.7 J )後，室溫下攪拌一晚。加入水（400 J )、乙 酸乙酯（300J)及6N— HCl(55m£)後攪拌，使有機層 分離。以10%食鹽水（200 J )洗淨有機層2次後，以硫 酸鎂乾燥。將溶媒濃縮後以庚烷洗淨過濾所得稜晶，得標 記化合物22.8g。（由4一胺基—3-氯苯酚之收獲率77% -38- 200528432 (35) !Η— NMR 光譜（CDC13) δ (PPm) :0.72-0.77 ( 2Η’ m) ’ 〇·87— 0.95 (2H，m) ，2.60— 2.65 ( 1H，m) ，4.89(lH，brs) ，5.60(lH，brs) ，6.71(lH，dd， J = 8.8，2.8Hz) ，6.88 ( 1H，d，J = 2.8Hz) ，7.24— 7.30 (lH’brs) ，7.9〇(iH，d，J = 8.8Hz) 0 (3)製造4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6 — D奎啉鑛醯胺 將7 —甲氧基一4—氯D奎啉—6—羰醯胺（〇.983 g ) ，1 —(2-氯—4 —羥基苯基）—3-環丙基脲（mg)及碳 酸鉋（2.71g)加入二甲基亞硕（20 W)中，70°C下加熱 攪拌23小時後，將反應液返回室溫，再加入水（50 4 ) 。濾取所得結晶，得標記化合物1.56g。（收獲率88%) 製造例3.製造4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基 )胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉羰醯胺（3) 氮氣下依序將7—甲氧基一 4一氯11奎啉—6 一羰醯胺（ 5.00kg，21.13mol)，二甲基亞砸（55.05kg) 、1— (2 — 氯—4 —羥基苯基）—3 —環丙基脲（5.75kg，2 5.3 5mol ) 及鉀t — 丁氧化物（2_85kg，25.35mol)投入反應容器中 ，2 0 °C下攪拌3 0分鐘後，以2 ·5小時升溫至65 °C。同溫 下攪拌1 9小時後，以3 · 5小時滴入3 3 % ( v/v )丙酮水（ 5 · 0 < )及水（1 〇 · 〇 < )。結束滴液後6 〇 °C下攪拌2小時 -39- 200528432 (36) ，再於55 °C以上以1小時滴入33% ( v/v )丙酮水（20 ·0 《）及水（40.0 < ) 。40°C下攪拌16小時後，利用氮壓 過濾器過濾所析出之結晶，再依序以3 0% ( v/v )丙酮水 (33.3〇 、水（66.7 < )及丙酮（50.0 < )洗淨結晶。 利用圓錐式減壓乾燥機以60°C乾燥所得結晶22小時後， 得標記化合物7.78kg。（收獲率96.3%)。 上述製造例1至3所得之4— (3-氯一 4一（環丙基 胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之 j-NMR的化學位移値，均同國際公開第02/3 2 872號報 告所記載之4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一7—甲氧基一6—喹啉羰醯胺之 NMR的化學 位移値。 實施例1· 4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之鹽酸鹽的結晶 將4一（3-氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基 )一 7 —甲氧基一 6 — D奎啉羰醯胺（854mg，2.0mmol )懸浮 於乙醇（1 7 J )中，攪拌下利用外溫1 〇(TC之油浴進行回 流，同時將2N鹽酸（1.1 ，2.2 mmol )滴入反應液。確 認溶液中懸浮液產生變化後停止油浴加熱，將油浴中之狀 態徐冷至室溫後，攪拌反應液一晚。將乙醇（8 · 6 W )加 入反應液中，濾取結晶後以乙醇（4 · 3 J X 2 )洗淨，於濾 紙上通氣乾燥（1.5小時）後，得標記結晶（7 86.1 mg， 8 5%)。 -40- 200528432 (37) NMR 光譜（DMSO-d6) 5 (ppm) ： 0.30- 0.50 (2H，m ) ，0.60 - 0.70 ( 2H，m ) ，2.56 ( 1H，m)， 4.06(3H，s) ，6.86(lH，d，J = 6.4Hz) ，7.29-7.35( 2H，m ) ，7.60 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.64 ( 1H，s)， 7.88(lH，s) ，7.95(lH，s) ，8.07(lH，s) ，8.34( 1H，d，J = 9.2Hz ) ，8.70 ( 1H，s) ，8.9 1 ( 1H，d， J = 6.4Hz )。 實施例2 · 4 -（ 3 -氯一 4 一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之溴化氫酸鹽的結 晶 將4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基 )—7 —甲氧基一6 —喹啉羰醯胺（5 00mg，1· 17mmol )懸 浮於乙醇（1 0 m£ )中，攪拌下利用外溫1 0(TC之油浴進行 回流，同時將1N溴化氫酸溶液（1 .3 W，1 .3mm〇l )滴入 反應液。將水（2.0 J )徐徐加入反應液中，再將所得溶 液之油浴停止加熱。將油浴中之狀態徐冷至室溫後，攪拌 反應液一晚，再濾取所析出之結晶。以乙醇（2 · 5 J X 2 ) 洗淨結晶後，濾紙上通氣乾燥（1 5分鐘），再以1 00°C溫 風乾燥（22小時），得標記結晶（483.7mg，81%)。 1H— NMR 光譜（DMSO — d6) 5 (ppm) ·· 0.40- 0.50 (2H，m) ，0·60— 0.70 (2H，m) ，2.58(lH，m)， 4.09 ( 3H，s) ，6·89 ( 1H，d，J = 6.4Hz ) ，7.26 ( 1H，d

，J = 2.8Hz) ，7.33(lH，dd，J:2.8，9.2Hz) ，7.59(1H -41 - 200528432 (38)

，s ) ，7.62 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.90 ( 1 H

(1H，s ) ，8.06 ( 1H，s ) ，8.36 ( 1H，d，J 8.72(lH，s) ，8.93(lH，d，J = 6.4Hz)。 實施例3· 4—（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基 基）一 7—甲氧基一 6_喹啉羰醯胺之p—甲苯 晶 室溫下將二甲基亞硯（1.5 4)及p—甲 和物（80mg，0.422mmol)加入 4— (3 —氯— 基胺基羯基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6 — (150mg，0.351mmmol)中，一旦成爲溶液後 晶，因此於80°C下將二甲基亞碾（2·25 J ) 中，使結晶溶解。將所得溶液徐冷至室溫後攪 ，再濾取所析出之結晶，6(TC下乾燥後得| 177mg )。

1H — NMR 光譜（400MHz，DMSO — d6 ) δ 〇·39 ( 2Η，m) ，0·63 ( 2Η，m) ，2.24 ( 3Η (lH，m) ，4.04(3H，s) ，6.88(lH，d，J 7.05(1H，s) ，7.〇7(1H，s) ，7·21(1Η， )，7.3 1 ( 1H，dd，J = 2.6，9.3Hz ) ，7.41 ( 7.43 ( 1H，s) ，7.59 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7 )，7·92 ( 1H，s ) ，8.02 ( 1H，s ) » 8.32 j = 9.6Hz ) ，8.68(1H，s) ，8.91(lH，d，J =丨 ，s) > 7.96 = 9.2Hz )， )胺基苯氧 磺酸鹽的結 苯磺酸一水 • 4一（環丙 喹啉羰醯胺 馬上析出結 加入反應液 拌14小時 裏S己結晶（ (ppm ): ，s) ， 2.54 = 6.4Hz )， d，J = 2.8Hz 1Η，s )， • 86 ( 1Η，s (1H ， d ， 5.4Hz) 〇 -42- 200528432 (39) 貫施例4· 4一（3-氯一 4一（環丙基胺基鑛基）胺基 苯氧基）- 7—甲氧基一 6 -喹啉羰醯胺之硫酸鹽的結晶 室溫下將二甲基亞砸（1.5 4 )及硫酸（23 // 1， 0.422mmol )加入4 一（ 3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基） 胺基苯氧基）—7 —甲氧基一 6 — 0奎啉羰醯胺（15 Omg， 0.351mmmol)中，一旦成爲溶液後會馬上析出結晶，因此 於80 °C下將二甲基亞硕（2.25 4 )加入反應液中，使結 晶溶解。將溶液徐冷至室溫再攪拌1 6小時，濾取所析出 之結晶後，以60°C乾燥，得標記結晶（174mg)。 — NMR 光譜（400MHz，DMSO - d6 ) δ (ppm): 0.39 ( 2H，m) ，0.63 ( 2H，m) ，2 · 4 6 ( 2 H，d，J = 1 · 2 H z )，2.52 ( 1H，m) ，4.04 ( 3H，s) ，6.88 ( 1H，d， J = 5.8Hz ) ，7.2 1 ( 1H，s) ，7.3 1 ( 1 H，d，J = 8 · 2Hz )， 7.56(lH，s) ，7.59(lH，s) ，7.86(lH，s) ，7.93( 1H，s) ，8.02 ( 1H，s) ，8.33 ( 1H，d，J = 8.2Hz )， 8.68(lH，s) ，8.91(lH，d，J = 5.8Hz)。 實施例5· 4-（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7—甲氧基- 6-喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A ) (製法1 ) 70C下將4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基類基）S女基 苯氧基）一7 —甲氧基—6 —喹啉羰醯胺（700mg， -43- 200528432 (40) 1.64mmol )溶解於甲醇（14 J )及甲基磺酸（M3 # j 1.97mmol)之混合溶液中，確g忍（3 —氯一 4—(環 基胺基幾基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基—6 —喹啉羰醯 後’以5 · 5小時將反應液冷卻至室溫。室溫下擾泮1 $ 5 時後Μ取結晶’再以6 0 °C乾燥所得結晶，得標記結晶 6 4 7 m g ) ° (製法2 ) 50 °C下將4一（3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺 苯氧基）—7 —甲氧基一 6 — D奎啉幾酿胺（6〇〇mg，1, mmol )溶解於乙酸（6 )及甲烷磺酸（200 // 1，3. mmol )之混合溶液中，確認4一（3—氯一 4—(環丙基 基鑛基）胺基苯氧基）- 7-甲氧基- 6—喹啉羰醯胺溶 後，依序將乙醇（7.2mJe)及4— (3 -氯—4一（環丙 胺基羰基）胺基苯氧基）- 7-甲氧基一 6一喹啉羰醯胺 甲烷磺酸鹽的種結晶（A ) ( 12mg )加入反應液中，再 2小時滴入乙醇（4.8 4)。結束滴液後，40°C下攪拌 應液1小時，室溫下再攪拌9小時。濾取結晶後以60 °C 燥，得標記結晶（545mg)。 實施例6. 4 -（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺 苯氧基）一 7—甲氧基一 6 - D奎啉幾醯胺之甲院磺酸鹽的 晶（B ) 依序以30°C下3小時及40 °C下16小時之條件將實 丙 胺 小 基 41 08 胺 解 基 之 以 反 乾 基 結 施 -44- 200528432 (41) 例10所得之4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙酸 和物之結晶（I ) ( 250mg )通風乾燥，得標記結晶（ 2 4 0 m g ) 〇 實施例7· 4 -（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C ) (製法1 ) 將乙酸η— 丁酯（12W)加入實施例8之（製法1) 所得的4一（3 一氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基 )一 7 —甲氧基一 6-喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲基亞 硕和物之結晶（ 600mg，1.15mmol)中，115。〇下攪拌反應 液1 〇小時後，室溫下再攪拌1 · 5小時。濾取結晶後，6 0 °C下乾燥，得標記結晶（5 0 3 m g )。 (製法2 ) 將乙醇（6.4 4)加入實施例1〇所得之4一（ 3—氯 一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一甲氧基一 6 一喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙酸和物之結晶（I )( 1.2 8g)中，40 °C下溶解後，同溫下再攪拌反應液36小時 。濾取所析出之結晶後，50t下乾燥，得標記結晶（ 〇.87g)。 -45- 200528432 (42) (製法3 ) 將4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基幾基）胺基苯氧基 )一 7 —甲氧基—6 — D奎琳鑛釀胺（2.00g，5.69mmol)加 入乙酸（14 J)及甲烷磺酸（0·37 W，5.62mm〇l)之混 合溶液中，4(TC下使其溶解。確認溶解後依序將2 -丙醇 (9 m£)及4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6—曈啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結 晶（C) ( l〇〇mg)，再攪拌反應液20分鐘。以30分鐘 滴入乙酸異丙酯（1 〇 )，結束滴液後攪拌反應液1 · 5小 時，1 5 °C下攪拌1 4小時。濾取所析出之結晶後，60 °C下 乾燥，得標記結晶（2.22g)。 (製法4 ) 混合4— (3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧 基）—7 —甲氧基一6 — 口奎啉羰醯胺（1.28g，3mmol )及乙 酸（12.8 J )後，將甲烷磺酸（0.408 J，6.3mmol )加入 懸浮液中，室溫下攪拌使其溶解。以浴溫度3 0 °C加熱反應 液後，加入2-丙醇（7·7ιη£)，再加入4— (3—氯一 4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6 一喹啉 羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶（C )。以44分鐘分1 4次 各加入2-丙醇1.28 j後去除溫浴，室溫下攪拌分鐘 後，以水浴攪拌5分鐘，再以加入少量冰之水浴攪拌2 5 分鐘（內溫17.6°C )。濾取所得結晶後’以乙醇（4 ) -46 - 200528432 (43) 洗淨，601：下乾燥後得標記結晶（1 06 8mg)。 實施例8. 4-（3 —氯一 4一（環丙基胺基幾基 苯氧基）一7 —甲氧基一 6 — D奎啉鑛醯胺（ 700mg mmol)之甲基磺酸鹽的二甲基亞硕和物之結晶 (製法1 )

室溫下將二甲基亞硕（7 )加入4 一（ 3 — J (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7-甲氧基一（ 羰醯胺（7〇〇mg，1.640mmol)中，80°C下使其溶解 °C下再依序將甲烷磺酸（143 // 1，1.97mmol )、乙 (1.4 m£)及4一（3—氯一 4—(環丙基胺基鑛基 苯氧基）一 7—甲氧基—6 — D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸 結晶（A )加入反應液。以45分鐘滴入乙酸乙酯（ )，結束滴液1 5分鐘後，以1小時將反應液冷卻 ，同溫下再攪拌1 8小時。濾取所析出之結晶後， 乾燥，得標記結晶（746mg)。 (製法2 ) 室溫下將二甲基亞硕（6.8 W)加入4一（3-一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基· 啉羰醯胺（854mg，2mmol )中，60°C下使其溶解 溫下再依序將甲烷磺酸（3 8 9 // 1，6mmol)及4一 一 4一 （環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲| - D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶（A )加入反 )胺基 ，1.640 卜4-一喹啉 後，60 酸乙酯 )胺基 鹽的種 5.6 m£ 至室溫 60〇C 下 _氯—4 - 6 - [I 奎 後，同 (3 —氯 ^基—6 應液中 -47- 200528432 (44) 。以3 0分鐘滴入2 —丙醇（6.8 )，結束滴液後，以2 小時將反應液冷卻至1 5 t，同溫下再攪拌3 0分鐘。澈取 所析出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（l〇95mg)。 (製法3 ) 室溫下將二甲基亞硕（6.8 m£)加入4一（3-氯—4 —(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-口奎 啉鑛醯胺（854mg，2mmol)中，62°C下使其溶解後，同 溫下依序將甲烷磺酸（454 β 1，7mmol )及4 一（ 3 -氯— 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶（A )加入反應液中。 以1小時滴入2 -丙醇（1 3 · 6 J )，結束滴液後以2小時 將反應液冷卻至1 5 °C，同溫下再攪拌3 0分鐘。濾取所析 出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（l〇82mg)。 實施例9. 4 一（3-氯一 4_ (環丙基胺基簾基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6-喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 和物之結晶（F ) 50 °C下將4— (3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7 —甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺（15〇mg ’ 〇.3 51mmol )溶解於乙酸（1·5 )及甲烷磺酸（31 // 1 ’ 0.4 2 2 m m ο 1 )之混合溶液中，確認溶解後依序將乙酸乙醋 (0 · 6 2 )及實施例5之（製法1 )所得的4 一（ 3 —氯一 4 一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一甲氧基一 6 一口奎 -48- 200528432 (45) 啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結晶（A )加入反應液中，再以 2小時滴入乙酸乙酯（1 · 8 J )。結束乙酸乙酯滴液後， 50°C下攪拌反應液30分鐘後，室溫下再攪拌7.5小時。 濾取所析出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（176mg 實施例10. 4 -（3-氯一 4 一（環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）一 7 -甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的 乙酸和物之結晶（I ) 40 °C下將4 一（3-氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7 —甲氧基一6 —喹啉羰醯胺（2.00g， 4.69mmol)溶解於乙酸（14 m£)及甲院擴酸（0·36 ， 5.6 2 m m ο 1 )之混合溶液中，確認溶解後依序將1 一丙醇（ 4 W)及4— (3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧 基）一 7 —甲氧基- 6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶 (C ) (100mg)中。以1小時滴入1_丙醇（14 m£)及 乙酸異丙酯（1 〇 4 )，結束滴液後4 0 °C下攪拌反應液1 小時，2 5 °C下再攪拌4 0分鐘。濾取所析出之結晶，得標 記結晶（2 · 6 1 g )。 又，甲烷磺酸鹽之1 Η - N M R的化學位移値如下所示 〇 NMR 光譜（DMSO — d6) δ ( ppm ) :0·44(2Η

，m) ，0·67 ( 2Η，m) ，2·36 ( 3Η，s) ，2·59 ( 1Η，m )，4.09 ( 3H，s) ，6.95 ( 1H，d，J = 7Hz ) ，7.25 ( 1H -49- 200528432 (46) ，d，J = 2Hz) ，7.36 ( 1H，dd，J = 3.9Hz ) ，7.63 ( 1H，d ，J = 3Hz ) ，7.65 ( 1H，s ) ，7.88 ( 1H，br s ) ，7.95 ( 1H，br s) ，8.06 ( 1H，s) ，8.37 ( 1H，d，J = 9Hz )， 8.73 (lH，s) ，8.97(lH，d，J = 7Hz)。 實施例11 4— (3-氯一 4一（環丙基胺基幾基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6-唾琳羯釀胺之乙院擴酸鹽的結 晶（α ) (製法1 ) 室溫下將二甲基亞硕（1.5^^)及乙烷磺酸丨3·4"1’ 0.422mmol)溶解於4— (3 -氯一 4_ (環丙基胺基簾基 )胺基苯氧基）一7_甲氧基一 6-喹啉羰醯胺（150mg， 0.351mmol)中，溶解後60C下以15小時將乙酸乙醋（ 1 . 5 yn£ )滴入反應液中，結束乙酸乙酯滴液3 0分鐘後，以 1 .5小時將反應液冷卻至室溫’再以室溫攪拌7小時。濾 取所析出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（176mg ) (製法2 ) 室溫下將乙醇（40 J )及乙烷磺酸（45 9 // 1， 5.622mmol)加入4 — ( 3 -氯-4 —(環丙基胺基羰基） 胺基苯氧基）—7 —甲氧基—6 —喹啉羰醯胺（2.00g， 4.6 8 5mm〇l )中，65°C下使其溶解。以22°C之浴溫度將反 應液冷卻後’將4 一（ 3 -氯一 4 一（環丙基胺基羰基）胺 -50- 200528432 (47) 基苯氧基）一 7—甲氧基—6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的 種結晶（α )加入反應液中，再攪拌反應液7小時。濃取 所析出之結晶後，70°C下乾燥，得標記結晶（1.55g)。 實施例I2· 4— (3-氯—4—(環丙基胺基羰基）肢 基苯氧基）一 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的 結晶（沒） (製法1 ) 將乙醇（3 W )及水（0.5 W)加入實施例1 1所得之 4一（3—氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 — 甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（α)( 1 9 8mg )中，室溫下攪拌反應液3小時後濾取結晶，再以 6〇°C乾燥，得標記結晶（89mg)。 (製法2 ) 室溫下將乙酸（0.75 4)及乙烷磺酸（34//1， 〇.42mmol)加入4 一（ 3-氯—4—(環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）一 7 —甲氧基—6 —喹啉羰醯胺（150mg， 〇.3 5 1mmniol )中，60°C下使其溶解。依序將水（0.225 m£ )、2 —丙醇（2 2 )、實施例12之（製法1 )所得的4 一 (3 -氯一4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲 氧基一 6 —喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（占）及2 —丙 醇（2 · 5 J )加入反應液後，以2.5小時將反應液冷卻至0 °C再攪拌30分鐘。濾取所析出之結晶後，6〇°C下乾燥， -51 - 200528432 (48) 得標記結晶（139mg)。 實施例13· 4 -（3 -氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）一 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的 二甲基亞硕和物之結晶 室溫下將二甲基亞硕（4肅）加入4一（3-氯一 4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 —甲氧基一 6-喹啉 羰醯胺（400mg，0.937mmmol)中，60°C下使其溶解。依 序將乙烷磺酸（92//1，1.124mmol)，乙酸乙酯（2.4 )及實施例12之（製法1)所得的4一（3-氯一 4一（環 丙基胺基羰基）胺基苯氧基）- 7 -甲氧基- 6-喹啉羰醯 胺之乙烷磺酸鹽的結晶（/3 )加入反應液中，60 °C下攪拌 20分鐘後，將乙酸乙酯（1.6 )加入反應液。將反應液 加熱至80°C後，以1.5小時冷卻至0°C再濾取所析出之結 晶，60°C下乾燥後，得標記結晶（523mg)。 該乙烷磺酸鹽之1Η - N MR的化學位移値如下所示。 】Η— NMR 光譜（DMSO— d6) S (ppm) : 0.43 ( 2 Η ，m) ’ 0.66 ( 2H，m) ，1.05 ( 3H，t，J = 7.4Hz ) ，2.38 (2H，q，J = 7.4Hz) ，2.58(lH，m) ，4.08(3H，s)， 6.88 ( 1H，s) ，7.24 ( 1H，s) ，7.34 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，7.60(lH，s) ，7.61(lH，s) ，7.88(lH，s)， 7.94 ( 1H，s) ，8.05 ( 1H，s) ，8·36 ( 1H，d，J = 9.0Hz )，8.72 ( 1H，s ) ，8.92 ( 1H，s )。 -52- 200528432 (49) 試驗例1.溶解速度測定試驗 (方法） 利用回轉盤法（參考J· H. Wood們， 54, 1 068 ( 1 955 ))以下列條件測定羰醯 晶（製造例1所得之物）、羰醯胺之鹽酸 例1所得之物）、羰醯胺之溴化氫酸鹽的 所得之物）、羰醯胺之甲烷磺酸鹽（以下 )之結晶（A )(實施例5所得之物）、 酸鹽的結晶（C )(實施例7所得之物） 以下稱爲乙磺醯酸鹽）的結晶（Θ )(實 物）之溶解速度。又，溶解速度係基於溶 度之關係保有直線性下算出。 (回轉盤法之條件）

溶媒：第14改正日本藥局方之一般 驗法）所記載之第2液（pH 6.8，5 00 J ) 溫度：3 7 °C 盤之回轉速度：50rpm 盤中接觸溶媒之粉體的面積：1cm2

樣品量：約1 W (HPLC之條件） 柱：Cadenza CD — 18 (因達克股 4.6mm，柱長 100mm，粒徑 3// m) J. Pharm. Soc·， 胺之游離物的結 鹽的結晶（實施 結晶（實施例2 稱爲甲磺醯酸鹽 羰醯胺之甲磺醯 及乙烷磺酸鹽（ 施例12所得之 解初期時間與濃 試驗法（崩裂試 公司製，內徑 -53- 200528432 (50) 柱溫度：4 0 °C 流速：1.0 /分 移動相： A 液 H20 : CH3CN ： HC104 = 990 ： 10 ： 1 ( v/v/v ) B 液 CH3CN : H20 ·· HC1〇4 = 900 ： 100 ： 1 ( v/v/v ) B液之濃度：20% 注入量：100 // 1 檢驗：紫外吸光光度計（測定波長：252nm) 自動抽樣裝置溫度：25 t (結果） 溶解速度如表1所示。 表1 溶解速度. (// g/分 /cm2) 游離物 0.8 鹽酸鹽 4.7 溴化氫酸鹽 8.7 甲磺醯酸鹽（A) 11.8 甲磺醯酸鹽（C) 15.5 乙磺醯酸鹽（/5 ) 18.5 任何一種鹽之結晶的溶解速度均大於游離物之結晶 -54- 200528432 (51) 特別是甲磺醯酸鹽之結晶及乙磺醯酸鹽之結晶可明顯增加 溶解速度。 試驗例2.小獵犬之藥物動態試驗 (方法） 於乳鉢內將羰醯胺之游離物的結晶（製造例1所得之 物）、羰醯胺之溴化氫酸鹽的結晶（實施例2所得之物） 及羰醯胺之甲磺醯酸鹽的結晶（A )(實施例5所得之物 )粉碎後封入膠囊中，再經口投給小獵犬（n = 3 )。投給 後再經口投入水1 〇 J。又，將投給量設定爲游離物3 mg/kg，且於投給前日使小獵犬斷食，投入8小時後再餵 食。 爲了算出生物有效性（B A )，而進行單回靜脈內投給 試驗。 具體而言，將羰醯胺之游離物的結晶溶解於10%之二 甲基亞砚/50%之聚乙二醇400/40%之0.1M鹽酸水溶液中 ，再由前腕肘側靜脈進行靜脈投藥。 由前腕肘側靜脈抽血後，以HPLC- UV法測定血漿中 之羰醯胺濃度，再由該濃度以瞬時法算出每個個體之藥物 動態參數，接著由參數算出其平均値及標準誤差。 (結果） 藥物動態之各參數如表2所示，時間與血漿中濃度之 關係如圖1所示。 -55- 200528432 (52) 表2 游離物 溴化氫酸鹽 甲磺醯酸鹽(Α) 最大血漿中濃度到達時間(Tmax) (hr) 1.1710.4 2.67±0·7 1·67±0.3 最大血漿中濃度(Cmax) (ng/mL) 53.319.9 480.4±31·4 397·1±1〇〇·1 24時間後之血漿中濃度(C24hr) (ng/mL) 24.019.0 100.5±81·7 17.1+2.5 AUC〇_24hr ( // g 0.6±0.0 4.810.2 3.0+0.4 hr/mL) BA (%) 9.1±0.4 73.5±2.3 46.2±5.9 任何一種鹽之結晶的最大血漿中濃度及BA均大於游 離物之結晶。 試驗例3 ·評估吸濕性及固體安定性 (方法） 以下列保存條件測定羰醯胺之甲磺醯酸鹽的結晶（A )(實施例5所得之物）、羰醯胺之甲磺醯酸鹽的結晶（ C )(實施例7所得之物）、羰醯胺之甲磺醯酸鹽的乙酸 和物之結晶（I )(實施例1 0所得之物）及羰醯胺之乙磺 醯酸鹽的結晶（/5 )(實施例12所得之物）的吸濕性及 固體安定性。 1 .吸濕性保存條件（期間：1周間） a— 1 25°C，相對濕度75% -56- 200528432 (53) b — 1 2 5 °C，相對濕度9 3 % 2 ·固體安定性保存條件（期間：2周間） a — 2 - 2 0 °C (密閉） b — 2 25 °C ’光照射（1 000克司，僅以鋁箔遮光 ，密閉） c— 2 25 °C，光照射（1000克司，密閉） d — 2 4 0 °C，相對濕度7 5 % e— 2 60°C (密閉，僅開放甲磺醯酸鹽之乙酸和 物的結晶（I )) 3·利用HPLC之不純物量的測定法 保存後將水及甲醇之混液（3 : 1 )加入各結晶中，使 最終濃度爲〇.lmg/m£，得試料溶液。 利用HPLC法以下列測定條件對試料溶液進行試驗， 測得溶出之峰面積後，以相對面積法求取總不純物量（計 算0.05%以上之不純物）。 (總不純物量之計算式） 各個不純物量（％ )=(各個不純物之峰面積）X 10 0/{(羰醯胺之峰面積）+(各個不純物之峰面積的合計 )} 總不純物量（％ )=各個不純物量之合計量 -57- 200528432 (54) (HPLC測定條件） 柱：Mightysil RP— 18GP (關東化學股份公司製，內 徑 4.6mm，柱長 150mm，粒徑 3//m) 柱溫度：4 0 °C左右之一定溫度 流速：1.0 J /分 移動相： A 液 H20 : CH3CN : HC104 = 990 ： 1 0 ： 1 ( v/v/v )

B 液 CH3CN : H20 : HC104 = 900 ： 100： 1 ( v/v/v ) 梯度條件 表3 時間（分） B液之濃度（％) 0 5 3 20 15 20 30 100 30.01 5 35 5

注入量：1 0 # 1 檢驗··紫外吸光光度計（測定波長：252nm ) 自動取樣溫度：1 〇 t左右之一定溫度 4 ·粉末X線繞射 -58- 200528432 (55) 使用第1 4改正日本藥局方之一般試驗法所記載的粉 末X線繞射測定法（B - 6 1 4至6 1 9 )，以下列測定條件進 行。 使用裝置·· R IN T— 2000 (理學電機股份公司製）

使用X線：CuK α線 分光器：彎曲結晶分光器 測角計：縱型測角計 計數器：閃光計數器 管電壓：40kV 管電流：200mA 掃描速度：5°/分 掃描軸：2 0 / 0 掃描範圍：2 0 =5°至40° 發散縫隙：0.5° 散射縫隙：0.5°

受光縫隙：〇.3mm 5.測定含水量 使用各結晶6至10mg以第14改正日本藥局方之一般 試驗法所記載的水分測定法（B - 3 1 8至3 3 1 )進行。 (結果） 吸濕性之評估結果如表4至表7所示。 -59- 200528432 (56) 表4 甲磺醯酸鹽之結晶（A )的吸濕性評估

條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.3 A a — 1 0.5 A b- 1 0.7 A

表5 甲磺醯酸鹽之結晶（C )的吸濕性評估

條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.7 C a — 1 0.6 C b- 1 0.7 C 表6

甲磺醯酸鹽之乙酸和物的結晶（I)的吸濕性評估

條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 2.9 I a — 1 0.6 C b — 1 0.8 C -60- 200528432 (57) 表7 乙磺醯酸鹽之結晶（/3 )的吸濕性評估 條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 1.7 β a — 1 1.7 β b- 1 1.4 β 甲磺醯酸鹽之結晶（A )、甲磺醯酸鹽之結晶（C )及 乙磺醯酸鹽之結晶（Θ )並無明顯之含水量變化，故無吸 濕性。 又，無明顯之外觀變化及無結晶轉移。 另外甲磺醯酸鹽之乙酸和物的結晶（I )會減少含水 量，且轉移至甲磺醯酸鹽的結晶（C )。 固體安定性之評估結果如表8至表1 1所示。 表8 甲磺醯酸鹽之結晶（A )的固體安定性評估

條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 4.02 0.3 A a-2 3.90 0.0 A b-2 3.95 0.0 A c - 2 4.23 0.1 A d-2 3.90 0.2 A e - 2 3.97 0.2 A -61 - 200528432 (58) 表9 甲磺醯酸鹽之結晶（C )的固體安定性評估

條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 2.11 0.7 C a- 2 2.10 0.7 C b-2 2.09 0.8 C c-2 2.22 0.7 C d-2 2.06 0.6 C e-2 2.18 0.5 C 表10 甲磺醯酸鹽之乙酸和物的結晶（I)的固體安定性評估

條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.62 2.9 I a- 2 0.67 3.1 I b - 2 0.66 3.1 I c-2 0.87 2.9 I d-2 0.61 0.9 C c-2 0.84 0.3 B -62- 200528432 (59) 表1 1 7,確醯酸鹽之結晶（/3 ) 的固體安定性評估 條件 總不純物量（％)水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.55 1.7 β 3.-2 0.48 2.0 β b-2 0.46 2.5 β C-2 0.49 2.1 β d-2 0.48 2.0 β e - 2 0.5 1 2.2 β 甲磺醯酸鹽之結晶（A )、甲磺醯酸鹽之結晶（C )及 乙磺醯酸鹽之結晶（Θ )無明顯之含水量及外觀變化，且 無結晶轉移。 又，密閉條件下甲磺醯酸鹽之結晶（I )無明顯之含 水量及外觀變化，且無結晶轉移。但40°C、相對濕度75% 條件下，保存之試料會減少含水量，且轉移至甲磺醯酸鹽 之結晶（C )。另外僅開放於60°C之試料會減少含水量， 且轉移至甲磺醯酸鹽之結晶（B )。 試驗例4.甲磺醯酸鹽之結晶（B)(實施例6所得 之物）的調濕粉末X線繞射 (方法） 同試驗例3之4 (粉末X線繞射）的測定條件進行粉 末X線繞射。又，室溫下利用濕度發生裝置HUM— 1 A ( -63- 200528432 (60) 理學電機股份公司製）調濕，依序調爲3 %、3 0%、5 0%、 6 0%、7 0%、75%、80% 及 85% ° (結果） 相對濕度3%至70%下甲磺醯酸鹽之結晶（B )狀態無 結晶轉移，但相對濕度75%及80%下會生成甲磺醯酸鹽之 結晶（B )及甲磺醯酸鹽之結晶（C )的混合物，故會轉移 至甲磺醯酸鹽之結晶（C )。相對濕度8 5 %下會完全轉移 至甲磺醯酸鹽之結晶（C )。 試驗例5 ·甲磺醯酸鹽之二甲基亞硕和物（實施例8 之（製法1 )所得之物）結晶的升溫粉末X線繞射 (方法） 同試驗例3之4 (粉末X線繞射）的測定條件進行粉 末X線繞射。又，以下列條件升溫。 溫度控制器：PCT - 20 (理學電機股份公司製） 升溫速度：2°C /分

測定溫度：3 0 °C、4 0 °C、6 0 °C、8 0。(：、1 2 0 °C、1 4 0 °C 、180°C、200°C、205 °C、210°C 及 215°C (結果） 3 0°C至8 0°C下無結晶轉移，但120°C以上之溫度下會 轉移至甲磺醯酸鹽之結晶（C )。 -64- 200528432 (61) (測定粉末X線繞射） 製造例 1、實施例 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 9、 10、 11 及1 2所得之結晶係使用第1 4改正日本藥局方之一般試驗 法所記載的粉末X線繞射測定法（B — 6 1 4至6 1 9 )以下列 條件測定。 使用裝置：RINT — 2000 (理學電機股份公司製）

使用X線：CuKa線 分光器：彎曲結晶分光器 測角計：縱型測角計 計數器：閃光計數器 管電壓：40kV 管電流：200mA 掃描速度：5 ° /分（製造例1所得之游離物結晶、實 施例1所得之鹽酸鹽結晶、實施例2所得之溴化氫酸鹽的 結晶及實施例1 〇所得之甲磺醯酸鹽的乙酸和物結晶（I ) 爲2°/分） 掃描軸：20 /0 掃描範圍：2 0 =5°至40° 發散縫隙：〇·5° 散射縫隙：〇·5° 受光縫隙：0·3 製造例 1、實施例 1、2、3、4、5、6、7、9、1 〇、1 1 及1 2所得之各結晶的粉末X線繞射圖型各自如圖2至圖 -65- 200528432 (62) 1 3所示，製造例1、實施例5、6、7、9、10、1 1及12所 得之各結晶的繞射角（2 0 )之峰値及強度各自如表1 2至 表1 9所示。

-66 - 200528432 (63) OMOZlolofooolsZS r*i OSII 6ZII i εΐ «»〇»〇> « eo Ο « βο «*- «ι» « M Ok ΙΟ · «Ο 0S9 00Ζ OS 卜ΐ OM =1 0100εζζ EIs r>s οιε 祕M>««οΓί 9111» i … 口鵪 … 哿一歸 0(91 … so

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-74- 200528432 (71) (測定13C固體NMR光譜） 以下列條件測定實施例5及7所得結晶之13C固體 NMR光譜。 使用裝置：CMX — 300 ( Chemagnetics) 測定溫度：室溫（22°C ) 基準物質：聚（二甲基矽氧烷）（內部基準：1.56 ppm )

測定核：13C ( 75.49779 1 MHz ) 脈衝往返時間：25秒 脈衝型：TOSS測定 實施例5及7所得各結晶之13C固體NMR光譜各自 如圖14及圖15所示，化學位移各自如表20及表21所示

-75- 200528432 (72) 表20 甲磺醯酸鹽（A) 化學位移（Ρ Ρ πι) 169.7 162.4 156.3 147.5 142.3 137.0 130.1 128.0 123.4 120.5 1 14.6 102.3 98.4 58.8 38.2 23.8 9.9 5.7

-76- 200528432 (73) 表2 1

-77- 200528432 (74) (測 實施 正曰本藥 (ATR 法 )以測定 紅外吸收 實施 收光譜各 及透光率 定紅外吸收光譜） 例5、6、7、1 0、1 1及1 2所得結晶係以第1 4改 局方之一般試驗法所記載的紅外吸收光譜測定法 )，利用FT — IR Spectrum — One (也金曼公司製 範圍4000至400cm·1、分解能4cm·1之條件測定 光譜。 例5、6、7、10、11及12所得各結晶之紅外吸 自如圖16至圖21所示，吸收峰之波數（cm.1) (%τ)各自如袠22至表27所示。

-78- 200528432 (75) 表22 甲磺醯酸鹽(A) 波數（cm·1) XT 波數(cm-1) XT 波數（cmH) XT 波數（cm·1) XT 3306.50 87.76 1350.26 72.77 846.45 83.06 523.19 63.87 3143.87 89.68 1311.98 88.26 827.77 76.51 458.48 77.37 2676.03 90.20 1280.50 77.49 811.59 76.37 428.43 84.18 2179.21 92.50 1239.62 73.06 775.98 73.68 404.39 73.43 1709.03 76.99 1204.43 65.76 756.07 82.42 1689.20 75.28 1194.13 65.42 739.83 85.42 1639.51 83.49 1181.63 65.44 721.85 79.51 1589.27 83.46 1161.34 62.76 697.83 84.41 1526.06 76.88 1091.07 79.89 681.20 81.05 1492.40 85.76 1044.40 60.26 642.73 72.54 1456.75 74.01 985.56 78.02 595.47 76.50 1420.18 83.16 911.30 76.39 550.94 56.67 表23 甲磺醣酸鹽(B) 波數（cm·1) %T 波數(cnrT1) XT 波數(crrT1) %T 波數(cm·1) %T 3403.30 88.90 1447.27 70.65 1034.51 53.11 621.03 80.63 3288.86 87.65 1418.76 72.95 988.08 74.83 582.94 68.34 3148.98 86.30 1385.12 68.18 957.18 82.10 553.10 54.69 2500.86 89.65 1349.46 74.29 917.63 74.99 524.26 52.32 2071.00 90.59 1281.22 76.13 885.07 76.41 460.20 71.59 1975.82 90.44 1259.90 66.26 846.37 75.01 445.97 70.23 1676；34 72.60 1238.09 73.20 824.56 71.62 429.58 74.11 1654.00 75.28 1216.34 65.61 774.19 68.81 417.86 77.33 1610.72 80.67 1187.31 65.81 740.35 79.48 404.47 75.14 1585.16 80.02 1147.23 59.40 717.65 83.13 1549.95 76.15 1086.20 72.28 697.26 75.94 1492.04 71.57 1068.05 78.63 667.94 76.40 1474.49 78.84 1051.40 77.11 648.45 76.93 表24 甲磺醣酸鹽(C) 波數（cm-1) XT 波數(cmH) %T 波數(cm·1) %T 波數(crrT1) XT 3423.95 95.31 1454.93 79.66 1053.79 88.07 678.66 86.22 3387.99 94.61 1417.85 85.41 1031.32 69.48 622.21 83.97 3265.37 94.09 1390.53 79.57 999.13 86.02 599.75 82.04 3134.95 93.21 1352.31 83.39 957.03 92.45 589.04 82.04 2189.73 96.49 1323.76 82.35 923.13 91.37 578.57 84.66 2055.55 96.35 1286.71 83.52 909.07 83.03 553.91 71.59 1701.76 86.67 1259.58 78.08 885.46 87.22 522.49 56.69 1682.83 77.44 1241.58 83.13 873.44 88.13 502.44 71.80 1652.89 90.15 1211.19 71.92 849.08 79.00 456.20 76.23 1613.76 88.25 1185.21 72.85 823.54 86.89 446.12 77.77 1587.67 89.60 1151.72 68.76 770.37 80.47 419.73 79.39 1528.85 75.23 1132.10 77.56 746.03 83.64 1474.24 89.39 1094.87 80.65 720.92 92.81 -79- 200528432 (76) 表25 甲碏醯酸鹽0) 波數（crrT1) %T 波數(cm，1) %T 波數（cm，1) %Τ 波數（crrT1) XT 3397.97 86.39 1505.67 75.91 1057,74 71.52 601.50 59.64 3319.94 84.81 1474.53 73.63 1030.17 53.75 547.68 44.53 3177.53 83.45 1453.55 63.44 989.94 65.62 526.55 45.99 3096.06 83.80 1416.08 65.42 971.08 73.93 482.62 58.93 2159.87 91.01 1396.67 60.87 909.73 61.10 471,45 60.44 2032.91 90.61 1350.85 66.67 876.69 74.65 444.14 59.99 1749.63 86.77 1284.69 68.19 844.04 65.31 423.38 58.76 1724.72 86.69 1260.86 62.02 798.03 71.63 1683.59 71.59 1223.56 52.48 772.20 68.51 1641.48 62.67 1201.48 57.53 717·29 75.90 1605.84 67.15 1186.05 55.01 686.79 66.91 1585.45 65.70 1146.06 51.51 668.46 68.22 1557.92 64.45 1091.15 69.64 650.21 68.04 表26 乙磺醣酸鹽（or) 波數（cm-1) XT 波數（crrf1) \T 波數(cmH) XT 波數(cnT1) XT 3422.06 93.12 1385.04 63.40 931.15 91.11 527.37 71.96 3303.44 89.24 1355.81 74.56 909.24 84.55 514.22 64.33 3128.13 92.01 1319.88 77.31 885.60 88.76 476.26 89.39 2595.94 92.67 1296.55 77.66 872.37 82.05 460.92 87.09 2276.37 95.87 1253.87 64.26 838.72 77.28 446.30 84.63 2051.39 95.50 1199.61 71.21 779.73 90.55 429.94 87.20 1694.09 72.13 1187.91 69.92 741.49 76.67 416.02 78.03 1644.75 84.09 1139.76 64.85 723.87 81.99 1588.32 83.16 1092.92 83.86 676.10 84.75 1529.21 65.27 1066.96 88.29 599.47 91.23 1457.83 69.69 1055.19 86.48 578.37 80.13 1426.95 85.03 1028.72 62.50 552.44 80.28 1400.48 72.09 996.79 86.93 537.09 74.86

表27 乙確鐘酸嫌（θ) 波數(cm·1) %T 波數（cm-1) %T 波數(crrT1) %T 波數(cm·1) %Ί 3303.18 78.44 1426.27 66.22 1033.17 38.75 612.89 65.29 3107.11 84.00 1398.05 55.56 985.47 65.92 591.48 61.15 3000.63 87.00 1355.93 50.43 945.83 78.73 578.14 47.06 2931.74 88.33 1309.97 80.04 910.85 56.84 551.71 51.97 2582.21 87.39 1281.20 64.46 892.18 69.98 529.84 43.75 2260.15 91.52 1241.00 51.31 871.99 76.39 518.10 46.42 2040.56 90.88 1205.77 45.41 840.95 59.27 468.69 66.48 1968.01 91.72 1184.19 43.37 830.58 55.72 457.49 62.27 1689.52 55.42 1151.28 55.33 788.17 78.25 446.73 65.90 1647.24 71.29 1131.31 44.71 763.00 78.08 430.38 71.60 1587.52 70.97 1086.08 65.79 741.34 50.54 405.91 50.91 1524.38 57.93 1061.38 70.95 682.32 67.23 1453.72 46.32 1049.91 62.19 644.25 70.08

-80- 200528432 (77) (製造醫藥組成物） lmg銳 以20 <超級混合機混合4 一（ 3 -氯一 4 —(環丙基胺 基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6—喳啉羰醯胺之甲 烷磺酸鹽的結晶（C)(以下稱爲結晶（C) ) 24g及輕質 矽酸酐（防凝膠化劑，商品名AERO SIL (登記商標）200 ，日本艾耶洛股份公司）192g後，加入D—甘露糖醇（賦 形劑，東和化成工業股份公司）1 23 6g、結晶纖維素（賦 形劑，商品名艾比歇ρΗΙΟΙ，旭化成工業股份公司）720g 、羥丙基纖維素（結合劑，商品名HPC - L，日本曹達股 份公司）72g混合。其後加入適量乙醇酐，得含結晶（C )之造粒物。利用棚式乾燥機（60 °C )乾燥該造粒物後， 和用動力軋機整粒，得顆粒。將該顆粒及cross carmelose 鈉（崩裂劑，商品名 Ac - Di — Sol，FMC International Inc·) 120g，富馬酸硬脂醯鈉（滑〉'尺劑，JRS Pharma LP) 3 6g放入20 ί轉鼓混合機中，混合後以打錠機製錠，得每 錠總質量l〇〇mg之錠劑。其次利用錠劑塗布機以10 %歐帕 得(OPADRY 03F42069 YELLOW，日本卡拉空股份公司 )水溶液塗布錠劑，得每錠總質量1〇5 mg之塗布錠。 1 Omg 錠 以2 0 <超級混合機混合結晶（C )及輕質矽酸酐（防 凝膠化劑，商品名AEROSIL (登記商標）200，日本艾耶 -81 - 200528432 (78) 洛股份公司）1 92g後，加入D —甘露糖醇（賦形劑，東和 化成工業股份公司）1 200g、結晶纖維素（賦形劑，商品 名艾比歇PH101，旭化成工業股份公司）720g、羥丙基纖 維素（結合劑’商品名HPC — L，日本曹達股份公司）72g 混合。其後添加適量乙醇酐，得含結晶（C )之造粒物。 利用棚式乾燥機（6(TC )乾燥該造粒物後，以動力軋機整 粒，得顆粒。將該顆粒及cross carmelose鈉（崩裂劑，商 品名 Ac— Di— Sol，FMC International Inc.) 120g，富馬 酸硬脂醯鈉（滑;'尺劑，JRS Pharma LP) 36g放入20 <轉 鼓混合機中，混合後以打錠機製錠，得每錠總質量400mg 之錠劑。利用錠劑塗布機將 10%歐帕得（OPADRY 03F42069 YELLOW，日本卡拉空股份公司）水溶液塗布於 錠劑上，得每錠總質量4 1 1 mg之塗布錠。 1 0 Omg 錠 以1 <超級混合機混合結晶（C ) 3 1.4g及輕質矽酸酐 (防凝膠化劑，商品名AERO SIL (登記商標）200，日本 艾耶洛股份公司）4g後，加入磷酸氫鈣酐（賦形劑，東和 化成工業股份公司）40.1g、低取代度羥丙基纖維素（賦 形劑，商品名L— HPC ( LH— 21 )，信越化學工業股份公 司）l〇g，羥丙基纖維素（結合劑，商品名HPC—L，日本 曹達股份公司）3 g混合後。再加入適量乙醇酐，得含有結 晶（C )之造粒物。以棚式乾燥機（60 °C )乾燥該造粒物 後，以動力軋機整粒，得顆粒。將該顆粒及 -82- 200528432 (79) cross carmelose 鈉（崩裂劑，商品名 Ac — Di — Sol，FMC International Inc.) 10g，富馬酸硬脂醯鈉（滑丨尺劑，JRS Pharma LP) 1.5g後以打錠機製錠，得每錠總質量400mg 之錠劑。 產業上利用可能性 本發明之4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6-喹啉羰醯胺之鹽，其溶媒和物 及其結晶對物性面及體內動態面具有優良性質，故極適合 作爲阻礙血管新生劑或阻礙c _ kit激酶劑。 【圖式簡單說明】 圖1爲，小獵太之藥物動態試驗中，投給羰醯胺之游 離物結晶、羰醯胺之溴化氫酸鹽的結晶及羰醯胺之甲烷磺 酸鹽的結晶（A )時，時間與血中濃度之關係圖。 圖2爲，製造例1所得之羰醯胺的游離物結晶之粉末 X線繞射圖。 圖3爲，實施例1所得之羰醯胺的鹽酸鹽結晶之粉末 X線繞射圖。 圖4爲，實施例2所得之羰醯胺的溴化氫酸鹽之結晶 的粉末X線繞射圖。 圖5爲，實施例3所得之羰醯胺的p -甲苯磺酸鹽之 結晶的粉末X線繞射圖。 圖6爲，實施例4所得之羰醯胺的硫酸鹽結晶之粉末 -83- 200528432 (80) χ線繞射圖。 圖7爲，實施例5所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結晶 (A)的粉末χ線繞射圖。 圖8爲，實施例6所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結晶 (B )的粉末χ線繞射圖。 圖9爲，實施例7所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結晶 (c )的粉末X線繞射圖。 圖1 〇爲，實施例9所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之水 和物結晶（F )的粉末X線繞射圖。 圖1 1爲，實施例1 〇所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之乙 酸和物結晶（I )的粉末X線繞射圖。 圖1 2爲，實施例1 1所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 晶（α )的粉末χ線繞射圖。 圖1 3爲，實施例1 2所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 晶（/5 )的粉末X線繞射圖。 國1 4爲，實施例5所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（Α)的13C固體NMR光譜圖。 _ 1 5爲，實施例7所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（C)的13c固體NMR光譜圖。 圖1 6爲，實施例5所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（A)的紅外吸收光譜圖。 圖1 7爲，實施例6所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 曰曰曰（B )的紅外吸收光譜圖。 圖1 8爲，實施例7所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 -84· 200528432 (81) 晶（C )的紅外吸收光譜圖。 圖1 9爲，實施例1 0所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之乙 酸和物結晶（I )的紅外吸收光譜圖。 圖20爲，實施例1 1所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 晶（α )的紅外吸收光譜圖。 圖2 1爲，實施例1 1所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 晶（万）的紅外吸收光譜圖。 -85-

Claims (1)

1. 200528432 (1) 十、申請專利範圍 1· 一種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7-甲氧基一 6_喹啉羰醯胺之鹽酸鹽、溴化氫酸 鹽、P—甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽或乙烷磺酸鹽 及其溶媒和物之結晶。 2· —種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽及其溶 媒和物之結晶。 3· —種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基- 6-喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽及其溶 媒和物之結晶。 4. 一種4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 〇 5· —種4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7 -甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水和 物之結晶。 6. —種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲 基亞碾和物之結晶。 7. 一種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6-喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙酸 和物之結晶。 8. 一種4一（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 -86- 200528432 (2) 氧基）一 7 -甲氧基- 6 -喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶 〇 9· 一種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基鑛基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6 — D奎啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的二甲 基亞碾和物之結晶。 10·如申請專利範圍第4項之結晶（A )，其粉末X 線繞射中，繞射角度（2 0 ± 0.2 ° ) 9.65 °及18.37。具有 繞射峰値。 11·如申請專利範圍第4項之結晶（A )，其13 C固 體核磁共振光譜中，化學位移約162.4ppm、約128.〇ppm 、約102.3 ppm及約9.9ppm具有峰値。 12·如申請專利範圍第4項之結晶（A )，其紅外吸 收光譜中，波數1161 ±1 cm — 1及1〇44±1 cm — 1具有吸收峰 値。 13·如申請專利範圍第4項之結晶（B )，其粉末X 線繞射中，繞射角度（20 ±0.2。）5.72°及13.84°具有 繞射峰値。 14·如申請專利範圔第4項之結晶（B )，其紅外吸 收光譜中，波數1 068 ± 1 cm- 1及91 8 ± 1 cm— 1具有吸收峰 値。 1 5 ·如申請專利範圍第4項之結晶（C )，其粉末X 線繞射中，繞射角度（2 0 ±0.2。）14.20 6及17.59 °具有 繞射峰値。 16·如申請專利範圍第4項之結晶（C )，其13C固 -87- 200528432 (3) 體核磁共振光譜中，化學位移約160.2PPm、約126.6ppm 、約1 05.6 ppm及約7.8ppm具有峰値。 17. 如申請專利範圍第4項之結晶（C )，其紅外吸 收光譜中，波數1324土 lcm-1及579±lcm_1具有吸收峰 値。 18. 如申請專利範圍第5項之結晶（F )，其粉末X 線繞射中，繞射角度（2 0 ± 0·2 ° ) 8.02 °及18.14 °具有 繞射峰値。 1 9.如申請專利範圍第7項之結晶（I )，其粉末X 線繞射中，繞射角度（20 ±0.2°) 9.36°及12.40°具有 繞射峰値。 2 0.如申請專利範圍第7項之結晶（I )，其紅外吸 收光譜中，波數ITSOilcm-1及1244±lcm— 1具有吸收峰 値。 21 ·如申請專利範圍第8項之結晶（α )，其粉末χ 線繞射中，繞射角度（20 ±0.2 ° ) 15.70 °及17.18 °具有 繞射峰値。 2 2.如申請專利範圍第8項之結晶（α )，其紅外口及 收光譜中，波數1 3 20 土 1 cm— 1及997 士 1 cm— 1具有吸收峰 値。 23 ·如申請專利範圍第8項之結晶（0 )，其粉末χ 線繞射中，繞射角度（2 0 ±0 ·2。）6·48 °及9·58 °具有繞 射峰値。 24·如申請專利範圍第8項之結晶（/3 )，其紅外口及 -88- 200528432 (4) 收光譜中，波數 KSlilcm-1及98 5 ± 1 cm 1具有吸收峰 値。 25. 一種4一（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3—氯一 4一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6—喹啉 羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸後溶解。 26. 一種4— (3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3—氯一 4一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉 羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解。 27. —種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（B)之製造方法，其特徵爲，將4 一（3_氯一 4一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基- 6—喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I )乾燥，以去除乙 酸。 28· —種4一（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 日日（C)之義：七方法’其特徵爲，將4— (3_氯—4一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一甲氧基一 6 -喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲基亞碼和物之結晶加熱。 29· —種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 -89 - 200528432 (5) 苯氧基）一 7 —甲氧基一 6 一 D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4一 （3 -氯—4 一 (環丙基fee基鑛基）胺基苯氧基)一 7 -甲氧基一 6 - D奎琳 羰醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I )及溶媒。 30. —種4一（3 一氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6一曈啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4一 （3 —氯一 4 一 (環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹琳 羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解。 31. —種4一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基—6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 日日（C)之製ia方法’其特徵爲’將4 — (3 —氯—4 一 ( 環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）- 7-甲氧基一 6 - D奎啉幾 醯胺之甲院磺酸的結晶（B )加濕。 32· —種4— (3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7 —甲氧基- 6-喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 合物之結晶（F)的製造方法，其特徵爲，混合4 一（3 一 氯一 4 一（環丙基胺基鑛基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6 -喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解。 33· —種4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—哨啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙 酸和物之結晶（I )的製造方法，其特徵爲，混合4 一（ 3 一氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7一甲氧基 - 6 —喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解。 - 90- 200528432 (6) 34. —種4一（3 -氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7-甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（α)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3—氯—4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）- 7—甲氧基一 6-喹啉 羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸後溶解。 35· —種4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）-7-甲氧基-6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（/3)之製造方法，其特徵爲，混合4一（3—氯一 4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉 羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（α )、溶媒。 36. 一種4 一（3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7-甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（石）之製造方法，其特徵爲，混合4— (3—氯一 4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6-喹啉 羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸後溶解。 37. 一種醫藥組成物，其爲，含有如申請專利範圍第 1至24項中任何一項之結晶。 3 8. —種對病患具有有效之阻礙血管新生作用的預防 及治療劑，其爲，含有如申請專利範圍第1至24項中任 何一項之結晶。 3 9. —種阻礙血管新生劑，其爲，含有如申請專利範 圍第1至24項中任何一項之結晶。 40. —種抗腫瘤劑，其爲，含有如申請專利範圍第1 至24項中任何一項之結晶。 91 - 200528432 (7) 41. 如申請專利範圍第40項之抗腫瘤劑，其中腫瘤 爲胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌 、腦腫瘤、血癌或卵巢癌。 42. 一種血管腫瘤治療劑，其爲，含有如申請專利範 圍第1至24項中任何一項之結晶。 43. 一種抑制癌轉移劑，其爲，含有如申請專利範圍 第1至24項中任何一項之結晶。 44. 一種網膜血管新生症治療劑，其爲，含有如申請 專利範圍第1至24項中任何一項之結晶。 4 5 . —種糖尿病性網膜症治療劑，其爲，含有如申請 專利範圍第1至24項中任何一項之結晶。 4 6. —種炎症性疾病治療劑，其爲，含有如申請專利 範圍第1至24項中任何一項之結晶。 4 7.如申請專利範圍第46項之炎症性疾病治療劑， 其中炎症性疾病爲變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癬或 延遲性過敏反應。 48. —種動脈粥瘤性動脈硬化治療劑，其爲，含有如 申請專利範圍第1至24項中任何一項之結晶。 4 9. 一種具有有效之阻礙血管新生作用的預防或治療 疾病之方法，其爲，對患者投予藥理學上有效量之如申請 專利範圍第1至24項中任何一項之結晶。 50. 一種如申請專利範圍第1至24項中任何一項之 結晶的使用法，其爲製造具有有效之阻礙血管新生作用的 疾病預防及治療劑用。 -92-