BRPI0313942B1 - DERlVADOS DE BENZIMIDAZOL ÚTEIS COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USOS DOS REFERIDOS COMPOSTOS NAS PREPARAÇÕES DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS - Google Patents

Abstract

"derivados de benzimidazol úteis como agentes antiproliferativos". a invenção refere-se com compostos de fórmula 1 e sais, pró-drogas e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, e r^ 4^ são como definidos aqui. a invenção também refere-se com métodos de tratar crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos pela administração de compostos de fórmula 1 e com composições farmacêuticas para tratar tais distúrbios que contêm os compostos de fórmula 1. a invenção também refere-se com métodos de preparar os compostos de fórmula 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS ... x’·

DE BENZIMIDAZOL ÚTEIS COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS,

SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USOS DOS REFERIDOS COMPOS5 TOS NAS PREPARAÇÕES DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS.

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimidazol que são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, tal como câncer, em mamíferos. Esta invenção também refere-se com um método de usar tais com10 postos no tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos, especialmente humanos, e com composições farmacêuticas contendo tais compostos.

É sabido que uma célula pode tornar-se cancerosa em virtude da transformação de uma porção do seu DNA em um oncogene (isto é um gene que, por ativação, conduz à formação de células tumorais malignas).

Muitos oncogenes codificam proteínas que são tirosina cinases aberrantes capazes de causar transformação celular. Alternativamente, a sobrexpressão de uma tirosina cinase proto-oncogênica normal pode também resultar em distúrbios proliferativos, resultando por vezes em um fenótipo maligno.

Receptores tirosina cinases são enzimas que atravessam a membrana 20 da célula e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento tal como fator de crescimento da epiderme, um domínio transmembrana, e uma porção intracelular que funciona como uma cinase para fosforilar resíduos tirosina específicos em proteínas e influenciar assim a proliferação celular. Outros receptores tirosina cinases incluem c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, e VEGFR. É sabido que tais cinases são freqüentemente expressas de forma aberrante em câncers humanos comuns tais como câncer da mama, câncer gastrointestinal tal como do câncer do cólon, reto ou estômago, leucemia, e câncer do ovário, brônquico ou pâncreas. É também sabido que o receptor do fator de crescimento da epiderme (EGFR), que possui atividade de tirosina cinase, é mutado e/ou sobrexpresso em muitos câncers 30 humanos tais como tumores no cérebro, no pulmão, na célula escamosa, na bexiga, gástricos, na mama, na cabeça e pescoço, esofágicos, ginecológicos e natiróide.

De acordo com isto, foi reconhecido que inibidores do receptores

tirosina cinases são úteis como inibidores seletivos do crescimento de células cancerosas nos mamíferos. Por exemplo, erbstatin, um inibidor da tirosina cinase, atenua seletivamente o crescimento em camundongos nus atímicos de um carcinoma mamário humano transplantado que expressa o re5 ceptor tirosina cinase do fator de crescimento da epiderme (EGFR) mas não tem nenhum efeito no crescimento de outro carcinoma que não expressa o receptor EGF. Assim, os compostos da presente invenção, que são inibidores seletivos de certos receptores tirosina cinases, em particular PDGFr, são úteis no tratamento de crescimento celular anormal, em particular câncer,

em mamíferos.

Vários outros compostos, tais como derivados de estireno, têm também mostrado possuir propriedades inibidoras da tirosina cinase. Mais recentemente, cinco publicações de patentes Européias, nomeadamente, EP

566 226 A1 (publicada em 20 de Outubro de 1993), EP 0 602 851 A1 (pu15 blicada em 22 de Junho de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicada em 25 de

Janeiro de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicada em 25 de Janeiro de 1995), e EP 0 520 722 A1 (publicada em 30 de Dezembro de 1992), referem-se a certos derivados bicíclicos, em particular derivados de quinazolina, como possuindo propriedades anti-câncer que resultam das suas propriedades inibidoras da tirosina cinase. Também, o Pedido de Patente Mundial WO

92/20642 (publicada em 26 de Novembro de 1992), refere-se a certos compostos arila e heteroarila bis-mono e bicíclico como inibidores da tirosina cinase que são úteis na inibição de proliferação celular anormal. Os Pedidos de Patente Mundial WO 96/16960 (publicada em 6 de Junho de 1996), WO 25 96/09294 (publicada em 6 de Março de 1996), WO 97/30034 (publicada em de Agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada em 22 de Janeiro de 1998),

WO 98/02437 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), e WO 98/02438 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), também se referem a derivados heteroaromáticos bicíclicos substituídos como inibidores de tirosina cinase que são úteis para o mesmo objetivo. Ver também WO 99/16755, J. Med. Chem.

1998, 41, 5457-5465 e J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382.

Sumário da Invenção

ou com sal, pró-droga, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, em que cada R¹, R², e R³ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-Ce alquila, C₃-C₆ cicloalquila, halo, ciano, CF₃, difluorometóxi, trifluoro5 metóxi, OCi-C₆ alquila, OC₃-C6 cicloalquila, e NR⁷R⁸;

em que R⁴ é -(CR⁵R⁶)nH, ou -(CR⁵R⁶)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que n é um número inteiro variando desde 1 até 5, em que m é um número inteiro variando desde 0 até 5, em que o referido heterocíclico de 4 a 10 membros quando aromático é opcionalmente substituído por 1 até

3 substituintes R¹, e em que o referido heterocíclico de 4 a 10 membros

quando não aromático é opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo;

em que cada R⁵ e R⁶ é independentemente selecionado a partir de H ou Ci-C₆ alquila, em que cada R⁷ e R⁸ é independentemente selecionado a partir de H, C-|-C₆ alquila, e C₃-C6 cicloalquila; e em que cada R⁹ é independentemente selecionado a partir de halo, ciano, CF₃, difluorometóxi, trifluorometóxi, OCi-C₆ alquila, OC₃-C₆ cicloalquila, e NR⁷R⁸.

Em uma modalidade da presente invenção, cada R¹, R², e R³ é independentemente selecionado a partir de Η, Οι-Οθ alquila, e C₃-Ce cicloalquila, halo, e ciano.

Em uma modalidade da presente invenção, R⁴ é -(CR⁵R⁶)_mH.

Em uma outra modalidade da presente invenção, R⁴ é -(CR⁵R⁶)_mH (heterocíclico de 4 até 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 5 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R¹.

Em uma outra modalidade da presente invenção, R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R¹.

A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula 1, em que 10 R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 até 2 substituintes R¹.

A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula 1, em que

R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número in15 teiro variando desde 0 até 2 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R¹.

A invenção refere-se também a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído 20 por 1 substituinte R¹.

A invenção refere-se também a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH2)m (heterocíclico de 4 a 8 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R¹.

A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula 1, em que

R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 4 a 6 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R¹.

Em uma modalidade preferida a invenção refere-se a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 6 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 6 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R¹.

Em uma modalidade mais preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 5 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 5 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R¹.

No modalidade mais preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 4 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R¹.

Em uma outra modalidade da presente invenção, R⁴ é -(CR⁵R⁶ )_m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 5 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituídos por 1 a 3 substituintes R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

Em uma outra modalidade da presente invenção, R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁹ em qualquer posição 20 não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

A invenção refere-se ainda com compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 até 2 substituintes R⁷ em 25 qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 2 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 30 10 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

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A invenção refere-se também a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH2)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 5 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

A invenção refere-se também a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 4 a 8 membros), em que m é 1 e em que o

referido grupo heterocíclico de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 4 a 6 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

Em uma modalidade preferida a invenção refere-se a compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)m (heterocíclico de 6 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 6 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

Em uma modalidade mais preferida, a invenção refere-se com compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH₂)_m (heterocíclico de 5 membros), em que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 5 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

No modalidade mais preferida, a invenção refere-se com compostos de fórmula 1, em que R⁴ é -(CH2)_m (heterocíclico de 4 membros), em

que m é 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 membros é opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 substituinte R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo.

Em uma modalidade preferida a presente invenção refere-se a compostos de fórmula 1, em que o referido heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetahidrotiopiranila, morfolino, e oxetanila.

Em uma modalidade a presente invenção refere-se a compostos 10 de fórmula 1, em que R¹ é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C-i-Ce alquila, C3-C₆ cicloalquila, halo, e ciano.

Em uma modalidade a presente invenção refere-se a compostos de fórmula 1, em que o grupo R¹ é Ci-C₆ alquila selecionado a partir de metila, butila, etila, propila e pentila.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o C-i-C₆ alquila é selecionado a partir de metila, butila, etila, e propila.

Em uma modalidade preferida o grupo R¹ é Ci-C₆ alquila selecionado a partir de metila, butila, e etila.

Em uma modalidade mais preferida o grupo R¹ é metila.

Em uma outra modalidade da presente invenção, cada R⁵ e R⁶ do composto de fórmula 1 é independentemente selecionado a partir de metila, etila, propila e butila.

Em uma modalidade preferida cada R⁵ e R⁶ é independentemente selecionado a partir de metila, e etila.

Em uma modalidade mais preferida, cada R⁵ e R⁶ é metila.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é -(CR⁵R⁶)m (heterocíclico de 4 a 8 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R¹.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico de 4 a 6 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10

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membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R¹.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é -(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico de 6 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 3 e em que o referido grupo heterocíclico de 6 membros 5 é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R¹.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é -(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico de 5 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 2 e em que o referido grupo heterocíclico de 5 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R¹.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico de 4 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 2 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R¹.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o grupo heterocíclico de R⁴ contém um até quatro heteroátomos cada um selecionado a partir de O, S e N, com a condição que o anel heterocíclico de 4 a 10 membros não contenha dois átomos de O ou S adjacentes.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o grupo heterocíclico de R⁴ contém um até quatro átomos de O com a condi20 ção que o anel não contenha dois átomos de O adjacentes.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o grupo heterocíclico de R⁴ contém um até dois átomos de O com a condição que o anel não contenha dois átomos de O adjacentes.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o 25 grupo heterocíclico de R⁴ contém um átomo de O.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o grupo heterocíclico de R⁴ contém um até quatro átomos de N.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o grupo heterocíclico de R⁴ contém um até dois átomos de N.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o grupo heterocíclico de R⁴ contém um átomo de N.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é /4

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-(CR⁵R⁶)m (heterocíclico não aromático de 4 a 10 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 1 e em que o referido grupo heterocíclico de 4 a 10 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)ni (heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 1 e em que o referido grupo heterocíclico não aromático de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico não aromático de 4 a 6 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 1 e em que o referido grupo heterocíclico não aromático de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico não aromático de 6 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 1 e em que o referido grupo heterocíclico não aromático de 6 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico não aromático de 5 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 1 e em que o referido grupo heterocíclico não aromático de 5 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, R⁴ é

-(CR⁵R⁶)_m (heterocíclico não aromático de 4 membros), em que m é um número inteiro variando desde 0 até 1 e em que o referido grupo heterocíclico não aromático de 4 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes R⁷.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o referido heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em azetidinila, tiazolila, quinolinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila,

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tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, homopiperazinila, oxetanila, homopiperidinila, indolinila, dioxanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, e 3H-indolila.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, 10 indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o referido heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo 15 consistindo em pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, homopiperidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolila e quinolizinila.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o referido heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo

consistindo em pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, morfolino, e oxetanila.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o referido heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo 25 consistindo em tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, morfolino, e oxetanila.

Em uma outra modalidade específica da presente invenção, o referido heterocíclico de 4 a 10 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em tetrahidrofuranila, morfolino, oxetanila, e 4-piranila.

Compostos preferidos incluem aqueles selecionados a partir do grupo consistindo em:

1-{2-[5-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}<21

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piperidin-4-ilamina;

(±)-1-{2-[5-(Tetrahidro-furan-3-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-

8-il}-piperidin-4-ilamina;

1-{2-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-85 il}-piperidin-4-ilamina;

1-[2-(5-(lsobutóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4ilamina;

1-{2-[5-(Tetrahidro-piran-4-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina; e dos sais, pró-drogas, hidratos e solvatos farmaceuti10 camente aceitáveis dos compostos precedentes.

Em uma modalidade preferida, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:

1-{2-[5-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina;

(+)-1-{2-[5-(Tetrahidro-furan-3-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-

8-il}-piperidin-4-ilamina;

(-)-1 -{2-[5-(Tetrahidro-furan-3-ilóxi)-benzoimidazol-1 -il]-quinolin8-il}-piperidin-4-ilamina; e dos sais, pró-drogas, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos precedentes.

Em uma outra modalidade preferida o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em 1-{2-[5-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; e dos sais, pró-drogas, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto precedente.

Em uma outra modalidade preferida o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em 1-{2-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; e dos sais, pró-drogas, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto precedente.

Em uma outra modalidade preferida o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em 1-[2-(5-(lsobutóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin30 8-il]-piperidin-4-ilamina; e dos sais, pró-drogas, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto precedente.

Em uma outra modalidade preferida o composto é selecionado a

partir do grupo consistindo em 1-{2-[5-(Tetrahidro-piran-4-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina; e dos sais, pró-drogas, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto precedente.

Em uma modalidade preferida o composto da presente invenção 5 é o sal benzenossulfonato de qualquer dos compostos supramencionados.

A invenção também refere-se a um método para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula 1 que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal.

Em uma modalidade preferida da presente invenção o crescimento celular anormal é câncer.

Em uma modalidade da presente invenção, o câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, gástrico, câncer de pele, câncer na cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou 15 intraocular, câncer uterino, câncer dos ovários, ginecológico, câncer retal, câncer da região anal, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da tiróide, câncer da paratiróide, câncer das

glândulas supra-renais, sarcoma do tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, célula escamosa, câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou uréter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (SNC), linfoma do SNC primário, tumores da coluna vertebral, cérebro, adenoma pituitário, ou uma combinação de um ou mais dos câncers precedentes.

Em uma modalidade preferida da presente invenção o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer do cérebro, célula es30 camosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, esofágico, próstata, colorretal, pulmão, renal, ovário, ginecológico e tiróide.

Em uma modalidade preferida da presente invenção o câncer é

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selecionado a partir do grupo consistindo em câncer da próstata, mama, pulmão, cólon e ovário.

Em uma outra modalidade preferida da presente invenção o câncer é selecionado a partir do grupo consistindo em câncer da próstata, 5 mama e pulmão.

Em uma modalidade mais preferida o câncer da mama é câncer metastásico da mama.

Em uma modalidade mais preferida o câncer do pulmão é o câncer de pulmão de célula não pequena.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o crescimento celular anormal é não canceroso.

Em uma modalidade da presente invenção, o crescimento celular anormal não canceroso é a hiperplasia benigna da pele ou próstata.

A invenção também refere-se com um método para o tratamento de vasculogênese, restenose, aterosclerose ou angiogênese em um mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou sal, pró-droga ou hidrato 1 farmaceuticamente aceitável que é eficaz no tratamento de vasculogênese, restenose, aterosclerose ou angiogênese.

Um modelo preferido de realização da presente invenção referese com um método para tratar uma doença relacionada com vasculogênese ou angiogênese.

Uma modalidade da presente invenção, refere-se com um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou de um sal, pródroga ou hidrato farmaceuticamente aceitável em combinação com um agente antitumoral selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, antihormônio, inibidores da angiogênese, e anti-androgêneos.

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A invenção também refere-se com uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula 1 que é eficaz no tratamento de crescimento celular anormal, e um veículo farmaceuticamente 5 aceitável.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica de fórmula 1 é usada para tratar o crescimento celular anormal tal como câncer.

A invenção refere-se ainda com um processo para preparar um

ou um sal, pró-droga, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R¹, R², e R³ é independentemente selecionado a partir de H, Ci-C₆ alquila, C₃-C₆ cicloalquila, halo, ciano, CF₃, difluorometóxi, trifluorometóxi, OCi-C₆ alquila, OC₃-C₆ cicloalquila, e NR⁷R⁸;

em que R⁴ é -(CR⁵R⁶)nH, ou -(CR⁵R⁶)m (heterocíclico de 4 a 10 membros), em que n é um número inteiro variando desde 1 até 5, em que m é um número inteiro variando desde 0 até 5, em que o referido heterocíclico de 4 a 10 membros quando aromático é opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R¹, e em que o referido heterocíclico de 4 a 10 membros quando não aromático é opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R⁷ em qualquer posição e opcionalmente substituído por 1 até 3 substituintes R⁹ em qualquer posição não adjacente ou diretamente ligada a um heteroátomo;

em que cada R⁵ e R⁶ é independentemente selecionado a partir de H ou Οι-Οβ alquila • · · · em que cada R⁷ e R⁸ é independentemente selecionado a partir de H, C1-C6 alquila, e C3-C6 cicloalquila; e em que cada R⁹ é independentemente selecionado a partir de halo, ciano, CF₃, difluorometóxi, trifluorometóxi, OC-i-C₆ alquila, OC3-C6 ci5 cloalquila, e NR⁷R⁸, o qual compreende tratar um composto de fórmula 2

com um ácido para dar um composto de fórmula 1.

A invenção também refere-se com uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto 10 de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a

referida composição farmacêutica é para o tratamento de câncer tal como câncer do cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorretal, esofágico, 15 testículo, ginecológico ou tiróide. Em uma outra modalidade, a referida composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia benigna prostática (BPH)).

A invenção também refere-se com uma uma composição farma20 cêutica para o tratamento de pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida pela diabetes) em um mamífero a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

se

A invenção também refere-se com uma composição farmacêutica para a prevenção de implantação de blastócito em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente 5 aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção também refere-se com uma composição farmacêutica para tratar uma doença relacionada com vasculogênese, restenose, aterosclerose ou angiogênese em um mamífero a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou um sal,

pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a referida composição farmacêutica é para tratar uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em angiogênese tumoral, doença inflamatória crônica tal como artrite reumatóide, aterosclerose, doenças de pele tal como psoríase, eczema, e 15 esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide.

A invenção também refere-se a um método de tratar um distúr20 bio hiperproliferativo em um mamífero que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o referido método refere-se ao tratamento de câncer tal como câncer no cérebro, célula escamosa, bexiga, gástrico, pan25 creático, mama, cabeça, pescoço, esofágico, próstata, colorretal, pulmão, renal, rim, ovário, testículo, ginecológico ou tiróide. Em uma outra modalidade, o referido método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou próstata (por exemplo, hipertofia prostática benigna 30 (BPH)).

A invenção também refere-se a um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero o qual compreende a admi-

nistração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato farmaceuticamente aceitável em combinação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente antitumoral selecionado a partir do grupo consistindo 5 em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônais, inibidores da angiogênese, e anti-androgêneos.

A invenção também refere-se a um método de tratar pancreatite ou doença do rim em um mamífero o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável.

A invenção também refere-se aum método de prevenir a im15 plantação de blastócito em um mamífero o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula 1, ou um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável.

Esta invenção também refere-se com um método de tratar doen20 ças relacionadas à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula 1, ou de um sal, pró-droga ou hidrato deste farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o referido método é para tratar uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em angiogêne25 se tumoral, doença inflamatória crônica tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doenças de pele tal como psoríase, eczema, e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e câncer de ovário, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epi30 dermóide.

Os pacientes que podem ser tratados com compostos de fórmula 1, e os sais, pró-drogas e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos

referidos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem, por exemplo, pacientes que podem ter sido diagnosticados como tendo psoríase, restenose, aterosclerose, BPH, câncer do pulmão, câncer ósseo, CMML, câncer pancreático, câncer de pele, câncer na cabeça e pescoço, 5 melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer dos ovários, câncer

retal, câncer da região anal, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da mama, testículos, tumores ginecológicos (por exemplo^ sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de 10 Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo_J câncer da tiróide, paratiróide ou glândulas suprarenais), sarcomas do tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, tumores sólidos de infância, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou do uréter (por exemplo^ 15 carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal), ou neoplasmas do sistema nervoso central (por exemplo^ linfoma do SNC primário, tumores da coluna vertebral, gliomas do tronco cerebral, ou adenomas pituitários).

A invenção também refere-se a uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero a qual compreen-

de uma quantidade de um composto de fórmula 1, ou de um sal, ou solvato ou pró-droga deste farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto, sal, solvato, ou pró-droga, e do quimioterapêutico juntas são eficazes na inibição do crescimento celular anormal. Presentemente são conhecidos na 25 técnica muitos quimioterapêuticos. Em uma modalidade, o quimioterapêutico é selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inibidores de fatores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônais, por exemplo anti30 androgêneos.

Esta invenção refere-se ainda a um método para inibir o crescimento celular anormal em um mamífero ou tratar um distúrbio hiperprolifera-

tivo cujo método compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula 1, ou de um sal ou solvato ou pró-droga deste farmaceuticamente aceitável, em combinação com radioterapia, em que a quantidade do composto, sal, solvato ou pró-droga é uma combinação 5 com a radioterapia eficaz na inibição de crescimento celular anormal ou no tratamento de distúrbio hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para administrar a radioterapia são bem conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada 10 como descrito aqui.

Acredita-se que os compostos de fórmula 1 podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para efeitos de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. De acordo com isto, a invenção refere-se ainda a um método para sensibilizar células anormais em um mamífero ao tratamento com radiação que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula 1 ou sal, pródroga ou solvato deste farmaceuticamente aceitável, quantidade essa que é eficaz na sensibilização das células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal, ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para averiguar quantidades efetivas de tais com-

postos descritos aqui.

A invenção também refere-se a um método de e com uma composição farmacêutica para inibir crescimento celular anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto de fórmula 1, um sal ou solvato deste, uma pró-droga deste, ou um derivado deste marcado com isótopo farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes antiangiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.

Agentes antiangiogênese, tais como inibidores de MMP-2 (me30 taloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz

9), e inibidores de COX-II (cicloxigenase II), podem ser usados em conjunção com um composto de fórmula 1 e composições farmacêuticas descritas

aqui. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, e rofecoxib. Exemplos de inibidores úteis de metaloproteinases de matriz estão descritos em WO 96/33172 (publicada em 24 de Outubro de 1996), WO 96/27583 (publicada em 7 de Março de 1996), Pedido de Patente Européia N° 97304971.1 (registrada em 8 de Julho de 1997), Pedido de Patente Européia N° 99308617.2 (registrada em 29 de Outubro de

1999), WO 98/07697 (publicada em 26 de Fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicada em 29 de Janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicada em 13 de

Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada em 13 de Agosto de 1998), WO

98/33768 (publicada em 6 de Agosto de 1998), Publicação de Patente Européia 606 046 (publicada em 13 de Julho de 1994), WO 98/30566 (publicada em 16 de Julho de 1998), Pedido de Patente Européia 931 788 (publicado em 28 de Julho de 1999), WO 90/05719 (publicada em 331 de Maio de 1990), WO 99/52910 (publicada em 21 de Outubro de 1999), WO 99/52889 (publicada em 21 de Outubro de 1999), WO 99/29667 (publicada em 17 de

Junho de 1999), PCT Pedido Internacional N° PCT/IB98/01113 (registrada em 21 de Julho de 1998), Pedido de Patente Européia N° 99302232.1 (registrada em 25 de Março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha N° 9912961.1 (registrada em 3 de Junho de 1999), Pedido Provisório dos Esta20 dos Unidos N° 60/148 464 (registado em 12 de Agosto de 1999), Patente

dos Estados Unidos 5 863 949 (publicada em 26 de Janeiro de 1999), patente dos Estados Unidos 5 861 510 (publicada em 19 de Janeiro de 1999), e Publicação de Patente Européia 780 386 (publicada em 25 de Junho de 1997), todas elas incorporadas aqui na sua totalidade como referência. Inibi25 dores preferidos de MMP-2 e MMP-9 são aqueles que têm pouca ou nenhuma atividade na inibição de MMP-1. Mais preferidos, são aqueles que inibem seletivamente a MMP-2 e/ou MMP-9 relativamente às outras metaloproteinases de matriz (/.e. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, e MMP-13).

Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, e os compostos enumerados na lista seguinte:

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Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]-propiônico;

Hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;

Hidroxiamida do ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-flúor-benzilóxi)benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;

Hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil10 ciclobutil)-amino]-propiônico;

Hidroxiamida do ácido 4-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

Hidroxiamida do ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;

Hidroxiamida do ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-flúor-2-metil-benzilóxi)benzenossulfonil]-3-hidróxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;

Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(1-hidroxicarbamoil1-metil-etil)-amino]-propiônico;

Ácido 3-[[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonil]-(4-hidroxicarbamoil20 tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiônico;

Hidroxiamida do ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1 ]octano-3-carboxílico;

Hidroxiamida do ácido 3-endo-3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;

Hidroxiamida do ácido (R) 3-[4-(4-flúor-fenóxi)-benzenossulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;

e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos.

Outros agentes antiangiogênese, incluindo outros inibidores de

COX-II e outros inibidores de MMP, podem também ser usados na presente invenção.

Um composto de fórmula 1, pode também ser usado com inibi22

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dores de transdução de sinal, tais como agentes que podem inibir respostas do EGFR (receptor do fator de crescimento da epiderme), tais como anticorpos EGFR, anticorpos EGF, e moléculas que são inibidores de EGFR; inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), tais como recepto5 res VEGF e moléculas que podem inibir o VEGF; e inibidores do receptor erbB2, tais como moléculas orgânicas ou anticorpos que se ligam ao receptor erbB2, por exemplo, HERCEPTIN® (Genentech, Inc. of South San Francisco, Califórnia, EUA).

Inibidores de EGFR estão descritos em, por exemplo, em WO 10 95/19970 (publicada em 27 de Julho de 1995), WO 98/14451 (publicada em de Abril de 1998), WO 98/02434 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), e Patente dos Estados Unidos 5 747 498 (publicada em 5 de Maio de 1998), e tais substâncias podem ser usadas na presente invenção como descrito aqui. Agentes que inibem a EGFR incluem, mas não estão limitados a, os anticorpos monoclonais C225, anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, Nova Iorque, EUA), e ABX-EGF (anticorpo Abgenix) os compostos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, Nova Jersey, EUA), e OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, Nova Jersey, EUA), VRCTC-310 (Ven20 tech Research) e a toxina de fusão EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massa-

chusettes). Estes e outros agentes inibidores de EGFR podem ser usados na presente invenção.

Inibidores de VEGF, por exemplo, SU-5416 e SU-6668 (Sugen

Inc. of South San Francisco, Califórnia, EUA), podem também ser combina dos com o composto da presente invenção. Inibidores de VEGF estão escritos em, por exemplo em WO 99/24440 (publicada em 20 de Maio de

1999), Pedido Internacional PCT PCT/IB99/00797 (registrada em 3 de Maio de 1999), em WO 95/21613 (publicada em 17 de Agosto de 1995), WO

99/61422 (publicada em 2 de Dezembro de 1999), Patente dos Estados Unidos

5 834 504 (publicada em 10 de Novembro de 1998), WO 98/50356 (publicada em 12 de Novembro de 1998), Patente dos Estados Unidos 5 883 113 (publicada em 16 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5 886 020

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(publicada em 23 de Março de 1999), Patente dos Estados Unidos 5 792 783 (publicada em 11 de Agosto de 1998), WO 99/10349 (publicada em 4 de Março de 1999), WO 97/32856 (publicada em 12 de Setembro de 1997), WO

97/22596 (publicada em 26 de Junho de 1997), WO 98/54093 (publicada em

3 de Dezembro de 1998), WO 98/02438 (publicada em 22 de Janeiro de

1998), WO 99/16755 (publicada em 8 de Abril de 1999), e WO 98/02437 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), todas elas incorporadas aqui na sua totalidade como referência. Outros exemplos de alguns inibidores específicos de VEGF úteis na presente invenção são IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, 10 Washington, EUA); IMC-1C11 anticorpo Imclone, anticorpo monoclonal antiVEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, Califórnia; e angiozima, uma ribosoma sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) e Chiron (Emeryville, Califórnia). Estes e outros inibidores de VEGF podem ser usados na presente invenção como descrito aqui.

Inibidores do receptor erbB2, tais como GW-282974 (Glaxo

Wellcome pic), e os anticorpos monoclonais AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, EUA) e 2B-1 (Chiron), podem ainda ser combinados com o composto da invenção, por exemplo, aqueles indicados em WO 98/02434 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), WO 99/35146 (pu20 blicada em 15 de Julho de 1999), WO 99/35132 (publicada em 15 de Julho de 1999), WO 98/02437 (publicada em 22 de Janeiro de 1998), WO 97/13760 (publicada em 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicada em de Julho de 1995), Patente dos Estados Unidos 5 587 458 (publicada em de Dezembro de 1996), e Patente dos Estados Unidos 5 877 305 (publi25 cada em 2 de Março de 1999), as quais são todas incorporadas aqui na sua totalidade como referência. Os inibidores do receptor erbB2 úteis na presente invenção estão também descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 60/117 341, registado em 27 de Janeiro de 1999, e no Pedido

Provisório dos Estados Unidos N° 60/117 346, registado em 27 de Janeiro 30 de 1999, os quais são incorporadas na sua totalidade aqui como referência.

Os compostos e substância inibidores do receptor erbB2 descritas nos pedidos PCT, patentes dos EUA, e pedidos provisórios dos EUA supramencio24

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nados, bem como outros compostos e substâncias que inibem o receptor erbB2, podem ser usados com o composto da presente invenção de acordo com a presente invenção.

O composto da invenção pode também ser usado com outros agentes úteis no tratamento de crescimento celular anormal ou câncer, incluindo, mas não limitado a, agentes capazes de intensificar respostas imunes antitumorais, tal como anticorpos CTLA4 (antigênio 4 do linfócito citotóxico), e outros agentes capazes de bloquear CTL-A4; e agentes antiproliferativos tais como inibidores da famesil proteína transferase, e inibidores 10 ανβ3, anticorpos ανβ3 Vitaxina, e inibidores ανβ5 e semelhantes. Anticorpos CTLA4 específicos que podem ser usados na presente invenção incluem aqueles descritos no Pedido Provisório dos Estados Unidos 60/113 647 (registado em 23 de Dezembro de 1998) o qual é incorporado aqui na sua totalidade como referência, contudo podem ser usados outros anticorpos CTLA4 15 na presente invenção.

Os compostos de fórmula 1 e seus sais, pró-drogas e solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem cada um independentemente também ainda ser usados em uma terapia paliativa neoadjuvante/adjuvante no alívio de sintomas associados com as doenças enumeradas aqui bem como dos 20 sintomas associados com crescimento celular anormal. Tal terapia pode ser uma monoterapia ou pode em combinação com quimioterapia e/ou imunoterapia.

A invenção também refere-se com um método de preparar um composto de fórmula 1.

Os termos crescimento celular anormal e distúrbio hiperproliferativo são usados alternadamente neste pedido.

Crescimento celular anormal, como usado aqui, salvo indicação em contrário, refere-se a crescimento celular que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de conta30 to). Este inclui o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam expressando uma tirosina cinase mutante ou sobrexpressão de um receptor tirosina cinase; (2) células benignas e malignas de outras doen25

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ças proliferativas nas quais ocorre ativação de tirosina cinase aberrante; (4) quaisquer tumores que proliferam por receptores tirosina cinases; (5) quaisquer tumores que proliferam por ativação da serina/treonina cinase aberrante; e (6) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas 5 quais ocorre ativação de serina/treonina cinase aberrante.

O termo tratar, como usado aqui, salvo indicação em contrário, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou estado ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou estado. O termo tratamento, como usado aqui, salvo indicação em contrá10 rio, refere-se ao ato de tratar com tratar como é definido imediatamente acima.

O termo Me significa metila, Et significa etila, e Ac significa acetila.

O termo halo, como usado aqui, salvo indicação em contrário, 15 significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Grupos halo preferidos são flúor, cloro e bromo.

O termo alquila, como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui radicais hidrocarboneto monovalentes saturados tendo porções lineares, ramificadas, ou cíclicas (incluindo porções bicíclicas fundidas e em 20 ponte e espirocíclicas), ou uma combinação das porções precedentes. Para um grupo alquila ter porções cíclicas, o grupo deve ter pelo menos três átomos de carbono.

O termo cicloalquila, como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui porções alquila cíclicas em que alquila é como definido aci25 ma. O uso do termo cicloalquila não deve ser construído como limitando o termo alquila a porções não cíclicas.

O termo alquenila, como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui porções alquila tendo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono em que alquila é como definida acima e inclui isômeros E e Z da 30 referida porção alquenila.

O termo alquinila, como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui porções alquila tendo pelo menos uma ligação tripla carbono36

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*· 9 carbono em que alquila é como definido acima.

O termo alcóxi, como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui grupos O-alquila em que alquila é como definido acima.

O termo arila, como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio, tal como fenila ou naftila.

O termo heterocíclico de 4 a 10 membros, como usado aqui,

salvo indicação em contrário, inclui grupos heterocíclicos aromáticos e não aromáticos contendo um até quatro heteroátomos cada um selecionado a 10 partir de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem desde 4-10 átomos no seu anel, e com a condição que o anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos tendo apenas 4 átomos no anel, mas grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos no seu anel. Os grupos hetero15 cíclicos incluem anéis benzo-fundidos. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolila e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila.

Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidi20 nila, tetrahidrofuranila, dihidrofuranila, tetrahidrotienila, terahidropiranila, dihi-

dropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetrahidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, dihidropiranila, dihidrotienila, dihidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolinila, 3-azabiciclo[3.1 .Ojhexanila, 3-azabiciclo[4.1 .OJheptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila,

3H-indolila e quinazolinila.

Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imi30 dazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, fta-

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lazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Porções espiro estão também incluídas dentro do âmbito deste definição incluindo 1-oxa5 6-aza-espiro[2.5]oct-6-ila. Os grupos precedentes, como derivados a partir dos grupos listados acima, podem ser ligados pelo C ou ligados pelo N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado do pirrol pode ser pirrol-1 -ila (ligado pelo N) ou pirrol-3-ila (ligado pelo C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado pelo N) ou imidazol-3-ila (ligado 10 pelo C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono do anel são substituídos com porções oxo(=O) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila.

A frase sal(sais) farmaceuticamente aceitável(aceitáveis), como usado aqui, salvo indicação em contrário, inclui sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos de fórmula 1. Os 15 compostos de fórmula 1 que são de natureza básica são capazes de formar uma vasta variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos de fórmula 1 são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânon 20 farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromi25 drato, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, e valerato. Visto que um só composto da presente inven30 ção pode incluir mais do que uma porção ácida ou básica, os compostos da presente invenção pode incluir mono-, di- ou trissais em um composto único.

Aqueles compostos da presente invenção que são de natureza

ácida são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e, particularmente, os sais de cálcio, magnésio, sódio e potássio dos compostos da presente invenção.

A presente invenção inclui dentro do seu âmbito pró-drogas dos compostos de fórmula 1 acima. Em geral, tais pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos de fórmula 1 que são facilmente convertidas in vivo no composto de fórmula 1 requerido. São descritos procedimentos convencionais para a selecção e preparação de pró-drogas derivadas adequa10 das, em por exemplo, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Uma pró-droga pode ser um derivado farmacologicamente inativo de uma substância biologicamente ativa (a droga percursor ou molécula percursora) que requer transformação dentro do corpo de modo a libe15 rar a droga ativo, e que tem propriedades de distribuição melhoradas relativamente à molécula da droga percursora. A transformação in vivo pode ser, por exemplo, o resultado de algum processo metabólico, tal como hidrólise química ou enzimática de um éster carboxílico, fosfórico ou sulfato, ou redução ou oxidação de uma funcionalidade susceptível.

Os compostos de acordo com a invenção têm um ou mais centros assimétricos, e podem de acordo com isto existir como enantiômeros e como diastereoisômeros. É para ser compreendido que todos os isômeros e misturas destes estão englobados no âmbito da presente invenção.

Nos compostos de fórmula 1, onde termos tais como (CR⁴R⁵)m 25 ou (CR⁴R⁵)t são usados, R⁴ e R⁵ podem variar com cada iteração de m ou t acima de 1. Por exemplo, onde m ou t é 2, os termos (CR⁴R⁵)m ou (CR⁴R⁵)_t podem ser iguais a -CH2CH2-, ou -CH(CH3)C(CH₂CH3)(CH2CI-l2CH3)-, ou qualquer número de porções similares que caem dentro do âmbito das definições de R⁴ e R⁵.

Certos compostos de fórmula 1 podem ter centros assimétricos e existem, portanto, em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros ópticos e estereoisômeros dos compostos de fórmula 1, e misturas destes, • · ·

3°l são considerados dentro do âmbito da invenção. Com respeito aos compostos de fórmula 1, a invenção inclui o uso de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, ou misturas destes. Os compostos de fórmula 1 podem também existir como tautômeros. 5 A invenção refere-se com o uso de todos os tautômeros e misturas destes.

A invenção sujeito também inclui compostos marcados com isótopos, os quais são idênticos àqueles enumerados na fórmula 1, exceto pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número

de massa usualmente encontradas na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, e ³⁶CI, respectivamente. Compostos da presente invenção, pró-drogas destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou das referidas pró-drogas os quais contêm os isótopos supracitados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Certos compostos da presente inven-

ção marcados com isótopo, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos como ³H e ¹⁴C estão incorporados, são úteis nos ensaios de distribui20 ção da droga e/ou substrato nos tecidos. Isótopos tritiados, isto é, ³H, e carbono-14, isto é, ¹⁴C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, ²H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de uma estabilidade metabólica maior, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos e, assim, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos de fórmula 1 desta invenção isotopicamente marcados e pró-drogas destes podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.

Esta invenção também engloba composições farmacêuticas

AO contendo e métodos de tratar distúrbios proliferativos, ou crescimento celular anormal, por administração de pró-drogas de compostos de fórmula 1. Compostos de fórmula 1 tendo grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em pró-drogas. Pró-drogas incluem compostos em 5 que um resíduo aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos aminoácidos está covalentemente ligado através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre dos compostos de fórmula 1. Os resíduos aminoácidos incluem, mas não estão limitados aos 20 aminoácidos que 10 ocorrem natural correntemente designados pelos símbolos de três letras e incluem também 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona. Tipos adicionais de pró-drogas estão também englobados. Por exemplo, grupos carbóxi livres 15 podem ser derivatizados como amidas ou ésteres alquílicos. Grupos hidróxi livres podem ser derivatizados usando grupos incluindo, mas não limitado a hemissuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetilaxicarbonilas, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,

115. Pró-drogas carbamato de grupos hidróxi e amino estão também incluí20 das, como estão pró-drogas carbonato, ésteres sulfonato e ésteres sulfato

de grupos hidróxi. Derivatização de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metila e (acilóxi)etila em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com grupos incluindo, mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um és25 ter de aminoácido como descrito acima, estão também englobados. Pródrogas deste tipo estão descritas em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró-droga podem incorporar grupos incluindo, mas não limitado à funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.

Esquema 1

i κ

NHBOC

Descrição Detalhada da invenção

Métodos sintéticos gerais que podem ser referidos para preparar os compostos da presente invenção são fornecidos na Patente dos Estados 5 Unidos 5 990 146 (publicada em 23 de novembro de 1999) (Warner-Lambert Co.) e PCT publicadas pedidos números WO 99/16755 (publicada em 8 de abril de 1999) (Merck & Co.) e WO 01/40217 (publicada em 7 de julho de 2001) (Pfizer, Inc.). A patente precedente e pedidos de patente são incorporados aqui na sua totalidade como referência.

Os compostos desta invenção podem alternativamente ser preparados de acordo com o esquema 1 a partir de 2-cloro-8-benziloxiquinolina (I) e um 2-amino-nitrobenzeno (J) pelo método delineado no Esquema 1. Os substituintes R¹, R², R³ e R⁴ são como definidos para os compostos de fórmula 1 no sumário da invenção. A aminação de I e J catalisada por paládio fornece a quinolina K. Redução do grupo nitro e remoção do grupo benzila via hidrogenação catalítica proporciona o benzimidazol L o qual pode ser

então transformado no triflato correspondente M. Uma segunda aminação catalisada por paládio com a amina N fornece piperidinilquinolina O e remoção subsequente do grupo t-butilaxicarbonila fornece o produto desejado 1.

Os compostos da presente invenção podem ter átomos de car5 bono assimétricos. Misturas diasteroméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais na base das suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos pelos versado na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados convertendo as misturas enantioméricas em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Todos os isômeros, incluindo misturas diastereoméricas e enanciômeros puros são considerados como porção da invenção.

Os compostos de fórmula 1 são de natureza básica e são capazes de formar uma vasta variedade de diferentes sais com vários ácidos

inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é freqüentemente desejável na prática isolar inicialmente o composto de fórmula 1 a partir da mistura da 20 reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e então simplesmente converter este último de novo em um composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e subseqüentemente converter esta última base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção são facilmente pre25 parados tratando o composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido em um solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Por evaporação cuidadosa do solvente, o sólido desejado é facilmente obtido. O sal ácido desejado pode também ser precipitado a partir de uma solução da 30 base livre em um solvente orgânico adicionando à solução um ácido mineral ou orgânico apropriado.

A atividade dos compostos de fórmula 1 pode ser determinada • ·

pelo procedimento seguinte.

Método ELISA Geral PGT cinase

São usados os reagentes e soluções de matéria-prima seguintes:

Trifosfato de adenosina (ATP)

Albumina do soro bovino (BSA)

Dulbecco's PBS (dPBS)

Placas MaxiSorp

MgCl2

Poly-Glu-Tyr (PGT)

Substrato TMB Micowell

Tween 20

Anticorpo HRP-PY54

Tampão de fosforilação (PB): h mM;

Sigma, cat.# A-2383

Sigma, cat.# A-3294

Gibco-BRL, cat. # 14190-136

Nunc, cat. # 439454

Sigma, cat. # M-1028

Sigma, cat. # P-0275

Kirkegaard & Perry, cat. # 50-76-05

Sigma, cat. # P-1379

OSI Pharmaceuticals, Inc.

mM, pH 7,3, NaCI 125 mM, MgCh

Tampão de lavagem (WB): dPBS + 0,1% de Tween 20 (polioxietileno sorbitano); e

Tampão de Bloqueio: 3% de BSA, 0,05% de Tween 20 em dPBS.

Procedimento do ensaio:

(a) Para revestimento da placa, encher a placa MaxiSorb Nunc com 100 μΙ por cavidade de Poly-Glu-Tyr (PGT) diluída em dPBS (várias concentrações). A placa é incubada durante a noite a 37°C. O PGT sobrenadante é então descartado, e as placas são lavadas 3x com Tampão de Lavagem.

(b) A enzima PDGF é então diluída em PB a uma concentração apropriada, e são adicionados 25 μΙ desta solução stock por cavidade.

(c) A ATP é então diluída (a partir de stock 20 mM) a uma concentração apropriada (0,5 nM-2 uM) com PB. A reação de fosforilação é começada pela adição de 25 μΙ de solução de ATP a cada cavidade da placa de ensaio. A incubação é continuada durante cerca de 10 minutos, com agitação à

temperatura ambiente.

(d) A reação é parada por aspiração a mistura da reação. A placa é então lavada 4x com WB.

(e) O anticorpo HRP-PY54 é diluído a uma concentração apropriada no tampão de bloqueio. 50 μΙ desta solução são então adicionados por cavidade, seguidos pela incubação durante 25-35 minutos à temperatura ambiente. A solução contendo o anticorpo é aspirada, e a placa é novamente lavada 4x com WB.

(f) A extensão da reação é determinada pela medição da absorvância de luz de 450 nm. Primeiro, desenvolve-se a cor pela adição de solução TMB, 50 μΙ por cavidade, e a reação é deixada correr até as cavidades com sinais positivos atingirem cerca de 0,6-1,2 unidades OD a 450. O desen volvimento da cor é então parado pela adição de 50 μΙ por cavidade de H2SO4 0,09 M. Os controles do fundo são cavidades sem PGT, mas com todos os outros componentes incluídos. Como supramencionado, o sinal preferido está geralmente no intervalo de 0,6-1,2 unidade OD, sem es20 sencialmente nenhum fundo.

A atividade in vitro dos compostos da presente invenção na inibição do receptor PDGF pode ser determinada pelo procedimento seguinte.

A inibição da atividade da tirosina cinase pode ser medida usando uma enzima recombinante em um ensaio que mede a capacidade dos compostos de inibir a fosforilação do substrato exógeno, polyGluTyr (PGT,

Sigma®, 4:1). O domínio citoplásmico do receptor humano PDGFp (aminoácidos 559-1106) (Ishikawa, F., et al. Nature 338: 557-562, 1989) é expresso em células Sf9 de inseto como uma proteína de fusão-glutationa Stransferase (GST) usando o sistema de expressão do baculovírus. A proteí30 na é então purificada a partir dos lisatos destas células usando afinidade em colunas de glutationa agarose.

O ensaio da enzima é realizado em placas de 96 cavidades que

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são revestidas com o substrato PGT (0,625 pg de PGT por cavidade). Os compostos do teste são diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO), e depois adicionados às placas de PGT de modo que a concentração final de DMSO no ensaio seja de 1,6% (v/v). A enzima recombinante é diluída em tampão de 5 fosforilação (Hepes 50 mM, pH 7,3, NaCI 125 mM, MgCh 24 mM). A reação é iniciada pela adição de ATP a uma concentração final de 10 μΜ. Após uma incubação de 10 minutos à temperatura ambiente com agitação, a reação é aspirada, e as placas são lavadas com tampão de lavagem (0,01 % de Tween-20 contendo PBS). A quantidade de PGT fosforilada é quantificada pela 10 incubação com anticorpo PY-54 peroxidase de rábano (HRP)-conjugado (Transduction Labs), desenvolvida com peroxidase TMB (TMB é 3,3',5,5'tetrametilbenzidina), e detectada em um leitor de Microplacas BioRad® a 450 nM. A inibição da atividade enzimática da cinase pelo composto teste é detectada como uma absorvância reduzida, e a concentração do composto 15 que é necessária para inibir 50% do sinal (nas circunstâncias do ensaio) é registrada como o valor de ΙΟ₅₀ para o composto teste.

Para medir a capacidade do composto de inibir a atividade do PDGFRp tirosina cinase para o comprimento total de proteína que existe em um contexto celular, podem ser usadas as células endoteliais aórticas suínas (PAE) transfectadas com o PDGFRp humano (Westermark, Bengt, et al.,

PNAS 87, pp 128-132, 1990). As células são colocadas em placas e deixadas ligarem-se às placas de 96 cavidades no mesmo meio (Ham F12) com

10% de FBS (soro fetal bovino) durante 6-8 horas. As células foram lavadas, realimentadas com meio deficiente em soro e deixadas a incubar durante a noite. Imediatamente antes da dosagem com composto, as células são realimentadas com o meio deficiente em soro. Os compostos do teste, dissolvidos em DMSO, são diluídos no meio (concentração final de DMSO 0,5% (v/v)). Ao fim de 10 minutos de incubação, é adicionado PDGF-BB (final 100 ng/ml) ao meio para uma incubação de 8 minutos. As células são lavadas com solução salina tamponada Hepes (HBSS) e lisadas em 50 ul de tampão HNTG (Hepes 20 mM, pH 7,5, NaCI 150 mM, Triton™ X-100 0,2%, glicerol 10%, mais PMSF (fluoreto de fenilmetilsulfonila) 0,2 mM, pepstatina 1 pg/ml,

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leupeptina 1 pg/ml, aprotonina 1 pg/ml, pirofosfato de sódio 2 mM, ortovanadato de sódio 2 mM) e depois diluídas com 50 ul de tampão de diluição HG (Hepes 20 mM, pH 7,5, glicerol 10%, PMSF (fluoreto de fenilmetilsulfonilo) 0,2 mM, pepstatina 1 pg/ml, leupeptina 1 pg/ml, aprotonina 1 pg/ml, pirofos5 fato de sódio 2 mM, ortovanadato de sódio 2 mM). A extensão da fosforilação de PDGFRp é medida usando um ensaio ELISA. As placas de 96 cavidades revestidas a proteína A são bloqueadas com Superblock (Pierce) e revestidas com 0,5 pg por cavidade de anticorpo P20 anti-PDGFRp (Santa Cruz, número de catálogo SC-339).

Qualquer anticorpo não ligado é lavado das placas antes da adição do lisato de célula. Após uma incubação de 2 horas à temperatura ambiente dos lisatos (50 ul) com o anticorpo PDGFRR a fosfotirosina associada a PDGFRp é quantificada por desenvolvimento com o anticorpo PY-54 HRPconjugado e TMB, como descrito acima. A capacidade dos compostos para 15 inibir 50% da reação de autofosforilação estimulada por PDGF-BB nas condições usadas, relativamente aos controles PDGF-BB-estimulados, é registrada como o valor IC₅₀ para o composto de teste. Os compostos da presente invenção, incluindo os exemplos enumerados abaixo, têm geralmente valores de IC₅o, usando o procedimento precedente que caiem no intervalo seguinte: 1-1000 nM.

A atividade in vitro dos compostos da presente invenção na inibição do receptor KDR/VEGF pode ser determinada pelo procedimento seguinte.

A capacidade dos compostos da presente invenção de inibir a atividade da tirosina cinase pode ser medida usando uma enzima recombinante em um ensaio que mede a capacidade dos compostos de inibir a fosforilação do substrato exógeno, polyGluTyr (PGT, Sigma®, 4:1). O domínio cinase do receptor KDRA/EGF humano (aminoácidos 805-1350) é expresso em células Sf9 de inseto como uma proteína de fusão-glutationa S30 transferase (GST) usando o sistema de expressão do baculovírus. A proteína é purificada a partir dos lisatos destas células usando afinidades em colunas de glutationa-agarose. O ensaio da enzima é realizado em placas de

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cavidades que são revestidas com o substrato PGT (0,625 pg de PGT por cavidade). Os compostos de teste são diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO), e depois adicionados às placas de PGT de modo a que a concentração final de DMSO no ensaio seja de 1,6% (v/v). A enzima recombinante 5 é diluída em tampão de fosforilação (Hepes 50 mM, pH 7,3, NaCI 125 mM,

MgCI₂ 24 mM). A reação é iniciada pela adição de ATP a uma concentração final de 10 μΜ. Após uma incubação de 30 minutos à temperatura ambiente com agitação, a reação é aspirada, e as placas são lavadas com tampão de lavagem (0,1% de Tween-20 contendo PBS). A quantidade de PGT fosfori10 lada é quantificada pela incubação com anticorpo PY-54 HRP-conjugado (HRP é peroxidase de rábano) (Transduction Labs), desenvolvida com peroxidase TMB (TMB é S.S^S.S-tetrametilbenzidina), e a reação é quantificada em um leitor de Microplacas BioRad® a 450 nM. A inibição da atividade enzimática da cinase pelo composto de teste é detectada como uma absorvân15 cia reduzida, e a concentração do composto que é necessária para inibir 50% do sinal é registrada como o valor de IC₅o para o composto de teste.

Para medir a capacidade dos compostos de inibir a atividade da

KDR tirosina cinase para o comprimento total de proteína que existe em um contexto celular, podem ser usadas as células endoteliais aórticas suínas (PAE) transfectadas com o KDR humano (Waltenberger et al., J. Biol. Chem.

269:26988, 1994). As células são colocadas em placas e deixadas ligaremse às placas de 96 cavidades no mesmo meio (Ham F12) com 10% de FBS (soro fetal bovino). As células foram então lavadas, realimentadas com meio deficiente em soro que contém 0,1% (v/v) de albumina de soro bovino (BSA),e deixadas a incubar durante 24 horas. Imediatamente, antes da dosagem com composto, as células são realimentadas com o meio deficiente em soro (sem BSA). Os compostos de teste, dissolvidos em DMSO, são diluídos no meio (concentração final em DMSO 0,5% (v/v)). Ao fim de 2 horas de incubação, é adicionado VEGF₁₆s (final 50 ng/ml) ao meio para uma incu30 bação de 8 minutos. As células são lavadas e lisadas em tampão HNTG (Hepes 20 mM, pH 7,5, NaCI 150 mM, 0,2% de Triton® X-100, glicerol 10%, PMSF (fluoreto de fenilmetilsulfonila) 0,2 mM, pepstatina 1 pg/ml, leupeptina

pg/ml, aprotonina 1 pg/ml, pirofosfato de sódio 2 mM, ortovanadato de sódio 2 mM). A extensão da fosoforilação de KDR é medida usando um ensaio ELISA. As placas de 96 cavidades são revestidas com 1 μg por cavidade de anticorpo de cabra anticoelho. Anticorpo não ligado é lavado da placa e os locais restantes são bloqueados com tampão Superblock (Pierce) antes da adição de anticorpo anti-flk-1-C-20 (0,5 μg por placa, Santa Cruz). Qualquer anticorpo não ligado é lavado das placas antes da adição do lisato de célula. Após uma incubação de 2 horas dos lisatos com o anticorpo flk-1, a fosfotirosina associada a KDR é quantificada por desenvolvimento com o anticorpo 10 PY-54 HRP-conjugado e TMB, como descrito acima. A capacidade dos compostos para inibir 50% da reação de autofosforilação VEGF-estimulada, relativamente aos controles VEGF-estimulados, é registrada como o valor

IC₅o para o composto de teste.

As incubações de citosol de fígado humano foram conduzidas usando citosol comercialmente disponível conservado no frio (Tissue Transformation Technologies, 20 mg/ml de proteína, Lot#HHC-0255). O citosol do fígado humano foi lentamente descongelado e diluído em tampão fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4) a uma concentração final de proteína de 3,1 mg/mL e aquecido a 37°C. As incubações foram iniciadas com a adição de matéria20 prima de composto dissolvido em metanol. A concentração total de metanol

foi mantida a ou abaixo de 1%. Após iniciar a reação, a incubação foi suavemente misturada e uma alíquota de amostra a 0 min recolhida e bloqueada em um volume igual de acetonitrila contendo um padrão interno. Foram recolhidos pontos de tempo subseqüentes aos 5, 10, 15 e 30 minutos e blo25 queados do mesmo modo. As amostras foram centrifugadas e os sobrenadantes foram analisados por HPLC/MS/MS usando a razão entre a área do pico resposta do analito e a do padrão interno. Foi ajustada uma regressão linear aos dados e as semividas foram calculadas a partir do declive da reta.

Os cálculos de percentagem restantes foram realizados usando a meia-vida dos dados ajustados. As incubações de controle foram incluídas para monitorizar a variabilidade entre os dias e a perda não citosólica ponderada. Os compostos da presente invenção eram estáveis no ensaio citosal de fígado

humano descrito acima.

A administração dos compostos da presente invenção (a seguir os composto(s) ativo(s)) pode ser efectuada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos no local de ação. Estes métodos inclu5 em vias orais, vias intraduodenais, injeção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração in-

trao-cular, intraperitoneal, intravesicular, intravaginal, tópica, e retal.

A quantidade do composto ativo administrado estará dependente do sujeito a ser tratado, da severidade do distúrbio ou estado, da taxa de 10 administração, da disposição do composto e do discernimento do médico que o prescreve. Contudo, uma dosagem efetiva está no intervalo de cerca de 0,001 até cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência cerca de 1 até cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto atingiría cerca de 0,05 até cerca de 7 g/dia, 15 de preferência cerca de 0,2 até cerca 2,5 g/dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo sobredito podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos podem ser utilizadas ainda doses maiores sem causar qualquer efeito secundário nocivo, desde que tais doses maiores sejam primeiro divididas em várias pequenas doses para ad

ministração ao longo do dia.

O composto ativo pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver uma ou mais de outras substâncias antitumor, por exemplo, aquelas selecionadas a partir, por exemplo, de inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carbopla25 tina e ciclofosfamida; antimetabolitos, por exemplo, 5-fluorouracila, citosina arabinoside e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabolitos preferidos descritos no Pedido de Patente Européia N° 239362 tal como ácido N(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-Lglutâmico; inibidores de fator de crescimento; inibidores do ciclo celular; an30 tibióticos intercaladores, por exemplo adriamicina e bleomicina; enzimas, por exemplo interferão; e anti-hormônio, por exemplo anti-estrogênios tal como Nolvadex® (tamoxifeno) ou, por exemplo anti-androgêneos tal como Caso • · ·

4(5 dex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidróxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamento conjunto pode ser conseguido por via de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.

A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustida, solução, suspensão, para injeção parentérica como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal 10 como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica incluirá um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Adicionalmente, pode incluir outros agentes, veículos, adjuvan15 tes etc. medicinais ou farmacêuticos.

Formas de administração parentérica exemplificativas incluem soluções ou suspensões dos compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções de propilenoglicol aquoso ou dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejável.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou en-

chimentos inertes, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais tais como aromatizantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Assim para administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes, tal como ácido cí25 trico podem ser utilizados junto com vários desintegrantes tais como amido, ácido algínico, e certos silicatos complexos e com agentes ligantes tais como sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato laurílico de sódio e talco são freqüentemente úteis para efeitos de manufatura de comprimidos. Podem também ser utili30 zadas composições sólidas de tipo similar em cápsulas de gelatina moles e duras. Materiais preferidos, para esse fim, incluem lactose ou açúcar do leite e polietilenoglicóis de massa molecular elevada. Quando são desejadas

^Δ suspensões ou elixires para administração oral o composto ativo aí pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, corantes ou tintas e, se desejado, agentes de emulsão ou suspensão, junto com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina, ou combinações destes.

São conhecidos métodos de preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica do composto ativo, ou serão aparentes, para os especialistas na técnica. Por exemplo, ver Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15^a Edição (1975).

Os exemplos e preparações fornecidos abaixo lustram ainda e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparar tais compostos. É para ser compreendido que o âmbito da presente invenção não está de modo nenhum limitado pelo âmbito dos exemplos e preparações seguintes. Nos exemplos seguintes moléculas com um centro quiral único, salvo indicação em contrário, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, salvo notação em contrário, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros singulares podem ser obtidos por métodos conhecidos dos versados na técnica.

Preparação de Intermediários Gerais:

8-Benzilóxi-2-cloro-quinolina

2,8-Quinolinadiol (133,3 g, 0,827 mol) foi dissolvido em 800 ml_ de DMF anidro sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (183 g, 1,32 mol) seguido de cloreto de benzila (110 ml_, 0,909 mol) e a solução foi então aquecida até 65°C e posta a reagir a esta temperatura durante a noite. A mistura da reação foi então deitada em

L de água e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5,5 horas após o que foi filtrada. O sólido foi lavado com água, recolhido e suspenso em tolueno e finalmente a solução foi concentrada em vácuo para dar 142 g de 8-benzilóxi-quinolin-2-ol. Este material (142 g, 0,565 mol) foi dissolvido em 500 ml_ de DCE sob uma atmosfera de N₂ seco. Cloreto de oxalila (99 mL, 1,13 mol) foi adicionado gota a gota a esta solução seguido • · ··

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··· da adição de 1 mL de DMF. Após a adição estar completa, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos após o que a reação foi aquecida a 84°C. A mistura da reação foi agitada a esta temperatura durante 10 horas e então concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi distribuído entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. A fase DCM foi lavada novamente com NaHCO₃ aquoso saturado, seca sobre Na2SO₄, filtrada e concentrada

em vácuo para dar um sólido marrom. O sólido foi recristalizado a partir de tolueno para dar duas colheitas de (68,3 g e 38,3 g) de 8-benzilóxi-2-cloroquinolina.

O éster t-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico pode ser preparado por métodos encontrados em Carling et. al. J. Med. Chem. 42(14), (1999) p. 2706 ou Mase et. Al. J. Org. Chem. 66 (20), (2001) p. 6775.

Compostos de Fórmula 1 podem ser preparados a partir do intermediário H (Exemplo 1) pelo método delineado no Esquema 1 e exempli15 ficado pela preparação de 1-[2-(5-Ciclopropilmetóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina no Exemplo 2.

Exemplo 1

Preparação do éster t-butílico do ácido {1-í2-(5-Hidróxi-benzoimidazol-1 -il)-quinolin-8-ill-piperidin-4-il)-carbâmico (composto H)

O intermediário H 5-hidróxi-benzimidazol pode ser preparado

pelo método delineado no Esquema 2.

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ESQUEMA 2

Η

Preparação do Composto B

Éster 8-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-quinolin-2-ila do ácido trifluorometanossulfônico

2,8-Quinolinediol (A) (20,0 g, 124 mmoles) foi suspenso em

500 mL de diclorometano (DCM) sob uma atmosfera de nitrogênio seco (N₂).

A esta solução foi adicionado imidazol (20,3 g, 298 mmoles) seguido por cloreto de t-butildimetilsilila (20,6 g, 137 mmoles) e 4-dimetilaminopiridina (1,50 g, 12,4 mmoles). A mistura da reação foi agitada durante a noite à 10 temperatura ambiente após o que foi distribuída entre DCM e bissulfato de sódio aquoso a 1 % (NaHSO₄). A fase de DCM foi guardada e lavada mais duas vezes com NaHSO4 aquoso a 1%, depois com bicarbonato de sódio (NaHCO₃) aquoso saturado e finalmente água e sal. A fase DCM foi seca

sobre sulfato de sódio (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto (40 g) como um sólido branco. O sólido foi dissolvido em 500 mL de tetrahidrofurano anidro (THF) sob uma atmosfera de nitrogênio seco N₂. A esta solução foi adicionada N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) 5 (48,7 g, 136 mmoles) e a solução foi arrefecida a 0°C. A esta solução foi lentamente adicionado (3,2 g, 136 mmoles) hidreto de sódio (60% em óleo).

Após a adição estar completa, a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente. 1,00 g de hidreto de sódio adicionais (60% em óleo) foi adicionado após uma hora e agitada durante 30 minutos adicionais. A mistura foi 10 concentrada em vácuo e tomada em DCM. Água (1,0 mL) foi lentamente adicionada gota a gota para bloquear qualquer hidreto de sódio que não reagiu e depois a mistura da reação foi extraída duas vezes a partir de hidróxido de sódio (NaOH) aquoso 0,1 N e depois lavada com água e sal. A fase de

DCM foi seca sobre Na2SO₄ filtrada e concentrada em vácuo para dar 57 g 15 do triflato B bruto como um óleo amarelo.

Preparação do Composto C ([8-(t-Butil-dimetil-silanilóxi)-quinolin-2-ill-(4-metóxi-2-nitro-fenil)amina

Éster 8-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-quinolin-2-ila do ácido triflúor-

metanossulfônico B (9,81 g, 24,1 mmoles) e 4-metóxi-2-nitroanilina (4,86 g,

28,9 mmoles) foram dissolvidos em 100 mL de dioxano sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado (11,0 g, 33,7 mmoles) de carbonato de césio (Cs₂CO₃), racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,r-binaftila (BlNAP) (900 mg, 1,45 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) 8883 mg,

0,964 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 100°C e posta a reagir a esta temperatura durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente, concentrada em vácuo, tratada com DCM, filtrada e concentrada em vácuo para dar um sólido vermelho. O sólido foi cromatografado em sílica gel flash eluindo com hexanos/DCM (3:1) para dar 7,25 g de C como um sólido vermelho.

Preparação do Composto D

N¹-[8-(t-Butil-dimetil-silanilóxi)-quinolin-2-il1-4-metóxi-benzeno-

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1,2-diamina ([8-(t-Butil-dimetil-silanilóxi)-quinolin-2-il]-4-metóxi-2-nitro-fenil)amina C (21,9 g, 51,3 mmoles) foi dissolvida em 200 ml_ de etanol (EtOH) e 70 mL de THF sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado 5 10% de paládio em carbono (2,18 g) seguido pela adição gota à gota de mL de hidrazina anidra. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas após o que foi filtrada através de Celite® e a Celite® lavada com DCM. Os filtrados combinados foram concentrados em vá-

cuo e o resíduo resultante foi distribuído entre DCM e NaHCO₃ aquoso satu10 rado. A fase de DCM foi então novamente lavada com NaHCO₃ saturado e depois com água e sal, seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada em vácuo para dar 18,3 g de um sólido castanho como o composto do título D.

Preparação do Composto E

2-(5-Metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-ol

N¹-[8-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-quinolin-2-il]-4-metóxi-benzeno1,2-diamina D (18,3 g, 46,1 mmoles) foi dissolvida em 40 mL de 2metoxietanol sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado acetato de formamidina (5,28 g, 50,7 mmoles) e a mistura da reação foi aquecida a 125°C e posta a reagir a esta temperatura durante 1,5 hora. O 20 solvente foi removido em vazio e o sólido resultante foi triturado com éter

etílico (Et₂O), seca em vácuo para dar 13,3 g de E como um sólido cor-derosa.

Preparação do Composto F

Éster 2-(5-Metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-ila do ácido tri25 fluoro-metanossulfônico

2-(5-Metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-ol E (13,9 g, 47,8 mmoles) foi dissolvido em 100 mL de THF anidro sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionada N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (20,3 g, 47,8 mmoles) e então a solução foi subseqüentemente arrefecida a 0°C. A 30 esta solução foi lentamente adicionado (1,31 g, 54,9 mmoles) hidreto de sódio (60% em óleo). Após a adição ser completa a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, foram adicionados mais

500 mg de hidreto de sódio (60% em óleo) seguidas por 3,50 g de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi então removido em vácuo e o

resíduo resultante foi tomado em DCM. A esta solução foi lentamente adici5 onado 1,0 mL de água para decompor qualquer hidreto de sódio que não reagiu. A mistura foi subseqüentemente distribuída entre DCM e NaOH aquoso 0,1 N. A fase de DCM foi então lavada novamente com NaOH aquoso 0,1 N, seguido por água e sal e depois seco sobre sulfato de magnésio (MgSO₄) filtrada e concentrada em vácuo para dar 20,7 g de F bruto como um sólido cor-de-rosa usado imediatamente na reação seguinte.

Preparação do Composto G

Éster t-butílico do ácido {1-í2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-ill-piperidin-4-il)-carbâmico

Éster 2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-ila do ácido tri15 flúor-metanossulfônico F (15,0 g, 35,4 mmoles) e éster t-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico (14,2 g, 70,9 mmoles) foram dissolvidos em 200 mL de dioxano sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado CS2CO3 (16,2 g, 49,6 mmoles), BINAP-racémico (1,28 g, 2,12 mmoles) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,29 g, 1,41 mmoles) e a mistura da reação foi aquecida a 100°C e posta a reagir a esta temperatura durante a

noite. A mistura foi então arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, e concentrada em vácuo para dar uma espuma laranja. A espuma foi cromatagrafada em sílica gel flash eluindo com um gradiente a partir de acetato de etila (EtOAC)/DCM (1:5) até EtOAc/DCM (7:3) deu 12,3 g de G como um sólido ligeiramente amarelo.

Preparação do Composto H

Éster t-butílico do ácido (1-í2-(5-hidróxi-benzoimidazol-1-il)quinolin-8-ill-piperidin-4-il}-carbâmico

Éster t-butílico do ácido {1-[2-(5-metóxi-benzoimidazol-1-il)-qui30 nolin-8-il]-piperidin-4-il}-carbâmico G (8,40 g, 17,7 mmoles) foi dissolvido em mL de ácido trilfuoroacético (TFA) sob uma atmosfera de N₂ seco. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos

após o que foi concentrada em vácuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi distribuído entre DCM e NaOH aquoso 0,1 N. A fase DCM foi lavada nova-

mente com NaOH aquoso 0,1 N. A fase DCM foi seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada para dar 5,85 g de 1-[2-(5-Metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin5 8-il]-piperidin-4-ilamina como um sólido amarelo. C.l. m/z 374 [M+1]; RMN de ¹H (CDCI₃) δ 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H) 7,06 (dd, J=2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (I s, 2H).

1 -[2-(5-Metóxi-benzoimidazoi-1 -i I )-q uinol in-8-i l]-pi perid in-4-ilamina (500 mg, 1,10 mmol) foi dissolvida em 10 mL de DCM sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado tribrometo de sódio (300 mL, 3,30 mmoles) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois foram adicionados mais 200 mL de tribrometo de boro e a mistura foi agitada durante duas horas. A mistura da reação foi então deitada sobre gelo moído e o pH da solução resultante foi ajustado a 9 com a adição cuidadosa de carbonato de sódio (Na₂CO₃). A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água seguido por Et₂O e depois seco em vácuo para dar 1-[8(4-Amino-piperidin-1-il)-quinolin-2-il]-1H-benzoimidazol-5-ol como um sólido 20 amarelo. C.L m/z 360 [M+1]; RMN de ¹H (DMSO) δ 9,07 (s, 1H), 8,76 (d,

J=8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=2,2 Hz, 8,9 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).

1 -[8-(4-Amino-piperidin-1 -i l)-q ui nol i η-2-i I]-1 H-benzoimidazol-5-ol (460 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DMF anidra sob atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (279 mg,

1,30 mmol) e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi então concentrada em vácuo e distri30 buída entre DCM e NaHCOs aquoso saturado. A fase de DCM foi seca sobre

Na₂SO₄, filtrada e concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo. O sólido foi cromatografado em sílica gel flash eluindo com EtOAc para dar

273 mg de H como um sólido amarelo.

Exemplo 2

Preparação de 1-í2-(5-Ciclopropilmetóxi-benzoimidazol-1-il)-qui-

nolin-8-ill-piperidin-4-ilamina

Éster t-butílico do ácido {1-[2-(5-Hidróxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4-il}-carbâmico H (200 mg, 0,435 mmol) foi dissolvido em 1,5 ml_ de DMF anidra sob uma atmosfera de N₂ seco. A esta solução foi adicionado Cs₂CC>3(170 mg, 0,520 mmol) seguido por brometo de ciclopropilmetano (46 mL, 0,48 mMol). A mistura da reação foi subsequentemente 10 aquecida a 65°C e agitada a esta temperatura durante 4 horas. A mistura da reação foi então arrefecida à temperatura ambiente e distribuída entre EtOAc e água. A fase de EtOAc foi lavada mais 4 vezes com água e depois com água e sal. O EtOAc foi então seco sobre Na₂SO₄, filtrado e concentrado em vácuo e o óleo verde resultante foi cromatografado em sílica gel flash eluin15 do com MeOH/diclorometano (DCM) (2:98) para dar um óleo verde. O óleo foi dissolvido em 1,5 mL de TFA sob uma atmosfera de N₂ seca. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos após o que foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi distribuído entre

DCM e NaOH aquoso 0,1 N. A fase de DCM foi então lavada com água e sal básica (pH=1Q), seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada em vácuo para dar 118 mg de 1-[2-(5-Ciclopropilmetóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]piperidin-4-ilamina como um sólido amarelo. C.l. m/z 414 [M+1]; RMN de ¹H (CDCI₃) δ 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 25 (dd, J=2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,87 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m,

2H), 1,56 (I s, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).

Exemplo 3

Preparação do Sal Besilato de 1-í2-(5-ciclopropilmetóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-ill-piperidin-4-ilamina

O sal besilato de 1-[2-(5-ciclopropilmetóxi-benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina é preparado fazendo reagir um equivalente de ácido benzenossulfônico com um equivalente de 1-[2-(5-Ciclopropil-

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metóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina. O produto é recuperado usando qualquer uma das técnicas bem conhecidas utilizadas na preparação de sais de compostos orgânicos.

Exemplo 4

Preparação de 1-{2-[5-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-benzoimidazol-1ill-quinolin-8-il)-piperidin-4-ilamina

1-{2-[5-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}piperidin-4-ilamina foi preparada de acordo com o modo descrito no Exemplo 2 e foi determinado que tinha a LRMS (MH+) de 487,2.

Exemplo 5

Preparação de 1(+)-1-{2-f5-(3-Tetrahidro-furan-3-ilóxi)-benzoimidazol-1-il1-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina (±)-1-{2-[5-(3-Tetrahidro-furan-3-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina foi preparada de acordo com o modo descrito no 15 Exemplo 2 e foi determinado a LRMS (MH+) de 430,4. O racemato de 1-{2[5-(3-Tetrahidro-furan-3-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina pode ser separado nos seus enantiômeros usando técnicas bem conhecidas dos versados na técnica.

Exemplo 6

Preparação de 1 -{2-f5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetóxi)-benzoimidazol1-iri-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina

1-{2-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8il}-piperidin-4-ilamina foi preparada de acordo com o modo descrito no

Exemplo 2 e foi determinado que tinha a LRMS (MH+) de 444,4.

Exemplo 7

Preparação de 1-r2-(5-lsobutóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-iHpiperidin-4-ilamina

1-[2-(5-lsobutóxi-benzoimidazol-1-il)-quinolin-8-il]-piperidin-4-ilamina foi preparada de acordo com o modo descrito no Exemplo 2 e foi de30 terminado que tinha a LRMS (MH+) de 410,0.

Exemplo 8

Preparação de 1-{2-[5-(3-Tetrahidro-piran-4-ilóxi)-benzoimidazolf

• ·	• ·	• ·· ·	• · ·	•	•	•
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1-il1-quinolin-8-il}-piperidin-4-ilamina

1-{2-[5-(3-Tetrahidro-piran-4-ilóxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8il}-piperidin-4-ilamina foi preparada de acordo com o modo descrito no Exemplo 2 e foi determinado que tinha a LRMS (MH+) de 444,4.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado por que é selecionado a partir do grupo que consiste em:

   (6)-1-{2-[5-(Tetra-hidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin8-il}-piperidin-4-ilamina;

   1-{2-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8il}-piperidin-4-ilamina;

   1-{2-[5-(Tetra-hidropiran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8il}-piperidin-4-ilamina;

   e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores.
2. 2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é selecionado a partir do grupo que consiste em:

   (+)-1-{2-[5-(Tetra-hidro-furan-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin8-il}-piperidin-4-ilamina;

   (-)-1-{2-[5-(tetra-hidro-furano-3-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin8-il}-piperidin-4-ilamina;

   e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriores.
3. 3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é selecionado a partir do grupo que consiste em:

   1-{2-[5-(3-Metil-oxetan-3-ilmetoxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8il}-piperidin-4-ilamina;

   e os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto anterior.
4. 4. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por

   Petição 870190027370, de 21/03/2019, pág. 4/8

   2/2 que é selecionado do grupo que consiste em:

   1-{2-[5-(Tetra-hidro-piran-4-iloxi)-benzoimidazol-1-il]-quinolin-8il}-piperidin-4-ilamina; e os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto anterior.
5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 4, caracterizado por que o referido sal é o sal benzenossulfonato.
6. 6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que é para uso como medicamento.
7. 7. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por que é para uso no tratamento de crescimento celular anormal em mamífero.
8. 8. Uso de Composto, conforme definido na Reivindicação 1, ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em mamífero.