HRP20050191A9 - Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva - Google Patents
Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050191A9 HRP20050191A9 HRP20050191AA HRP20050191A HRP20050191A9 HR P20050191 A9 HRP20050191 A9 HR P20050191A9 HR P20050191A A HRP20050191A A HR P20050191AA HR P20050191 A HRP20050191 A HR P20050191A HR P20050191 A9 HRP20050191 A9 HR P20050191A9
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- quinolin
- compound
- formula
- piperidin
- Prior art date
Links
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 37
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- -1 piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- RELHLENWIDPCIP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(oxolan-3-yloxy)benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(OC5COCC5)C=C4N=C3)N=C12 RELHLENWIDPCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- MOZILGUFGWVAHK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(3-morpholin-4-ylpropoxy)benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(OCCCN5CCOCC5)C=C4N=C3)N=C12 MOZILGUFGWVAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 6
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- XXBHZXRWBWNGGL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(2-methylpropoxy)benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=NC2=CC(OCC(C)C)=CC=C2N1C(N=C12)=CC=C1C=CC=C2N1CCC(N)CC1 XXBHZXRWBWNGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IDZXKRXSEJRGDS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(oxan-4-yloxy)benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(OC5CCOCC5)C=C4N=C3)N=C12 IDZXKRXSEJRGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 11
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- GJHVPIXOGJZNNP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-(cyclopropylmethoxy)benzimidazol-1-yl]quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(OCC5CC5)C=C4N=C3)N=C12 GJHVPIXOGJZNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 4
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 4
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NIEHWTGNWJVDEU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NIEHWTGNWJVDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 3
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 3
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 3
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCRKZBOQBMOOKE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-methoxybenzimidazol-1-yl)quinolin-8-yl]piperidin-4-amine Chemical compound C1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(N=C12)=CC=C1C=CC=C2N1CCC(N)CC1 BCRKZBOQBMOOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUVCWAHHKRMKOQ-UHFFFAOYSA-N 1-n-[8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyquinolin-2-yl]-4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2=N1 BUVCWAHHKRMKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDNMFHWPEAAPLS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxybenzimidazol-1-yl)quinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(N3C4=CC=C(C=C4N=C3)OC)=CC=C21 UDNMFHWPEAAPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical group CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRDREBQSPDMYLP-UHFFFAOYSA-N 8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)quinolin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2=N1 HRDREBQSPDMYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 101150093908 PDGFRB gene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- BYLCHSBMGREZSB-UHFFFAOYSA-N [2-(5-methoxybenzimidazol-1-yl)quinolin-8-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=NC(N3C4=CC=C(C=C4N=C3)OC)=CC=C21 BYLCHSBMGREZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWIHTJNPOSIMX-UHFFFAOYSA-N [8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyquinolin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)N=C2C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 WSWIHTJNPOSIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-diol Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LAPQAFKKIUZZGS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[2-(5-hydroxybenzimidazol-1-yl)quinolin-8-yl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(O)C=C4N=C3)N=C12 LAPQAFKKIUZZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNFWWGHLIODGAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[2-(5-methoxybenzimidazol-1-yl)quinolin-8-yl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=NC2=CC(OC)=CC=C2N1C(N=C12)=CC=C1C=CC=C2N1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 KNFWWGHLIODGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LTVIJEFEZVFIST-AZUAARDMSA-N (2r,3r)-1-[4-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1Cl LTVIJEFEZVFIST-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- ZHCXOELPVFPGHI-PZJWPPBQSA-N (2r,3r)-1-[4-[(4-fluoro-2-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(=O)(=O)N2[C@H]([C@](C)(O)CCC2)C(=O)NO)C=C1 ZHCXOELPVFPGHI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- JJSAEDOMTCNEQL-GOSISDBHSA-N (3r)-3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N[C@]1(C(=O)NO)CCCOC1 JJSAEDOMTCNEQL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YZIGEYGKVJNXSU-QGZVFWFLSA-N (3r)-3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxolane-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N[C@]1(C(=O)NO)CCOC1 YZIGEYGKVJNXSU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N (6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-6-methoxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;(z)-n-carbamoyl-2-ethylbut-2-enamide;6-ethoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound CC\C(=C\C)C(=O)NC(N)=O.CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](OC)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 KMPLYESDOZJASB-PAHRJMAXSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMPFBJJAPZNSIH-UHFFFAOYSA-N 1-[8-(4-aminopiperidin-1-yl)quinolin-2-yl]benzimidazol-5-ol Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(O)C=C4N=C3)N=C12 JMPFBJJAPZNSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKIBLYWKJBSQP-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinoline Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 JWKIBLYWKJBSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWYDPLFHUNXJRH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methyl-n-phenylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 AWYDPLFHUNXJRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclobutyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCC1 PDCBVHDMAFCHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 CYZMUIMLRBJSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKSOBREFNTJJY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxybenzimidazole Chemical compound OC1=CC=C2NC=NC2=C1 KRKSOBREFNTJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMMIDJMOWVQHR-UHFFFAOYSA-N 8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DNMMIDJMOWVQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101100519721 Homo sapiens PDGFRB gene Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N6-(1-methyl-4-piperidinyl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)C2=N1 FTFRZXFNZVCRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- MZRBOSVRHCRGHN-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(5-hydroxybenzimidazol-1-yl)quinolin-8-yl]piperidin-4-yl]carbamic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)O)CCN1C1=CC=CC2=CC=C(N3C4=CC=C(O)C=C4N=C3)N=C12 MZRBOSVRHCRGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000005200 bronchus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010044165 crotoxin drug combination cardiotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- INJPMXJXODGDGF-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane hydrobromide Chemical compound Br.CC1CC1 INJPMXJXODGDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNCC1 KBOGICFUPOMDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000006032 tissue transformation Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1, te na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, gdje R, R, Ri Rsu definirani kao u ovoj specifikaciji. Ovaj izum se također odnosi i na postupke liječenja abnormalnog staničnog rasta, poput raka, kod sisavaca primjenom spojevi formule 1, te na farmaceutske pripravke namijenjene liječenju takvih poremećaja, koji sadrže spojeve formule 1. Ovaj izum se također odnosi i na postupke dobivanje spojeva formule 1.
Description
Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na nove derivate benzimidazola korisne u liječenju abnormalnog staničnog rasta, poput raka, kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi i na postupak upotrebe takvih spojeva u liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavaca, osobito ljudi, te na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve.
Poznato je da stanica može postati kancerozna transformacijom dijela svoje DNA u onkogen (tj. gen koji, prilikom aktivacije, uzrokuje nastanak zloćudnih tumorskih stanica). Mnogi onkogeni kodiraju protein koji su aberantne tirozinske kinaze, koje mogu uzrokovati staničnu transformaciju. Alternativno hiperekspresija normalne protoonkogene tirozinske kinaze također može uzrokovati proliferativne poremećaje, koji ponekad rezultiraju zloćudnim fenotipom.
Receptorske tirozinske kinaze su enzimi koji prolaze kroz staničnu membranu, te posjeduju izvanstaničnu vežuću domenu za čimbenike rasta, poput čimbenika rasta epiderma, transmembransku domenu, te unutarstanični dio, koji funkcionira kao kinaza koja fosforilira specifične tirozinske ostatke u proteinima, te stoga utječe na staničnu proliferaciju. Druge receptorske tirozinske kinaze uključuju c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr i VEGFR. Poznato je da su takve kinaze često aberantno eksprimirane kod uobičajenih oblika raka kod ljudi, poput raka dojke, gastrointestinalnog raka, poput raka debelog crijeva, rektuma ili želuca, leukemija, te raka jajnika, bronha ili gušterače. Također se pokazalo da je receptor čimbenika rasta epiderma (EGFR), koji posjeduje aktivnost tirozinske kinaze, mutiran i/ili hipereksprimiran kod mnogih oblika raka kod ljudi, poput tumora mozga, pluća, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, dojke, glave i vrata, jajnika, ginekoloških organa i štitnjače.
Prema tome, prepoznato je da su inhibitori receptorskih tirozinskih kinaza korisni kao selektivni inhibitori rasta stanica raka kod sisavaca. Kao primjer, erbstatin, inhibitor tirozinske kinaze, selektivno koči rast karcinoma dojke kod ljudi, presađenog atimičnim golim miševima, koji eksprimira tirozinsku kinazu receptora čimbenika rasta epiderma (EGFR), no ne utječe na rast drugih oblika karcinoma koji ne eksprimiraju receptor EGF. Stoga su spojevi prema ovom izumu koji su selektivni inhibitori izvjesnih receptorskih tirozinskih kinaza, osobito PDGFr, korisni u liječenju abnormalnog staničnog rasta, osobito raka, kod sisavaca.
Također se pokazalo da i različiti drugi spojevi, poput derivata stirena, posjeduju inhibitorska svojstva naspram tirozinskih kinaza. Preciznije, pet objavljenih Europskih patenata, odnosno EP 0 566 226 A1 (objavljen 20. listopada 1993.), EP 0 602 851 A1 (objavljen 22. lipnja 1994.), EP 0 635 507 A1 (objavljen 25. siječnja 1995.), EP 0 635 498 A1 (objavljen 25. siječnja 1995.), te EP 0 520 722 A1 (objavljen 30. prosinca 1992.), odnosi se na izvjesne bicikličke derivat, osobito derivat kinazolina, koji posjeduju antikancerozna svojstva, koja su rezultat njihovih inhibitorskih svojstava naspram tirozinskih kinaza. Također, Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO 92/20642 (objavljena 26. studenog 1992.), odnosi se na izvjesne bismono- i bicikličke arilne i heteroarilne spojeve kao inhibitore tirozinskih kinaza korisne u inhibiranju abnormalne stanične proliferacije. Međunarodne patentne prijave objavljene kao WO96/16960 (objavljena 6. lipnja 1996.), WO 96/09294 (objavljena 6. ožujka 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. kolovoza 1997.), WO 98/02434 (objavljena 22. siječnja 1998.), WO 98/02437 (objavljena 22. siječnja 1998.), te WO 98/02438 (objavljena 22. siječnja 1998.), također se odnose na supstituirane bicikličke heteroaromatske derivate kao inhibitore tirozinskih kinaza korisne u istu svrhu. Također vidjeti WO 99/16755, J. Med. Chem., 41, 5457-5465, (1998.), te J. Med. Chem., 42, 2373-2382, (1999.).
BIT IZUMA
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1
[image] ,
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, hidrate ili solvate, gdje se svakog od R1, R2 i R3 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8;
gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje n je cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom;
gdje se svakog od R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila;
gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te
gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8.
U jednoj izvedbi ovog izuma svakog od R1, R2 i R3 neovisno se bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila, halogena i cijano.
U jednoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)mH.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 5, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-2 supstituenta R1.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje je R4 -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-8-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-8-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U poželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(5-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 5-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U najpoželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 5, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-2 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-2 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-8-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-8-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U poželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(5-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 5-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U najpoželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spojeve formule 1, gdje R1 se bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen i cijano.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spojeve formule 1, gdje R1 skupina je C1-C6 alkil, kojeg se bira između metila, butila, etila, propila i pentila.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma C1-C6 alkil se bira između metila, butila, etila i propila.
U poželjnoj izvedbi R1 skupina je C1-C6 alkil, kojeg se bira između metila, butila i etila.
U poželjnijoj izvedbi R1 skupina je metil.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma svakog R5 i R6 u spoju formule 1 se neovisno bira između metila, etila, propila i butila.
U poželjnoj izvedbi svakog R5 i R6 se neovisno bira između metila i etila.
U poželjnijoj izvedbi svaki R5 i R6 je metil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-8-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-8-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-6-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(6-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(5-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 5-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 4-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-4 heteroatoma, koje se svakog bira između O, S i N, uz uvjet da 4-10-eročlani heterociklički prsten ne sadrži 2 susjedna O ili S atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-4 O atoma, uz uvjet da prsten ne sadrži 2 susjedna O atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-2 O atoma, uz uvjet da prsten ne sadrži 2 susjedna O atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1 O atom.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-4 N atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-2 N atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1 N atom.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-8-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-8-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-6-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-6-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(6-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 6-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(5-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 5-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine azetidinil, tiazolil, kinolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, homopiperazinil, oksetanil, homopiperidinil, indolinil, dioksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil i 3H-indolil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, homopiperidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil i kinolizinil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine tetrahidrofuranil, morfolino, oksetanil i 4H-piranil.
Poželjni spojevi uključuju one koje se bira iz skupine koju čine:
1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
1-[2-(5-izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati navedenih spojeva.
U jednoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine:
1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(+)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(–)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati navedenih spojeva.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-[2-(5-izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U jednoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu je benzensulfonatna sol bilo kojeg od gore navedenih spojeva.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule 1 djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.
U jednoj poželjnoj izvedbi ovog izuma abnormalni stanični rast je rak.
U jednoj izvedbi ovog izuma rak se bira između raka pluća, raka kostiju, raka gušterače, želuca, raka kože, raka glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, ginekoloških organa, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, raka maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava, raka štitnjače, raka nusštitnjače, raka nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, skvamoznih stanica, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda, karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice, novotvorina središnjeg živčanog sustava (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumora kralježnične moždine, mozga, adenoma hipofize, ili kombinacija jednog ili više od gore navedenih oblika raka.
U poželjnoj izvedbi ovog izuma rak se bira iz skupine koju čine rak mozga, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jajnika, prostate, kolorektuma, pluća, bubrega, jajnika, ginekoloških organa i štitnjače.
U poželjnoj izvedbi ovog izuma rak se bira iz skupine koju čine rak prostate, dojke, pluća, debelog crijeva i jajnika.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi ovog izuma rak se bira iz skupine koju čine rak prostate, dojke i pluća.
U poželjnijoj izvedbi rak dojke je metastatski rak dojke.
U poželjnijoj izvedbi rak pluća je rak velikih stanica pluća.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma abnormalni stanični rast je nekancerozni.
U jednoj izvedbi ovog izuma nekancerozni abnormalni stanični rast je dobroćudna hiperplazija kože ili prostate.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja vaskulogeneze, restenoze, ateroskleroze ili angiogeneze kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, djelotvorne u liječenju vaskulogeneze, restenoze, ateroskleroze ili angiogeneze.
U jednoj poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na postupak liječenja bolesti povezane s vaskulogenezom ili angiogenezom.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, te antiandrogeni.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
U jednoj izvedbi ovog izuma farmaceutski pripravak formule 1 upotreba u liječenju abnormalnog staničnog rasta poput raka.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak dobivanja spoja formule 1
[image] ,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, hidrata ili solvata, gdje se svakog od R1, R2 i R3 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8;
gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje n je cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom;
gdje se svakog R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila;
gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8,
a koji postupak se sastoji u obradi spoja formule 2
[image] ,
kiselinom kako bi se dobilo spoj formule 1.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju raka, poput raka mozga, pluća, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostata, kolorektuma, jajnika, testisa, ginekoloških organa ili štitnjače. U sljedećoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja, poput dobroćudne hiperplazije kože (npr. psorijaze), restenoze ili prostate (npr. dobroćudne hipertrofije prostate (BPH)).
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju pankreatitisa ili bolesti bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i dijabetesom uzrokovanu bubrežnu bolest) kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen sprječavanju usađivanja blastociste kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju bolesti povezane s vaskulogenezom, restenozom, aterosklerozom ili angiogenezom kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju bolesti koju se bira iz skupine koju čine tumorska angiogeneza, kronična upalna bolest, poput reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, bolesti kože, poput psorijaze, ekcema i skleroderme, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija u ranijoj dobi, makularna degeneracija povezana sa starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva, te epidermoidni rak.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata. U jednoj izvedbi navedeni postupak se odnosi na liječenje raka, poput raka mozga, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jajnika, prostate, kolorektuma, pluća, bubrega, jajnika, testisa, ginekoloških organa ili štitnjače. U sljedećoj izvedbi navedeni postupak se odnosi na liječenje nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja, poput dobroćudne hiperplazije kože (npr. psorijaze), restenoze ili prostate (npr. dobroćudne hipertrofije prostate (BPH)).
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, u kombinaciji s terapijski djelotvornom količinom antitumorskog sredstva, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, te antiandrogeni.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja pankreatitisa ili bolesti bubrega kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak sprječavanja usađivanja blastociste kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja bolesti povezanih s vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata. U jednoj izvedbi navedeni postupak je namijenjen liječenju bolesti koju se bira iz skupine koju čine tumorska angiogeneza, kronična upalna bolest, poput reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, bolesti kože, poput psorijaze, ekcema i skleroderme, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija u ranijoj dobi, makularna degeneracija povezana sa starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva, te epidermoidni rak.
Pacijenti koje se može liječiti spojevima formule 1, kao i farmaceutski prihvatljivom solima, predlijekovima i hidratima navedenih spojeva, postupcima prema ovom izumu uključuju, primjerice, pacijente s dijagnozom psorijaze, restenoze, ateroskleroze, BPH, raka pluća, raka kostiju, CMML, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, testisa, tumora ginekoloških organa (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, čvrstih tumora u dječjoj dobi, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice), ili novotvorina središnjeg živčanog sustava (npr. primarnog limfoma CNS-a, tumora kralježnične moždine, glioma moždanog debla ili adenoma hipofize).
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen inhibiranju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, u kombinaciji s količinom kemoterapeutika, gdje količine spoja, soli, solvata ili predlijeka, te kemoterapeutika su zajedno djelotvorne u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta. Danas su u struci poznati mnogi kemoterapeutici. U jednoj izvedbi kemoterapeutik se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, npr. antiandrogeni.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca ili liječenja hiperproliferativnog poremećaja, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, u kombinaciji s terapijom zračenjem, gdje je količina spoja, soli, solvata ili predlijeka u kombinaciji s terapijom zračenjem djelotvorna u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta ili liječenju hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca. U struci su poznate tehnike primjene terapije zračenjem, a te tehnike može se upotrijebiti u kombinacijskoj terapiji opisanoj u ovoj specifikaciji. Primjenu spoja prema ovom izumu u ovoj kombinacijskoj terapiji može se odrediti kao što je opisano u ovoj specifikaciji.
Smatra se da spojevi formule 1 mogu učiniti abnormalne stanice osjetljivijima na liječenje zračenjem u svrhu ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih stanica. Prema tome, ovaj izum se nadalje odnosi na postupak sentitizacije abnormalnih stanica kod sisavca, liječenjem zračenjem koji se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili solvata, gdje je navedena količina djelotvorna u sentitizaciji abnormalnih stanica liječenih zračenjem. Količina spoja, soli ili solvata u ovom postupku može se odrediti načinima određivanja djelotvornih količina takvih spojeva opisanih u ovoj specifikaciji.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja i farmaceutski pripravak namijenjen inhibiranju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, njegovog predlijeka, ili njegovog izotopno obilježenog derivata, te količinu jedne ili više tvari koje se bira između antiangiogenetskih sredstava, inhibitora prijenosa signala i antiproliferativnih sredstava.
Antiangiogenetska sredstva, poput inhibitora MMP-2 (matrične metaloprotienaze 2), inhibitora MMP-9 (matrične metaloprotienaze 9), te inhibitora COX-II (ciklooksigenaze II), može se upotrijebiti u sprezi sa spojem formule 1 i
farmaceutskim pripravcima opisanim u ovoj specifikaciji. Primjeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREX�
(alekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primjeri korisnih inhibitora matričnih metaloproteinaza opisani su u dokumentima WO 96/33172 (objavljen 24. listopada 1996.), WO 96/27583 (objavljen 7. ožujka 1996.), Europskoj patentnoj prijavi br. 97304971,1 (podnesena 8. srpnja 1997.), Europskoj patentnoj prijavi br. 99308617,2 (podnesena 29. listopada 1999.), WO 98/07697 (objavljen 26. veljače 1998.), WO 98/03516 (objavljen 29. siječnja 1998.), WO 98/34918 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/34915 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/33768 (objavljen 6. kolovoza 1998.), WO 98/30566 (objavljen 16. srpnja 1998.), Europskom patentu br. 606,046 (objavljen 13. srpnja 1994.), Europskom patentu br. 931,788 (objavljen 28. srpnja 1999.), WO 90/05719 (objavljen svibnja 331, (1990.)), WO 99/52910 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/52889 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/29667 (objavljen 17. lipnja 1999.), Međunarodnoj PCT patentnoj prijavi br. PCT/IB98/01113 (podnesena 21. srpnja 1998.), Europskoj patentnoj prijavi br. 99302232,1 (podnesena 25. ožujka 1999.), Britanskoj patentnoj prijavi br. 9912961,1 (podnesena 3. lipnja 1999.), US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/148,464 (podnesena 12. kolovoza 1999.), US patentu br. 5,863,949 (objavljen 26. siječnja 1999.), US patentu br. 5,861,510 (objavljen 19. siječnja 1999.), te Europskom patentu br. 780,386 (objavljen 25. lipnja 1997.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Poželjni inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni s malom ili nikakvom inhibicijskom aktivnošću MMP-1. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matrične metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, te MMP-13).
Neki specifični primjeri inhibitora MMP korisnih u ovom izumu su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, te spojevi nabrojani u sljedećem popisu:
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(2-klor-4-fluorbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 4-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklobutil)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 4-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (R)-3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-metilbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoil-1-metiletil)amino]propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](4-hidroksikarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; te
hidroksiamid (R)-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva.
U ovom izumu također se može upotrijebiti i druga antiangiogenetska sredstva, uključujući i druge inhibitore COX-II i druge inhibitore MMP.
Spoj formule 1 također se može upotrijebiti uz inhibitore prijenosa signala, poput sredstava koja mogu inhibirati odgovore EGFR (receptor čimbenik rasta epiderma), poput protutijela na EGFR, protutijela na EGF, te molekula koje su inhibitori EGFR-a; inhibitori VEGF-a (čimbenik rasta vaskularnog endotela), poput receptora VEGF i molekule koje mogu inhibirati VEGF; te inhibitora receptora erbB2a, poput organskih molekula ili protutijela koja se vežu na receptor
erbB2, primjerice, HERCEPTIN� (Genentech, Inc., South San Francisco, California, SAD).
Inhibitori EGFR opisani su, primjerice, u dokumentima WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), WO 98/14451 (objavljen 9. travnja 1998.), WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), i US patentu br. 5,747,498 (objavljen 5. svibnja 1998.), te se takve tvari može upotrijebiti u ovom izumu, kao što je opisano u ovoj specifikaciji. Sredstva za inhibiranje EGFR uključuju, no ne ograničuju se na monoklonska protutijela C225, antiEGFR 22Mab (ImClone Sistems Incorporated, New York, New York, SAD), te ABX-EGF (Abgenix protutijelo) spojeve ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, SAD), i OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, SAD), VRCTC-310 (Ventech Research), te EGF fuzijski toksin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes). U ovom izumu može se upotrijebiti ova i druga sredstva za inhibiranje EGFR.
Inhibitore VEGF, primjerice SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, SAD), također se može kombinirati sa spojem prema ovom izumu. Inhibitori VEGF opisani su, primjerice, u dokumentima WO 99/24440 (objavljen 20. svibnja 1999.), Međunarodnoj PCT patentnoj prijavi PCT/IB99/00797 (podnesena 3. svibnja 1999.), u dokumentima WO 95/21613 (objavljen 17. kolovoza 1995.), WO 99/61422 (objavljen 2. prosinca 1999.), US patentu br. 5,834,504 (objavljen 10. studenog 1998.), WO 98/50356 (objavljen 12. studenog 1998.), US patentu br. 5,883,113 (objavljen 16. ožujka 1999.), US patentu br. 5,886,020 (objavljen 23. ožujka 1999.), US patentu br. 5,792,783 (objavljen 11. kolovoza 1998.), WO 99/10349 (objavljen 4. ožujka 1999.), WO 97/32856 (objavljen 12. rujna 1997.), WO 97/22596 (objavljen 26. lipnja 1997.), WO 98/54093 (objavljen 3. prosinca 1998.), WO 98/02438 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/16755 (objavljen 8. travnja 1999.), te WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Sljedeći primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF korisnih u ovom izumu su IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, SAD); IMC-1C11 Imclone protutijelo, antiVEGF monoklonsko protutijelo firme Genentech, Inc., South San Francisco, California; te angiozim, sintetski ribozim firmi Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California). Ove i druge inhibitore VEGF u ovom izumu može se upotrijebiti kao što je opisano u ovoj specifikaciji.
Inhibitore receptora erbB2a, poput GW-282974 (Glaxo Wellcome plc.), te monoklonska protutijela AR-209 (Aronex Pharmaceutics Inc., The Woodlands, Texas, SAD) i 2B-1 (Chiron), također se može kombinirati sa spojevima prema ovom izumu, primjerice onima navedenim u dokumentima WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/35146 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 99/35132 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 97/13760 (objavljen 17. travnja 1997.), WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), US patentu br. 5,587,458 (objavljen 24. prosinca 1996.), te US patentu br. 5,877,305 (objavljen 2. ožujka 1999.), koji su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Inhibitori receptor erbB2a korisni u ovom izumu također su opisani u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,341, podnesenoj 27. siječnja 1999., te u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,346, podnesenoj 27. siječnja 1999., od kojih su obje uključene u svojoj cijelosti u ovu specifikaciju kao reference. Spojevi koji inhibiraju receptor erbB2, te tvar opisana u gore navedenim PCT patentnim prijavama, US patentima, te US privremenim patentnim prijavama, kao i drugi spojevi i tvari koje inhibiraju receptor erbB2, može se upotrijebiti sa spojem prema ovom izumu, u skladu sa ovim izumom.
Spoj prema ovom izumu također se može upotrijebiti uz druga sredstva korisna u liječenju abnormalnog staničnog rasta ili raka, uključujući, no ne ograničujući se na sredstva koja mogu poboljšati antitumorske imunosne odgovore, poput protutijela na CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), druga sredstva koja mogu blokirati CTLA4; te
antiproliferativna sredstva poput inhibitora farnezil-protein-transferaze i inhibitora �v�3, poput protutijela na �v�3 Vitaxin, te inhibitora �v�5 i slično. Specifična protutijela na CTLA4 koja se može upotrijebiti u ovom izumu uključuju
ona opisana u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/113,647 (podnesena prosinca 23, 1998.), uključenoj kao referenca u svojoj cijelosti, no u ovom se izumu može upotrijebiti i druga protutijela na CTLA4.
Spojeve formule 1, te njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati, može se svakog neovisno također upotrebljavati u palijativnoj neoadjuvantnoj/adjuvantnoj terapiji u ublažavanju simptoma koje uzrokuju bolesti nabrojane u ovoj specifikaciji, kao i simptoma koje uzrokuje abnormalni stanični rast. Takva terapija može biti monoterapija ili može biti u kombinaciji s kemoterapijom i/ili imunoterapijom.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak dobivanja spoja formule 1.
Termine "abnormalni stanični rast" i "hiperproliferativni poremećaj" upotrebljava se međusobno zamjenjivo u ovoj patentnoj prijavi.
"Abnormalni stanični rast", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, odnosi se na stanični rast neovisan o normalnim regulacijskim mehanizmima (npr. gubitak kontaktne inhibicije). To uključuje abnormalni rast: (1) tumorskih stanica (tumora) koje proliferiraju uz ekspresiju mutiranih tirozinskih kinaza ili hiperekspresiju receptorskih tirozinskih kinaza; (2) dobroćudnih i zloćudnih stanica drugih proliferativnih bolesti gdje dolazi do aktivacije aberantnih tirozinskih kinaza; (4) svih tumora koji proliferiraju uz receptorske tirozinske kinaze; (5) svih tumora koji proliferiraju uz aktivaciju aberantnih serinske/treoninskih kinaza; te (6) dobroćudnih i zloćudnih stanica drugih proliferativnih bolesti dolazi do aktivacije aberantnih serinskih/treoninskih kinaza.
Termin "liječiti", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači povlačenje, ublažavanje, sprječavanje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "liječenje", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, odnosi se na čin liječenja kao što je "liječiti" definirano neposredno gore.
Termin "Me" znači metil, "Et" znači etil, a "Ac" znači acetil.
Termin "halogen", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači fluor, klor, brom ili jod. Poželjne halogene skupine su fluor, klor i brom.
Termin "alkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje zasićene jednovalentne ugljikovodične radikale s nerazgranatim, razgranatim ili cikličkim ostacima (uključujući kondenzirane i premoštene bicikličke i spirocikličke ostatke), ili kombinaciju gore navedenih ostataka. Da bi alkilna skupina imala cikličke ostatke, skupina mora imati najmanje 3 atoma ugljika.
Termin "cikloalkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje cikličke alkilne ostatke, gdje je alkil definiran kao gore. Upotrebu termina "cikloalkil" ne treba uzeti kao ograničenje termina "alkil" na acikličke ostatke.
Termin "alkenil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje alkilne ostatke s najmanje jednom dvostrukom vezom ugljik-ugljik, gdje je alkil definiran kao gore, uključujući E i Z izomere navedenog alkenilog ostatka.
Termin "alkinil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje alkilne ostatke s najmanje jednom trostrukom vezom ugljik-ugljik, gdje je alkil definiran kao gore.
Termin "alkoksi", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje O-alkilne skupine, gdje je alkil definiran kao gore.
Termin "aril", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje organski radikal, izveden iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila ili naftila.
Termin "4-10-eročlani heterocikl", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje aromatske i nearomatske heterocikličke skupine koje sadrže 1-4 heteroatoma, koje se svakog bira između O, S i N, gdje svaka heterociklička skupina ima 4-10 atoma u svom prstenastom sustavu, uz uvjet da prsten u navedenoj skupini ne sadrži 2 susjedna O ili S atoma. Nearomatske heterocikličke skupine uključuju skupine sa samo 4 atoma u svom prstenastom sustavu, no aromatske heterocikličke skupine moraju imati najmanje 5 atoma u svom prstenastom sustavu. Heterocikličke skupine uključuju benzo-kondenzirane prstenaste sustave. Primjer 4-eročlane heterocikličke skupine je azetidinil (izveden iz azetidina). Primjer 5-eročlane heterocikličke skupine je tiazolil, a primjer 10-eročlane heterocikličke skupine je kinolinil.
Primjeri nearomatskih heterocikličkih skupina su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil i kinolizinil.
Primjeri aromatskih heterocikličkih skupina su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Spiro ostaci također ulaze u opseg ove definicije, uključujući 1-oksa-6-azaspiro[2.5]okt-6-il. Gore navedene skupine, kao što ih se izvodi iz skupina nabrojanih gore, mogu biti C-vezane ili N-vezane, gdje je to moguće. Kao primjer, skupina koju se izvodi iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezana), ili pirol-3-il (C-vezana). Nadalje, skupina koju se izvodi iz imidazola može biti imidazol-1-il (N-vezana), ili imidazol-3-il (C-vezana). Primjer heterocikličke skupine gdje su 2 atoma ugljika u prstenu supstituirani s okso (=O) ostacima je 1,1-dioksotiomorfolinil.
Fraza "farmaceutski prihvatljiva sol ili farmaceutski prihvatljive soli", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje soli kiselih ili bazičnih skupina koje mogu biti prisutne u spojevima formule 1. Spojevi formule 1 bazične prirode mogu tvoriti širok raspon soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrijebiti u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli takvih bazičnih spojeva formule 1 su oni koji tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput acetatnih, benzensulfonatnih, benzoatnih, bikarbonatnih, bisulfatnih, bitartaratnih, boratnih, bromidnih, kalcijevih edetatnih, kamsilatnih, karbonatnih, kloridnih, klavulanatnih, citratnih, dihidrokloridnih, edetatnih, edisilatnih, estolatnih, esilatnih, etilsukcinatnih, fumaratnih, gluceptatnih, glukonatnih, glutamatnih, glikolilarsanilatnih, heksilrezorcinatnih, hidrabaminskih, hidrobromidnih, hidrokloridnih, jodidnih, izotionatnih, laktatnih, laktobionatnatnih, lauratnih, malatnih, maleatnih, mandelatnih, mesilatnih, metil-sulfatnih, mukatnih, napsilatnih, nitratnih, oleatnih, oksalatnih, pamoatnih (embonatnih), palmitatnih, pantotenatnih, fosfatnih/difosfatnih, poligalakturonatnih, salicilatnih, stearatnih, subacetatnih, sukcinatnih, tanatnih, tartaratnih, teoklatnih, tosilatnih i valeratnih soli. Kako jedan spoj prema ovom izumu može sadržavati više kiselih ili bazičnih ostataka, spojevi prema ovom izumu mogu uključivati mono-, di- ili trisoli u jednom spoju.
Spojevi prema ovom izumu kisele prirode mogu tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a osobito kalcijeve, magnezijeve, natrijeve i kalijeve soli spojeva prema ovom izumu.
Ovaj izum uključuje u opseg zaštite predlijekove spojeva formule 1, gore. Općenito, takvi predlijekovi biti će funkcionalni derivati spojeva formule 1 koje se lako prevodi in vivo u traženi spoj formule 1. Konvencionalni postupci odabira i dobivanja pogodnih predlijekova kao derivata opisani su, primjerice, u "Design of Prodrugs", urednik H. Bundgaard, Elsevier, (1985.).
Predlijek može biti farmakološki inaktivni derivat biološki aktivne tvari ("osnovni lijek" ili "osnovna molekula") koji se mora pretvoriti u organizmu radi otpuštanja aktivnog lijeka, sa svojstvima koja olakšavaju unos u odnosu na molekulu osnovnog lijeka. Pretvorba in vivo može, primjerice, biti rezultat nekog metaboličkog procesa, poput kemijske ili enzimske hidrolize karboksilnog, fosfatnog ili sulfatnog estera, ili redukcije ili oksidacije osjetljive funkcionalne skupine.
Spojevi prema ovom izumu imaju jedan ili više asimetričnih centara, te, prema tome, mogu postojati i kao enantiomeri i kao dijastereoizomeri. Treba imati na umu da svi takvi izomeri i njihove smjese ulaze u opseg zaštite ovog izuma.
U spojevima formule 1, gdje se upotrebljavaju termini poput (CR4R5)m ili (CR4R5)t, R4 i R5 mogu varirati sa svakom iteracijom m ili t iznad 1. Kao primjer, kada m ili t su 2, termini (CR4R5)m ili (CR4R5)t mogu biti CH2CH2- ili -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, ili bilo koji slični ostaci koji ulaze u opseg definicija R4 i R5.
Izvjesni spojevi formule 1 mogu imati asimetrične centre, te stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Smatra se da svi optički izomeri i stereoizomeri spojeva formule 1, kao i njihove smjese, ulaze u opseg zaštite ovog izuma. S obzirom na spojeve formule 1, ovaj izum uključuje upotrebu racemata, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblika, ili njihove smjese. Spojevi formule 1 također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih takvih tautomera i njihovih smjesa.
Ovaj izum također uključuje i izotopno obilježene spojeve, istovjetne onima nabrojanim za formulu 1, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni s atomom atomske mase ili masenog broja koji se razlikuje od onog koji obično dolazi u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi prema ovom izumu, njihovi predlijekovi, i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Izvjesni izotopno obilježeni spojevi prema ovom izumu, primjerice oni u koji su ugrađeni radioaktivn izotopi poput 3H i 14C, korisni su u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Osobito poželjni izotopi su tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C, zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti. Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljeni poluvijek in vivo ili smanjena potrebna doza, te, stoga, mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopno obilježene spojeve formule 1 prema ovom izumu i njihove predlijekove općenito se može dobiti provođenjem postupaka otkrivenih u Shemama i/ili Primjerima i Dobivanjema, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopno obilježenim.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji ih sadrže, te postupke liječenja proliferativnih poremećaja ili abnormalnog staničnog rasta primjenom predlijekova spojeva formule 1. Spojeve formule 1 sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim skupinama može se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve gdje je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dvije ili više (npr. 2, 3 ili 4) aminokiselinskih ostataka, kovalentno vezan preko amidne ili esterske veze na slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnau skupinu spojeva formule 1. Aminokiselinski ostaci uključuju, no ne ograničuju se na 20 prirodnih aminokiselina, koje se uobičajeno označuje troslovnim simbolima, nego također uključuju i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin,
norvalin, �-alanin, �-aminomaslačnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Također su
obuhvaćeni i dodatni tipovi predlijekova. Kao primjer, slobodne karboksilne skupine može se derivirati kao amide ili alkilne estere. Slobodne hidroksi skupine može se derivirati skupinama koje uključuju, no ne ograničuju se na hemisukcinat, fosfatne estere, dimetilaminoacetate, te fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je opisano u Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115, (1996.). Također su uključeni i karbamatni predlijekovi hidroksi i amino skupina, poput karbonatnih predlijekova, sulfonatnih estera i sulfatnih estera hidroksi skupina. Također je obuhvaćeno i deriviranje hidroksi skupina kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil-eteri, gdje acilna skupina može biti alkilni ester, izborno supstituiran sa skupinama koje uključuju, no ne ograničuju se na eterske, aminske i karboksilne funkcionalne skupine, ili gdje acilna skupina je aminokiselinski ester, kao što je opisano gore. Predlijekovi ovog tipa opisani su u J. Med. Chem., 39, 10, (1996.). Slobodne amine također se može derivirati kao amide, sulfonamide ili fosfonamide. Svi ovi ostaci za predlijekove mogu uključivati skupine koje uključuju, no ne ograničuju se na eterske, aminske i karboksilne funkcionalne skupine.
Shema 1
[image]
Detaljni opis izuma
Opći postupci sinteze koje se može navesti za dobivanje spojeva prema ovom izumu navedeni su u US patentu br. 5,990,146 (objavljen 23. studenog 1999.) (Warner-Lambert Co.) i PCT patentnim prijavama, objavljenim kao WO 99/16755 (objavljena 8. travnja 1999.) (Merck & Co.) i WO 01/40217 (objavljena 7. srpnja 2001.) (Pfizer, Inc.). Gore navedeni patent i patentne prijave uključeni su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Spojeve prema ovom izumu može se alternativno dobiti prema Shemi 1 iz 2-klor-8-benziloksikinolina (I) i odgovarajućeg 2-aminonitrobenzen (J), postupkom opisanim u Shemi 1. Supstituenti R1, R2, R3 i R4 definirani su kao za spojeve formule 1 u Biti izuma. Paladijem kataliziranom aminacijom I i J dobije se kinolin K. Redukcijom nitro skupine i uklanjanjem benzilne skupine katalitičkom hidrogenacijom dobije se benzimidazol L, kojeg se zatim može pretvoriti u odgovarajući triflat M. Drugom paladijem kataliziranom aminacijom s aminom N dobije se piperidinilkinolin O, a naknadnim uklanjanjem t-butiloksikarbonilne skupine dobije se željeni produkt 1.
Spojevi prema ovom izumu mogu imati asimetrične atome ugljika. Dijasteromerne smjese može se razdvojiti na njihove pojedinačne dijastereomere na osnovi razlika u njihovim fizičko-kemijskim svojstvima postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomere se može razdvojiti prevođenjem enantiomernih smjesa u dijastereomerne reakcijom s odgovarajućim optički aktivnim spojem (npr. alkoholom), razdvajanjem dijastereomera, te prevođenjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Sve takve izomere, uključujući dijastereomerne smjese i čiste enantiomere, smatra se dijelom ovog izuma.
Spojevi formule 1 su bazične prirode, te mogu tvoriti širok raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj formule 1 iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensom, i zatim prevesti potonju slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu kao mediju, ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Pažljivim otparavanjem otapala lako se dobije željenu čvrstu sol. Sol željene kiseline također se može istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, uz dodavanje u otopinu odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Aktivnost spojeva formule 1 može se odrediti sljedećim postupkom.
Opći ELISA-postupak s PGT-kinazom
[image]
Postupak ispitivanja
(a) Za oblaganje ploče, Nunc MaxiSorp ploču napuni se s po 100 µl po jažici poliGluTyr-a (PGT), razrijeđenog u dPBS-u (različite koncentracije). Ploču se inkubira preko noći na 37 °C. Supernatant s PGT se zatim baci, a ploče ispere 3 × puferom za ispiranje.
(b) PDGF enzim se zatim razrijedi u PB-u do odgovarajuće koncentracije, te se po jažici doda po 25 µl ove matične otopine.
(c) ATP se zatim razrijedi PB-om (iz 20 mM matične otopine) do odgovarajuće koncentracije (0,5 nM do 2 µM). Fosforilacijsku reakciju aktivira se dodavanjem 25 µl otopine ATP-a u svaku jažicu ploče za ispitivanje. Inkubaciju se nastavi približno 10 minuta, uz tresenje na sobnoj temperaturi.
(d) Reakciju se zaustavi aspiriranjem reakcijske smjese. Ploču se zatim ispere 4 × puferom za ispiranje.
(e) Protutijelo HRP-PY54 razrijedi se do odgovarajuće koncentracije u blokirajućem puferu. Zatim se po jažici doda 50 µl ove otopine, te inkubira 25-35 minuta na sobnoj temperaturi. Otopinu s protutijelom se aspirira, a ploču ponovno ispere 4 × puferom za ispiranje.
(f) Doseg reakcije određuje se mjerenjem apsorbancije svjetla uz valnu duljinu od 450 nm. Najprije se razvije boju dodavanjem otopine TMB-a, 50 µl po jažici, a reakciju pusti neka protječe dok jažice s pozitivnim signalima ne dostignu približno 0,6-1,2 jedinice OD450 (optička gustoća za valnu duljinu od 450 nm). Razvijanje boje se zatim zaustavi dodavanjem 50 µl po jažici 0,09 M H2SO4. Pozadinske kontrole su jažice bez PGT-a, ali koje sadrže sve druge komponente. Kao što je navedeno ranije, poželjni signal općenito je u rasponu od 0,6-1,2 jedinica OD, praktički bez pozadinskog signala.
Aktivnost spojeva prema ovom izumu in vitro u inhibiranju receptora PDGF� može se odrediti sljedećim postupkom.
Inhibiciju tirozin-kinazne aktivnosti može se mjeriti uz upotrebu rekombinantnog enzima u ispitivanju u kojem se mjeri
sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju egzogenog supstrata, poliGluTyr (PGT, Sigma�, 4:1). Citoplazmatsku domenu ljudskog receptora PDGF� (aminokiseline 559-1106) (F. Ishikawa i suradnici: Nature, 338: 557-562, (1989.))
eksprimira se u stanicama kukaca Sf9 kao fuzijski protein s glutation-S-transferazom (GST), uz pomoć bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se zatim pročisti iz lizata ovih stanica na glutation-agaroznim afinitetnim stupcima.
Ispitivanje enzima provodi se na pločama s 96 jažica obloženim PGT-om kao supstratom (0,625 µg PGT-a po jažici). Ispitivane spojeve razrijedi se u dimetil-sulfoksidu (DMSO), te doda na ploče s PTG-om tako da je konačna koncentracija u DMSO-u u testu 1,6 % (vol./vol.). Rekombinantni enzim razrijedi se u fosforilacijskom puferu (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakciju se započne dodavanjem ATP-a do konačne koncentracije od 10 µM. Nakon 10-minutne inkubacije na sobnoj temperaturi uz tresenje, reakcijsku smjesu se aspirira, a ploče ispere puferom za ispiranje (Tween-20 s 0,1 % PBS-a). Količinu fosforiliranog PGT-a kvantificira se inkubacijom s HRP (peroksidaza iz hrena)-konjugiranim PY-54 protutijelom (Transduction Laps), uz razvijanje s TMB-om i peroksidazom
(TMB je 3,3',5,5'-tetrametilbenzidin), te detekciju čitačem mikroploča BioRad� uz valnu duljinu od 450 nM. Inhibicija kinazne enzimske aktivnosti ispitivanim spojem detektira se kao smanjena apsorbancija, a koncentracija spoja nužna za
50 %-tno inhibiranje signala (u uvjetima ispitivanja) bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.
Kako bi se izmjerilo sposobnost spojeva da inhibiraju PDGFR� tirozin-kinaznu aktivnost za protein pune duljine kakav se nalazi u stanici, može se upotrijebiti stanice endotela svinjske aorte (PAE) transficirane ljudskim PDGFR�-om
(Westermark, Bengt i suradnici: PNAS, 87, str. 128-132, (1990.)). Stanice se nasadi na ploču s 96 jažica, te pusti neka se 6-8 sati vežu u istom mediju (Hamov F12) s 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Stanice su ispere, ponovno im se doda medij bez seruma, te ostavi inkubirati preko noći. Neposredno prije doziranja spoja stanicama se ponovno doda medij bez seruma. Ispitivane spojeve, otopljene u DMSO-u, razrijedi se u mediju (konačna koncentracija u DMSO-u 0,5 % (vol./vol.)). Na kraju 10-minutne inkubacije u medij se doda PDGF-BB (100 ng/ml, konačno), te inkubira 8 minuta. Stanice se ispere fiziološkom otopinom puferiranom Hepes-om (HBSS), te lizira u 50 µl HNTG pufera (20 mM Hepes,
pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton� X-100, 10 % glicerol, uz 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil-fluorid), 1 µg/ml
pepstatina, 1 µg/ml leupeptina, 1 µg/ml aprotonina, 2 mM natrijev pirofosfat, 2 mM natrijev ortovanadat), te razrijedi s 50 µl HG pufera za razrjeđivanje (20 mM Hepes, pH 7,5, 10 % glicerol, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil-fluorid), 1 µg/ml pepstatina, 1 µg/ml leupeptina, 1 µg/ml aprotonina, 2 mM natrijev pirofosfat, 2 mM natrijev ortovanadat). Doseg
fosforilacije PDGFR�-a mjeri se ELISA-testom. Ploče s 96 jažica obložene proteinom A blokira se Superblock-om (Pierce), te obloži s 0,5 µg po jažici anti-PDGFR� P20 protutijela (Santa Cruz, kataloški broj SC-339).
Sva nevezana protutijela ispere se s ploča prije dodavanja staničnog lizata. Nakon 2-satne inkubacije lizata (50 µl) na
sobnoj temperaturi s PDGFR� protutijelom, PDGFR�-vezani fosfotirozin kvantificira se razvijanjem s HRP-
konjugiranim PY-54 protutijelom i TMB-om, kao što je opisano gore. Sposobnost spojeva da 50 % inhibiraju autofosforilacijsku reakciju stimuliranu PDGF-BB-om u danim uvjetima, u odnosu na kontrole stimulirane PDGF-BB-om, bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj. Vrijednosti IC50 za spojeve prema ovom izumu, uključujući niže nabrojane primjere, uz gore navedeni postupak, općenito su u sljedećem rasponu: 1-1000 nM.
Aktivnost spojeva prema ovom izumu in vitro u inhibiranju receptora KDR/VEGF može se odrediti sljedećim postupkom.
Sposobnost spojeva prema ovom izumu da inhibiraju tirozin-kinazna aktivnost može se mjeriti uz upotrebu rekombinantnog enzima u ispitivanju u kojem se mjeri sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju egzogenog
supstrata, poliGluTyr (PGT, Sigma�, 4:1). Kinazna domena ljudskog receptora KDR/VEGF (aminokiseline 805-1350)
eksprimira se u stanicama kukaca Sf9 kao fuzijski protein s glutation-S-transferazom (GST), uz pomoć bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se pročisti iz lizata ovih stanica na glutation-agaroznim afinitetnim stupcima. Ispitivanje enzima provodi se na pločama s 96 jažica obloženim PGT-om kao supstratom (0,625 µg PGT-a po jažici). Ispitivane spojeve razrijedi se u dimetil-sulfoksidu (DMSO), te doda na ploče s PTG-om tako da je konačna koncentracija u DMSO-u u testu 1,6 % (vol./vol.). Rekombinantni enzim razrijedi se u fosforilacijskom puferu (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakciju se započne dodavanjem ATP-a do konačne koncentracije od 10 µM. Nakon 30-minutne inkubacije na sobnoj temperaturi uz tresenje, reakcijsku smjesu se aspirira, a ploče ispere puferom za ispiranje (Tween-20 s 0,1 % PBS-a). Količinu fosforiliranog PGT-a kvantificira se inkubacijom s HRP-konjugiranim (HRP je peroksidaza iz hrena) PY-54 protutijelom (Transduction Laps), razvija s TMB i peroksidazom (TMB je
3,3',5,5'-tetrametilbenzidin), a reakcijsku smjesu kvantificira čitačem mikroploča BioRad� uz valnu duljinu od 450 nM.
Inhibicija kinazne enzimske aktivnosti ispitivanim spojem detektira se kao smanjena apsorbancija, a koncentracija spoja nužna za 50 %-tno inhibiranje signala bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.
Kako bi se izmjerilo sposobnost spojeva da inhibiraju KDR tirozin-kinaznu aktivnost proteina pune duljine kakav se nalazi u stanici može se upotrijebiti stanice endotela svinjske aorte (PAE) transficirane ljudskim KDR (Waltenberger i suradnici: J. Biol. Chem., 269, 26988, (1994.)). Stanice se nasadi na ploču s 96 jažica, te pusti neka se vežu u istom mediju (Hamov F12) s 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Stanice se zatim ispere, zatim im se doda medij bez seruma koji sadrži 0,1 % (vol./vol.) goveđeg seralbumina (BSA), te ostavi inkubirati 24 sata. Neposredno prije doziranja spoja stanicama se ponovno doda medij bez seruma (bez BSA). Ispitivane spojeve, otopljene u DMSO-u, razrijedi se u mediju (konačna koncentracija u DMSO-u je 0,5 % (vol./vol.)). Na kraju 2-satne inkubacije u medij se doda VEGF165 (50 ng/ml, konačno), te inkubira 8 minuta. Stanice se ispere, te lizira u HNTG puferu (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl,
0,2 % Triton� X-100, 10 % glicerol, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil-fluorid), 1 µg/ml pepstatina, 1 µg/ml leupeptina,
1 ng/ml aprotonina, 2 mM natrijev pirofosfat, 2 mM natrijev ortovanadat). Doseg fosforilacije KDR mjeri se ELISA-testom. Ploče s 96 jažica obloži se s 1 µg po jažici kozjeg protukunićjeg protutijela. Nevezano protutijelo ispere se s ploče, a preostala mjesta blokira Superblock puferom (Pierce) prije dodavanja protuflk-1 C-20 protutijela (0,5 µg po ploči, Santa Cruz). Sva nevezana protutijela ispere se s ploča prije dodavanja staničnog lizata. Nakon 2-satne inkubacije lizata s flk-1 protutijelom KDR-vezani fosfotirozin kvantificira se razvijanjem s HRP-konjugiranim PY-54 protutijelom i TMB-om, kao što je opisano gore. Sposobnost spojeva da 50 % inhibiraju VEGF-om stimuliranu reakciju autofosforilacije u odnosu na VEGF-om stimulirane kontrole bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.
Citosol iz ljudske jetre inkubira se uz upotrebu komercijalno dostupnog citosola očuvanog smrzavanjem (Tissue Transformation Technologies, 20 mg/ml proteina, Lot #HHC-0255). Citosol iz ljudske jetre polako se odmrzne, te razrijedi u 100 mM kalijevom fosfatnom puferu (pH 7,4) do konačne koncentracije proteina od 3,1 mg/ml, te zagrije do 37 °C. Inkubacije se započne dodavanjem matične otopine spoja otopljene u metanolu. Ukupnu koncentraciju u metanolu drži se na ili ispod 1 %. Nakon započinjanja reakcije, inkubacijsku smjesu se blago miješa, prikupi 0-minutni alikvot uzorka, te ugasi u jednakom volumenu acetonitrila koji sadrži unutarnji standard. Daljnje vremenske točke za prikupljanje su 5, 10, 15 i 30 minuta, a gasi se na jednak način. Uzorke se centrifugira, a supernatante analizira sustavom HPLC/MS/MS, uz odnos odgovora na površinu pika analita s onim za unutarnji standard. Linearna regresija prilagođena je podacima, a poluvijekovi su izračunati iz nagiba linije. Postotak iz preostalih proračuna dobije se pomoću poluvijeka iz prilagođenih podataka. Provedene su i kontrolne inkubacije radi praćenja varijabilnosti od dana do dana, te necitosolnog gubitka. Spojevi prema ovom izumu stabilni su u gore opisanom ispitivanju s citosolom ljudske jetre.
Primjenu spojeva prema ovom izumu (nadalje "aktivni spoj(evi)") može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućuje otpuštanje spojeva na mjestu djelovanja. Ovi postupci uključuju oralnu, intraduodenalnu, parenteralnu (injekcijom) (uključujući intravensku, supkutanu, unutarmuskularnu, intravaskularnu ili infuzijsku), intraokularnu, unutarperitonealnu, intravezikularnu, intravaginalnu, topikalnu, te rektalnu primjenu.
Primijenjena količina aktivnog spoja ovisit će o subjektu kojeg se liječi, težini poremećaja ili stanja, brzini primjene, dostupnosti spoja i diskreciji nadležnog liječnika. Međutim, djelotvorna doza se kreće od približno 0,001-100 mg/kg tjelesne mase dnevno, po mogućnosti približno 1-35 mg/kg dnevno, u jednoj ili podijeljenim dozama. Za čovjeka teškog 70 kg to bi bila količina od 0,05-7 g dnevno, po mogućnosti približno 0,2-2,5 g dnevno. U nekim slučajevima su razine doze ispod niže granice gore navedenog raspona više no adekvatne, dok u drugom slučaju može se upotrebljavati i veće doze, bez uzrokovanja bilo kakve štetne nuspojave, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijeli u nekoliko malih doza, koje se primjenjuje tijekom dana.
Aktivni spoj može se primijeniti kao samo terapijsko sredstvo ili može uključivati i jedan ili više drugih antitumorskih tvari, primjerice one koje se bira između, primjerice, inhibitora mitoze, primjerice vinblastina; alkilacijskiha sredstava, primjerice cisplatina, karboplatina i ciklofosfamida; antimetabolita, primjerice 5-fluoruracila, citozin-arabinozida i hidroksiuree, ili, primjerice, jedan od poželjnih antimetabolita otkrivenih u Europskoj patentnoj prijavi br. 239362, poput N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-l-glutaminske kiseline; inhibitore čimbenika rasta; inhibitore staničnog ciklusa; interkalacijske antibiotike, primjerice adriamicin i bleomicin;
enzime, primjerice interferon; te antihormone, primjerice antiestrogene, poput Nolvadex�-a (tamoksifen), ili, primjerice, antiandrogene poput Casodex�-a (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-
(trifluormetil)propionanilid). Takvo kombinirano liječenje može se postići istodobnim, uzastopnim ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti liječenja.
Farmaceutski pripravak može, primjerice, biti u obliku pogodnom za oralnu primjenu kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacije s produljenim otpuštanjem, otopina, suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilna otopina, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primjenu kao mast ili krema, ili za rektalnu primjenu kao supozitorij. Farmaceutski pripravak može biti u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednu primjenu preciziranih doza. Farmaceutski pripravak sadržavat će konvencionalnu farmaceutsku podlogu ili pomoćnu tvar, te spoj prema ovom izumu kao aktivni sastojak. Osim toga, može sadržavati i druga medicinska ili farmaceutska sredstva, podloge, adjuvanse itd.
Primjeri oblika za parenteralnu primjenu uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, primjerice vodenoj otopini propilen-glikola ili dekstroze. Takve oblike doziranja može se, po želji, pogodno puferirati.
Pogodne farmaceutske podloge uključuju inertne razrjeđivače ili punila, vodu i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci mogu, po želji, sadržavati i dodatne sastojke, poput aroma, veziva, pomoćne tvari i slično. Stoga prilikom oralne primjene može se upotrebljavati tablete koje sadržavaju različite pomoćne tvari, poput limunske kiseline, uz dodatak različitih sredstava za raspadanje, poput škroba, alginske kiselina i izvjesnih složenih silikata, uz veziva, poput saharoze, želatine i arapske gume. Uz to, kod tabletiranja su često korisna i maziva, poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril-sulfata i talka. Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti i u meko i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama. Poželjan materijali, stoga, uključuju laktozu odnosno mliječni šećer i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije ili ljekoviti napici aktivni spoj koji sadrže može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te, po želji, emulgatorima ili suspendirajućima sredstvima, zajedno s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerola, ili njihovih kombinacija.
Poznati su postupci dobivanja različitih farmaceutskih pripravaka sa specifičnom količinom aktivnog spoja, ili će biti očigledni stručnjacima u ovom području tehnike. Primjere vidjeti u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje (1975.).
Primjeri i dobivanja iznijeti niže daljnje ilustriraju i daju primjere spojeva prema ovom izumu i postupke dobivanja takvih spojeva. Treba imati na umu da opseg sljedećih primjera i dobivanja ni na koji način ne ograničuje opseg zaštite ovog izuma. U sljedećim primjerima molekule s jednim kiralnim centrom, ukoliko se drugačije ne naznači, postoje kao racemska smjesa. Molekule s dva ili više kiralnih centara, ukoliko se drugačije ne naznači, postoje kao racemska smjesa dijastereomera. Pojedinačni enantiomer/dijastereomer može se dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Dobivanje općih međuprodukata
8-benziloksi-2-klorkinolin
2,8-kinolindiol (133,3 g, 0,827 mol) otopi se u 800 ml bezvodnog DMF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se kalijev karbonat (183 g, 1,32 mol), i zatim benzil-bromid (110 ml, 0,909 mol), a otopinu se zatim zagrije do 65 °C, te preko noći reagira na ovoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim izlije u 9 l vode, a dobivenu otopinu miješa se 5,5 sati na temperaturi okoliša, nakon čega se filtrira. Krutinu se ispere vodom, prikupi i suspendira u toluenu, a otopinu konačno koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 142 g 8-benziloksikinolin-2-ola. Ovaj materijal (142 g, 0,565 mol) otopi se u 500 ml DCE-a u atmosferi suhog N2. Oksalil-klorid (99 ml, 1,13 mol) ukapava se u ovu otopinu, a zatim 1 ml DMF-a. Nakon što je dodavanje gotovo reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na temperaturi okoliša, nakon čega se reakcijsku smjesu zagrije do 84 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 10 sati na toj temperaturi, te koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak razdijeli se između DCM-a i zasićene vodene otopine NaHCO3. DCM sloj ponovno se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo smeđu krutinu. Krutinu se prekristalizira iz toluena kako bi se dobilo dva prinosa (68,3 g i 38,3 g) 8-benziloksi-2-klorkinolina.
tert-butilni ester piperidin-4-ilkarbaminske kiseline može se dobiti postupcima iz rada Carling i suradnici: J. Med. Chem., str. 2706, 42(14), (1999.) ili Maza i suradnici: J. Org. Chem., str. 6775, 66(20), (2001.).
Spojeve Formule 1 može se dobiti iz međuprodukta H (Primjer 1) postupkom opisanim u Shemi 1, opisanim u dobivanju 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina u Primjeru 2.
Primjer 1
Dobivanje tert-butilnog estera {1-[2-(5-hidroksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline (spoja H)
5-hidroksibenzimidazolni međuprodukt H može se dobiti postupkom opisanim u Shemi 2.
Shema 2
[image]
Dobivanje spoja B
8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline
2,8-kinolindiol (A) (20,0 g, 124 mmol) suspendira se u 500 ml diklormetana (DCM) u atmosferi suhog dušika (N2). U ovu otopinu doda se imidazol (20,3 g, 298 mmol), a zatim tert-butildimetilsilil-klorid (20,6 g, 137 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1,50 g, 12,4 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se preko noći na temperaturi okoliša, nakon čega se razdijeli između DCM-a i 1 % vodene otopine natrijevog bisulfata (NaHSO4). DCM sloj se pričuva, te ispere još 2 × 1 % vodenom otopinom NaHSO4, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (NaHCO3), te konačno slanom vodom. DCM sloj osuši se preko natrijevog sulfata (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt (40 g) u obliku bijele krutine. Krutinu se otopi u 500 ml bezvodnog tetrahidrofurana (THF) u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (48,7 g, 136 mmol), a otopinu ohladi do 0 °C. U ovu otopinu polako se doda (3,2 g, 136 mmol) natrijev hidrid (60 % u ulju). Nakon što je dodavanje gotovo, reakcijsku smjesu se zagrije do temperature okoliša. Nakon 1 sata doda se još 1,00 g natrijevog hidrida (60 % u ulju), te miješa još 30 minuta. Smjesu se koncentrira u vakuumu, te preuzme u DCM. Polako se ukapava voda (1,0 ml) kako bi se ugasilo sav neizreagirani natrijev hidrid, reakcijsku smjesu ekstrahira 2 × iz 0,1 N vodene otopine natrijevog hidroksida (NaOH), te ispere slanom vodom. DCM sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 57 g sirovog triflata B u obliku žutog ulja.
Dobivanje spoja C
([8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il](4-metoksi-2-nitrofenil)amin
8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline B (9,81 g, 24,1 mmol) i 4-metoksi-2-nitroanilin (4,86 g, 28,9 mmol) otopi se u 100 ml dioksana u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se (11,0 g, 33,7 mmol) cezijev karbonat (Cs2CO3), (900 mg, 1,45 mmol) racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (883 mg, 0,964 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 100 °C, te reagira 4 sata na toj temperaturi. Smjesu se zatim ohladi do temperature okoliša, koncentrira u vakuumu, obradi DCM-om, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo crvenu krutinu. Krutinu se flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje smjedom heksani/DCM (3:1) kako bi se dobilo 7,25 g C u obliku crvene krutine.
Dobivanje spoja D
N1-[8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il]-4-metoksibenzen-1,2-diamin
([8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il](4-metoksi-2-nitrofenil)amin C (21,9 g, 51,3 mmol) otopi se u 200 ml etanola (EtOH) i 70 ml THF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se 10 %-tni paladij na ugljiku (2,18 g), a zatim se ukapava 10 ml bezvodnog hidrazina. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na temperaturi okoliša, nakon čega se filtrira
kroz Celite�, a Celite� ispere DCM-om. Zajedno prikupljene filtrat koncentrira se u vakuumu, a dobiveni ostatak
razdijeli između DCM-a i zasićene vodene otopine NaHCO3. DCM sloj se zatim ponovno ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, te slanom vodom, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 18,3 g smećkaste krutine kao naslovni spoj D.
Dobivanje spoja E
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ol
N1-[8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il]-4-metoksibenzen-1,2-diamin D (18,3 g, 46,1 mmol) otopi se u 40 ml 2-metoksietanola u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se formamidin-acetat (5,28 g, 50,7 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 125 °C, te reagira 1,5 sati na toj temperaturi. Otapalo se ukloni u vakuumu, a dobivenu krutinu triturira etil-eterom (Et2O), te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 13,3 g E u obliku ružičaste krutine.
Dobivanje spoja F
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ol E (13,9 g, 47,8 mmol) otopi se u 100 ml bezvodnog THF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (20,3 g, 47,8 mmol), a otopinu zatim ohladi do 0 °C. U ovu otopinu polako se doda (1,31 g, 54,9 mmol) natrijev hidrid (60 % u ulju). Nakon što je dodavanje gotovo reakcijsku smjesu se zagrije do temperature okoliša. Nakon 30 minuta doda se još 500 mg natrijevog hidrida (60 % u ulju), zatim 3,50 g N-fenilbis(trifluormetansulfonimida), a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na temperaturi okoliša. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu, a dobiveni ostatak preuzme u DCM. U ovu otopinu polako se doda 1,0 ml vode kako bi se razgradilo sav neizreagirani natrijev hidrid. Smjesu se zatim razdijeli između DCM-a i 0,1 N vodene otopine NaOH. DCM sloj se zatim ponovno ispere 0,1 N vodenom otopinom NaOH, a zatim slanom vodom, te osuši preko magnezijevog sulfata (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 20,7 g sirovog F u obliku ružičaste krutine, koju se odmah upotrijebi u sljedećoj reakciji.
Dobivanje spoja G
tert-butilni ester {1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline F (15,0 g, 35,4 mmol) i tert-butilni ester piperidin-4-ilkarbaminske kiseline (14,2 g, 70,9 mmol) otopi se u 200 ml dioksana u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se Cs2CO3 (16,2 g, 49,6 mmol), racemski BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (1,29 g, 1,41 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 100 °C, te preko noći reagira na ovoj temperaturi. Smjesu se zatim ohladi do temperature okoliša, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo narančastu pjenu. Pjenu se flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje gradijentom od smjese etil acetat (EtOAc)/DCM (1:5) do EtOAc/DCM (7:3), čime se dobije 12,3 g G u obliku žućkaste krutine.
Dobivanje spoja H
tert-butilni ester {1-[2-(5-hidroksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline
tert-butilni ester {1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline G (8,40 g, 17,7 mmol) otopi se u 50 ml trifluoroctene kiseline (TFA) u atmosferi suhog N2. Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta na temperaturi okoliša, nakon čega se koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ovo ulje razdijeli se između DCM-a i 0,1 N vodene otopine NaOH. DCM sloj ponovno se ispere 0,1 N vodenom otopinom NaOH. DCM sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira kako bi se dobilo 5,85 g 1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina u obliku žute krutine.
CI m/z 374 [M + 1].
1H-NMR (CDCl3) � 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (brs, 2H).
1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin (500 mg, 1,10 mmol) otopi se u 10 ml DCM-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se borov tribromid (300 ml, 3,30 mmol), a smjesu miješa preko noći na temperaturi okoliša. Doda se još 200 ml borovog tribromida, a smjesu miješa 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim izlije preko zdrobljenog leda, a pH dobivene otopine pažljivim dodavanjem natrijevog karbonata (Na2CO3) podesi na 9. Mulj se filtrira, a krutinu ispere vodom, a zatim s Et2O, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)kinolin-2-il]-1H-benzimidazol-5-ol u obliku žute krutine.
CI m/z 360 [M + 1].
1H-NMR (DMSO) � 9,07 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)kinolin-2-il]-1H-benzimidazol-5-ol (460 mg, 1,30 mmol) otopi se u 5 ml bezvodnog DMF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se di-tert-butildikarbonat (279 mg, 1,30 mmol), a reakcijsku smjesu miješa se na temperaturi okoliša preko noći. Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira u vakuumu, te razdijeli između DCM-a i zasićene vodene otopine NaHCO3. DCM sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo žuta krutina. Krutinu se flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje s EtOAc kako bi se dobilo 273 mg H u obliku žute krutine.
Primjer 2
Dobivanje 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina
tert-butilni ester {1-[2-(5-hidroksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline H (200 mg, 0,435 mmol) otopi se u 1,5 ml bezvodnog DMF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se Cs2CO3 (170 mg, 0,520 mmol), a zatim ciklopropilmetan-bromid (46 ml, 0,48 mmol). Reakcijsku smjesu se zatim grije do 65 °C, te miješa 4 sata na toj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi do temperature okoliša, te razdijeli između EtOAc i vode. EtOAc sloj ispere se još 4 × vodom, te slanom vodom. EtOAc se zatim osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu, a dobiveno zeleno ulje flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje smjesom MeOH/diklormetan (DCM) (2:98) kako bi se dobilo zeleno ulje. Ovo ulje otopi se u 1,5 ml TFA-a u atmosferi suhog N2. Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta na temperaturi okoliša, nakon čega se koncentrira u vakuumu, a dobiveni ostatak razdijeli između DCM-a i vodene otopine 0,1 N NaOH. DCM sloj se zatim ispere lužnatom slanom vodom (pH = 10), osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 118 mg 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina u obliku žute krutine.
CI m/z 414 [M + 1].
1H-NMR (CDCl3) � 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,87 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (brs, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Primjer 3
Dobivanje besilatne soli 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina
Besilatna sol 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina dobije se reakcijom 1 ekvivalenta benzensulfonske kiseline s 1 ekvivalentom 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il] piperidin-4-ilamina. Produkt se prikupi bilo kojom od dobro poznatih tehnika koje se upotrebljava u dobivanju soli organskih spojeva.
Primjer 4
Dobivanje 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
1-{2-[5-(3-Morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 487,2.
Primjer 5
Dobivanje 1-(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 430,4. Racemat 1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi) benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina može se razdvojiti na njegove enantiomere tehnikama dobro poznatim prosječnim stručnjacima u ovom području tehnike.
Primjer 6
Dobivanje 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 444,4.
Primjer 7
Dobivanje 1-[2-(5-izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina
1-[2-(5-Izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 410,0.
Primjer 8
Dobivanje 1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 444,4.
Claims (15)
1. Spoj formule 1
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, hidrat ili solvat, naznačen time što
svakog od R1, R2 i R3 se neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8;
gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje je n cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom;
gdje se svakog od R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila;
gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te
gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je -(CR5R6)nH.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 5, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što navedena heterociklička skupina u R4 sadrži jedan O atom.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što R4 je -(CR5R6)m(4-eročlani nearomatski heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time što se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine azetidinil, thiazolil, kinolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrothienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, homopiperazinil, oksetanil, homopiperidinil, indolinil, dioksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil i 3H-indolil.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time što se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine tetrahidrofuranil, morfolino, oksetanil i 4H-piranil.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz skupine koju čine:
1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(+)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(–)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
1-[2-(5-izobutoksibenzoimidazol-1-il)kinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenih spojeva.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time što ga se bira iz skupine koju čine: 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi) benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenih spojeva.
11. Spoj prema patentnim zahtjevima 10, naznačen time što navedena sol je benzenesulfonatna sol.
12. Postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.
13. Postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapeutski djelotvorne količine spoja formule 1, ili farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata u kombinaciji s antitumorskim sredstvom kojeg se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbernika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze i antiandrogeni.
14. Farmaceutski pripravak namijenjen liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema patentnom zahtjevu 1 djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
15. Postupak priprave spoja formule 1
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, hidrata ili solvata, gdje se svakog od R1, R2 i R3 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8;
gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje n je cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom;
gdje se svakog od R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila;
gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te
gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8,
naznačen time što se sastoji u obradi spoja formule 2
[image]
,
gdje R1, R2, R3 i R4 su definirani kao gore, za spoj formule 1, kiselinom kako bi se dobilo spoj formule 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40652402P | 2002-08-28 | 2002-08-28 | |
US41704702P | 2002-10-08 | 2002-10-08 | |
PCT/IB2003/003634 WO2004020431A2 (en) | 2002-08-28 | 2003-08-14 | Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20050191A2 HRP20050191A2 (en) | 2005-10-31 |
HRP20050191A9 true HRP20050191A9 (hr) | 2013-11-22 |
HRP20050191B1 HRP20050191B1 (hr) | 2013-12-20 |
Family
ID=31981411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20050191AA HRP20050191B1 (hr) | 2002-08-28 | 2005-02-28 | Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7071337B2 (hr) |
EP (1) | EP1594858B1 (hr) |
JP (1) | JP4551771B2 (hr) |
KR (2) | KR20070086768A (hr) |
CN (1) | CN1319966C (hr) |
AP (1) | AP2005003237A0 (hr) |
AR (1) | AR041055A1 (hr) |
AT (1) | ATE445610T1 (hr) |
AU (1) | AU2003250499B2 (hr) |
BR (1) | BRPI0313942C1 (hr) |
CA (1) | CA2495577C (hr) |
CR (1) | CR7698A (hr) |
CU (1) | CU23413B7 (hr) |
CY (1) | CY1110580T1 (hr) |
DE (1) | DE60329715D1 (hr) |
DK (1) | DK1594858T3 (hr) |
DO (1) | DOP2003000694A (hr) |
EA (1) | EA008448B1 (hr) |
EC (1) | ECSP055633A (hr) |
ES (1) | ES2333219T3 (hr) |
GE (1) | GEP20064005B (hr) |
HK (1) | HK1078571A1 (hr) |
HN (1) | HN2003000257A (hr) |
HR (1) | HRP20050191B1 (hr) |
IL (1) | IL166832A (hr) |
IS (1) | IS2738B (hr) |
MA (1) | MA27389A1 (hr) |
MX (1) | MXPA05001256A (hr) |
MY (1) | MY139357A (hr) |
NO (1) | NO20051303L (hr) |
NZ (1) | NZ538427A (hr) |
OA (1) | OA12916A (hr) |
PA (1) | PA8580301A1 (hr) |
PE (1) | PE20050131A1 (hr) |
PL (1) | PL377678A1 (hr) |
PT (1) | PT1594858E (hr) |
RS (1) | RS20050180A (hr) |
SI (1) | SI1594858T1 (hr) |
TW (1) | TW200407131A (hr) |
UY (1) | UY27952A1 (hr) |
WO (1) | WO2004020431A2 (hr) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2315663T3 (es) * | 2003-06-24 | 2009-04-01 | Pfizer Products Incorporated | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1-((benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il)piperidin-4-ilamina. |
WO2005094830A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Combinations of signal transduction inhibitors |
GB0411421D0 (en) * | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CA2582479C (en) * | 2004-10-07 | 2011-07-12 | Pfizer Products Inc. | Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents |
EP1877444A2 (en) | 2005-04-26 | 2008-01-16 | Pfizer, Inc. | P-cadherin antibodies |
EA201300320A1 (ru) | 2005-09-07 | 2014-02-28 | Эмджен Фримонт Инк. | Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина |
CA2651629A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Pfizer Products Inc. | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
UA101611C2 (ru) | 2007-04-03 | 2013-04-25 | Аррей Байофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ |
NZ602791A (en) * | 2008-05-21 | 2014-04-30 | Incyte Corp | Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
US10010439B2 (en) | 2010-06-13 | 2018-07-03 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US8628554B2 (en) | 2010-06-13 | 2014-01-14 | Virender K. Sharma | Intragastric device for treating obesity |
US10420665B2 (en) | 2010-06-13 | 2019-09-24 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
US9526648B2 (en) | 2010-06-13 | 2016-12-27 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
WO2012028243A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists |
GB201103578D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Sabrepharm Ltd | Dipyridinium derivatives |
JP6407504B2 (ja) | 2012-09-21 | 2018-10-17 | アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドArog Pharmaceuticals,Inc. | 恒常的に活性であるリン酸化型flt3キナーゼの阻害方法 |
US10835525B2 (en) | 2012-09-26 | 2020-11-17 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting mutant C-KIT |
TWI599356B (zh) | 2012-09-26 | 2017-09-21 | 安羅格製藥有限責任公司 | 抑制突變型c-kit的方法 |
US11642340B2 (en) | 2012-09-26 | 2023-05-09 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting mutant C-KIT |
BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
US10463658B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-11-05 | Videra Pharmaceuticals, Llc | Method of inhibiting FLT3 kinase |
UA122062C2 (uk) * | 2014-10-31 | 2020-09-10 | Дженосаєнс Фарма | Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби |
GB2543550A (en) | 2015-10-21 | 2017-04-26 | Hox Therapeutics Ltd | Peptides |
US10779980B2 (en) | 2016-04-27 | 2020-09-22 | Synerz Medical, Inc. | Intragastric device for treating obesity |
DK3452465T3 (da) | 2016-05-04 | 2021-02-08 | Genoscience Pharma | Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme |
EP3359155A4 (en) | 2016-11-02 | 2019-05-22 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES |
CN107382984B (zh) * | 2017-08-24 | 2020-07-10 | 扬州市三药制药有限公司 | 一种治疗白血病药物的制备方法 |
CN107382983B (zh) * | 2017-08-24 | 2020-08-07 | 扬州市三药制药有限公司 | 一种治疗白血病药物的合成方法 |
CN110840893A (zh) | 2018-12-13 | 2020-02-28 | 安罗格制药有限责任公司 | 含克莱拉尼的药物组合物及其用途 |
US11471451B2 (en) | 2019-08-19 | 2022-10-18 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Uses of crenolanib |
CN113024435B (zh) * | 2019-12-09 | 2022-06-17 | 苏州恩华生物医药科技有限公司 | 连双环结构sigma-1受体抑制剂 |
EP4073102A4 (en) | 2019-12-12 | 2024-05-08 | Ting Therapeutics LLC | COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS |
WO2022019998A1 (en) * | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof |
CN116234549A (zh) * | 2020-08-05 | 2023-06-06 | 总医院公司 | 盐诱导激酶抑制剂 |
US11524006B2 (en) | 2020-09-17 | 2022-12-13 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders |
US11969420B2 (en) | 2020-10-30 | 2024-04-30 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders |
CN113683594B (zh) * | 2021-09-07 | 2022-12-27 | 曲靖师范学院 | 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用 |
JP2023063189A (ja) | 2021-10-22 | 2023-05-09 | アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 以前の治療に対して再発性/不応性のflt3突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
CN114409632B (zh) * | 2022-02-22 | 2024-04-30 | 北京鲲达宇科技有限公司 | 2-取代氨基-3-苯并咪唑取代的喹啉衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
US5990146A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
EP1017682A4 (en) | 1997-09-26 | 2000-11-08 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS |
UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
US6624189B2 (en) * | 1999-11-30 | 2003-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Byrostatin analogues, synthetic methods and uses |
JP2008002005A (ja) * | 2006-06-21 | 2008-01-10 | Shimada Shoji Kk | 衣服用パッド |
-
2003
- 2003-08-12 PA PA8580301A patent/PA8580301A1/es unknown
- 2003-08-14 BR BRPI0313942A patent/BRPI0313942C1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 KR KR1020077014809A patent/KR20070086768A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 CA CA 2495577 patent/CA2495577C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 PL PL37767803A patent/PL377678A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 AP AP2005003237A patent/AP2005003237A0/xx unknown
- 2003-08-14 EP EP20030791110 patent/EP1594858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 PT PT03791110T patent/PT1594858E/pt unknown
- 2003-08-14 EA EA200500174A patent/EA008448B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 NZ NZ538427A patent/NZ538427A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 ES ES03791110T patent/ES2333219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 DK DK03791110T patent/DK1594858T3/da active
- 2003-08-14 DE DE60329715T patent/DE60329715D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 WO PCT/IB2003/003634 patent/WO2004020431A2/en active Application Filing
- 2003-08-14 JP JP2004569727A patent/JP4551771B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 AU AU2003250499A patent/AU2003250499B2/en not_active Ceased
- 2003-08-14 MX MXPA05001256A patent/MXPA05001256A/es active IP Right Grant
- 2003-08-14 GE GEAU2003008665 patent/GEP20064005B/en unknown
- 2003-08-14 KR KR20057003493A patent/KR100816166B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-14 OA OA1200500059A patent/OA12916A/en unknown
- 2003-08-14 SI SI200331687T patent/SI1594858T1/sl unknown
- 2003-08-14 CN CNB038206218A patent/CN1319966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 AT AT03791110T patent/ATE445610T1/de active
- 2003-08-19 DO DO2003000694A patent/DOP2003000694A/es unknown
- 2003-08-25 HN HN2003000257A patent/HN2003000257A/es unknown
- 2003-08-25 PE PE2003000864A patent/PE20050131A1/es active IP Right Grant
- 2003-08-26 US US10/648,151 patent/US7071337B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-26 UY UY27952A patent/UY27952A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 MY MYPI20033225 patent/MY139357A/en unknown
- 2003-08-26 AR ARP030103073 patent/AR041055A1/es unknown
- 2003-08-27 TW TW92123585A patent/TW200407131A/zh unknown
-
2005
- 2005-01-20 IS IS7660A patent/IS2738B/is unknown
- 2005-02-10 IL IL166832A patent/IL166832A/en active IP Right Grant
- 2005-02-14 CU CU20050031A patent/CU23413B7/es not_active IP Right Cessation
- 2005-02-22 CR CR7698A patent/CR7698A/es unknown
- 2005-02-28 EC ECSP055633 patent/ECSP055633A/es unknown
- 2005-02-28 HR HRP20050191AA patent/HRP20050191B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-02-28 MA MA28124A patent/MA27389A1/fr unknown
- 2005-03-14 NO NO20051303A patent/NO20051303L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-14 RS YUP-2005/0180A patent/RS20050180A/sr unknown
- 2005-11-18 HK HK05110348A patent/HK1078571A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-30 CY CY20091101249T patent/CY1110580T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20050191A9 (hr) | Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva | |
JP4522635B2 (ja) | 抗増殖剤として有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
JP2007501854A (ja) | 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド[3,4−d]ピリミジン類 | |
HRP20010574A2 (en) | Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents | |
EP1613629A1 (en) | Substituted 4-amino 1,2,4 triazolo 4,3-a quinoxalines | |
ZA200501353B (en) | Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents | |
OA12098A (en) | Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
A9IS | Complete republication of an hr-a document | ||
B1PR | Patent granted | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20190719 Year of fee payment: 17 |
|
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200720 Year of fee payment: 18 |
|
PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20210814 |