KR20080028511A

KR20080028511A - 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의결정 및 이들의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080028511A
Application number: KR1020087005282A
Authority: KR
Inventors: 도모히로 마츠시마; 다이쥬 나카무라; 가즈히로 요시자와; 아츠시 가마다; 유스케 아야타; 나오코 스즈키; 이타루 아리모토; 다카히사 사카구치; 마사하루 고토다
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2003-12-25
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2008-03-31
Also published as: NO20063383L; KR100839554B1; DK1698623T3; CN100569753C; TW200528432A; CY1116312T1; LTC1698623I2; RU2328489C2; NZ547518A; CA2543650A1; CN101337931A; SI1698623T1; JP2010280713A; AU2004309217B2; CN101337933B; AU2004309217A1; IL175933A0; ES2540852T3; US20070078159A1; HK1094200A1

Abstract

본 발명은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 혹은 에탄술폰산염 또는 이들 용매화물의 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.

Description

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의 결정 및 이들의 제조 방법{A CRYSTALLINE FORM OF THE SALT OF 4-(3-CHLORO-4-(CYCLOPROPYLAMINOCARBONYL)AMINOPHENOXY)-7-METHOXY-6-QUINOLINECARBOXAMIDE OR THE SOLVATE OF THE SALT AND A PROCESS FOR PREPARING THE SAME}

본 발명은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의 결정 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

특허 문헌 1의 실시예 368에 기재되어 있는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(별칭: 4-[3-클로로-4-(N’-시클로프로필우레이도)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드)는 유리체로서 우수한 혈관 신생 저해 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 강한 c-Kit 키나아제 저해 작용을 나타내는 것도 알려져 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 2).

그러나, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 유리체와 비교하여 물성면 및 동태면에서 보다 우수한 성질을 갖고 있고, 의약품으로서의 유용성이 높은 혈관 신생 저해제 또는 c-Kit 키나아제 저해제의 제공이 갈망되고 있다.

[특허 문헌 1] 국제 공개 제02/32872호 팜플렛

[특허 문헌 2] 국제 공개 제2004/080462호 팜플렛

[비특허 문헌 1] 95th Annual Meeting Proceedings, AACR(American Association for Cancer Research), Volume 45, Page 1070-1071, 2004

본 발명의 목적은 의약품으로서의 유용성이 높은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의 결정 및 이들의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 하기 <1> 내지 <50>을 제공한다.

<1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 황산염, 메탄술폰산염 혹은 에탄술폰산염 또는 이들의 용매화물의 결정.

<2> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염 또는 그 용매화물의 결정.

<3> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 에탄술폰산염 또는 그 용매화물의 결정.

<4> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정.

<5> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염의 수화물의 결정.

<6> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정.

<7> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정.

<8> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정.

<9> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 에탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정.

<10> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 9.65° 및 18.37°에서 회절 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<11> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 162.4 ppm, 약 128.0 ppm, 약 102.3 ppm 및 약 9.9 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<11-1> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 162.4 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<11-2> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 128.0 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<11-3> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 102.3 ppm에서 피크를 갖는 <4> 기재의 결정(A).

<11-4> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 9.9 ppm에 서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<12> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1161±1 cm^-1및 1044±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<12-1> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1161±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<12-2> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1044±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(A).

<13> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 5.72° 및 13.84°에서 회절 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(B).

<14> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1068±1 cm^-1및 918±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(B).

<14-1> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1068±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(B).

<14-2> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 918±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(B).

<15> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 14.20° 및 17.59°에서 회절 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<16> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 160.2 ppm, 약 126.6 ppm, 약 105.6 ppm 및 약 7.8 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<16-1> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 160.2 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<16-2> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 126.6 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<16-3> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 105.6 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<16-4> ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 7.8 ppm에서 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<17> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1324±1 cm^-1및 579±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<17-1> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1324±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<17-2> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 579±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <4>에 기재한 결정(C).

<18> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 8.02° 및 18.14°에서 회절 피크를 갖는 <5>에 기재한 결정(F).

<19> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 9.36° 및 12.40°에서 회절 피크를 갖는 <7>에 기재한 결정(I).

<20> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1750±1 cm^-1및 1224±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <7>에 기재한 결정(I).

<20-1> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1750±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <7>에 기재한 결정(I).

<20-2> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1224±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <7>에 기재한 결정(I).

<21> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 15.70° 및 17.18°에서 회절 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(α).

<22> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1320±1 cm^-1및 997±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(α).

<22-1> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1320±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(α).

<22-2> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 997±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖 는 <8>에 기재한 결정(α).

<23> 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2°) 6.48° 및 9.58°에서 회절 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(β).

<24> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1281±1 cm^-1및 985±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(β).

<24-1> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 1281±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(β).

<24-2> 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 파수 985±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는 <8>에 기재한 결정(β).

<25> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 용매 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(A)의 제조 방법.

<25-1> 용매가 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올인 <25>에 기재한 제조 방법.

<26> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(A)의 제조 방법.

<26-1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시 -6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하는 것을 특징으로 하는 <26>에 기재한 제조 방법.

<26-2> 빈용매가 메탄올 또는 에탄올인 <26-1>에 기재한 제조 방법.

<27> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산의 아세트산화물의 결정(I)을 건조시키고, 아세트산을 제거하는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(B)의 제조 방법.

<28> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정을 가열하는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(C)의 제조 방법.

<29> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산의 아세트산화물의 결정(I) 및 용매를 혼합하는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(C)의 제조 방법.

<29-1> 용매가 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올인 <29>에 기재한 제조 방법.

<30> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(C)의 제조 방법.

<30-1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하는 것을 특징으로 하는 <30>에 기재한 제조 방법.

<30-2> 빈용매가 2-프로판올인 <30-1>에 기재한 제조 방법.

<31> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산의 결정(B)을 가습하는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(C)의 제조 방법.

<32> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 수화물의 결정(F)의 제조 방법.

<32-1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하는 것을 특징으로 하는 <32>에 기재한 제조 방법.

<32-2> 빈용매가 아세트산에틸 또는 아세트산이소프로필인 <32-1>에 기재한 제조 방법.

<33> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I)의 제조 방법.

<33-1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하는 것을 특징으로 하는 <33>에 기재한 제조 방법.

<33-2> 빈용매가 1-프로판올, 1-부탄올 또는 tert-부탄올인 <33-1>에 기재한 제조 방법.

<34> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 용매 및 에탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(α)의 제조 방법.

<34-1> 용매가 디메틸설폭시드인 <34>에 기재한 제조 방법.

<35> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(α), 용매 및 물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(β)의 제조 방법.

<35-1> 용매가 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올인 <27>에 기재한 제조 방법.

<36> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 아세트산 및 에탄술폰산을 혼합하여 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(β)의 제조 방법.

<36-1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하여 용해시킨 후, 빈용매 및 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 <36>에 기재한 제조 방법.

<36-2> 빈용매가 에탄올 또는 2-프로판올인 <36-1>에 기재한 제조 방법.

<37> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 의약 조성물.

<38> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제.

<39> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 혈관 신생 저해제.

<40> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 항종양제.

<41> 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암인 <40>에 기재한 항종양제.

<42> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 혈관종 치료제.

<43> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 암전이 억제제.

<44> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 망막 혈관 신생증 치료제.

<45> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 당뇨병성 망막증 치료제.

<46> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 염증성 질환 치료제.

<47> 염증성 질환이 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응인 <46>에 기재한 염증성 질환 치료제.

<48> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 아테롬성 동맥경화 치료제.

<49> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정의 약리학적 유효량을 환자에게 투여하여 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환을 예방 또는 치료하는 방법.

<50> 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한 <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정의 용도.

또한, 본 발명은 <51> 내지 <66>을 제공한다.

<51> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 c-Kit 키나아제 저해제.

<52> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암을 치료하는 항암제.

<53> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암이 급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포 폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암인 <52>에 기재한 항암제.

<54> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 혹은 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암이 급성 골수성 백혈병, 소세포 폐암 또는 GIST인 <52>에 기재한 항암제.

<55> 환자로부터 추출한 암세포가 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 혹은 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 것을 확인한 후에 투여하는 것을 특징으로 하는 <52> 내지 <54> 중 어느 하나에 기재한 항암제.

<56> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정을 함유하는 비만세포증, 알레르기 또는 천식 치료제.

<57> <1> 내지 <24-2> 중 어느 하나에 기재한 결정의 약리학상 유효량을 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암을 앓는 환자에게 투여하는 암의 치료 방법.

<58> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암이 급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포 폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암인 <57>에 기재한 방법.

<59> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암이 급성 골수성 백혈병, 소세포 폐암 또는 GIST인 <57>에 기재한 방법.

<60> 암의 치료 방법으로서,

암을 앓는 환자로부터 암세포를 추출하는 단계,

이 암 세포가 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키고 있거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키고 있는 것을 확인하는 단계, 및

<51>에 기재한 c-Kit 키나아제 저해제의 약리학적 유효량을 이 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.

<61> 비만세포증, 알레르기 또는 천식의 치료 방법으로서 <51>에 기재한 c-Kit 키나아제 저해제의 약리학상 유효량을 상기 질환을 앓는 환자에게 투여하는 치료 방법.

<62> <51>에 기재한 c-Kit 키나아제 저해제의 약리학상 유효량을 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키고 있거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키고 있는 세포에 적용하는 c-Kit 키나아제 활성을 저해하는 방법.

<63> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암을 치료하는 항암제의 제조를 위한 <51>에 기재한 c-Kit 키나아제 저해제의 용도.

<64> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암이 급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포 폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암인 <63>에 기재한 용도.

<65> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암이 급성 골수성 백혈병, 소세포 폐암 또는 GIST인 <63>에 기재한 용도.

<66> 비만세포증, 알레르기 또는 천식 치료제의 제조를 위한 <51>에 기재한 c-Kit 키나아제 저해제의 용도.

본 발명에 따른 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)- 7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(이하, 카르복사미드)의 염 또는 그 용매화물의 결정은 물성면(특히 용해 속도) 및 동태면(특히 생체 이용률(BA))에 있어서 우수한 성질을 가지며, 혈관 신생 저해제 또는 c-Kit 키나아제 저해제로서 매우 유용하다.

이하에, 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(이하, 카르복사미드)의 염으로서는 예컨대 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 타르타르산염, 인산염등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 카르복사미드의 염은 통상법(예컨대, 카르복사미드 및 대응하는 산을 용매의 존재하 또는 비존재하, 적당한 비율로 혼합함)으로써 제조할 수 있다.

또한, 카르복사미드는 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 방법 이외에 이하의 제조예 1 내지 제조예 3에 기재한 방법으로 제조할 수도 있다.

본 발명에 따른 카르복사미드의 염의 용매화물로서는 예컨대 수화물, 디메틸설폭시드화물, 아세트산화물, N,N-디메틸포름아미드화물 등을 들 수 있다.

일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 ±0.2°의 범위 내에서 오차가 생기기 때문에, 상기 회절 각도의 값은 ±0.2° 정도의 범위내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 회절 각도가 ±0.2°의 오차 범위 내 에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

본 명세서에 있어서, 「회절 각도(2θ±0.2°) 9.65° 및 18.37°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 9.45°∼9.85° 및 18.17°∼18.57°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「회절 각도(2θ±0.2°) 5.72° 및 13.84°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 5.52°∼5.92° 및 13.64°∼14.04°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「회절 각도(2θ±0.2°) 14.20° 및 17.59°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 14.00°∼14.40° 및 17.39°∼17.79°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「회절 각도(2θ±0.2°) 8.02° 및 18.14°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 7.82°∼8.22° 및 17.94°∼18.34°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「회절 각도(2θ±0.2°) 9.36° 및 12.40°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 9.16°∼9.56° 및 12.20°∼12.60°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「회절 각도(2θ±0.2°) 15.70° 및 17.18°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 15.50°∼15.90° 및 16.98°∼17.38°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「회절 각도(2θ±0.2°) 6.48° 및 9.58°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것은 「회절 각도(2θ) 6.28°∼6.68° 및 9.38°∼9.78°에서 회절 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「화학 시프트 약 162.4 ppm에서 피크를 갖는다」고 하 는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼(이하, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼) 측정을 행하여, 화학 시프트 162.4 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 128.0 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 128.0 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 102.3 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 102.3 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 9.9 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 9.9 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「화학 시프트 약 160.2 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 160.2 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 126.6 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 126.6 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 105.6 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 105.6 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 7.8 ppm에서 피크를 갖는다」고 하는 것은 「통상의 측정 조건에서 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하여, 화학 시프트 7.8 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 「파수 1161±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1160∼1162 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「파수 1044±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1043∼1045 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 「파수 1068±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1067∼1069 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「파수 918±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 917∼919 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 「파수 1324±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1323∼1325 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「파수 579±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 578∼580 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 「파수 1750±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1749∼1751 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「파수 1224±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1223∼1225 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 「파수 1320±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」라고 하는 것은 「파수 1319∼1321 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「파수 997±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 996∼998 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 「파수 1281±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 1280∼1282 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미하고, 「파수 985±1 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것은 「파수 984∼986 cm^-1에서 흡수 피크를 갖는다」고 하는 것을 의미한다.

[일반 제조 방법]

본 발명에 따른 카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의 결정의 제조 방법을 이하에 상세히 설명한다.

1. 염산염 또는 브롬화수소산염의 결정의 제조 방법

카르복사미드 및 용매를 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킨 후, 염산 또는 브롬화수소산을 첨가함으로써 염산염 또는 브롬화수소산염의 결정을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드 및 용매를 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 염산 또는 브롬화수소산을 첨가하고 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, 염산염 또는 브롬화수소산염의 결정을 제조할 수 있다.

용매로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 알코올류를 이용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올이다. 또한, 경우에 따라 알코올류에 물을 첨가하여 이용하여도 좋다.

용매량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼30배량, 보다 바람직하게는 20배량 이용한다.

염산 또는 브롬화수소산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼1.5당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1.1당량 이용한다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 60℃∼환류 온도이며, 보다 바람직하게는 환류 온도이다.

가열 온도로부터 실온까지의 서냉은 10분∼24시간으로 행할 수 있다.

2. p- 톨루엔술폰산염 또는 황산염의 결정의 제조 방법

카르복사미드, 용매 및 p-톨루엔술폰산 또는 황산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 p-톨루엔술폰산염 또는 황산염의 결정을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 용매 및 p-톨루엔술폰산 또는 황산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, p-톨루엔술폰산염 또는 황산염의 결정을 제조할 수 있다.

용매로서는 예컨대 디메틸설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸설폭시드이다.

p-톨루엔술폰산 또는 황산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼1.5당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1.2당량 이용한다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 60℃∼환류 온도이고, 보다 바람직하게는 70℃∼100℃이며, 더욱 바람직하게는 80℃이다.

3. 메탄술폰산염의 결정(A)의 제조 방법

(제법 1)

카르복사미드, 용매 및 메탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 메탄술폰산염의 결정(A)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 용매 및 메탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 결정(A)을 제조할 수 있다.

용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 메탄올이다.

메탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼1.5당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1.2당량 이용한다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 60℃∼환류 온도이며, 보다 바람직하게는 70℃∼80℃이다.

가열 온도로부터 실온까지의 서냉은 1시간∼24시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 3시간∼12시간이다.

(제법 2)

카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 메탄술폰산염의 결정(A)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하여 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 결정(A)을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 메탄술폰산염의 결정(A)의 종결정을 첨가하는 것이 바람직하다.

아세트산의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 10배량 이용한다.

메탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼2.5당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1.4당량∼2.2당량 이용한다.

빈용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 에 탄올이다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼30배량, 보다 바람직하게는 20배량 이용한다. 또한, 빈용매는 한번에 또는 2∼4회에 나누어 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 2회에 나누어 첨가한다. 이 경우, 첫 회에 첨가하는 용매량 및 2회째에 첨가하는 용매량의 용적비로서는 1:1∼3:1이며, 바람직하게는 3:2이다.

가열 온도는 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50℃∼환류 온도이며, 보다 바람직하게는 50℃이다.

가열 온도로부터 실온까지의 서냉은 10분∼6시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 1시간∼2시간이다.

4. 메탄술폰산염의 결정(B)의 제조 방법

메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I)을 통풍 건조시키는 것 등의 방법으로 아세트산을 제거함으로써, 메탄술폰산염의 결정(B)을 제조할 수 있다.

5. 메탄술폰산염의 결정(C)의 제조 방법

(제법 1)

메탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정을 가열하고, 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 결정(C)을 제조할 수 있다.

본 제법은 용매 존재하 또는 비존재하에서 실시할 수 있다.

용매를 이용하는 경우, 이 용매로서는 예컨대 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 아세트산 n-부틸 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 아세트산 n-부틸이다.

가열 온도는 특히 제한되지 않지만, 바람직하게는 70℃∼환류 온도이며, 보다 바람직하게는 환류 온도이다.

(제법 2)

메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I) 및 용매를 혼합하고, 교반함으로써, 메탄술폰산염의 결정(C)을 제조할 수 있다.

용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류를 이용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올이다.

교반 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 20℃∼60℃이며, 보다 바람직하게는 40℃이다.

(제법 3)

카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 메탄술폰산염의 결정(C)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매로서 2-프로판올을 첨가하고 이 용액을 15℃ 부근까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 결정(C)을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 메탄술폰산염의 결정(C)의 종결정을 첨가하고, 석출 속도를 빠르게 하기 위해서 아세트산이소프로필을 더 첨가하는 것이 바람직하다.

아세트산의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼10배량, 보다 바람직하게는 7∼8배량 이용한다.

메탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼1.5당량 이용할 수 있고, 바람직 하게는 1.2당량 이용한다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 2∼10배량, 보다 바람직하게는 4∼5배량 이용한다.

아세트산이소프로필을 첨가하는 경우, 그 양은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 기질의 2∼10배량, 보다 바람직하게는 5배량 이용한다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 40℃이다.

가열 온도로부터 15℃ 부근까지의 서냉은 10분∼6시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 1시간∼2시간이다.

(제법 4)

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 실온(또는 30℃ 부근)에서 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매로서 2-프로판올을 첨가하고, 이 용액을 15℃ 부근까지 서서히 냉각시켜 석출한 결정을 여과하여 취하고, 이 결정 및 용매를 더 혼합하고 교반함으로써, 메탄술폰산염의 결정(C)을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 메탄술폰산염의 결정(C)의 종결정을 첨가하는 것이 바람직하다.

메탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼2.5당량 이용할 수 있고, 바람직 하게는 1.8당량∼2.2당량 이용한다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼30배량, 보다 바람직하게는 20배량 이용한다.

실온(또는 30℃ 부근)으로부터 15℃ 부근까지의 서냉은 10분∼4시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 30분∼2시간이다.

여과하여 취한 결정과 혼합하는 용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류를 이용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올이다.

(제법 5)

메탄술폰산의 결정(B)을 가습함으로써, 메탄술폰산의 결정(C)을 제조할 수 있다.

6. 메탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정의 제조 방법

카르복사미드, 디메틸설폭시드 및 메탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하고, 이 용액을 15℃ 부근까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 메탄술폰산염의 결정(A)의 종결정을 첨가하는 것이 바람직하다.

디메틸설폭시드의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 8∼10배량 이용한다.

메탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼4.0당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1.2당량∼3.5당량 이용한다.

빈용매로서는 예컨대 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 1-프로판올, 2-프 로판올 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸, 2-프로판올이다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼30배량, 보다 바람직하게는 20배량 이용한다. 또한, 빈용매는 한 번에, 또는 2∼4회에 나누어 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 2회에 나누어 첨가한다. 이 경우, 첫 회에 첨가하는 용매량 및 2회째에 첨가하는 용매량의 용적비로서는 1:1∼1:5이며, 바람직하게는 1:4이다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50℃∼100℃이며, 보다 바람직하게는 60℃∼80℃이다.

7. 메탄술폰산염의 수화물의 결정(F)의 제조 방법

카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 메탄술폰산염의 수화물의 결정(F)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하고, 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 수화물의 결정(F)을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 메탄술폰산염의 결정(A)의 종결정을 첨가하는 것이 바람직하다.

메탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼2.0당량 이용할 수 있고, 바람직 하게는 1.3당량∼1.6당량 이용한다.

빈용매로서는 예컨대 아세트산에틸, 아세트산이소프로필을 이용할 수 있고, 바람직하게는 아세트산에틸이다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼30배량, 보다 바람직하게는 20배량 이용한다. 또한, 빈용매는 한번에, 또는 2∼4회에 나누어 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 2회에 나누어 첨가한다. 이 경우, 첫 회에 첨가하는 용매량 및 2회째에 첨가하는 용매량의 용적비는 1:1∼1:5이며, 바람직하게는 1:3이다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 40℃∼60℃이며, 보다 바람직하게는 50℃이다.

가열 온도로부터 실온까지의 서냉은 10분∼6시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 2시간∼4시간이다.

8. 메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I)의 제조 방법

카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 아세트산 및 메탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하고, 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시킴으로써, 메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I)을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 메탄술폰산염의 결정(C)의 종결정을 첨가하고, 석출 속도를 빠르게 하기 위해서 아세트산이소프로필을 더 첨가하는 것이 바람직하다.

빈용매로서는 예컨대 1-프로판올, 1-부탄올, tert-부탄올 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 1-프로판올이다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 8∼10배량 이용한다. 또한, 빈용매는 한번에, 또는 2∼4회에 나누어 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 2회에 나누어 첨가한다. 이 경우, 첫 회에 첨가하는 용매량 및 2회째에 참가하는 용매량의 용적비는 1:1∼1:5이며, 바람직하게는 1:3.5이다.

9. 에탄술폰산염의 결정(α)의 제조 방법

카르복사미드, 용매 및 에탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 에탄술폰산염의 결정(α)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 용매 및 에탄술폰산을 혼합하고, 가 열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하고, 이 용액을 실온까지 냉각시킴으로써, 에탄술폰산염의 결정(α)을 제조할 수 있다.

용매로서는 예컨대 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다.

용매량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 10배량 이용한다.

에탄술폰산의 양은 기질에 대하여 1.0당량∼1.5당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1.2당량 이용한다.

빈용매로서는 예컨대 아세트산에틸 등을 이용할 수 있다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 10배량 이용한다.

가열 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50℃∼70℃이며, 보다 바람직하게는 60℃이다.

가열 온도로부터 실온까지의 냉각은 5분∼2시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 5분∼1.5시간이다.

10. 에탄술폰산염의 결정(β)의 제조 방법

(제법 1)

에탄술폰산염의 결정(α)에 용매 및 물을 첨가하고, 실온에서 교반시킴으로써 에탄술폰산염의 결정(β)을 제조할 수 있다.

용매로서는 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올이다.

물의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 에탄올의 1/10∼1/2, 보다 바람직하게는 1/6 이용한다.

(제법 2)

카르복사미드, 아세트산 및 에탄술폰산을 혼합하고, 카르복사미드를 용해시킴으로써 에탄술폰산염의 결정(β)을 제조할 수 있다.

보다 상세하게는 예컨대 카르복사미드, 아세트산 및 에탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매 및 물을 첨가하고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킴으로써, 에탄술폰산염의 결정(β)을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 에탄술폰산염의 결정(β)의 종결정을 첨가하는 것이 바람직하다.

아세트산의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 2.5∼10배량, 보다 바람직하게는 5배량 이용한다.

빈용매로서는 예컨대 에탄올, 2-프로판올 등을 이용할 수 있고, 바람직하게는 2-프로판올이다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼40배량, 보다 바람직하게는 30배량 이용한다. 또한, 빈용매는 한번에, 또는 2∼4회에 나누어 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 2회에 나누어 첨가한다. 이 경우, 첫 회에 첨 가하는 용매량 및 2회째에 첨가하는 용매량의 용적비로서는 1:1∼1:5이며, 바람직하게는 1:1.5∼1:2이다.

물의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 빈용매의 1/10∼1/30, 보다 바람직하게는 1/20 이용한다.

가열 온도로부터 0℃까지의 냉각은 10분∼6시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 2시간∼4시간이다.

11. 에탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정의 제조 방법

카르복사미드, 디메틸설폭시드 및 에탄술폰산을 혼합하고, 가열하여 카르복사미드를 용해시킨 후, 빈용매를 첨가하고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킴으로써, 에탄술폰산염의 디메틸설폭시드화물의 결정을 제조할 수 있다. 또한, 빈용매와 함께 에탄술폰산염의 결정(β)의 종결정을 첨가하는 것이 바람직하다.

디메틸설폭시드의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 10배량 이용한다.

빈용매로서는 예컨대 아세트산에틸 등을 이용할 수 있다.

빈용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 5∼20배량, 보다 바람직하게는 10배량 이용한다. 또한, 빈용매는 한번에, 또는 2∼4회에 나누어 첨가할 수도 있고, 바람직하게는 2회에 나누어 첨가한다. 이 경우, 첫 회에 첨가하는 용매량 및 2회째에 첨가하는 용매량의 용적비는 1:1∼3:1이며, 바람직하게는 3:2이다.

가열 온도로부터 0℃까지의 냉각은 10분∼6시간으로 행할 수 있고, 바람직하게는 1시간∼2시간이다.

본 발명의 결정을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 결정과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는 본 발명의 결정을 원체(原體)의 상태로 의약으로 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.

상기 첨가제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있고,

상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크 로골 등을 들 수 있으며,

상기 활택제로서는 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있고,

상기 붕괴제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.

상기 착색제로서는 예컨대 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등의 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있고,

상기 교미 교취제로서는 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 들 수 있으며,

상기 유화제 또는 계면활성제로서는 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있고,

상기 용해보조제로서는 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있으며,

상기 현탁화제로서는 상기 계면활성제 이외에 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있고,

상기 등장화제로서는 예컨대 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며,

상기 완충제로서는 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있고,

상기 방부제로서는 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있으며,

상기 항산화제로서는 예컨대 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

또한, 상기 제제로서는 예컨대 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 예컨대 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.

상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들 표면을 코팅하여도 좋다.

상기 외용제는 상기 첨가제 중 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

상기 주사제는 상기 첨가제 중 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

본 발명의 결정을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상, 연령, 투여 형태에 따라 다르지만, 통상 성인에게 100 ㎍ 내지 10 g을 1일 1회 투여 또는 수회에 나누어 사용한다.

본 발명의 결정은 혈관 신생 저해제로서 매우 유용하며, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제, 혈관 신생 저해제, 항종양제, 혈관종 치료제, 암전이 억제제, 망막 혈관 신생증 치료제, 당뇨병성 망막증 치료제, 염증성 질환 치료제, 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응으로 이루어진 염증성 질환 치료제, 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 결정을 항종양제로서 이용하는 경우, 종양으로서, 예컨대, 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암을 들 수 있고, 특히 위암, 대장암, 전립선암, 폐암 또는 신장암이 바람직하다.

또한, 본 발명의 결정은 강한 c-Kit 키나아제 저해 활성을 나타내고, c-Kit 키나아제의 활성화에 의해 악성화한 암(급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포 폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암)에 대한 항암제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 결정은 c-Kit 키나아제가 원인이라고 생각되는 Mastcytosis, 알레르기, 천식 등의 질환에 대한 치료제로서도 유효하다.

실시예

이하에, 본 발명의 이해를 더욱 쉽게 하기 위해서 실시예를 게재하지만, 본 발명은 물론 이것에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드의 제조(1)

국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 페닐 N-(4-(6-카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-클로로페닐)카르밤산염(17.5 g, 37.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(350 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에서 반응액에 시클로프로필아민(6.53 ㎖, 94.25 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물(1.75 ℓ)에 첨가하고 교반하였다. 석출한 조결정을 여과하여 취하고, 물로 세정한 후, 70℃에서 50분간 건조시켰다. 얻어진 조결정에 에탄올(300 ㎖)을 첨가하고 약 30분간 가열 환류하여 용해시키고, 그 후, 교반하에서 하룻밤에 걸쳐 실온까지 서서히 냉각시켰다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 흡인 건조시키고, 70℃에서 8시간 더 건조시켜 표기 결정(12.91 g, 80.2%)을 얻었다.

제조예 2. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드의 제조(2)

(1) 페닐 N-(2-클로로-4-히드록시페닐)카르바메이트의 제조

4-아미노-3-클로로페놀(23.7 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 현탁하고, 빙냉하에 피리딘(23.4 ㎖)을 첨가한 후, 20℃ 이하에서 클로로포름산페닐(23.2 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 물(400 ㎖), 아세트산에틸(300 ㎖), 6N-HCl(48 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% 식염수(200 ㎖)로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 46 g을 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ(ppm): 5.12(1H, br s), 6.75(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 6.92(1H, d, J=2.8Hz), 7.18-7.28(4H, m), 7.37-7.43(2H, m), 7.94(1H, br s)

(2) 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아의 제조

페닐 N-(2-클로로-4-히드록시페닐)카르바메이트를 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 시클로프로필아민(22.7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물(400 ㎖), 아세트산에틸(300 ㎖), 6N-HCl(55 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% 식염수(200 ㎖)로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축하여 얻어지는 프리즘 결정을 헵탄으로 세정 여과하고, 표기 화합물 22.8 g을 얻었다(4-아미노-3-클로로페놀로부터의 수율 77%).

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ(ppm): 0.72-0.77(2H, m), 0.87-0.95(2H, m), 2.60-2.65(1H, m), 4.89(1H, br s), 5.60(1H, br s), 6.71(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.88(1H, d, J=2.8Hz), 7.24-7.30(1H, br s), 7.90(1H, d, J=8.8Hz)

(3) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제조

디메틸설폭시드(20 ㎖)에 7-메톡시-4-클로로퀴놀린-6-카르복사미드(0.983 g), 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아(1.13 g) 및 탄산세슘(2.71 g)을 첨가하여 70℃에서 23시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물(50 ㎖)을 첨가하여 생성된 결정을 여과하여 취함으로써 표기 화합물 1.56 g을 얻었다(수율 88%).

제조예 3. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메 톡시-6- 퀴놀린카르복사미드의 제조(3)

질소 분위기하에서 반응 용기에 7-메톡시-4-클로로퀴놀린-6-카르복사미드(5.00 ㎏, 21.13 mol), 디메틸설폭시드(55.05 ㎏), 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아(5.75 ㎏, 25.35 mol) 및 칼륨 t-부톡시드(2.85 ㎏, 25.35 mol)를 순차 투입하였다. 그 후, 20℃에서 30분 교반하고, 그 후, 2.5시간에 걸쳐 온도를 65℃까지 상승시켰다. 같은 온도에서 19시간 교반한 후, 33%(v/v) 아세톤수(5.0 ℓ) 및 물(10.0 ℓ)을 3.5시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 60℃에서 2시간 교반하고, 33%(v/v) 아세톤수(20.0 ℓ) 및 물(40.0 ℓ)을 55℃ 이상에 서 1시간에 걸쳐 적하하였다. 40℃에서 16시간 교반한 후, 석출한 결정을 질소압식 여과기를 이용하여 여과하여 취하고, 33%(v/v) 아세톤수(33.3 ℓ), 물(66.7 ℓ) 및 아세톤(50.0 ℓ)으로 순차적으로 결정을 세정하였다. 얻어진 결정을 코니컬식 감압 건조기를 이용하여 60℃에서 22시간 건조시켜 표기 화합물 7.78 ㎏을 얻었다(수율 96.3%).

또한, 상기 제조예 1 내지 제조예 3에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 ¹H-NMR의 화학 시프트값은 모두 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 ¹H-NMR의 화학 시프트값과 일치하였다.

실시예 1. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 염산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(854 ㎎, 2.0 mmol)를 에탄올(17 ㎖)에 현탁시켜 교반하고, 외부 온도 100℃의 오일조를 이용하여 환류하에, 2N 염산(1.1 ㎖, 2.2 mmol)을 반응액에 적하하였다. 현탁액이 용액으로 변화한 것을 확인한 후, 오일조의 가열을 멈추고, 실온까지 오일조에 담근 상태에서 서서히 냉각시켜 반응액을 밤새 교반하였다. 반응액에 에탄올(8.6 ㎖)을 첨가한 후, 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(4.3 ㎖x2)로 세정하고, 여과지상에서 통기 건조(1.5시간)시킨 후, 70℃에서 온풍 건조(23시간) 시켜 표기 결정(786.1 ㎎, 85%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.30-0.50(2H, m), 0.60-0.70(2H, m), 2.56(1H, m), 4.06(3H, s), 6.86(1H, d, J=6.4Hz), 7.29-7.35(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, s), 7.88(1H, s), 7.95(1H, s), 8.07(1H, s), 8.34(1H, d, J=9.2Hz), 8.70(1H, s), 8.91(1H, d, J=6.4Hz)

실시예 2. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 브롬화수소산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(500 ㎎, 1.17 mmol)를 에탄올(10 ㎖)에 현탁시켜 교반하고, 외부 온도 100℃의 오일조를 이용하여 환류하에, 1N 브롬화수소산 수용액(1.3 ㎖, 1.3 mmol)을 반응액에 적하하였다. 반응액에 물(2.0 ㎖)을 서서히 첨가하여 용액으로 한 후, 유욕의 가열을 멈추고, 실온까지 오일조에 담근 상태에서 서서히 냉각시키고 반응액을 밤새 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(2.5 ㎖x2)로 세정하여 여과지상에서 통기 건조(15분간)시킨 후, 100℃에서 온풍 건조(22시간)시켜 표기 결정(483.7 ㎎, 81%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.40-0.50(2H, m), 0.60-0.70(2H, m), 2.58(1H, m), 4.09(3H, s), 6.89(1H, d, J=6.4Hz), 7.26(1H, d, J=2.8Hz), 7.33(1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.59(1H, s), 7.62(1H, d, J=2.8Hz), 7.90(1H, s), 7.96(1H, s), 8.06(1H, s), 8.36(1H, d, J=9.2Hz), 8.72(1H, s), 8.93(1H, d, J=6.4Hz)

실시예 3. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 p- 톨루엔술폰산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(80 ㎎, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 일단 용액이 되었지만, 곧 결정이 석출되었기 때문에, 80℃에서 반응액에 디메틸설폭시드(2.25 ㎖)를 첨가하여 결정을 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시키고 그대로 14시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(177 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 0.39(2H, m), 0.63(2H, m), 2.24(3H, s), 2.54(1H, m), 4.04(3H, s), 6.88(1H, d, J=6.4Hz), 7.05(1H, s), 7.07(1H, s), 7.21(1H, d, J=2.8Hz), 7.31(1H, dd, J=2.6, 9.3Hz), 7.41(1H, s), 7.43(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.8Hz), 7.86(1H, s), 7.92(1H, s), 8.02(1H, s), 8.32(1H, d, J=9.6Hz), 8.68(1H, s), 8.91(1H, d, J=6.4Hz)

실시예 4. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 황산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀 린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(1.5 ㎖) 및 황산(23 ㎕, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 일단 용액이 되었지만, 곧 결정이 석출되었기 때문에, 80℃에서 반응액에 디메틸설폭시드(2.25 ㎖)를 첨가하여 결정을 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 서서히 냉각시키고 그대로 16시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(174 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 0.39(2H, m), 0.63(2H, m), 2.46(2H, d, J=1.2Hz), 2.52(1H, m), 4.04(3H, s), 6.88(1H, d, J=5.8Hz), 7.21(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.59(1H, s), 7.86(1H, s), 7.93(1H, s), 8.02(1H, s), 8.33(1H, d, J=8.2Hz), 8.68(1H, s), 8.91(1H, d, J=5.8Hz)

실시예 5. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(A)

(제법 1)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(700 ㎎, 1.64 mmol)를 메탄올(14 ㎖) 및 메탄술폰산(143 ㎕, 1.97 mmol)의 혼합 용액에 70℃에서 용해시켰다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 용해를 확인한 후, 5.5시간에 걸쳐 반응액을 실온까지 냉각시키고, 실온에서 18.5 시간 더 교반하고 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 60℃에서 건조시켜 표기 결정(647 ㎎)을 얻었 다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(600 ㎎, 1.41 mmol)를 아세트산(6 ㎖) 및 메탄술폰산(200 ㎕, 3.08 mmol)의 혼합 용액에 50℃에서 용해시켰다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 용해를 확인한 후, 에탄올(7.2 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(A)(12 ㎎)을 반응액에 순차 첨가하고, 에탄올(4.8 ㎖)을 2시간에 걸쳐 더 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 40℃에서 1시간, 실온에서 9시간 교반하고, 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 60℃에서 건조시켜 표기 결정(545 ㎎)을 얻었다.

실시예 6. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메 톡시-6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(B)

실시예 10에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염 아세트산화물의 결정(I)(250 ㎎)을 30℃에서 3시간, 40℃에서 16시간 통풍 건조시켜 표기 결정(240 ㎎)을 얻었다.

실시예 7. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(C)

(제법 1)

실시예 8의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염 디메틸설폭시드화물의 결정(600 ㎎, 1.15 mmol)에 아세트산 n-부틸(12 ㎖)을 첨가하고 반응액을 115℃에서 10시간 교반하고, 실온에서 1.5시간 더 교반한 후, 결정을 여과하여 취하였다. 60℃에서 건조시킨 후, 표기 결정(503 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

실시예 10에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염 아세트산화물의 결정(I)(1.28 g)에 에탄올(6.4 ㎖)을 첨가하고 40℃에서 용해시키고, 같은 온도에서 반응액을 36시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 50℃에서 건조시켜 표기 결정(0.87 g)을 얻었다.

(제법 3)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(2.00 g, 4.69 mmol)를 아세트산(14 ㎖)과 메탄술폰산(0.37 ㎖, 5.62 mmol)의 혼합 용액에 첨가하고 40℃에서 용해시켰다. 용해를 확인한 후, 반응액에 2-프로판올(9 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(C)(100 ㎎)을 순차 첨가한 후, 반응액을 20분 교반하고, 아세트산이소프로필(10 ㎖)을 30분에 걸쳐 더 적하하였다. 아세트산이소프로필의 적하 종료 후, 반응액을 1.5시간 교반하고, 15℃에서 14시간 더 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시 켜 표기 결정(2.22 g)을 얻었다.

(제법 4)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(1.28 g, 3 mmol) 및 아세트산(12.8 ㎖)을 혼합하고, 이 현탁액에 메탄술폰산(0.408 ㎖, 6.3 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하여 용해시켰다. 반응액을 조 온도 30℃에서 가열하고, 2-프로판올(7.7 ㎖)을 첨가하였다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(C)을 첨가하고, 2-프로판올을 1.28 ㎖씩 14회에 나누어 44분에 걸쳐 더 첨가하였다. 온조를 제거하고, 실온에서 10분간 교반한 후에, 수조에서 5분간 교반하고, 소량의 얼음을 첨가한 수욕에서 25분간 더 교반하였다(내부 온도 17.6℃). 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올(10 ㎖)로 세정하였다. 여과하여 취한 후에 얻어진 결정을 에탄올(6.4 ㎖) 속에서 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 취한 후, 에탄올(4 ㎖)로 세정하고, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(1068 ㎎)을 얻었다.

실시예 8. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염 디메틸설폭시드화물의 결정

(제법 1)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(700 ㎎, 1.640 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(7 ㎖)를 첨가하고 80℃에서 용해시켰다. 60℃에서 메탄술폰산(143 ㎕, 1.97 mmol), 아세트산에틸(1.4 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 아세트산에틸(5.6 ㎖)을 45분에 걸쳐 더 적하하였다. 아세트산에틸의 적하 종료 15분 후, 반응액을 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각시키고, 같은 온도에서 18시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(746 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(854 ㎎, 2 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(6.8 ㎖)를 첨가하고 60℃에서 용해시켰다. 같은 온도에서 메탄술폰산(389 ㎕, 6 mmol) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 2-프로판올(6.8 ㎖)을 30분에 걸쳐 적하하였다. 2-프로판올의 적하 종료 후, 반응액을 2시간에 걸쳐 15℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 30분 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(1095 ㎎)을 얻었다.

(제법 3)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(854 ㎎, 2 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(6.8 ㎖)를 첨가하고 62℃에서 용해시켰다. 같은 온도에서 메탄술폰산(454 ㎕, 7 mmol) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고 2-프로판올(13.6 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적하하였다. 2-프로판올의 적하 종료 후, 반응액을 2시간에 걸쳐 15℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 30분 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(1082 ㎎)을 얻었다.

실시예 9. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염 수화물의 결정(F)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmol)를 아세트산(1.5 ㎖) 및 메탄술폰산(31 ㎕, 0.422 mmol)의 혼합 용액에 50℃에서 용해시켰다. 용해를 확인한 후, 아세트산에틸(0.6 ㎖) 및 실시예 5의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 아세트산에틸(1.8 ㎖)을 2시간에 걸쳐 더 적하하였다. 아세트산에틸의 적하 종료 후, 반응액을 50℃에서 30분 교반하고, 계속해서 실온에서 7.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(176 ㎎)을 얻었다.

실시예 10. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염 아세트산화물의 결정(I)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(2.00 g, 4.69 mmol)를 아세트산(14 ㎖) 및 메탄술폰산(0.36 ㎖, 5.62 mmol)의 혼합 용액에 40℃에서 용해시켰다. 용해를 확인한 후, 1-프로판올(4 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴 놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 종결정(C)(100 ㎎)을 반응액에 순차 첨가하고, 1-프로판올(14 ㎖) 및 아세트산이소프로필(10 ㎖)을 1시간에 걸쳐 더 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 40℃에서 1시간 교반하고, 또한, 25℃에서 40분 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 표기 결정(2.61 g)을 얻었다.

또한, 메탄술폰산염의 ¹H-NMR의 화학 시프트값은 이하와 같다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.44(2H, m), 0.67(2H, m), 2.36(3H, s), 2.59(1H, m), 4.09(3H, s), 6.95(1H, d, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=2Hz), 7.36(1H, dd, J=3,9Hz), 7.63(1H, d, J=3Hz), 7.65(1H, s), 7.88(1H, br s), 7.95(1H, br s), 8.06(1H, s), 8.37(1H, d, J=9Hz), 8.73(1H, s), 8.97(1H, d, J=7Hz).

실시예 11. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(α)

(제법 1)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(1.5 ㎖) 및 에탄술폰산(34 ㎕, 0.422 mmol)을 첨가하고 용해시켰다. 60℃에서 반응액에 아세트산에틸(1.5 ㎖)을 1.5시간에 걸쳐 적하하고, 아세트산에틸의 적하를 종료하고 30분 경과 후부터 1.5시간에 걸쳐 반응액을 실온까지 냉각시키고, 실온에서 7시간 더 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(176 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(2.00 g, 4.685 mmol)에 실온에서 에탄올(40 ㎖) 및 에탄술폰산(459 ㎕, 5.622 mmol)을 첨가하고 65℃에서 용해시켰다. 반응액을 22℃의 조 온도에서 냉각시키고, 반응액에 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 종결정(α)을 첨가하였다. 반응액을 7시간 더 교반하고, 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 70℃에서 건조시켜 표기 결정(1.55 g)을 얻었다.

실시예 12. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(β)

(제법 1)

실시예 11에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(α)(198 ㎎)에 에탄올(3 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 반응액을 3시간 교반하였다. 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(89 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmmol)에 실온에서 아세트산(0.75 ㎖) 및 에탄술폰산(34 ㎕, 0.422 mmol)을 첨가하여 60℃에서 용해시켰다. 물(0.225 ㎖), 2-프로판올(2 ㎖), 실시예 12의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카 르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(β) 및 2-프로판올(2.5 ㎖)을 반응액에 순차 첨가한 후, 반응액을 2.5시간에 걸쳐 0℃까지 냉각시켜 30분 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(139 ㎎)을 얻었다.

실시예 13. 4-(3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카르보닐 ) 아미노페녹시 )-7- 메톡시 -6- 퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염 디메틸설폭시드화물의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(400 ㎎, 0.937 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(4 ㎖)를 첨가하고 60℃에서 용해시켰다. 에탄술폰산(92 ㎕, 1.124 mmol), 아세트산에틸(2.4 ㎖) 및 실시예 12의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄술폰산염의 결정(β)을 반응액에 순차 첨가하고 60℃에서 20분 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(1.6 ㎖)을 더 첨가하여 반응액을 일단 80℃로 가열하고, 1.5시간에 걸쳐 0℃까지 냉각시켰다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(523 ㎎)을 얻었다.

또한, 에탄술폰산염의 ¹H-NMR의 화학 시프트값은 이하와 같다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.43(2H, m), 0.66(2H, m), 1.05(3H, t, J=7.4Hz), 2.38(2H, q, J=7.4Hz), 2.58(1H, m), 4.08(3H, s), 6.88(1H, s), 7.24(1H, s), 7.34(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, s), 7.61(1H, s), 7.88(1H, s), 7.94(1H, s), 8.05(1H, s), 8.36(1H, d, J=9.0Hz), 8.72(1H, s), 8.92(1H, s)

시험예 1. 용해 속도 측정 시험

[방법]

카르복사미드의 유리체의 결정(제조예 1에서 얻어진 것), 카르복사미드의 염산염의 결정(실시예 1에서 얻어진 것), 카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정(실시예 2에서 얻어진 것), 카르복사미드의 메탄술폰산염(이하, 메실산염)의 결정(A)(실시예 5에서 얻어진 것), 카르복사미드의 메실산염의 결정(C)(실시예 7에서 얻어진 것) 및 에탄술폰산염(이하, 에실산염)의 결정(β)(실시예 12에서 얻어진 것)의 용해 속도를 회전 디스크법[J. H. Wood 연구진, J. Pharm. Soc., 54, 1068(1955)을 참조]에 의해 이하의 조건에서 측정하였다. 또한, 용해 속도는 용해 초기에 있어서의 시간과 농도와의 관계에 직선성이 유지되고 있는 범위에 기초하여 산출하였다.

(회전 디스크법의 조건)

용매: 제14 개정 일본 약국방의 일반 시험법(붕괴 시험법)에 기재된 제2 액(pH 6.8, 500 ㎖)

온도: 37℃

디스크의 회전 속도: 50 rpm

디스크에 있어서의 용매와 접하는 분체의 면적: 1 ㎠

샘플링량: 약 1 ㎖

(HPLC의 조건)

컬럼: Cadenza CD-18(인택트 가부시키가이샤 제조; 내경 4.6 ㎜, 컬럼 길이 100 ㎜, 입자 직경 3 ㎛)

컬럼 온도: 40℃

유속: 1.0 ㎖/분

이동상:

A액 H₂O:CH₃CN:HClO₄=990:10:1(v/v/v)

B액 CH₃CN:H₂O:HClO₄=900:100:1(v/v/v)

B액의 농도: 20%

주입량: 100 ㎕

검출: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 252 ㎚)

오토 샘플러 온도: 25℃

[결과]

용해 속도를 표 1에 나타낸다.

	용해속도 (㎍/분/㎠)
유리체	0.8
염산염	4.7
브롬화수소산	8.7
메실산염(A)	11.8
메실산염(C)	15.5
에실산염(β)	18.5

양쪽 모두의 결정에서 유리체의 결정에 비하여 용해 속도가 크게 상승하였다. 특히, 메실산염의 결정 및 에실산염의 결정에 대해서는 용해 속도의 증가가 현저하였다.

시험예 2. 비글견에 있어서의 약물 동태 시험

[방법]

카르복사미드의 유리체의 결정(제조예 1에서 얻어진 것), 카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정(실시예 2에서 얻어진 것) 및 카르복사미드의 메실산염의 결정(A)(실시예 5에서 얻어진 것)을 유발(乳鉢) 내에서 분쇄한 후, 젤라틴 캡슐에 봉입하여 비글견에게 경구 투여하였다(n=3). 투여한 후, 10 ㎖의 물을 더 경구 투여하였다. 또한, 투여량은 유리체로서 3 ㎎/㎏이 되도록 설정하고, 비글견은 투여 전날부터 절식하게 하고 투여 8시간 후부터 사료 공급을 재개하였다.

또한, 생체 이용률(BA)을 산출하기 위해서 단회 정맥내 투여 시험을 행하였다.

구체적으로는 카르복사미드의 유리체의 결정을 10% 디메틸설폭시드/50% 폴리에틸렌글리콜 400/40% 0.1M 염산 수용액에 용해시키고, 전완 요측피정맥으로부터 정맥내 투여하였다.

혈장중에 있어서의 카르복사미드의 농도는 전완 요측피정맥으로부터 혈액을 채취하여 HPLC-UV법에 의해 측정하였다. 또한, 상기 농도를 바탕으로 모멘트법에 의해 약물 동태 파라미터를 각 개체마다 산출하였다. 또한, 산출된 파라미터를 바탕으로 그 평균치 및 표준 오차를 산출하였다.

[결과]

약물 동태의 각 파라미터를 표 2에, 시간과 혈장중 농도의 관계를 도 1에 나타낸다.

	유리체	브롬화수소산염	메실산염(A)
최대 혈장중 농도 도달시간(T_max) (hr) 최대 혈장중 농도(C_max) (ng/mL) 24시간후의 혈장중 농도(C_24hr)(ng/mL) AUC₀ _-24 _hr (㎍ hr/mL)	1.17±0.4 53.3±9.9 24.0±9.0 0.6±0.0	2.67±0.7 480.4±31.4 100.5±81.7 4.8±0.2	1.67±0.3 397.1±100.1 17.1±2.5 3.0±0.4
BA	9.1±0.4	73.5±2.3	46.2±5.9

양쪽 모두의 결정에서 유리체의 결정에 비하여 최대 혈장중 농도 및 BA가 크게 상승하였다.

시험예 3. 흡습성 평가 및 고체 안정성 평가

[방법]

카르복사미드의 메실산염의 결정(A)(실시예 5에서 얻어진 것), 카르복사미드의 메실산염의 결정(C)(실시예 7에서 얻어진 것), 카르복사미드의 메실산염의 아세트산화물의 결정(I)(실시예 10에서 얻어진 것) 및 카르복사미드의 에실산염의 결정(β)(실시예 12에서 얻어진 것)의 흡습성 및 고체 안정성을 이하의 보존 조건에서 측정하였다.

1. 흡습성 보존 조건(기간: 일주일)

a-1. 25℃, 상대 습도 75%

b-1. 25℃, 상대 습도 93%

2. 고체 안정성 보존 조건(기간: 2주간)

a-2. -20℃(밀폐)

b-2. 25℃, 광조사(1000룩스; 단, 알루미늄박으로 차광, 밀폐)

c-2. 25℃, 광조사(1000룩스, 밀폐)

d-2. 40℃, 상대습도 75%

e-2. 60℃(밀폐; 단, 메실산염의 아세트산화물의 결정(I)에 대해서는 약간 개방)

3. HPLC에 의한 불순물량의 측정법

보존 후, 각 결정에 물 및 메탄올의 혼액(3:1)을 첨가하여 최종 농도가 0.1 ㎎/㎖가 되도록 조제하고, 시료 용액으로 하였다.

시료 용액에 대해서, 이하에 나타내는 측정 조건에서 HPLC법에 의해 시험을 행하여 용출되는 피크 면적을 측정하고, 상대 면적법에 의해 총불순물량을 구하였다(0.05% 이상의 불순물을 카운트함).

(총 불순물량의 산출식)

개개의 불순물량(%)=(개개의 불순물의 피크 면적)×100/{(카르복사미드의 피크 면적)+(개개의 불순물의 피크 면적의 합계)}

총 불순물량(%)=개개의 불순물량의 합계

(HPLC 측정 조건)

컬럼: Mightysil RP-18GP(간토카가꾸 가부시키가이샤 제조; 내경 4.6 ㎜, 컬럼 길이 150 ㎜, 입자 직경 3 ㎛)

컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도

유속: 1.0 ㎖/분

이동상:

A액 H₂O:CH₃CN:HClO₄=990:10:1(v/v/v)

B액 CH₃CN:H₂O:HClO₄=900:100:1(v/v/v)

구배 조건

시간(분)	B액의 농도(%)
0	5
3	20
15	20
30	100
30.01	5
35	5

주입량: 10 ㎕

검출: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 252 ㎚)

오토 샘플러 온도: 10℃ 부근의 일정 온도

4. 분말 X선 회절

제14 개정 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법(B-614∼619)에 따라 이하의 측정 조건에서 행하였다.

사용 장치: RINT-2000(리가꾸덴키 가부시키가이샤 제조)

사용 X선: CuKα선

모노크로미터: 만곡 결정 모노크로미터

각 측정기: 종형 각 측정기

카운터: 신틸레이션 카운터

관전압: 40 kV

관전류: 200 mA

스캔 스피드: 5°/분

주사축: 2θ/θ

주사 범위: 2θ=5°∼40°

발산 슬릿: 0.5°

산란 슬릿: 0.5°

수광 슬릿: 0.3 ㎜

5. 수분 함량 측정

제14 개정 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 수분 측정법(B-318∼331)에 따라 각 결정 6∼10 ㎎을 이용하여 행하였다.

[결과]

흡습성 평가의 결과를 표 4 내지 표 7에 나타낸다.

메실산염의 결정(C)의 흡습성 평가

조건	수분함량	결정형
초기상태	0.7	C
a-1	0.6	C
b-1	0.7	C

메실산염의 결정(C)의 흡습성 평가

조건	수분함량	결정형
초기상태	0.7	C
a-1	0.6	C
b-1	0.7	C

메실산염의 아세트산화물의 결정(I)의 흡습성 평가

조건	수분함량	결정형
초기상태	2.9	I
a-1	0.6	C
b-1	0.8	C

에실산염의 결정(β)의 흡습성 평가

조건	수분함량	결정형
초기상태	1.7	β
a-1	1.7	β
b-1	1.4	β

메실산염의 결정(A), 메실산염의 결정(C) 및 에실산염의 결정(β)에 대해서는 수분 함량에 현저한 변화는 없고 흡습성은 확인되지 않았다. 또한, 외관의 현저한 변화 및 결정 전이는 확인되지 않았다.

한편, 메실산염의 아세트산화물의 결정(I)에 관해서는 수분 함량의 감소가 확인되는 동시에, 메실산염의 결정(C)으로의 전이가 확인되었다.

고체 안정성 평가의 결과를 표 8 내지 표 11에 나타낸다.

메실산염의 결정(A)의 고체안정성 평가

조건	총 불순물량(%)	수분 함량(%)	결정형
초기 상태	4.02	0.3	A
a-2	3.90	0.0	A
b-2	3.95	0.0	A
c-2	4.23	0.1	A
d-2	3.90	0.2	A
e-2	3.97	0.2	A

메실산염의 결정(C)의 고체안정성 평가

조건	총 불순물량(%)	수분 함량(%)	결정형
초기 상태	2.11	0.7	C
a-2	2.10	0.7	C
b-2	2.09	0.8	C
c-2	2.22	0.7	C
d-2	2.06	0.6	C
e-2	2.18	0.5	C

메실산염의 아세트산화물의 결정(I)의 고체안정성 평가

조건	총 불순물량(%)	수분 함량(%)	결정형
초기 상태	0.62	2.9	I
a-2	0.67	3.1	I
b-2	0.66	3.1	I
c-2	0.87	2.9	I
d-2	0.61	0.9	C
e-2	0.84	0.3	B

에실산염의 결정(β)의 고체안정성 평가

조건	총 불순물량(%)	수분 함량(%)	결정형
초기 상태	0.55	1.7	β
a-2	0.48	2.0	β
b-2	0.46	2.5	β
c-2	0.49	2.1	β
d-2	0.48	2.0	β
e-2	0.51	2.2	β

메실산염의 결정(A), 메실산염의 결정(C) 및 에실산염의 결정(β)에 관해서는 수분 함량 및 외관의 현저한 변화 및 결정 전이는 확인되지 않았다.

한편, 메실산염의 결정(I)에 관해서는 밀폐 조건하에서는 총 불순물량, 수분 함량 및 외관의 현저한 변화 및 결정 전이는 보이지 않았다. 그러나, 40℃, 상대 습도 75% 조건하에서 보존한 시료에서는 수분 함량의 감소가 확인되는 동시에, 메실산염의 결정(C)으로의 전이가 확인되었다. 또한, 60℃에서 약간 개방시킨 시료에서는 수분 함량의 감소가 확인되는 동시에, 메실산염의 결정(B)으로의 전이가 확인되었다.

시험예 4. 메실산염의 결정(B)(실시예 6에서 얻어진 것)의 습도 조정 분말 X선 회절

[방법]

분말 X선 회절은 시험예 3의 4. (분말 X선 회절)와 동일한 측정 조건에서 행하였다. 또한, 습도 조정은 습도 발생 장치 HUM-1A(리가꾸덴키 가부시키가이샤 제조)를 이용하여 실온하에서 순차 3%, 30%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% 및 85%로 조정했다.

[결과]

상대 습도 3%∼70%에서는 메실산염의 결정(B)의 상태로 결정 전이는 확인되지 않았지만, 상대 습도 75% 및 80%에서 메실산염의 결정(B) 및 메실산염의 결정(C)의 혼화물이 되어 메실산염의 결정(C)으로의 전이가 관측되었다. 상대 습도 85%에서 전부 메실산염의 결정(C)으로 전이하였다.

시험예 5. 메실산염의 디메틸설폭시드화물[실시예 8의 (제법 1)에서 얻어진 것] 결정의 승온 분말 X선 회절

[방법]

분말 X선 회절은 시험예 3의 4. (분말 X선 회절)과 동일한 측정 조건에서 행하였다. 또한, 승온은 이하의 조건에서 행하였다.

온도 컨트롤러: PCT-20(리가꾸덴키 가부시키가이샤 제조)

승온 속도: 2℃/분

측정 온도: 30℃, 40℃, 60℃, 80℃, 120℃, 140℃, 180℃, 200℃, 205℃, 210℃ 및 215℃

[결과]

30℃∼80℃에서는 결정 전이는 확인되지 않았지만, 120℃ 이상의 온도에서 메실산염의 결정(C)으로의 전이가 확인되었다.

(분말 X선 회절 측정)

제조예 1, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 12에서 얻어진 결정에 대해서 제14 개정 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법(B-614∼619)에 따라 이하의 측정 조건에서 행하였다.

사용 장치: RINT-2000(리가꾸덴키 가부시키가이샤 제조)

사용 X선: CuKα선

모노크로미터: 만곡 결정 모노크로미터

각 측정기: 종형 각 측정기

카운터: 신틸레이션 카운터

관전압: 40 kV

관전류: 200 mA

스캔 스피드: 5°/분(제조예 1에서 얻어진 유리체의 결정, 실시예 1에서 얻어진 염산염의 결정, 실시예 2에서 얻어진 브롬화수소산염의 결정 및 실시예 10에서 얻어진 메실산염의 아세트산화물의 결정(I)에 대해서는 2°/분)

주사축: 2θ/θ

주사 범위: 2θ=5°∼40°

발산 슬릿: 0.5°

산란 슬릿: 0.5°

수광 슬릿: 0.3 ㎜

제조예 1, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 12에서 얻어진 각 결정의 분말 X선 회절 패턴을 각각 도 2 내지 도 13에 나타내고, 제조예 1, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 12에서 얻어진 각 결정의 회절각(2θ)의 피크 및 강도를 각각 표 12 내지 표 19에 나타낸다.

(¹³C 고체 NMR 스펙트럼의 측정)

실시예 5 및 실시예 7에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼의 측정을 이하의 측정 조건에서 행하였다.

사용 장치: CMX-300(Chemagnetics)

측정 온도: 실온(22℃)

기준 물질: 폴리(디메틸실록산)(내부 기준: 1.56 ppm)

측정 핵: ¹³C(75.497791 MHz)

펄스 반복 시간: 25초

펄스 모드: TOSS 측정

실시예 5 및 실시예 7에서 얻어진 각 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 각각 도 14 및 도 15에 나타내고, 화학 시프트를 각각 표 20 및 표 21에 나타내었다.

메실산염(A)

화학 시프트(ppm)

169.7 162.4 156.3 147.5 142.3 137.0 130.1 128.0 123.4 120.5 114.6 102.3 98.4 58.8 39.2 23.8 9.9 5.7

메실산염(C)

화학 시프트(ppm)

170.9 166.1 160.2 155.3 148.1 144.6 142.4 136.8 130.3 126.6 122.9 121.4 115.9 105.6 97.0 57.4 39.3 21.9 7.8

(적외 흡수 스펙트럼의 측정)

실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 12에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼 측정은 제14 개정 일본 약국방의 일반 시험법에 기재된 적외 흡수 스펙트럼 측정법(ATR 법)에 따라 FT-IR Spectrum-One(일본 퍼킨 엘마사 제조)를 이용하여 측정 범위 4000∼400 cm^-1, 분해능 4 cm^-1로 행하였다.

실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 12에서 얻어진 각 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 각각 도 16 내지 도 21에 나타내고, 흡수 피크의 파수(cm^-1) 및 투과율(%T)을 각각 표 22 내지 표 27에 나타내었다.

(의약 조성물의 제조)

1 ㎎정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄술폰산염의 결정(C)(이하, 결정(C)) 24 g과 무수 경질 규산(겔화 방지제, 상품명 AEROSIL(등록상표) 200, 니혼 에어로질 가부시키가이샤) 192 g을 20 ℓ 슈퍼 믹서로 혼합한 후, D-만니톨(부형제, 도와 카세이 고교 가부시키가이샤) 1236 g, 결정 셀룰로오스(부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 카세이 고교 가부시키가이샤) 720 g, 히드록시프로필셀룰로오스(결합제, 상품명 HPC-L, 니혼 소다 가부시키가이샤) 72 g를 더 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적량 첨가하여 결정(C)을 함유하는 조립물(造粒物)을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기(60℃)에서 건조시킨 후, 파워 밀을 이용하여 정립(整粒)하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께 크로스카멜로오스나트륨(붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨(활택제, JRS Pharma LP) 36 g을 20 ℓ 텀블러 믹서에 넣어 혼합한 후, 타정기로 정을 제조하여 1정당 총 질량 100 ㎎의 정제를 얻었다. 또한, 정제 코팅기에 의해 코팅액으로서 10% 오파드라이옐로우(OPADRY 03F42069 YELLOW, 니혼 카라콘 가부시키가이샤) 수용액을 이용하여 정제에 코팅하여 1정당 총 질량 105 ㎎의 코팅 정을 얻었다.

10 ㎎ 정

결정(C) 60 g과 무수 경질 규산(겔화 방지제, 상품명 AEROSIL(등록상표) 200, 니혼 에어로질 가부시키가이샤) 192 g을 20 ℓ 슈퍼 믹서로 혼합한 후, D-만니톨(부형제, 도와 카세이 고교 가부시키가이샤) 1200 g, 결정 셀룰로오스(부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 카세이 고교 가부시키가이샤) 720 g, 히드록시프로필셀룰로오스(결합제, 상품명 HPC-L, 니혼 소다 가부시키가이샤) 72 g을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적량 첨가하여 결정(C)을 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기(60℃)에서 건조시킨 후, 파워 밀을 이용하여 정립하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께 크로스카멜로오스나트륨(붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨(활택제, JRS Pharma LP) 36 g을 20 ℓ 텀블러 믹서에 넣어 혼합한 후, 타정기로 정을 제조하여 1정당 총 질량 400 ㎎의 정제를 얻었다. 또한, 정제 코팅기에 의해 코팅액으로서 10% 오파드라이옐로우(OPADRY 03F42069 YELLOW, 니혼 카라콘 가부시키가이샤) 수용액을 이용하여 정제에 코팅하여 1정당 총 질량 411 ㎎의 코팅 정을 얻었다.

100 ㎎ 정

결정(C) 31.4 g과 무수 경질 규산(겔화 방지제, 상품명 AEROSIL(등록상표) 200, 니혼 에어로질 가부시키가이샤) 4 g을 1 ℓ 슈퍼 믹서로 혼합한 후, 무수 인산수소칼슘(부형제, 교와 카가꾸 고교 가부시키가이샤) 40.1 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(결합제, 상품명 L-HPC(LH-21), 신에츠 카가꾸 고교 가부시키가이샤) 10 g, 히드록시프로필셀룰로오스(결합제, 상품명 HPC-L, 니혼 소다 가부시키가이샤) 3 g을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적량 첨가하여 결정(C)을 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기(60℃)에서 건조시킨 후, 파워 밀을 이용하여 정립하여, 과립을 얻었다. 이 과립과 함께 크로스카멜로오스나트륨(붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) 10 g, 푸마르산스테아릴나트륨(활택제, JRS Pharma LP) 1.5 g을 혼합한 후, 타정기로 정을 제조하여 1정당 총 질량 400 ㎎의 정제를 얻었다.

본 발명에 따른 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 및 그 용매화물 및 이들의 결정은 물성면 및 체내 동태면에서 우수한 성질을 가지며, 혈관 신생 저해제 또는 c-Kit 키나아제 저해제로서 매우 유용하다.

도 1은 비글견에 있어서의 약물 동태 시험에 있어서, 카르복사미드의 유리체의 결정, 카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정 및 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(A)을 투여한 경우의 시간과 혈중 농도의 관계를 도시한 도면.

도 2는 제조예 1에서 얻어진 카르복사미드의 유리체의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 3은 실시예 1에서 얻어진 카르복사미드의 염산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 4는 실시예 2에서 얻어진 카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 5는 실시예 3에서 얻어진 카르복사미드의 p-톨루엔술폰산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 6은 실시예 4에서 얻어진 카르복사미드의 황산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 7은 실시예 5에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(A)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 8은 실시예 6에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(B)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 9는 실시예 7에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(C)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 10은 실시예 9에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 수화물의 결정(F)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 11은 실시예 10에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 아세트산화물의 결정(I)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 12는 실시예 11에서 얻어진 카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정(α)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 13은 실시예 12에서 얻어진 카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정(β)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면.

도 14는 실시예 5에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(A)의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도시한 도면.

도 15는 실시예 7에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(C)의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도시한 도면.

도 16은 실시예 5에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(A)의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면.

도 17은 실시예 6에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(B)의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면.

도 18은 실시예 7에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정(C)의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면.

도 19는 실시예 10에서 얻어진 카르복사미드의 메탄술폰산염의 아세트산화물 의 결정(I)의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면.

도 20은 실시예 11에서 얻어진 카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정(α)의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면.

도 21은 실시예 12에서 얻어진 카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정(β)의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면.

Claims

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정.
제1항에 따른 결정을 함유하는 혈관 신생 저해제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 항종양제.
제3항에 있어서, 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암인 항종양제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 혈관종 치료제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 암전이 억제제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 망막 혈관 신생증 치료제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 당뇨병성 망막증 치료제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 염증성 질환 치료제.
제9항에 있어서, 염증성 질환이 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응인 염증성 질환 치료제.
제1항에 따른 결정을 함유하는 아테롬성 동맥경화 치료제.