SA519410342B1 - ملح مستخلص من مركب مشتق من الأمينو بيريدين والشكل البلوري منه وعملية تحضيرهما - Google Patents
ملح مستخلص من مركب مشتق من الأمينو بيريدين والشكل البلوري منه وعملية تحضيرهما Download PDFInfo
- Publication number
- SA519410342B1 SA519410342B1 SA519410342A SA519410342A SA519410342B1 SA 519410342 B1 SA519410342 B1 SA 519410342B1 SA 519410342 A SA519410342 A SA 519410342A SA 519410342 A SA519410342 A SA 519410342A SA 519410342 B1 SA519410342 B1 SA 519410342B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mesylate salt
- dimethylamino
- methyl
- phenyl
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 14
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 title description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 11
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims 1
- 101100027969 Caenorhabditis elegans old-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 claims 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 claims 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 23
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 19
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 19
- -1 methoxy-2-morpholinophenyl Chemical group 0.000 description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CCCCC11OCCCC1 GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032556 C-type lectin domain family 14 member A Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100289888 Caenorhabditis elegans lys-5 gene Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000013600 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000942280 Homo sapiens C-type lectin domain family 14 member A Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019944 Olestra Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000394567 Viola pubescens Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000005356 container glass Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000914 esomeprazole magnesium dihydrate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010423 industrial mineral Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N metsulfuron methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(C)=NC(OC)=N1 RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
يرتبط الاختراع الحالي بملح الميسليت mesylate salt المبتكر المستخلص من N-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-1H-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide، وشكله البلوري المبتكر، وعملية تحضير المركب ذاتها. وبشكل أكثر تحديدًا، يتعلق الاختراع الحالي بملح الميسليت المستخلص من N-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-1H-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide، ويتميّز بثبات وقابلية ذوبان وتوفر بيولوجي ممتاز عند إعطائه ليس فقط بمفردة بل أيضًا بالتزامن مع أدوية أخرى والتي تتميز بدرجة نقاء عالية وشكل بلوري وعملية تحضير المركب ذاتها.
Description
ملح مستخلص من مركب مشتق من الأمينو بيربدين والشكل البلوري منه وعملية تحضيرهما SALT OF AN AMINOPYRIDINE DERIVATIVE COMPOUND, A CRYSTALLINE FORM THEREOF, AND A PROCESS FOR PREPARING THE SAME الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بملح الميسليت Mesylate salt (ميثان سلفونيك (methanesulfonate المستخلص من المركب 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 111-بيرازول-1- يل )بيريميدين -2-يل أمينو)-4-ميثوكسي - 2 مورفولينوفينيل)أكريلاميد N-(5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4- 5 methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide في شكل قاعدة حرة free base ممثلة بالصيغة 2 call ويشكله البلوري» وبعملية تحضيره. ويتعلق الاختراع doo Jal وجه التحديدء بملح الميسليت المستخلص من المركب الممثل بالصيغة 2 التالية» والذي يمتاز بالثبات والذويان والتوفر البيولوجي بصورة ممتازة وله درجة نقاء عالية؛ ويشكله البلوري» وبعملية تحضيره. [الصيغة 2] حكن بر ا الحو أي بي ل ا با i 0 م Q I 3 »0 مام[ يم N A مح ل اخ ْ ب N ~ LJ a على الصعيد العالمى» يُعد سرطان الرثة Tung cancer السبب وراء قراية ثلث حالات الوفاة Wola pall سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة non-small cell lung cancer فهو السبب وراء %80 تقريبًا من حالات الإصابة بسرطان الرئة إجمالاً. ومن المتوقع أن يُعالج فقط بعض
المرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة عن طريق الجراحة؛ lle بأن أغلب المرضى تم تشخيص إصابتهم بسرطان متفاقم موضعيًا locally advanced cancer أو سرطان نقيلي metastatic cancer ويتوقف علاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتفاقمة على وجود علامات جزيئية molecular markers لطفرات mutations معينة أو عدم وجودها. إذا كانت طفرة مستقبلات عامل نمو البشرة EGFR epidermal growth factor receptor إيجابية؛ فإن العلاج الأولي هو مثبط التيروزين كيناز TKI tyrosine kinase inhibitor الخاص بهذه الطفرة. وسيتأثر المرضى المصابون بهذه الطفرات lps بمثبطات التيروزين كيناز لعلاج طفرات مستقبلات عامل نمو البشرة -EGFR TKI epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitor ومع cells فإن معظم المرضى الذين يستجيبون لمثبطات التيروزين كيناز لعلاج طفرات مستقبلات عامل 0 نمو البشرة (على سبيل المثال» إيرلوتينيب erlotinib وجيفيتاينيب (gefitinib يقاومونه في النهاية وتتفاقم إصابتهم بسرطان الرئة المتقدم advanced lung cancer من بين هذه الأسباب» الثيربونين عند موقع الحمض الأميني 790 790 ¢T790M threonine at amino acid position وهو طفرة نقطية في بقايا منفذ ميدان استعمال التيروزين كيناز TK tyrosine kinase والذي يمثل 50 إلى 0 تقريبًا من المقاومة المكتسبة. من op يجري تطوير عامل علاجي يستهدف جزيئات هذه 5 الطفرة. علاوة على ما سبق؛ فبرغم أن 650 Gs من المرضى المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المصحوب بطفرة مستقبلات عامل نمو البشرة أصيبوا بنقائل الدماغ brain metastasis في غضون 3 سنوات من التشخيص» إلا أن مثبطات التيروزين كيناز المخصصة لعلاج طفرات مستقبلات عامل نمو البشرة التي تم تطويرها حتى الوقت الحاضر لها نفاذية منخفضة
في الدماغ؛ ومن ثم يكون علاج آفات تقائل الدماغ محدودًا. إن مركب 37-(5-(4-(4-(ثنائي . ميثيل أمينو)ميثيل)-3- فينيل = 111 بيرازول-1- يل)بيريميدين -2-يل أمينو)-4-ميثوكسي - 2- مورفولينوفينيل)أكريلاميد N-(5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide الذي يكون في شكل قاعدة حرة كما هو مذكور أعلاه له تأثيرات AL على النوع البري wild-type من طفرات مستقبلات عامل نمو البشرة ويتميز بمثبط التيروزين كيناز 5 اللاعكسي Je الانتقائية المخصص لعلاج طفرات مستقبلات عامل نمو البشرة والذي يتمتع بنشاط تثبيطي قري لمقاومة طفرة 779014 الفردية والطفرات المزدوجة (طفرة مستقبلات عامل نمو البشرة
.(EGFRm Epidermal Growth Factor Receptor Mutant من المتوقع أن يكون للمركب تأثير فعال علاجيًا لعلاج المرضى المصابين بسرطان الرئة المتقدم ذي الخلايا غير الصغيرة كسرطان أولي primary cancer وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدمة المصحوب بنتقائل دماغية. في هذا الصددء يكشف المنشور الدولي لبراءة الاختراع 2016-060443 عن المركب الممثل بالصيغة 2 أعلاه وعملية تحضيره؛ حيث يمكن استخدام المركب كدواء لتثبيط نشاط الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز kinase-mediated disorders 0101610 خاصة مع مستقبلات عامل نمو البشرة المحتوية على طفرة واحدة أو أكثرء بالمقارنة مع مستقبلات عامل نمو البشرة من النوع البري. ومن ثم؛ يمكن ترشيح هذا المركب لتطوير عقاقير لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز. 0 الوصف العام للاختراع عند تحديد إمكانية تطوير مركب ليصبح دواءة؛ فلن تقتصر العوامل اللازم أخذها بعين lied! على النشاط الدوائي pharmacological activity العالي والخواص الدوائية pharmacological profile الجيدة. وجب أن يحتوي الدواء الجيد المرشح على كميات قليلة من الشوائب» وأن يكون مستقرًا Gale وكيميائيًا؛ وأن يُظهر مستوى التوفر البيولوجي bioavailability 5 المسموح به. ويما أن مركب 18-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول- 1-يل)بيريميدين-2-يل . أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل)أكريلاميد N-(5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide الذي يكون في شكل قاعدة حرة لا يمتاز بقابلية الذويان المنخفضة في الماء وحسب بل أيضًا بقابلية الذويان solubility المنخفضة في البيئة الحمضية cacidic environment 0 ولهذا المركب عيب وهو أن الذويان والتوفر البيولوجي لا يتمان بصورة مثالية عند استخدامه كدواء. ومن ثم؛ كان هناك تحدٍ لتحضير تركيبة هذا المركب»؛ وهو الذوبان والتوفر البيولوجي بصورة مثالية مقارنة بشكل القاعدة الحرة. UE, لذلك؛ يتمثل أحد أهداف الاختراع الحالي في توفير ملح salt مقبول صيدلانيًا من مركب 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو) ميثيل)- 3-فينيل-- 111 بيرازول-1 -يل )بيريميدين -2 5 يل أمينو)-4-ميثوكسي -2-مورفولينوفينيل)أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)- 3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-
emorpholinophenyl)acrylamide يتم فيه تحسين العديد من المشكلات الفيزيائية والكيميائية Jie الذويان والرطوبة chygroscopicity من أجل زيادة AL الذوبان والتوفر البيولوجي للمركب في JS قاعدة حرة. وعلى هذا النحوء نتيجة للتجارب التي أجريت على الحيوان لاختبار المركب في شكل قاعدة حرة ذات قابلية ذوبان منخفضة؛ لوحظ وجود مشكلة في انخفاض معدل امتصاص absorption rate 5 الدواء وتباينات فردية في معدل الامتصاص. بناءً على ذلك؛ لحل هذه المشكلة؛ يتمثل أحد أغراض الاختراع الحالي في توفير ملح مقبول صيدلانيًا من المركب في شكل قاعدة حزة وشكل بلوري cerystalline form ذوّي قابلية ذويان وتوفر بيولوجي Olas في الوقت ذاته؛ فإن غالبية المرضى الذين يعانون من الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز تكون إصابتهم مصحوية بأمراض بالجهاز الهيضمي Jie gastrointestinal diseases التهاب 0 المريء الجزري reflux esophagitis وعسر الهضم dyspepsia والتهاب المعدة gastritis في مثل هذه الحالة؛ لمنع تحفيز حمض المعدة acid ©80دع؛ فمن الغالب وصف دواء مثل؛ مثبط مضخة البروتون proton pump inhibitor مثل إيزومبرازول esomeprazole أو مناهضات مستقبلات الهيستامين -2 Jie histamine 2-receptor antagonist السيميتيدين cimetidine بالتزامن مع دواء لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز. 15 رغم cll في حالة إعطاء دواء لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز بالتزامن مع العقار الخاص بمنع تحفيز حمض المعدة؛ فستحدث مشكلة وهي احتمالية تغيّر معدل امتصاص الدواء الخاص بعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز نتيجة حدوث تفاعل بين العقاقير. على وجه التحديد؛ في Alla إعطاء دواء لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز بالتزامن مع العقار الخاص بمنع تحفيز حمض المعدة؛ فستحدث مشكلة تتمثل في انخفاض تركيز plasma Ld 0 بالعقار الخاص بعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين US لذا سيكون تركيز البلازما أقل من نطاقه العلاجي الفعّال. Ug لذلك» من الأغراض الأخرى للاختراع الحالي هو توفير ملح مقبول صيدلانيًا من المركب في شكل قاعدة Ba وشكل بلوري؛ اللذين يكونان في صورة ممتازة من حيث التوفر البيولوجي؛ حتى لو تم إعطاؤهما Ge بجانب دواء يحتمل إعطاؤه بالتزامن مع عقار لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز في ممارسة سريرية ala clinical practice تحفيز حمض المعدة (على سبيل (Jill مثبط مضخة البروتون أو مناهضات مستقبلات الهيستامين-2).
نتيجة لتحقيق الهدف أعلاه؛ يمكن تقليل تأثيرات الطعام أو مضاد الحموضة antacid الذي يجب على المربض تناوله على امتصاص الدواء؛ الأمر الذي ريما يسبب مشكلة عند الممارسة السريرية. حل المشكلة Gh 5 لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ يتم توفير ملح الميسليت mesylate salt من 17-(5-(4- (4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل)بيريميدين -2-يل أمينو)-4-ميثوكسي- 2-مورفولينوفينيل) أكربلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1- ¢yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide على النحو الممثل بالصيغة 1 التالية: 0 [الصيغة 1[ وباي Oyo XT 8 LAS et 0 % | 3 : 0 تيا بالإضافة إلى Gh cells لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير عملية لتحضير ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 التالية؛ lls تتألف من: (1) خلط المركب الممثل بالصيغة 2 التالية والمذيب العضوي organic solvent الفردي أو المذيب المختلط «mixed solvent متبوعًا بإضافة حمض الميثان سلفونيك methanesulfonic acid إليه أيضًا ؛» لإعداد مزيج من ملح الميسليت mesylate salt ممثلاً بالصيغة 1؛ و )2( إضافة مذيب عضوي إلى الخليط لبلورة ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1: [الصيغة 1]
N “3 A r= 7 اليد م جا HN لح يما OL, A Ey > 0 3 ا ا IY 43 ا ب كي سج 400 : I ty” ال hid N ~~ 1 % 3 1 لا “ey — [الصيغة 2[ N “3 sen) Su, i La A et ال Q AY & جحي > الى يذ 0 I Pi 107 اال ل با Gag لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز» lls تتألف من ملح الميسليت mesylate salt ومادة مضافة additive مقبولة صيد لانيًا ٠ بالإضافة إلى ذلك؛ Gy لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية لتثبيط نشاط مستقبلات عامل gai البشرة EGFR epidermal growth factor receptor المحتوية على طفرة واحدة أو أكثر مقارنة مع المستقبلات من النوع البري؛ والتي تتألف من ملح الميسليت mesylate salt 0 ومادة مضافة مقبولة صيدلانيًا. الآثار الإيجابية للاختراع يتميز مركب ملح الميسليت mesylate salt وشكله البلوري الذي يعرضه الاختراع الحالي Wha تتمثل في الثبات والذويان والتوافر البيولوجي بصورة (Allie مقارنة بالأملاح الأخرى المقبولة صيدلانيًاء والتي تتميز بدرجة نقاء dle وحصيلة توافر بيولوجي ممتاز كما هو مذكور أعلاه عند إعطائها ليس 5 فقط بمفردها ولكن بالتزامن مع مضادات الحموضة أيضًا. بالإضافة إلى ذلك؛ تتميز عملية التحضير
التي يوفرها الاختراع الحالي بميزة إمكانية إنتاج مركب ملح الميسليت mesylate salt بالمزايا المذكورة
أعلاه بكميات كبيرة.
شرح مختصر للرسومات
الشكل 1 عبارة عن رسم بياني لحيود الأشعة السينية على عينة مسحوق powder X-ray diffraction
PXRD 5 للمركب الذي تم تحضيره في المثال 1 من الاختراع الحالي.
الشكل 2 عبارة عن رسم بياني لقياس الكالوري التفرسي التفريقي differential scanning
DSC calorimetry للمركب الذي تم تحضيره في المثال 1 من الاختراع الحالي.
الشكل 3 عبارة عن رسم بياني يوضح نتائج اختبارات قابلية الذويان للمركب الذي تم تحضيره في
المثال المقارن 1 (على اليمين) والمركب الذي تم تحضيره في المثال 1 (على اليسار) (وسط محاكي 0 لللسائل المعديٌ في وضعية الصيام :(FaSSGF) Fasted-State Simulated Gastric Fluid سائل
مَعِدِيٌ اصطناعي cartificial gastric fluid وسط محاكي للسائل المعوي في وضعية الصيام Fasted-
+ (artificial intestinal fluid مائع معوي اصطناعي :(FaSSIF) State Simulated Intestinal Fluid
الشكل 4 Ble عن صورة توضح تتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف الإجهاد stress
4 للمركب الذي تم تحضيره في المثال 1 (البداية: في البداية؛ أسبوعان: بعد أسبوعين» conditions أسابيع: بعد 4 أسابيع). 5
الشكل 5 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف الإجهاد للمركب
الذي تم تحضيره في المثال المقارن 2 (البداية: في البداية؛ أسبوعان: بعد أسبوعين؛ 4 أسابيع:
بعد 4 أسابيع).
الشكل 6 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف الإجهاد للمركب الذي تم تحضيره في المثال المقارن 3 (البداية: في البداية؛ أسبوعان: بعد أسبوعين؛ 4 أسابيع:
بعد 4 أسابيع).
الشكل 7 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف الإجهاد للمركب
الذي تم تحضيره في المثال المقارن 4 (البداية: في البداية؛ أسبوعان: بعد أسبوعين؛ 4 أسابيع:
بعد 4 أسابيع).
الشكل 8 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف تسارع accelerated conditions للمركب الذي تم تحضيره في المثال 1 (البداية: في البداية؛ شهر واحد: بعد Hed واحدء 3 أشهر: بعد 3 أشهر؛ 6 أشهر: بعد 6 أشهر). الشكل 9 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف تسارع للمركب الذي تم تحضيره في المثال المقارن 2 (البداية: في البداية؛ شهر واحد: بعد شهر واحدء 3 أشهر: بعد 3 أشهرء 6 أشهر: بعد 6 أشهر). الشكل 10 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف تسارع للمركب الذي تم تحضيره في المثال المقارن 3 (البداية: في البداية؛ شهر واحد: بعد شهر candy 3 أشهر: بعد 3 أشهر: 6 أشهر: بعد 6 أشهر). 0 الشكل 11 عبارة عن صورة توضح نتائج اختبارات الثبات التي أجريت في ظروف تسارع للمركب الذي تم تحضيره في المثال المقارن 4 (البداية: في البداية؛ شهر واحد: بعد شهر candy 3 أشهر: بعد 3 أشهر: 6 أشهر: بعد 6 أشهر). الشكل 12 عبارة عن رسم بياني يوضح نتائج اختبارات مقارنة الحرائك الدوائية pharmacokinetic التي cual على فثران عادية normal rats في مثال الاختبار A 5 الشكل 13 عبارة عن رسم بياني يوضح نتائج اختبارات مقارنة الحرائك الدوائية التي أجريت على فثران خضعت للعلاج بالإيزومبرازول esomeprazole في مثال الاختبار 4. الشكل 14 عبارة عن رسم بياني يوضح نتائج اختبارات مقارنة الحرائك الدوائية التي cual على كلاب من سلالة بيغل beagle dogs في مثال الاختبار 5. الوصف التفصيلي: ما لم يُذكر أو يُحدَّد خلاف ذلك؛ تحمل كافة المصطلحات العلمية والتقنية المستخدمة هنا معناها الشائع لدى أي شخص يمتلك الخبرة الاعتيادية في المجال المرتبط بهذا الاختراع. ما لم ينص على خلاف ذلك؛ تكون جميع النسب المئوبة والأجزاء والمعدلات بالوزن. في هذه المواصفات؛ عندما يشار إلى جزءٍ ب 'يتألف من" عنصر؛ فسيازم الفهم Ob الجزء قد يتألف من عناصر أخرى Ya Lad من استبعاد العناصر الأخرى؛ ما لم ينص على خلاف 5 ذلك على وجه التحديد.
— 1 0 — يلزم الفهم بأن جميع الأرقام المعبرة عن الكميات المرتبطة بالمكونات والخصائص Jie الأوزان الجزيئية وظروف التفاعل وما شابه ذلك مما ورد بهذه الوثيقة على أنها مُعدّلة في جميع الحالات بالمصطلح تقريبًا". فيما يلى ¢ سيتم وصف ١ لاختراع الحالى بالتفصيل. يرتبط الاختراع الحالي بملح الميسليت mesylate salt من 5-٠ -(4-(4- (ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل) . بيريميدين-2-يل . أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-1- ¢yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide على النحو الممثل بالصيغة 1 التالية: ]1 [الصيغة 10
N “3 8 سس ل 1 ار HY FN £ Hi Bd MN Se I & 1 | جا 3 7 RN 3 0 1 STE . اا OQ
TITY TROD IY 0 إل اس \ . ; I} أي امح > HCY “3 ha hid N 7 1 ١ 5
AN 8 أي قام المخترعون الحاليون بتحضير ملح الميسليت Bas mesylate salt من مركب 17-(5- (4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل)بيريميدين -2-يل أمينو)-4- ميثوكسي -2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H- «pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide 15 ويتصف بالذويان والتوفر البيولوجي بصورة ممتازة مقارنة بمركب 17-(5-(4-(4- (ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل) . بيريميدين-2-يل . أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل) أكريلاميد -111-01/18201-1 N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl- yD)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide في شكل قاعدة حرة»؛ والذي يتصف بالثبات والذويان والتوفر البيولوجي بصورة ممتازة مقارنة بأملاح أخرى من
المركب مقبولة صيدلانيًاء والتي تحتوي على درجة نقاء purity عالية؛ وبالتالي تكمل الاختراع الحالي. laa تمثل أملاح الهيدروكلوريد أكبر نسبة من أملاح المركبات المتوفرة تجاريًا المعتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير .FDA Food and Drug Administration يليهاء الكبريتات csulfates 5 والبروميد bromides والكلوريت 0010:1188» والطرطرات ctartrates والفوسفات «phosphates والسيترات ccitrates والمالات malates وهذه العناصر مُرتّبة بحجم النسب. وتمثل أملاح الميسليت mesylate salts حوالي 2 فقط. ولهذا السبب؛ لا يقع الاختيار غالبًا على ملح الميسليت mesylate salt المستخلص من مركب معين. ولكن؛ اكتشف المخترعون الحاليون عبر الأبحاث المتكررة أن ملح الميسليت mesylate salt المستخلص من 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل 0 -111-بيرازول-1-يل) بيريميدين -2-يل أمينو) -4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد NAGS (4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol- 1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4- methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide يمتاز_بالثبات والذويان والتوفر البيولوجي مقارنة بالأملاح الأخرى مرتفعة النقاء المقبولة صيدلانيًا. بالإضافة إلى ذلك؛ أجرى المخترعون الحاليون Glad كثيرة لتحضير المركب بكميات كبيرة. نتيجة ell أكمل المخترعون الحاليون الاختراع الحالي. في أحد جوانب الاختراع الحالي» يتصف ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه بأنه في صورة بلورية crystalline form فضلاً عن وقوع الشكل البلوري في نطاق الاختراع الحالي. قد تكون للأشكال البلورية لأحد المركبات الدوائية أهمية في تطوير تركيبات مناسبة. وقد يتم تحسين أشكال بلورية معينة في الذويان والثبات والتوفر البيولوجي» Oly يتوفر بها درجة نقاء مرتفعة مقارنة بالأشكال البلورية الأخرى. من ثم؛ يمكن اختيارها كعناصر مرشحة للعقاقير الجيدة. وتتميز 0 بعض الأشكال البلورية بخاصية الثبات الديناميكي الحراري thermodynamic stability بدرجة Alaa في أحد جوانب الاختراع الحالي؛ قد يكون الشكل البلوري لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه شكلاً بلوريًا (1). ومن المفضل أن تكون قمم الحيود في الرسم البياني لحيود الأشعة السينية على die مسحوق PXRD موجودة عند زوايا 20 (ثيتا (theta بدرجات 5.614 + 0.2 و12.394 + 0.2 و14.086 + 0.2 و17.143 + 0.2 و18.020 + 0.2 و19.104 + 0.2 و21.585 + 0.2 و22.131 + 0.2 و22.487 + 0.2؛ والأفضل أن تكون
— 2 1 — قمم الحيود diffraction peaks في الرسم البياني لحيود الأشعة السينية على عينة مسحوق PXRD موجودة عند زوايا 20 (Wd) بدرجات 5.614 و12.394 و14.086 و17.143 و18.020 و19.104 و21.585 و22.131 و22.487. لكن الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك. في جانب آخر من الاختراع الحالي؛ قد يكون للشكل البلوري (I) لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه dad ذروة انتقالية ماصة للحرارة endothermic transition peak value عند درجة حرارة تتراوح بين 210 إلى 0 درجة مثوية؛ ويفضل 7 + 2 درجة مثوية؛ في الرسم البياني الخاص بقياس الكالووي التفرسي التفريقي ¢DSC ويفضل أن تكون البداية عند 14 2 + 2 درجة مثوية. لكن الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ يرتبط الاختراع الحالي بعملية تحضير ملح الميسليت mesylate salt 0 الممثلة بالصيغة 1 التالية؛ والتى تتألف من: (1) خلط المركب الممثل بالصيغة 2 التالية والمذيب العضوي الفردي أو المذيب المختلط؛ متبوعًا بإضافة حمض الميثان سلفونيك methanesulfonic 0 إليه أيضًا ؛ لإعداد مزيج من ملح الميسليت Nie mesylate salt بالصيغة 1؛ و )2( إضافة مذيب عضوي إلى الخليط لبلورة ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1: [الصيغة 1] SEN 8 اتح يي 3 8 As, i 1 1 A \ AL wr. 6 SN Ny 0 HORS الها [ ل ل ii ند lh MA اال TH b © NL M ey 15 [الصيغة 2
: 07 a 7 NC) صرب محا OA ما TLE خط )0 يمكن تحضير الشكل البلوري (I) لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه بواسطة عملية التحضير هذه. لكن الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك. في أحد جوانب الاختراع الحالي؛ لا يكون المذيب العضوي الفردي الوارد في الخطوة (1) محدودًا على dag الخصوص ما دام مناسبًا للاختراع الحالي. ومن المفضل اختيار واحد من المجموعة التي تتكون من الأسيتون acetone وميثيل Jil كيتون methyl ethyl ketone وخلات ethyl Ji) Lacetate إذا تم استخدام هذا المذيب العضوي الفردي؛ فإنه يكون مفيدًا للإنتاج المستقر للشكل البلوري zd (I) الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه. في جانب آخر للاختراع الحالي؛ قد يكون المذيب المختلط الوارد بالخطوة )1( عبارة عن
0 مذيب مختلط بالماء ومذيب عضوي مناسب واحد على الأقل. على وجه التحديد؛ يفضل أن يكون مذيبًا مختلطًا بالماء ومذيبًا عضويًا واحدًا على الأقل يتم اختياره من الأسيتون acetone وميثيل إيثيل كيتون methyl ethyl ketone .1( الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك. إذا تم استخدام هذا المذيب المختلط؛ ald يكون مفيدًا للإنتاج المستقر للشكل البلوري (I) لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه.
في جائب AT من الاختراع Jal قد تتراوح النسبة المختلطة من الماء والمذيب العضوي من حيث الحجم بين 1:1 إلى 1: 10 وتحديدًا من 1: 4 إلى 1: 6. لكن الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك.
في أحد جوانب الاختراع الحالي» يمكن تنفيذ الخطوة (1) عند درجة حرارة تتراوح من 20 إلى 70 درجة مئوية؛ ويفضل تنفيذها عند درجة حرارة تتراوح بين 45 إلى 60 درجة مئوية. وضمن
نطاق درجة الحرارة المتكور أعلاه؛ سيكون من المفيد تحسين جودة الشكل البلوري )1( لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه. وفي الوقت نفسه»؛ فإن الخطوة (2) هي خطوة لبلورة ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 عن طريق إضافة مذيب عضوي إلى الخليط ذاته. على وجه التحديد؛ في الخطوة (2)؛ يمكن بلورة ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 عبر إضافة مذيب عضوي إلى الخليط ذاته؛ مع تحريك الخليط الناتج وتبريده ثم تصفيته؛ وتجفيف المادة الصلبة solid الناتجة. في أحد جوانب الاختراع الحالي؛ قد يكون المذيب العضوي المستخدم في الخطوة (2) متمائلًا أو مختلقًا عن المذيب العضوي الفردي المستخدم في الخطوة (1). على وجه التحديد؛ يمكن على الأقل اختيار المذيب العضوي المستخدم في الخطوة (2) من المجموعة التي تتكون من الأسيتون acetone 0 وميثيل Ji) الكيتون methyl ethyl ketone وخلات الإيثيل acetate انإطاه. لكن الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ في الخطوة (2)؛ يمكن إضافة المذيب العضوي بمقدار يتراوح بين 3 مل إلى 20 مل على أساس 1 جرام من المركب الممثل بالصيغة 2. على وجه التحديد؛ في الخطوة (2)؛ يمكن إضافة المذيب العضوي بمقدار يتراوح بين 5 مل إلى 20 مل؛ وبشكل أكثر تحديدًاء 5 بمقدار يتراوح بين 5 مل إلى 10 مل على أساس 1 جرام من المركب الممثل بالصيغة 2. لكن الاختراع الحالي لا يقتصر على ذلك. وعند إضافة المذيب العضوي بالمقدار المذكور أعلاه؛ سيكون من المفيد تقليل إنتاجية الشكل البلوري (1) لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه. في جانب آخر من الاختراع الحالي؛ قد يُبرّد الخليط إلى درجة حرارة من 0 إلى 30 درجة مئوية؛ ويفضل أن تكون درجة الحرارة من 0 إلى 10 درجات مئوية؛ في الخطوة (2). وإذا تم تبريد 0 الخليط إلى نطاق درجة الحرارة المذكورة أعلاه. فسيكون من المفيد تقليل إنتاجية yield الشكل البلوري (I) لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه. في جاتب آخر من الاختراع الحالي؛ قد يتم تجفيف الخليط المتبقي residual mixture عند درجة حرارة 30 إلى 70 درجة مئوية بعد التبريد في الخطوة (2). وإذا تم تجفيف الخليط المتبقي عند Glad درجة الحرارة coded فسيكون من المفيد إزالة بقايا المذيب solvent residue بشكل فغّال.
إضافة إلى ذلك» يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية لعلاج الاضطرابات التي يسيبها بروتين «js وتتألف التركيبة من ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه ومادة مضافة مقبولة صيدلانيًا.
فضلاً عن ذلك» يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية لتثبيط مستقبلات عامل نمو البشرة EGFR 5 المحتوية على طفرة واحدة أو أكثر مقارنة مع مستقبلات 12011 من النوع البري» وتتألف التركيبة من ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه ومادة مضافة مقبولة صيدلانيًا. في أحد جوانب الاختراع؛ قد تكون الطفرة هي 2746-4750 Del أو L858R أو 1790141
وقد تكون طفرات مزدوجة مختارة من Del E746-A750/TT90M أو .L858R/TT90M في أحد جوانب الاختراع الحالي؛ يمكن استخدام التركيبة الصيدلانية للوقاية من أو علاج رفض الطَّعْم allograft rejection (al واضطراب داء «graft versus host disorder Cs Ja A واعتلال الشبكية السكري «diabetic retinopathy = الحَديث المشيمي choroidal neovascularization بسبب التنكس البفعي المرتبط بالعمر age-related age-related macular degeneration والصدفية cpsoriasis والتهاب المفاصل arthritis والفصال العَظْمِي «osteoarthritis والتهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis وتشكيل Jie زليلي في التهاب المفاصل ¢synovial pannus formation in arthritis 5 والتصلب المتعدد cmultiple sclerosis والوهن العضلي emyasthenia gravis Jul وداء السكري cdiabetes mellitus والاضطراب الوعائي السكري diabetic vascular disorder واعتلال LE في الابتسار retinopathy of prematurity والورم esl بالأطفال infant hemangioma وسرطان الرئة ذي WAY غير الصغيرة non-small cell lung cancer وسرطان المثانة cbladder cancer وسرطان الرأس والعنق chead and neck cancer وسرطان 0 البروستاتا «prostate cancer وسرطان الثدي cbreast cancer وسرطان المبيض covarian cancer وسرطان المعدة «stomach cancer وسرطان البنكرياس «pancreatic cancer والتلف «fibrosis والتصلب العَصِيدي catherosclerosis وعودة restenosis (gual) واضطرابات المناعة الذاتية an cautoimmune disorder والحساسة رع:116ه» واضطرابات الجهاز التنفسي crespiratory disorder والريو casthma ورفض الزرع ctransplant rejection والتهاب ¢inflammation والخثار «thrombosis 5 وتكائر الأوعية الشبكية retinal vessel proliferation وداء الأمعاء الالتهابي an inflammatory bowel disorder وداء كرون «Crohn's disease والتهاب القولون التقرحي colitis 0166:1176
واضطراب العظام bone disorder ورفض زرع pail أو نخاع العظم graft or bone marrow ctransplant rejection والذثبة lupus والتهاب البنكرياس المزمن «chronic pancreatitis وذتف cachexia والصدمة الإنتانية shock عنام©8»؛ ومرض أو اضطراب التليف التكاثري وتمييز البشرة cfibroproliferative and differentiating skin disease or disorder واضطراب الجهاز العصبي المركزي central nervous system disorder والاضطراب التنكسي العصبي neurodegenerative «disorder ومرض ألزهايسن ¢Alzheimer’s disease وداء باركنسون «Parkinson's disease والاضطراب أو الحالة المرتبطة بتلف الأعصاب nerve damage عقب إصابة الدماغ أو الحبل الشوكي أو حدوث تتكسات إكسون cbrain or spinal cord injury or exon degeneration والسرطان الحاد أو المزمن acute or chronic cancer والاضطراب البصري can ocular disorder والعدوى الفيروسية infection 0 لدت والاضطراب في القلب cheart disorder والاضطراب الرثوي pulmonary disorder أو اضطراب الكلى kidney disorder والتهاب الشعب الهوائية Jbronchitis وُفضل استخدام التركيبة الصيدلانية للوقاية من السرطان cancer الحاد أو المزمن أو علاجه؛ وبفضل أكثر سرطان الرئة؛ وعلى وجه التحديد سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة أو غير المنتشرة في المخ brain metastatic non-
small cell lung cancer على سبيل المثال لا الحصر. في أحد جوانب الاختراع» يمكن أن تثبط التركيبة الدوائية مستقبلات عامل نمو البشرة EGFR المحتوية على طفرة واحدة على الأقل مقارنة بمستقبلات EGFR من النوع البري؛ ومن ثم يمكن استخدامها
للوقاية من المرض أو علاجه. يمكن إعطاء مركب من الاختراع الحالي بمفرده أو كجزء من تركيبة دوائية بكمية فعالة علاجيًاء ويسهل التركيب الصيدلاني إعطاء المركب لكائن حي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إعطاء Cal 0 ولتركيب بمفردهما أو بالتزامن مع عامل أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. وتتوفر مجموعة متنوعة من التقنيات لإعطاء Call والتركيبة؛ بما في ذلك الإعطاء عبر الوريد 2008980005 أو الاستتشاق cinhalation أو التعاطي الغموي coral أو عبر المستقيم rectal أو الحقن «parenteral أو داخل الجسم الزجاجي intravitreal أو تحت الجلد subcutaneous أو داخل العضل 00186017 أو داخل الأنف cintranasal أو التعاطي ctransdermal LN Gk أو التعاطي 5 الموضعي topical أو التعاطي عبر العين cocular أو التعاطي الشدقي buccal أو التعاطي عبر القصبة الهوائية ctracheal أو الشعب الهوائية bronchial أو تحت اللسان «sublingual أو عبر
العصب البصري optic nerve على سبيل المثال لا الحصر. يتم تعاطي المركب المتوفر هنا في صورة جرعة صيدلانية معروفة بشكل عام؛ على سبيل «Jbl قرص ctablet أو كبسولة capsule أو إكسير elixir للتعاطي عن طريق الفم؛ أو تحاميل suppository للتعاطي عبر المستقيم ؛» أو محلول معقم sterile solution أو مُستعلق suspension لحقنه بطريق لامعوي أو داخل العضل؛ أو غسول «متامل أو هلام cgel أو مرهم ointment أو كريم cream للتعاطي الموضعي؛ أو غير ذلك.
تختلف الجرعة المفضلة لملح الميسليت الممثل بالصيغة (1) والموجودة في التركيبة
الصيدلانية للاختراع الحالي تبعًا لحالة المريض» ووزنه؛ ودرجة المرض» ونوع الدواء؛ والطريق؛ ومدة التعاطي؛ ولكن بإمكان أي شخص ذي مهارة عادية في Jad) تحديد الجرعة المناسبة. وبشكل عام؛ فإن الجرعة المفضلة لملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة (I) قد تتراوح
10 .من 10 مجم/يوميا تقريبًا إلى 1000 مجمإيوميًا تقريبًا.
كمادة مضافة مقبولة صيدلانيًا يلزم استخدامها في التركيبة الصيدلائية للاختراع الحالي؛ يمكن استخدام sale مخففة diluent أو سواغ excipient واحد على الأقل شائع الاستخدام die عامل ترطيب wetting agent أو مادة تفكك disintegrant أو مادة ترطيب lubricant ومادة ريط binder ومادة فاعلة بالسطح surfactant وما شابه ذلك.
قد تشتمل المواد الإضافية المقبولة صيدلانيًا على الكليدون Kollidon واللك 9161106؛ والصمغ العربي cgum arabic وبودرة التلك calc وأكسيد التيتانيوم ctitanium oxide والسكر sugar (على سبيل المثتال. قصب السكر «(sugar cane والجيلاتين gelatin والماء؛ وعديد السكاريد polysaccharide مثل اللإكتوز lactose الجلوكوز glucose والبارافين er Jad daw Je) paraffin بترولي ¢(petroleum fraction والزيت النباتي Je) vegetable oil سبيل المثال» cay فول سوداني peanut
oil 0 أو زيت سمسم «(sesame oil ومذيب عضوي organic solvent مقبول Jie Wasa الكحول alcohol (مثل الإيثانول ethanol الجلسيرول ¢(glycerol ومسحوق معدني طبيعي natural mineral Ae) powder سبيل المثال؛ الكاولين ckaolin والصلصال clay والتلك ctale والطباشين ¢(chalk ومسحوق معدني صناعي ( على سبيل (Jill حامض السيليك silicic acid والسيليكات silicate المشتت (LG ومُستحلب emulsifier (مثل اللجنين lignin ومحلول كبربتيت كحولي sulfite
«(polyvinylpyrrolidone ويوفيدون starch والنشا methylcellulose وميثيل سيأولوز diqueur 5
وستيرات المغنسيوم cmagnesium stearate وحمض الستياريك cali Sq stearic acid لوريل الصوديوم sodium lauryl sulfate وما شابه ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر. يوفر الاختراع الحالي استخدام ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه لتصنيع دواء لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز . يوفر الاختراع الحالي La استخدام ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه لتصنيع دواء لتثبيط نشاط مستقبلات عامل نمو البشرة EGFR المحتوية على طفرة واحدة على الأقل مقارنة مع مستقبلات EGFR من النوع البري. علاوة على ما سبق؛ يوفر الاختراع الحالي وسيلة لعلاج الاضطرابات التي يسببها بروتين كيناز» والتي تتألف من خطوة إعطاء ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه 0 لشخص خاضع للعلاج. يوفر الاختراع الحالي أيضًا طريقة لتثبيط نشاط مستقبلات عامل نمو البشرة EGFR التي تحتوي على طفرة واحدة على الأقل بالمقارنة مع 101 من النوع البري؛ والتي تتألف من خطوة إعطاء ملح الميسليت mesylate salt الممثل بالصيغة 1 أعلاه لشخص خاضع للعلاج. أسلوب الاختراع Lad 15 يلي؛ سيتم توفير الأمثلة المفضلة للاختراع الحالي بهدف تسهيل فهمه. ورغم ذلك؛ فإن هذه الأمثلة توضح الاختراع الحالي وحسب؛ وسيكون من الواضح لشخص ماهر في المجال أنه ريما يتم إجراء تغييرات وتعديلات مختلفة ضمن نطاق الاختراع الحالي والفكرة التقنية الخاصة به وأن مثل هذه الاختلافات والتعديلات تقع ضمن نطاق المطالبات الملحقة. مثال المثال 1: تحضير ملح الميسليت mesylate salt من 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميفيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل)بيريميدين-2-يل DSA (sd مورفولينوفينيل )أكربلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1- yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide زود المفاعل .ب 7<-(5-(4-(4-إ(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 1 بيرازول-1-يل) 5 بيريميدين-2-يل .| أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) . أكريلاميد 0 -8-65-4-4 ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide )1100.0 جم؛ 1983.2 مللي مول) المُحضّر بنفس الطريقة
الموضحة في المنشور الدولي لبراءة الاختراع 2016-3 وأسيتون acetone (4.4 لترات) ومياه نقية (1.1 لتر)ء وتم تقليبها أثناء التسخين بحرارة تتراوح بين 45 إلى 55 درجة مئوية. وقد تم تخفيف حمض الميثان سلفونيك Methanesulfonic acid )186.8 جم؛ 1943.6 مللي مول) في مياه نقية )0.55 لتر) تمت إضافتها بالتنقيط وحفظها عند حرارة مقدارها 45 درجة مئوية أو أعلى. وبعد ذلك؛ تم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة أو أكثر لتحضير ملح الميسليت mesylate salt من 17-(5-(4-(4- ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي- 2-مورفوليتوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-1- -yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide ومن ثم؛ من أجل بلورة ملح الميسليت mesylate salt في الخليطء تمت إضافة الأسيتون acetone 0 (8.8 لترات) بالتتقيط في درجة حرارة تتراوح من 40 إلى 50 درجة مئوية؛ ثم التقليب لمدة 30 دقيقة أو أكثر» والتبريد إلى حرارة تتراوح بين 0 إلى 5 درجات مئوية ثم التقليب لمدة 3 ساعات أو أكثر. وأضيف الأسيتون acetone )8.8 لترات) بالتنقيط مع إبقائه عند حرارة تتراوح بين 40 إلى 50 درجة مئوية؛ وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة أو ST ثم تبريده إلى حرارة تتراوح بين 0 إلى 5 درجات مئوية؛ مع التقليب لمدة 3 ساعات أو أكثر. وتمت تصفية خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ثم عُسلت الكتلة 5 الرطبة باستخدام الأسيتون acetone )5.5 لترات). أما المادة الصلبة الناتجة عن التفاعل فقد جُففت عند درجة حرارة 55 مئوية بنمط التجفيف الفراغي vacuum للحصول على 1095.8 جم من المركب المذكور (الناتج: 7684.9). نتائج قياس المركب المذكور مع "H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) هي كما يلي: 9.79(s, 1H), 9.35(s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.78(s, 1H), ة MHz, DMSO-dg) 400( 111-1111 8.59(d, 1H), 8.33(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.71- 0 6.76(q, 1H), 6.28-6.31(d, 1H), 5.81-5.83(d, 1H), 4.48(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.83(t, .4H), 2.86-2.88(t, 4H), 2.66(s, 6H), 2.35(s, 3H) تم قياس المركب المتكور عبر قياس الكالوري التفرسي التفريقي DSC نتيجة لذلك؛ كان الرسم البياني الخاص بقياس الكالوري التفرسي التفريقي له ذروة انتقالية ماصة للحرارة عند 217 درجة مثوية 5 تقريبًا. وتم إجراء عملية قياس الكالوري التفرسي التفريقي DSC باستخدام جهاز Mettler Toledo DSC STAR 1 (وعاء العينة: صينية ألومنيوم aluminum pan محكمة الغلق تحت ظروف 9699 نيتروجين nitrogen ورفع درجة الحرارة من 30 درجة مئوية إلى 300 درجة مئوية بمعدل 10 درجات مثوية/دقيقة).
تم قياس المركب المذكور باستخدام حيود الأشعة السينية على die مسحوق 07080 والتي أظهرت أن قمم الحيود الموجودة في رسم PXRD البياني عند زوايا 20 (ثيتا) بدرجات 5.614؛ و12.394ء و14.086ء و17.143ء 18.0205< و19.104ء 21.5855« 5 22.131 4 22.487 (راجع الشكل 1). تم الحصول على طيف PXRD للمركب باستخدام جهاز Bruker D8 advance (مصدر الأشعة السينية :X-ray source أشعة «CuKo, جهد tube voltages! : 40 كيلو فولط لكل أنبوب؛ التيار Ale 40 :current أمبير؛ء الشق المتباعد slit 0عع©»1ل: 0.3؛ الشق المتبعثر :scattering slit 0.3). مثال مقارن 1: تحضير 17-(5-(4-(4- (ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111- بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4- (4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4- 0 methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide في شكل قاعدة حرة تم تحضير 7<7-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل .| أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل) .| أكريلاميد 0 N-G-(-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide 5 في شكل قاعدة حرة بنفس الطريقة الموضحة في المنشور الدولي لبراءة الاختراع 2016-060443. مثال مقارن 2: تحضير ملح الهيدروكلوريد hydrochloride salt من 17-(5-(4-(4- (ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4- ميثوكسي -2-مورفولينوفينيل) أكربلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide 0 زود المفاعل ب 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- HT بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل .. أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد 0 -8-65-4-4 ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide )50.00 جم؛ 90.1 مللي_مول) المُحضّر بنفس الطريقة 5 الموضحة في المنشور الدولي لبراءة الاختراع 2016-060443< وأسيتون (Je 450) acetone ومياه نقية )50 مل)؛ وتم تبريدها بين 0 إلى 5 درجات مئوية. تم تخفيف حمض الهيدروكلوريك «aa 9.39( Hydrochloric acid 90.1 مللي مول) في الأسيتون (Je 50( acetone الذي تمت
— 1 2 — إضافته بالتنقيط مع حفظها عند درجة حرارة 0 إلى 5 درجات مثوية ٠. بعد ذلك ؛ تم ضبط الخليط على 0 إلى 25 درجة مئوية وتقليبه لمدة ساعتين أو أكثر. وتمت تصفية خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ثم تجفيف المادة الصلبة الناتجة بنمط التجفيف الفراغي للحصول على 49.91 جم من المركب المذكور (الناتج: %93.7( تم قياس المركب المذكور في الظروف ذاتها في المثال 1. نتائج القياس مع H-NMR MHz, DMSO-ds) 400( هي كما يلي : 10.82(s, 1H), 9.36(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.69(s, 1H), ة "H-NMR (400 MHz, DMSO-d¢) 8.57(d, 1H), 8.39(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.49-7.57(m, 3H), 7.33(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.69- 6.76(q, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78(d, 1H), 4.42(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.81(s, 4H), 2.88(s, 4H), 2.58(d, 6H) 10 مثال مقارن 3: تحضير ملح السيترات citrate salt من 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111 بيرازول-1-يل) . بيريميدين-2-يل . أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1- yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide 15 زود المفاعل ب “1-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 111-بيرازول-1- يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide )15.00 جم» 27.0 مللي_مول) المُحضّر بنفس الطريقة الموضحة في المنشور الدولي لبراءة الاختراع 2016-060443 وخلات الإيقيل ethyl acetate 0 (600 مل)؛ وتم التقليب مع جريان رجوعي reflux لإذابة خليط التفاعل. تمت إذابة حمض الستريك aa 5.68) Citric acid 29.6 مللي مول) في الأسيتون «(Je 25) acetone والذي أضيف بالتنقيط عند درجة حرارة بين 50 إلى 70 درجة Augie بعد ذلك؛ 35 خليط التفاعل بنحو 20 إلى 30 درجة مئوية مع التقليب لمدة ساعتين أو أكثر. ثم تمت تصفية خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ثم غُسلت الكتلة الرطبة باستخدام خلات ethyl acetate Jay) )300 مل). وتم تجفيف المادة 5 الصلبة الناتجة بنمط التجفيف الفراغي للحصول على 20.15 Wha من ملح 17-(5-(4-(4- (ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 111 بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4- ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد 2-هيدروكسي بروبان-1» 2 3-ثلاثي كربوكسيلات N- (5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-
— 2 2 — methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate salt في صورة مركب خام (الناتج: %99.8( زود المفاعل بالمركب الخام لملح 77-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 1 بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد 2- هيدروكسي بروبان-2:1 « 3-ثلاثي كَزوكسيلات N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3- phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2- (a> 18.70) morpholinophenyl)acrylamide 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate salt وماء منقى )87 1 (Je وتم التقليب عند 20 إلى 30 درجة مثوية لمدة ساعتين أو أكثر. وتمت تصفية خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ثم تجفيف المادة الصلبة الناتجة بنمط التجفيف الفراغي 0 للحصول على 15.67 جم من المركب المذكور (الناتج: %83.8( تم قياس المركب المذكور في الظروف ذاتها في المثال 1. نتائج القياس مع H-NMR MHz, DMSO-ds) 400( هي كما يلي : 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.22(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.24(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.43-7.53(m, 3H), 7.33(d, 1H), 6.95(s, 1H), 6.71-6.78(q, 1H), 6.36(d, 1H), 5.82(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(s, 6H), 2.86(s, 4H), 2.50-2.71(d, 4H), 2.37(s, 6H) 5 مثال مقارن 4: تحضير ملح الإيسيليت esilate salt من 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل-111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل . أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1- yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide 20 تم شحن مفاعل ب 87-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 111-بيرازول- 1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي -2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4- methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide )15.00 جم؛ 27.0 مللي مول) المُحضّر بنفس الطريقة الموضحة في المنشور الدولي لبراءة الاختراع 2016-23 ورباعي هيدروفوران tetrahydrofuran 25 )300 مل)؛ ثم تم التقليب. وتم تخفيف حمض إيثان سلفونيك ethanesulfonic acid )2.98 جم» 27.1 مللي مول) في ely هيدروفوران (Je 45) tetrahydrofuran والذي أضيف بالتنقيط مع الحفظ عند درجة حرارة 20 إلى 25 درجة مثئوية. ثم تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 11 ساعة أو أكثر. وتم ترشيح خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ثم تجفيف المادة الصلبة الناتجة بنمط التجفيف الفراغى للحصول على 16.20 جم من ملح
الإيسيليت esilate salt من -(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)- 3-فينيل- 1-بيرازول- 1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4- methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (الناتج: %90.1( في صورة المركب المذكور. وتم قياس المركب المذكور من 7<-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 11 بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكربلاميد الإيسيليت N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine- عتقلتقع 2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide *« الظطروف ذاتها الحاصلة في المثال 1. نتائج القياس مع "H-NMR (400 MHz, DMSO-de) هي كما يلي: 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) § 9.69(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.58(d, 0 1H), 8.36(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.52-7.58(q, 3H), 7.33(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.69-6.76(q, 1H), 6.26(d, 1H), 5.80(d, 1H), 4.46(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.82(s, 4H), 2.87(s, 4H), 2.65(s, 6H), 2.34- 2.39(q, 2H), 1.03-1.06(t, 3H) مثال الاختبار 5 المثال رقم 1 للاختبار: اختبار قابلية الذوبان تم اختبار المركبات المُحضرّة في المثال 1 والمثال المقارن 1 لمعرفة قابلية الذويان اعتمادًا على الأس الهيدروجيني؛ وتمت مقارنة درجات قابلية الذويان في سائل Joana اصطناعي؛ ومائع معوي اصطناعي؛ وماء » وإيثانول .ethanol وتمت إضافة 120 ملجم من المركب (ما يعادل 100 ملجم مثل مركب الصيغة 2) 0 المُحصّر في المثال 1 إلى 5 مل من محلول منظم يحتوي على كل من الأس الهيدروجيني الموصوف في الجدول 1 أدناه؛ وسائل (gaan اصطناعي أو مائع معوي اصطناعي أو ماء أو إيثانول ethanol ثم lS الخليط في ales مائي درجة حرارته 37 درجة مئوية ضمن ظروف 50 دورة في الدقيقة لمدة 12 ساعة. إضافة إلى ذلك؛ تم اختبار 100 ملجم من المركب المُحضّر في المثال المقارن 1 بنفس الظروف المذكورة أعلاه. وبعد التقليب؛ تم قياس تركيز المركب المذاب 5 الممثل بالصيغة 2 ثم تنفيذ مقارنة نسبية لقابلية ذويان المركبات المُحصّرة في المثال 1 والمثال المقارن 1. يتم توضيح النتائج في الشكل 3 والجدول 1 أدناه. [الجدول 1]
الأس الأس الأس الأس الأس 0 الس le] | ال 1.2 2.0 3.0 4.0 5.0 تابع الجدول 1 الأس الأس سائل مَعِدِيٌ | مائع معوي | ماء إيثانول الهيدروجيني | الهيدروجيني | اصطناعي ١ اصطناعي (FaSSIF) | (FaSSGF) 7.0 6.0 كما هو مبين في الشكل 3 والجدول 1 أعلاه؛ كان المركب في شكل ملح الميسليت mesylate salt المُحضّر في المثال 1 يمتاز بقابلية ذويان أعلى في الماء بما لا يقل عن 20000 مرة؛ Aes بنحو 10 أضعاف في السائل المَعِدِيٌّ الاصطناعي 05561 وقرابة 25 مرة في المائع المعوي الاصطناعي FaSSIF عن المركب بشكل القاعدة الحرة المُحضّر في المثال المقارن 1. yd 2 و3 للاختبار: اختبار الثبات تم اختبار كل المركبات المُحصّرة في المثال 1 والأمثلة المقارنة من 2 إلى 4 للتأكد من ثباتها. كما تم اختبار المركبات الخمسة للتأكد من ثباتها في ظروف الإجهاد والظروف المتسارعة. وتم عرض الظرفين على وجه التحديد في الجدول 2 أدناه. 0 [الجدول 2] ادس ees]
— 5 2 — الحاوية قارورة زجاجية سعة 10 مل وغطاء | كيس بولي إثيلين مزدوج وزجاجة من مطاطي البولي إثيلين Je الكثافة high- (HDPE) density polyethylene توقيت أخذ العينة | في البداية ويعد أسبوعين وأربعة | في البداية dug شهر واحد و3 و6 المثال رقم 2 للاختبار: اختبار ثبات المُركبات المُحضّرة في المثال 1 والأمثلة المقارنة من 2 إلى 4 في ظروف إجهاد تم اختبار كل المُركبات المُحضّرة في المثال 1 والأمثلة المقارنة من 2 إلى 4 للتأكد من ثباتها في ظروف الإجهاد على النحو الوارد في الجدول 2 أعلاه. يتم توضيح النتائج في الأشكال من 4 إلى 7 وفي الجدولين 3 و4 أدناه ٠. ظروف قياسات حيود الأشعة السينية على عينة مسحوق [الجدول 3] نمط قياسات حيود الأشعة | بداية قياس الكالوري السينية على عينة مسحوق التفرسي التغريفي (DSC) المظهر (اللون) {(PXRD) (درجة مثوية) 2 4 ] ] 2 4 البدايةا . : البدايةا أسبوعان ]4 أسابيع| البداية | . . ٠7 أسابيع | GT <* | | >> | أسابيع ١ أسابيع النمط £ £ £ مثال 1 النمط ذاته 214 214 | 214 ١ أبيض | أبيض ١ أبيض ذاته رمادي :. تغيّر ل ج. مثال 2 تغيّر النمطا 267[ 269 | 269 ١ أصفر SB فاتح | فاتح إلى النمط ّ as أصفر ١ أصفر ١ أصفر ج. مثال 3 yas النمطا 182[ 182 181 النمط فاتح فاتح فاتح
: النمط a yd | | | مقر ج. مثال 4 is تغيّر النمطا 223 ١ 193 i. أصفر ا بنفسجي 219 بالإضافة إلى ذلك تظهر نتائج قياس الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء high- HPLC performance liquid chromatography في الجدول 4 أدناه؛ وظروف القياس هي كما يلي: المحلول المنظم لمرحلة النقل :Moving phase buffer 250 ملي مولار من أسيتات الأمونيوم ammonium acetate في الماء (مرحلة النقل oT محلول منظم/ماء /أسيتونتريل acetonitrile ¢ مرحلة النقل i'd أسيتونتريل cacetonitrile عمود: .(Xbridge BEH C18 XP [الجدول 4[ eT] لدت 07 0 or oe [ie تابع الجدول 4 ا المثال رقم 3 للاختبار: اختبار ثبات المُركبات المُحصّرة في المثال 1 والأمثلة المقارنة من 2 إلى 0 4 في ظروف متسارعة
تم اختبار كل المُركبات المُحصّرة في المثال 1 والأمثلة المقارنة من 2 إلى 4 للتأكد من ثباتها في ظروف متسارعة على النحو الوارد في الجدول 2 أعلاه. يتم توضيح النتائج في الأشكال من 8 إلى 11 وفي الجدولين 5 و6 أدناه. ظروف قياسات حيود الأشعة السينية على عينة مسحوق وقياس الكالوري التفرسي التفريقي هي نفسها كما هو موضح في المثال 1. [الجدول 5[ نمط قياسات حيود الأشعة السينية على عينة [ia اسدده sso] fi a [2 اد بر امد ا [ee دده بر قدا بر سد ا ع | إسيده sss] تابع الجدول 5 بداية قياس الكالوري التفرسي التفريقي DSC | المظهر (اللون) (درجة منوية) البداية eal |3أشهر |6 ada اشهر 3١ 6 أشهر ا i 2 iW أبيض» لا: أصفرء (LY أصفر فاتح» 1V بنفسجي» (LV بنفسجي فاتح بالإضافة إلى ذلك؛ تظهر نتائج قياس الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء HPLC في الجدول 6 أدناه؛ أما ظروف القياس فهي موضحة في المثال 2 للاختبار:
[الجدول 6] ا اس ص oa ws wo 00 due - ف ف« ا wi ed wee تابع الجدول 6 البداية | شهر |3 أشهرا 6 | التغيّر | البداية | شهر | 3 ١ 6 | التغيّر
SA
مثال 2 3 Ja مثال 4 من نتائج اختبار الثبات أعلاه؛ كان ثبات المُركّب المُحصّر في المثال 1 مثاليًا لأنه أظهر تغييرات طفيفة في النقاء ومحتوى الماء في بداية اختبار الثبات ونهايته؛ دون تغيير في أنماط PXRD 5 أو ملاحظة تغيير في المظهر عبر اللون. وفي المقابل» كانت مركبات الأمثلة المقارنة من 2 إلى 4 ضعيفة في الثبات لأنها أظهرت تغييرات أكبر في النقاء ومحتوى الماء مقارنة بالمُرككب المُحضّر في المثال 1؛ ولوحظت بعض التغييرات في أنماط PXRD وفي المظهر. المثال رقم 4 للاختبار: اختبار مقارنة الحرائك الدوائية للشركبات المُحضرة في المثال 1 والمثال المقارن 1 في الجرذان والفئران العادية المُعالجة بالإيزومبرازول esomeprazole
تم اختبار الشركبات الُحضّرة في المثال 1 والمثال المقارن 1 للحرائك الدوائية في الجرذان والفثران العادية المُعالجة بالإيزومبرازول cesomeprazole وهو مثبط لمضخة البروتون proton pump inhibitor وعلى وجه التحديد» تمت مقارنة الحد الأقصى لتركيز اليلازما maximum plasma (Cmax) concentration والمنطقة الواقعة أسفل متحنى تركيز البلازما area under the plasma (AUCrs) concentration curve 5 في الفئران العادية والفئران المُعالجة بالإيزومبرازول esomeprazole لتقييم امتصاص العقاقير في الحيوانات الفعلية. من أجل مقارنة معلمات الحرائك الدوائية cpharmacokinetic parameters تم استخدام OL ذكور عمرها 8 أسابيع (فتران سبراغ-داولي (SD Sprague Dawley يبلغ وزن جسم الواحد 250 جرامًا تقريبًا كحيوانات اختبار. وكل المركبّات المُحصّرةٍ في المثال 1 والمثال المقارن 1 تمت 0 إضافتها في Gla ميثيل سلولوز methylcellulose بتركيز 160.5 وإعطاؤها Gg لفئران طبيعية بجرعة 30 ملجم/3 مل/كجم. في هذه الأثناء؛ تم إعطاء الإيزومبرازول esomeprazole (ثنائي هيدرات ماغنيسيوم الإيزومبرازول cesomeprazole magnesium dihydrate من شركة سيغما أولدريش Sigma- (Aldrich عن طريق الوريد لفثران ذكور عمرها 8 أسابيع ويبلغ وزن جسمها 250 جرامًا Lys 5 بجرعة 5 ملجم/2 مل/كجم لمدة 3 coll وإعطاء المُركبات المُحصّرة في كل من المثال 1 والمثال المقارن 1 فمويًا للجرذان بنفس الجرعة التي أعطيت للفئران العادية (أي 30 ملجم/5 مل/كجم). يوضح الجدول 7 والشكلان 12 و13 المقارنة المحتسبة لعوامل الحرائك الدوائية (أي الحد الأقصى لتركيز البلازما والمنطقة الواقعة أسفل منحنى تركيز البلازما). deal] 0 7[ عامل الحرائك الدوائية Rrra EE ll 6 ]7257 427.5 223.0 نانوجرام/مل) ee دا 8139.0 | 7293.6 | 5210.9 2636.7 cAUCas) نانوجرام» ساعة/مل)
كما هو موضح في النتائج أعلاه؛ كان أقصى تركيز للبلازما والمنطقة أسفل منحنى تركيز البلازما للمُرككب في شكل قاعدة حرة (مثال مقارن 1) في Gall العادية أقل من تلك الموجودة في المُركب في شكل ملح الميسليت mesylate salt (مثال 1) بنسبة 9611.0 910.45« على التوالي. وكان أقصى تركيز للبلازما والمنطقة أسفل منحنى تركيز البلازما في الفئران المُعالجة بالإيزومبرازول esomeprazole 5 أقل من تلك الموجودة في الفئران بنسبة 9647.8 و 1649.4 على التوالي. بمعنى أنه تم التأكيد على أن تعرّض الجرذان للمركب المُحضّر في المثال المقارن 1 كان أقل من المُرككّب المُحضّر في المثال 1. بالإضافة إلى ذلك؛ تم تقليل أقصى تركيز للبلازما والمنطقة الواقعة أسفل منحنى تركيز البلازما للمركب andl في المثال 1 في الفئران المُعالجة بالإيزومبرازول esomeprazole بنسبة 0 %47.6 936.05 على التوالي» مقارنة مع الفئران العادية. في المقابل؛ تم تقليل أقصى تركيز للبلازما والمنطقة الواقعة أسفل منحنى تركيز البلازما للمركب المُحضّر في المثال المقارن 1 في الفئران المُعالجة بالإيزومبرازول esomeprazole بنسبة %69.3 و90663.8؛ على التوالي»؛ مقارنة مع الفئران العادية. تم التأكد من هذه النتائج على أن CEA المُحضّر في المثال 1 له تغييرات أقل في الحرائك الدوائية بسبب إعطاء الإيزومبرازول esomeprazole أكثر من sand) Kyl في المثال المقارن 1: لذلك؛ حافظ المثال السابق على تركيز بلازما مرتفع في الفئران. المثال رقم 5 للاختبار: اختبار مقارنة الحرائك الدوائية للشركبات المُحضرة في المثال 1 والمثال المقارن 1 في كلاب بيغل من أجل مقارنة عوامل الحرائك الدوائية؛ تم استخدام كلب بيغل beagle dog ذكر يتراوح عمره من 15 إلى 17 شهرًا ووزن جسمه 10 كجم تقريبًا كحيوان يخضع OLEAN وتمت إضافة 0 المركبات المُحصّرة في المثال 1 والمثال المقارن 1 إلى shia ميثيل سلولوز methylcellulose بتركيز 160.5 وإعطاؤها فمويًا لكلاب بيغل بجرعة 5 ملجم/2 مل/كجم. ويوضح الجدول 8 والشكل 4 المقارنة المحتسبة لعوامل الحرائك الدوائية (أي الحد الأقصى لتركيز البلازما والمنطقة الواقعة أسفل منحنى تركيز البلازما). dsl] 5 8[
كما هو موضح في النتائج أعلاه؛ كان أقصى تركيز للبلازما والمنطقة أسفل منحنى تركيز البلازما CAN في شكل قاعدة حرة (مثال مقارن 1) في كلاب بيغل أقل من تلك الموجودة في المُركب في شكل ملح الميسليت mesylate salt (مثال 1( بنسبة 9640.1 و9050.4؛ على التوالي. وتم التأكد من هذه النتائج أن المُركّب المُحضّر في المثال 1 أظهر تعرضًا أعلى من CAN pasa 5 في المتال المقارن 1 في كلاب البيغل. كما هو موضح أعلاه ؛ ينتج مُركب ملح الميسليت mesylate salt المستخلص من 17-(5- (4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل = H1 بيرازول-1-يل) بيريميدين -2-يل أمينو)-4- ميثوكسي - 2-مورفولينوفينيل) أكربلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H- dg ¢pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide 0 للاختراع الحالي» تأثيرات ممتازة بفضل قابلية الذويان والتوفر الحيوي الفائقين مقارنة بمركب القاعدة الحرة المستخلص من 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل- 111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل .| أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفوليتوفينيل) | أكريلاميد N-5-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy- ails «2-morpholinophenyl)acrylamide تم تحسين مستوى الثبات والذويان والتوفر البيولوجي مقارنة بالأملاح الأخرى منه المقبولة صيدلانيًا؛ فضلاً عن درجة النقاء العالية.
فيما سبق؛ تم شرح الاختراع الحالي بناءً على المثال المفضل. رغم ذلك» سيكون من الواضح للشخص الماهر في المجال أنه يمكن إجراء تغييرات وتعديلات مختلفة دون الابتعاد عن الفكرة التقنية للاختراع الحالي كما هو موضح في المطالبات عن طريق إضافة العناصر التكوينية وتعديلها وحذفها
وأن تكون هذه الاختلافات والتعديلات في نطاق الاختراع الحالي.
Claims (3)
- _— 2 3 _— عناصر الحماية 1- ملح الميسليت mesylate salt المستخلص من -(5-(4-(4- (ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3- فينيل-111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2-مورفولينوفينيل) أكريلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-2- le ¢ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide النحو fied! بالصيغة 1 aul 5 [الصيغة 1[ = 5 ls 1 A FEE 0 8 a Het - +3
- 2 . با 6 Ay HOB © اليا أ ل 2 EA 1 1 اا 0 3 الخضيكي _N - 3 0 سا ¢ حيث يكون ملح الميسليت mesylate salt في شكل بلوري (T) له add حيود diffraction peaks الرسم البياني لقياسات حيود الأشعة السينية على die مسحوق powder X-ray diffraction PXRD 0 الموجود عند زوايا 62 (ثيتا (theta بالدرجات 5.614 + 0.2 و17.143 + 0.2 و21.585 +02 2- ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتميز الشكل البلوري (I) بقمم حيود diffraction peaks في الرسم_البياني لحيود الأشعة السينية على عينة مسحوق powder X-ray PXRD diffraction موجودة عند زوايا 20 (ثيتا (theta بالدرجات 5.614 + 0.2 و12.394 + 0.2و14.086+ 0.2 و17.143+ 0.2 و21.585 + 0.2 و22.131 + 0.2و22.487 + 0.2. 3- ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون للشكل البلوري قمم حيود diffraction peaks في الرسم البياني لقياسات حيود الأشعة السينية على die مسحوق powder X- PXRD ray diffraction الموجود عند زوايا 02 بالدرجات 5.614 + 0.2 و12.394 + 0.2 و14.086+ 0.2 و17.143 + 0.2 و18.020 + 0.2 و19.104 + 0.2 21.5855 + 0.2 22.1315+ 0.2 و22.467 + 0.2. 4- ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية ١1 المستخلص من 17-(5-(4-(4-(ثنائي ميثيل أمينو)ميثيل)-3-فينيل -111-بيرازول-1-يل) بيريميدين-2-يل أمينو)-4-ميثوكسي-2- مورفولينوفينيل) أكربلاميد N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl- 1H-pyrazol-1- ¢yl)pyrimidine-2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide على النحو الممثل بالصيغة | التالية: [الصيغة 1] ا تزع = ليم 0 جار يج ol Ng mode ا "© TY 8 8 8 ار 8 Vo قل سيا 10 حيث يكون في شكل بلوري (I) له قيمة ذروة انتقالية ماصة للحرارة endothermic transition peak عند درجة حرارة بين 210 إلى 230 درجة مئوية في الرسم البياني لقياس الكالوري التفرسي التفريقي .DSC differential scanning calorimetry 5- ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية 4 حيث يكون للشكل البلوري dad ذروة انتقالية ماصة للحرارة endothermic transition peak عند درجة حرارة 217 + 2 درجة مئوية في الرسم 5 1 البياني لقياس الكالوري التفرسي التفريقي differential scanning calorimetry 1056. 6- تركيبة صيد لانية pharmaceutical composition للاستخدام في علاج اضطراب يسببه بروتين كيناز cprotein kinase-mediated disorder وتتألف من ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية 1 ومادة مضافة additive مقبولة صيدلانياً. 7- تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition حيث تتألف من ملح الميسليت mesylate salt 0 وفقاً لعنصر الحماية 2 ومادة مضافة additive مقبولة صيدلانياً.— 4 3 — 8- تركيبة صيد لانية pharmaceutical composition للاستخدام في علاج اضطراب يسببه بروتين كيناز cprotein kinase-mediated disorder وتتألف من ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية 4 ومادة مضافة additive مقبولة صيدلانياً. 9 تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition لعلاج اضطراب يسببه بروتين كيناز protein kinase-mediated disorder 5 وتتألف من ملح الميسليت mesylate salt وفقاً لعنصر الحماية 5 ومادة مضافة additive مقبولة صيدلانياً.— 3 5 — . wi © يا = = HE Nes as on i ir be Noy vy i i i 3 - pa > Ra Ca 2 1 < PTs a Jena’ ~ y 0 ب ْ: / - 3 3 bx Sy Lr & 8 ; { s ~ 3 cod Ti 4 teed ل ال 3) ~ = 1| ho CLT Tons | 7 3 0 1 ا I 2 ا ا * ل 2 i Yous | | | ] | > | | : To 1 Hit oe | 1 ا i | I | } To | 0 ا | i | 1 | I i i ١ إ ا ٍ لل الالرا لد da الالالال UUW الصا لصت من لالم قال ف Ya ولا |ّ to 1 -مقياس ثيتا ١ الشكل in sie i> +: i3 3 vd i3 إٍْ 4+i ii 4 بج2d :oh i- 1PY ;ا << 1+ “a iSI i, ii a tan+ TT الك eri i<4 اساي اد لوت نا لاسا اناا اللانتالالللتتتللااا7 iإٍْ كيل دياه Vd 4Ug : i دحج ا4 ١ aie Tie الجاية i1 i : = ا4 i | Ai Ag ¥ovd 4, i3 ol Yn L :1 is ii i i! IN i= i :3 i iYoo x iig, و" As Yen AY 1 ير بخ Tau TY.Ti. 8 Theo © امت م ا ل م مم[ | أ م مم[ ل م ل : % 1 1 A ٠ vy 5: ih A A EY Te Fo أبد لق START لق عصان الشكل ؟١ مثان م اج متاك ١ 0 1 & سال 8 Xo
- 3. : A te بس 1 3 ل ب > 8 <: 5 8 2: 8 5 الس الس oft it ad الس esl 08 FaSsiF EiOH الهندزوجيتي. . الهيتزوجيني . الهبدررجيني imei Sead pte geod 5343] مام ارلا ا ا اع بر 7 ين الشكل ؟ 1 ¥ ie 2 متا م al - = = FF 6 1 سابيع } سبوعان أليد ا سه ig 0 ع يرس حرق ase Tiel Fond 8 side Fash "5 SR 0 ب Hh esis he ةا 7 a eS X الشكل 3 ال ل a £m Lge أما أسبوعان البداية WS od ho سابيع سبوعان £ i i ep VE Cn SBR 8 A GRE م Say SERS ام SRS Ek : 4 ا 0 الي ل الو ‘ IR : Gh SR ل ا ا ae ل A SANG EES الس اا “ووو رمس - 3 o الشكل : 5 BE ie 1 م الي ا i ME EE Ea لا ال IR تملع sib 1 SEE ؛ أسابيع ’ ا ا 1 SARS A SARE اي TEE CR SEER St en, SE Se BRN we, hy En RC لخي UST R Ty He EEE sr CRORE Noa ee RT SO BE i Te REEL 8 EE Ce Ty SR SE ا ا FER He NA Sa ide TEES Nd TE Pat He POSER 2 ا AR مو مت ل د ال - n 1 الشكلجحو د سم Nl 2 : { - م ode is Lol AR : : الا TEA ل سبو 15 SE } Gi Se : ln ميا لوا sf tes RE ا اا 1 RI SEN ل Fe Ro RE | Ry ا NE: RHEL CTH TERRE cs VEG لخ ps PR 3 ا DC RA ل SRR GET a SE Ny i SE fe oe ل ا Be .2 اا 0 Aa 0 ل 8 8 ا ل RRR ORR gl oa 0 ل HR SL ARE . “2 8 ا ب ا 7 ا at FSA vgs + أ ; sor LY ًٍ تفز & 5 ‘ ~ ل ا شهر واحد البداية Sad اع ّ Pe jess i 1 Lo odd Et ad of wal Eo a ل 2 Rind TRACK Be a ا اليك ب Ve و تومو A : May TEER Et encae = مي Sona Mogae الشكل A © أشهر ؟ أشهر تشهر واحد ; 1 - ws و { لبد } 4 han fai Gry SE Sh Fe a kes 8 0 2 2i . 4 haa 8 a BE EE ا 8 ا ,& ل ااا + 0 HE ED) 8 i Ra < Poa Nort " ا 5 : Si ins “as Rane fe an oS or . Se 2 4 i ا rv ل ب - 58 an HH * لو ا هر ay And ا SR ا ل و 2 Neh § Faw 2 Sa whe OE NEE 8 JT SER CORED ETE CaaS ا ف ا ب el = Spey rhe oh الاب 5 ARE GARE ملي ae A pt . Ted EEL Sod ne gE ل A Ry ا 5 ا ا :0 4 TREE nT LY ما لان TERR sp” " THREE Sp A Neb die ب ال ل ا اح ا So Ms, Sas ON م RIE Si ee” معي Ne Yea to الشكل ٠١ Snell La a i a» i * = ia, i * Sa Bae CR RE 1 سار د را شه و Ao م CC Ee RG, SESH LER Sh NE LS ano LiL ال ال a lennnsmel, HE eas Rll gh ogee fae Se mania 177 Cu ae I الي PR SRE rue sey + EEE مذ لدت ب 5 TE 1 ا RAE ا Ha he ar NE lee Ee SER pe ا TIRE احا REST TH Eh CRE gr 5 الا سا ل ا By ا ا م بوي NSE > الشكل Vyعادية old ١ 04 LE تت ١ t 2 ٠ ry € % 2 Ar مع 2 “ Tew, 3 AAT 1 سه مثال ؛ a vou ! I » 3 7 + ١ مثال ZT AEE - ِ ٠ : A bY $9 Ya Ys الزممن (بالساعة) ١+١ الشكل فثران مُعالجة با لإيزومبرازول = م 5 x O فد نب 0 ٠ 1 5 Laas ب 5 IN = Yawn | \ مثال — 1 : ١ مثّال oe هد ا ع LI i! مور \ c33. 7 | ض + 7 |ّ : | ] 3 ’ £ A VY UY. Ye الزمن (بالساعة) vy الشكلV1 كلاب بيغل بق I _ 3 ١ إٍْ مر | h 2 HN A ا الإ ا ١ هي مثال 3 A و A el TOE 38 ١ ١ Ja هو ج. 3 7 ١ i a ج. مثال 2 Ta, 7 0 Lo 3 \ لج ب 1 4 h حي “yt 2 1 i 2 th “3 1 3 I! | ; 5٠١ - ee ا 1 ٠ A TC $ A VY Vi Ye Ys الزمن (بالساعة) ve الشكلالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170051687 | 2017-04-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519410342B1 true SA519410342B1 (ar) | 2023-02-09 |
Family
ID=63857137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519410342A SA519410342B1 (ar) | 2017-04-21 | 2019-10-20 | ملح مستخلص من مركب مشتق من الأمينو بيريدين والشكل البلوري منه وعملية تحضيرهما |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11453656B2 (ar) |
| EP (1) | EP3612529A4 (ar) |
| JP (2) | JP7126514B2 (ar) |
| KR (2) | KR102629654B1 (ar) |
| CN (1) | CN110869367B (ar) |
| AR (1) | AR111469A1 (ar) |
| AU (1) | AU2018256227B2 (ar) |
| BR (1) | BR112019021868A2 (ar) |
| CA (1) | CA3059543A1 (ar) |
| CO (1) | CO2019011578A2 (ar) |
| EA (1) | EA201992501A1 (ar) |
| IL (2) | IL294666B2 (ar) |
| MA (1) | MA49696A (ar) |
| MX (1) | MX2022006357A (ar) |
| MY (1) | MY201919A (ar) |
| NZ (1) | NZ758443A (ar) |
| PH (1) | PH12019502370A1 (ar) |
| SA (1) | SA519410342B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201909615YA (ar) |
| TW (1) | TWI776882B (ar) |
| UA (1) | UA124364C2 (ar) |
| WO (1) | WO2018194356A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201907687B (ar) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR111469A1 (es) | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
| KR20200043618A (ko) * | 2018-10-18 | 2020-04-28 | 주식회사유한양행 | 아미노피리미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 경구투여용 약학 조성물 |
| WO2020125391A1 (zh) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物 |
| JOP20210233A1 (ar) | 2019-02-26 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة وتطابق المريض مع الأجسام ثنائية النوعية المضادة لـ EGFR/c-Met. |
| CA3140360A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and 3rd generation egfr tyrosine kinase inhibitors |
| US11850248B2 (en) * | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| WO2020230091A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors |
| TW202207940A (zh) | 2020-04-14 | 2022-03-01 | 美商健生生物科技公司 | 包含胺基嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物之用於經口投予之醫藥組成物 |
| EP4349835A1 (en) | 2021-06-01 | 2024-04-10 | Hangzhou Solipharma Co., Ltd. | Hydrate crystal form of lazertinib methanesulfonate, preparation method therefor and use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2543650C (en) | 2003-12-25 | 2010-10-26 | Eisai Co., Ltd. | A crystalline form of the salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or the solvate of the salt and a process for preparing the same |
| PL1720853T3 (pl) | 2004-02-11 | 2016-06-30 | Natco Pharma Ltd | Nowa odmiana polimorficzna metanosulfonianu imatynibu i sposób jej otrzymywania |
| EP3549934A1 (en) * | 2008-06-27 | 2019-10-09 | Celgene CAR LLC | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| CZ2009570A3 (cs) | 2009-08-26 | 2011-03-09 | Zentiva, K. S. | Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem |
| US8629132B2 (en) * | 2009-11-13 | 2014-01-14 | Genosco | Kinase inhibitors |
| EP2649060B1 (en) * | 2010-12-06 | 2017-04-05 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| JP5427321B2 (ja) | 2011-07-27 | 2014-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物 |
| CN104540822B (zh) | 2013-07-08 | 2016-08-31 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 达拉菲尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
| US20170166598A1 (en) | 2014-05-13 | 2017-06-15 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| KR102208775B1 (ko) * | 2014-10-13 | 2021-01-28 | 주식회사유한양행 | Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물 |
| CN104788427B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| AR111469A1 (es) | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
-
2018
- 2018-04-13 AR ARP180100945A patent/AR111469A1/es unknown
- 2018-04-18 AU AU2018256227A patent/AU2018256227B2/en active Active
- 2018-04-18 TW TW107113234A patent/TWI776882B/zh active
- 2018-04-18 UA UAA201911263A patent/UA124364C2/uk unknown
- 2018-04-18 IL IL294666A patent/IL294666B2/en unknown
- 2018-04-18 CA CA3059543A patent/CA3059543A1/en active Pending
- 2018-04-18 JP JP2019556610A patent/JP7126514B2/ja active Active
- 2018-04-18 EP EP18787260.1A patent/EP3612529A4/en active Pending
- 2018-04-18 WO PCT/KR2018/004473 patent/WO2018194356A1/en active Application Filing
- 2018-04-18 KR KR1020180044850A patent/KR102629654B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-18 IL IL270018A patent/IL270018B/en unknown
- 2018-04-18 BR BR112019021868-8A patent/BR112019021868A2/pt active Search and Examination
- 2018-04-18 CN CN201880026342.7A patent/CN110869367B/zh active Active
- 2018-04-18 EA EA201992501A patent/EA201992501A1/ru unknown
- 2018-04-18 SG SG11201909615Y patent/SG11201909615YA/en unknown
- 2018-04-18 MY MYPI2019006145A patent/MY201919A/en unknown
- 2018-04-18 US US16/605,944 patent/US11453656B2/en active Active
- 2018-04-18 NZ NZ758443A patent/NZ758443A/en unknown
- 2018-04-18 MA MA049696A patent/MA49696A/fr unknown
-
2019
- 2019-10-18 CO CONC2019/0011578A patent/CO2019011578A2/es unknown
- 2019-10-18 PH PH12019502370A patent/PH12019502370A1/en unknown
- 2019-10-20 SA SA519410342A patent/SA519410342B1/ar unknown
- 2019-10-21 MX MX2022006357A patent/MX2022006357A/es unknown
- 2019-11-20 ZA ZA2019/07687A patent/ZA201907687B/en unknown
-
2022
- 2022-03-17 US US17/697,655 patent/US11981659B2/en active Active
- 2022-08-16 JP JP2022129468A patent/JP7390444B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-18 KR KR1020230184208A patent/KR20230175161A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA519410342B1 (ar) | ملح مستخلص من مركب مشتق من الأمينو بيريدين والشكل البلوري منه وعملية تحضيرهما | |
| US8314234B2 (en) | Bicyclic pyrimidine kinase inhibitors | |
| HUE033032T2 (hu) | Uracil-származékok mint AXL és c-MET kináz inhibitorok | |
| BRPI0313942B1 (pt) | DERlVADOS DE BENZIMIDAZOL ÚTEIS COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS NAS PREPARAÇÕES DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS | |
| US20090036474A1 (en) | Quinazoline derivatives for use against cancer | |
| JP2003500401A (ja) | 抗がん剤として有用な複素環式誘導体 | |
| ES2930106T3 (es) | Compuesto derivado de pirrol-piridina, procedimiento para preparar el mismo y composición farmacéutica que contiene el mismo como ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proteína quinasa | |
| US10131653B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| CN101827525A (zh) | 激酶抑制剂化合物 | |
| US8022071B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| US9388165B2 (en) | Isoquinoline-5-carboxamide derivative having inhibitory activity for protein kinase | |
| KR101929725B1 (ko) | 의학적 적용을 위한 3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일에티닐)-4-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-트리플루오로메틸페닐)벤즈아미드의 신규 결정질 염 형태 | |
| US10336765B2 (en) | Dihydropyranopyrimidinone derivatives, and use thereof | |
| AU2022203486B2 (en) | Salt of an aminopyridine derivative compound, a crystalline form thereof, and a process for preparing the same | |
| US20080221116A1 (en) | ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS | |
| JP2003081978A (ja) | スピロ環式化合物およびその医薬用途 | |
| US20240174669A1 (en) | Crystalline forms of a parp1 inhibitor | |
| CN111138426B (zh) | 吲唑类激酶抑制剂及其用途 | |
| EA041089B1 (ru) | Соль соединения производного аминопиридина, ее кристаллическая форма и способ получения | |
| CN116693446A (zh) | 苯基脲类衍生物及其医药用途 | |
| KR20210132143A (ko) | 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도 |