HRP20050191A9 - Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva - Google Patents

Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva Download PDF

Info

Publication number
HRP20050191A9
HRP20050191A9 HRP20050191AA HRP20050191A HRP20050191A9 HR P20050191 A9 HRP20050191 A9 HR P20050191A9 HR P20050191A A HRP20050191A A HR P20050191AA HR P20050191 A HRP20050191 A HR P20050191A HR P20050191 A9 HRP20050191 A9 HR P20050191A9
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
optionally substituted
quinolin
compound
formula
piperidin
Prior art date
Application number
HRP20050191AA
Other languages
English (en)
Inventor
John Charles Kath
Joseph Peter Lyssikatos
Huifen Faye Wang
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HRP20050191A2 publication Critical patent/HRP20050191A2/xx
Publication of HRP20050191A9 publication Critical patent/HRP20050191A9/hr
Publication of HRP20050191B1 publication Critical patent/HRP20050191B1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1, te na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, gdje R, R, Ri Rsu definirani kao u ovoj specifikaciji. Ovaj izum se također odnosi i na postupke liječenja abnormalnog staničnog rasta, poput raka, kod sisavaca primjenom spojevi formule 1, te na farmaceutske pripravke namijenjene liječenju takvih poremećaja, koji sadrže spojeve formule 1. Ovaj izum se također odnosi i na postupke dobivanje spojeva formule 1.

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na nove derivate benzimidazola korisne u liječenju abnormalnog staničnog rasta, poput raka, kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi i na postupak upotrebe takvih spojeva u liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavaca, osobito ljudi, te na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve.
Poznato je da stanica može postati kancerozna transformacijom dijela svoje DNA u onkogen (tj. gen koji, prilikom aktivacije, uzrokuje nastanak zloćudnih tumorskih stanica). Mnogi onkogeni kodiraju protein koji su aberantne tirozinske kinaze, koje mogu uzrokovati staničnu transformaciju. Alternativno hiperekspresija normalne protoonkogene tirozinske kinaze također može uzrokovati proliferativne poremećaje, koji ponekad rezultiraju zloćudnim fenotipom.
Receptorske tirozinske kinaze su enzimi koji prolaze kroz staničnu membranu, te posjeduju izvanstaničnu vežuću domenu za čimbenike rasta, poput čimbenika rasta epiderma, transmembransku domenu, te unutarstanični dio, koji funkcionira kao kinaza koja fosforilira specifične tirozinske ostatke u proteinima, te stoga utječe na staničnu proliferaciju. Druge receptorske tirozinske kinaze uključuju c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr i VEGFR. Poznato je da su takve kinaze često aberantno eksprimirane kod uobičajenih oblika raka kod ljudi, poput raka dojke, gastrointestinalnog raka, poput raka debelog crijeva, rektuma ili želuca, leukemija, te raka jajnika, bronha ili gušterače. Također se pokazalo da je receptor čimbenika rasta epiderma (EGFR), koji posjeduje aktivnost tirozinske kinaze, mutiran i/ili hipereksprimiran kod mnogih oblika raka kod ljudi, poput tumora mozga, pluća, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, dojke, glave i vrata, jajnika, ginekoloških organa i štitnjače.
Prema tome, prepoznato je da su inhibitori receptorskih tirozinskih kinaza korisni kao selektivni inhibitori rasta stanica raka kod sisavaca. Kao primjer, erbstatin, inhibitor tirozinske kinaze, selektivno koči rast karcinoma dojke kod ljudi, presađenog atimičnim golim miševima, koji eksprimira tirozinsku kinazu receptora čimbenika rasta epiderma (EGFR), no ne utječe na rast drugih oblika karcinoma koji ne eksprimiraju receptor EGF. Stoga su spojevi prema ovom izumu koji su selektivni inhibitori izvjesnih receptorskih tirozinskih kinaza, osobito PDGFr, korisni u liječenju abnormalnog staničnog rasta, osobito raka, kod sisavaca.
Također se pokazalo da i različiti drugi spojevi, poput derivata stirena, posjeduju inhibitorska svojstva naspram tirozinskih kinaza. Preciznije, pet objavljenih Europskih patenata, odnosno EP 0 566 226 A1 (objavljen 20. listopada 1993.), EP 0 602 851 A1 (objavljen 22. lipnja 1994.), EP 0 635 507 A1 (objavljen 25. siječnja 1995.), EP 0 635 498 A1 (objavljen 25. siječnja 1995.), te EP 0 520 722 A1 (objavljen 30. prosinca 1992.), odnosi se na izvjesne bicikličke derivat, osobito derivat kinazolina, koji posjeduju antikancerozna svojstva, koja su rezultat njihovih inhibitorskih svojstava naspram tirozinskih kinaza. Također, Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO 92/20642 (objavljena 26. studenog 1992.), odnosi se na izvjesne bismono- i bicikličke arilne i heteroarilne spojeve kao inhibitore tirozinskih kinaza korisne u inhibiranju abnormalne stanične proliferacije. Međunarodne patentne prijave objavljene kao WO96/16960 (objavljena 6. lipnja 1996.), WO 96/09294 (objavljena 6. ožujka 1996.), WO 97/30034 (objavljena 21. kolovoza 1997.), WO 98/02434 (objavljena 22. siječnja 1998.), WO 98/02437 (objavljena 22. siječnja 1998.), te WO 98/02438 (objavljena 22. siječnja 1998.), također se odnose na supstituirane bicikličke heteroaromatske derivate kao inhibitore tirozinskih kinaza korisne u istu svrhu. Također vidjeti WO 99/16755, J. Med. Chem., 41, 5457-5465, (1998.), te J. Med. Chem., 42, 2373-2382, (1999.).
BIT IZUMA
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1
[image] ,
ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, hidrate ili solvate, gdje se svakog od R1, R2 i R3 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8;
gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje n je cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom;
gdje se svakog od R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila;
gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te
gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8.
U jednoj izvedbi ovog izuma svakog od R1, R2 i R3 neovisno se bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila, halogena i cijano.
U jednoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)mH.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 5, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-2 supstituenta R1.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje je R4 -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-8-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-8-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U poželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(5-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 5-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U najpoželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R1.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 5, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-2 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-2 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-8-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-8-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
Ovaj izum se nadalje odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(6-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U poželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(5-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 5-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U najpoželjnijoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje R4 je -(CH2)m(4-eročlani heterocikl), gdje m je 1, te gdje navedena 4-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1 supstituentom R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1 supstituentom R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
U poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na spojeve formule 1, gdje se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spojeve formule 1, gdje R1 se bira iz skupine koju čine H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen i cijano.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spojeve formule 1, gdje R1 skupina je C1-C6 alkil, kojeg se bira između metila, butila, etila, propila i pentila.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma C1-C6 alkil se bira između metila, butila, etila i propila.
U poželjnoj izvedbi R1 skupina je C1-C6 alkil, kojeg se bira između metila, butila i etila.
U poželjnijoj izvedbi R1 skupina je metil.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma svakog R5 i R6 u spoju formule 1 se neovisno bira između metila, etila, propila i butila.
U poželjnoj izvedbi svakog R5 i R6 se neovisno bira između metila i etila.
U poželjnijoj izvedbi svaki R5 i R6 je metil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-8-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-8-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-6-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(6-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 3, te gdje navedena 6-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(5-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 5-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 2, te gdje navedena 4-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R1.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-4 heteroatoma, koje se svakog bira između O, S i N, uz uvjet da 4-10-eročlani heterociklički prsten ne sadrži 2 susjedna O ili S atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-4 O atoma, uz uvjet da prsten ne sadrži 2 susjedna O atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-2 O atoma, uz uvjet da prsten ne sadrži 2 susjedna O atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1 O atom.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-4 N atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1-2 N atoma.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma heterociklička skupina u R4 sadrži 1 N atom.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-8-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-8-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-6-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-6-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(6-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 6-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(5-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 5-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma R4 je -(CR5R6)m(4-eročlani nearomatski heterociklički), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine azetidinil, tiazolil, kinolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, homopiperazinil, oksetanil, homopiperidinil, indolinil, dioksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil i 3H-indolil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, homopiperidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil i kinolizinil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
U sljedećoj specifičnoj izvedbi ovog izuma navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira iz skupine koju čine tetrahidrofuranil, morfolino, oksetanil i 4H-piranil.
Poželjni spojevi uključuju one koje se bira iz skupine koju čine:
1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
1-[2-(5-izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin;
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati navedenih spojeva.
U jednoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine:
1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(+)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
(–)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati navedenih spojeva.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-[2-(5-izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu se bira iz skupine koju čine 1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin, i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenog spoja.
U jednoj poželjnoj izvedbi spoj prema ovom izumu je benzensulfonatna sol bilo kojeg od gore navedenih spojeva.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule 1 djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.
U jednoj poželjnoj izvedbi ovog izuma abnormalni stanični rast je rak.
U jednoj izvedbi ovog izuma rak se bira između raka pluća, raka kostiju, raka gušterače, želuca, raka kože, raka glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, ginekoloških organa, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, raka maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava, raka štitnjače, raka nusštitnjače, raka nadbubrežne žlijezde, sarkoma mekog tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, skvamoznih stanica, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda, karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice, novotvorina središnjeg živčanog sustava (CNS), primarnog limfoma CNS-a, tumora kralježnične moždine, mozga, adenoma hipofize, ili kombinacija jednog ili više od gore navedenih oblika raka.
U poželjnoj izvedbi ovog izuma rak se bira iz skupine koju čine rak mozga, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jajnika, prostate, kolorektuma, pluća, bubrega, jajnika, ginekoloških organa i štitnjače.
U poželjnoj izvedbi ovog izuma rak se bira iz skupine koju čine rak prostate, dojke, pluća, debelog crijeva i jajnika.
U sljedećoj poželjnoj izvedbi ovog izuma rak se bira iz skupine koju čine rak prostate, dojke i pluća.
U poželjnijoj izvedbi rak dojke je metastatski rak dojke.
U poželjnijoj izvedbi rak pluća je rak velikih stanica pluća.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma abnormalni stanični rast je nekancerozni.
U jednoj izvedbi ovog izuma nekancerozni abnormalni stanični rast je dobroćudna hiperplazija kože ili prostate.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja vaskulogeneze, restenoze, ateroskleroze ili angiogeneze kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, djelotvorne u liječenju vaskulogeneze, restenoze, ateroskleroze ili angiogeneze.
U jednoj poželjnoj izvedbi ovaj se izum odnosi na postupak liječenja bolesti povezane s vaskulogenezom ili angiogenezom.
U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, u kombinaciji s antitumorskim sredstvom, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, te antiandrogeni.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
U jednoj izvedbi ovog izuma farmaceutski pripravak formule 1 upotreba u liječenju abnormalnog staničnog rasta poput raka.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak dobivanja spoja formule 1
[image] ,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, hidrata ili solvata, gdje se svakog od R1, R2 i R3 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8;
gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje n je cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom;
gdje se svakog R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila;
gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8,
a koji postupak se sastoji u obradi spoja formule 2
[image] ,
kiselinom kako bi se dobilo spoj formule 1.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju raka, poput raka mozga, pluća, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostata, kolorektuma, jajnika, testisa, ginekoloških organa ili štitnjače. U sljedećoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja, poput dobroćudne hiperplazije kože (npr. psorijaze), restenoze ili prostate (npr. dobroćudne hipertrofije prostate (BPH)).
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju pankreatitisa ili bolesti bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i dijabetesom uzrokovanu bubrežnu bolest) kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen sprječavanju usađivanja blastociste kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen liječenju bolesti povezane s vaskulogenezom, restenozom, aterosklerozom ili angiogenezom kod sisavca, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj izvedbi navedeni farmaceutski pripravak je namijenjen liječenju bolesti koju se bira iz skupine koju čine tumorska angiogeneza, kronična upalna bolest, poput reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, bolesti kože, poput psorijaze, ekcema i skleroderme, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija u ranijoj dobi, makularna degeneracija povezana sa starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva, te epidermoidni rak.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata. U jednoj izvedbi navedeni postupak se odnosi na liječenje raka, poput raka mozga, skvamoznih stanica, mokraćnog mjehura, želuca, gušterače, dojke, glave, vrata, jajnika, prostate, kolorektuma, pluća, bubrega, jajnika, testisa, ginekoloških organa ili štitnjače. U sljedećoj izvedbi navedeni postupak se odnosi na liječenje nekanceroznog hiperproliferativnog poremećaja, poput dobroćudne hiperplazije kože (npr. psorijaze), restenoze ili prostate (npr. dobroćudne hipertrofije prostate (BPH)).
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata, u kombinaciji s terapijski djelotvornom količinom antitumorskog sredstva, koje se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze, te antiandrogeni.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja pankreatitisa ili bolesti bubrega kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak sprječavanja usađivanja blastociste kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak liječenja bolesti povezanih s vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu djelotvorne količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata. U jednoj izvedbi navedeni postupak je namijenjen liječenju bolesti koju se bira iz skupine koju čine tumorska angiogeneza, kronična upalna bolest, poput reumatoidnog artritisa, ateroskleroze, bolesti kože, poput psorijaze, ekcema i skleroderme, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija u ranijoj dobi, makularna degeneracija povezana sa starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kaposijev sarkom i rak jajnika, dojke, pluća, gušterače, prostate, debelog crijeva, te epidermoidni rak.
Pacijenti koje se može liječiti spojevima formule 1, kao i farmaceutski prihvatljivom solima, predlijekovima i hidratima navedenih spojeva, postupcima prema ovom izumu uključuju, primjerice, pacijente s dijagnozom psorijaze, restenoze, ateroskleroze, BPH, raka pluća, raka kostiju, CMML, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, testisa, tumora ginekoloških organa (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkinove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, čvrstih tumora u dječjoj dobi, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. karcinoma bubrežnih stanica, karcinoma nakapnice), ili novotvorina središnjeg živčanog sustava (npr. primarnog limfoma CNS-a, tumora kralježnične moždine, glioma moždanog debla ili adenoma hipofize).
Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak namijenjen inhibiranju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, u kombinaciji s količinom kemoterapeutika, gdje količine spoja, soli, solvata ili predlijeka, te kemoterapeutika su zajedno djelotvorne u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta. Danas su u struci poznati mnogi kemoterapeutici. U jednoj izvedbi kemoterapeutik se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbenika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, npr. antiandrogeni.
Ovaj izum se nadalje odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca ili liječenja hiperproliferativnog poremećaja, gdje se navedeni postupak sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili predlijeka, u kombinaciji s terapijom zračenjem, gdje je količina spoja, soli, solvata ili predlijeka u kombinaciji s terapijom zračenjem djelotvorna u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta ili liječenju hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca. U struci su poznate tehnike primjene terapije zračenjem, a te tehnike može se upotrijebiti u kombinacijskoj terapiji opisanoj u ovoj specifikaciji. Primjenu spoja prema ovom izumu u ovoj kombinacijskoj terapiji može se odrediti kao što je opisano u ovoj specifikaciji.
Smatra se da spojevi formule 1 mogu učiniti abnormalne stanice osjetljivijima na liječenje zračenjem u svrhu ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih stanica. Prema tome, ovaj izum se nadalje odnosi na postupak sentitizacije abnormalnih stanica kod sisavca, liječenjem zračenjem koji se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja formule 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili solvata, gdje je navedena količina djelotvorna u sentitizaciji abnormalnih stanica liječenih zračenjem. Količina spoja, soli ili solvata u ovom postupku može se odrediti načinima određivanja djelotvornih količina takvih spojeva opisanih u ovoj specifikaciji.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja i farmaceutski pripravak namijenjen inhibiranju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, njegovog predlijeka, ili njegovog izotopno obilježenog derivata, te količinu jedne ili više tvari koje se bira između antiangiogenetskih sredstava, inhibitora prijenosa signala i antiproliferativnih sredstava.
Antiangiogenetska sredstva, poput inhibitora MMP-2 (matrične metaloprotienaze 2), inhibitora MMP-9 (matrične metaloprotienaze 9), te inhibitora COX-II (ciklooksigenaze II), može se upotrijebiti u sprezi sa spojem formule 1 i
farmaceutskim pripravcima opisanim u ovoj specifikaciji. Primjeri korisnih inhibitora COX-II uključuju CELEBREX�
(alekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primjeri korisnih inhibitora matričnih metaloproteinaza opisani su u dokumentima WO 96/33172 (objavljen 24. listopada 1996.), WO 96/27583 (objavljen 7. ožujka 1996.), Europskoj patentnoj prijavi br. 97304971,1 (podnesena 8. srpnja 1997.), Europskoj patentnoj prijavi br. 99308617,2 (podnesena 29. listopada 1999.), WO 98/07697 (objavljen 26. veljače 1998.), WO 98/03516 (objavljen 29. siječnja 1998.), WO 98/34918 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/34915 (objavljen 13. kolovoza 1998.), WO 98/33768 (objavljen 6. kolovoza 1998.), WO 98/30566 (objavljen 16. srpnja 1998.), Europskom patentu br. 606,046 (objavljen 13. srpnja 1994.), Europskom patentu br. 931,788 (objavljen 28. srpnja 1999.), WO 90/05719 (objavljen svibnja 331, (1990.)), WO 99/52910 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/52889 (objavljen 21. listopada 1999.), WO 99/29667 (objavljen 17. lipnja 1999.), Međunarodnoj PCT patentnoj prijavi br. PCT/IB98/01113 (podnesena 21. srpnja 1998.), Europskoj patentnoj prijavi br. 99302232,1 (podnesena 25. ožujka 1999.), Britanskoj patentnoj prijavi br. 9912961,1 (podnesena 3. lipnja 1999.), US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/148,464 (podnesena 12. kolovoza 1999.), US patentu br. 5,863,949 (objavljen 26. siječnja 1999.), US patentu br. 5,861,510 (objavljen 19. siječnja 1999.), te Europskom patentu br. 780,386 (objavljen 25. lipnja 1997.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Poželjni inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni s malom ili nikakvom inhibicijskom aktivnošću MMP-1. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matrične metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, te MMP-13).
Neki specifični primjeri inhibitora MMP korisnih u ovom izumu su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, te spojevi nabrojani u sljedećem popisu:
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(2-klor-4-fluorbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 4-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoilciklobutil)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 4-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (R)-3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R,3R)-1-[4-(4-fluor-2-metilbenziloksi)benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](1-hidroksikarbamoil-1-metiletil)amino]propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonil](4-hidroksikarbamoiltetrahidropiran-4-il)amino]propionska kiselina;
hidroksiamid 3-exo-3-[4-(4-klorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; te
hidroksiamid (R)-3-[4-(4-fluorfenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidrofuran-3-karboksilne kiseline;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva.
U ovom izumu također se može upotrijebiti i druga antiangiogenetska sredstva, uključujući i druge inhibitore COX-II i druge inhibitore MMP.
Spoj formule 1 također se može upotrijebiti uz inhibitore prijenosa signala, poput sredstava koja mogu inhibirati odgovore EGFR (receptor čimbenik rasta epiderma), poput protutijela na EGFR, protutijela na EGF, te molekula koje su inhibitori EGFR-a; inhibitori VEGF-a (čimbenik rasta vaskularnog endotela), poput receptora VEGF i molekule koje mogu inhibirati VEGF; te inhibitora receptora erbB2a, poput organskih molekula ili protutijela koja se vežu na receptor
erbB2, primjerice, HERCEPTIN� (Genentech, Inc., South San Francisco, California, SAD).
Inhibitori EGFR opisani su, primjerice, u dokumentima WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), WO 98/14451 (objavljen 9. travnja 1998.), WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), i US patentu br. 5,747,498 (objavljen 5. svibnja 1998.), te se takve tvari može upotrijebiti u ovom izumu, kao što je opisano u ovoj specifikaciji. Sredstva za inhibiranje EGFR uključuju, no ne ograničuju se na monoklonska protutijela C225, antiEGFR 22Mab (ImClone Sistems Incorporated, New York, New York, SAD), te ABX-EGF (Abgenix protutijelo) spojeve ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, SAD), i OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, SAD), VRCTC-310 (Ventech Research), te EGF fuzijski toksin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes). U ovom izumu može se upotrijebiti ova i druga sredstva za inhibiranje EGFR.
Inhibitore VEGF, primjerice SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, SAD), također se može kombinirati sa spojem prema ovom izumu. Inhibitori VEGF opisani su, primjerice, u dokumentima WO 99/24440 (objavljen 20. svibnja 1999.), Međunarodnoj PCT patentnoj prijavi PCT/IB99/00797 (podnesena 3. svibnja 1999.), u dokumentima WO 95/21613 (objavljen 17. kolovoza 1995.), WO 99/61422 (objavljen 2. prosinca 1999.), US patentu br. 5,834,504 (objavljen 10. studenog 1998.), WO 98/50356 (objavljen 12. studenog 1998.), US patentu br. 5,883,113 (objavljen 16. ožujka 1999.), US patentu br. 5,886,020 (objavljen 23. ožujka 1999.), US patentu br. 5,792,783 (objavljen 11. kolovoza 1998.), WO 99/10349 (objavljen 4. ožujka 1999.), WO 97/32856 (objavljen 12. rujna 1997.), WO 97/22596 (objavljen 26. lipnja 1997.), WO 98/54093 (objavljen 3. prosinca 1998.), WO 98/02438 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/16755 (objavljen 8. travnja 1999.), te WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), od kojih su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Sljedeći primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF korisnih u ovom izumu su IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, SAD); IMC-1C11 Imclone protutijelo, antiVEGF monoklonsko protutijelo firme Genentech, Inc., South San Francisco, California; te angiozim, sintetski ribozim firmi Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California). Ove i druge inhibitore VEGF u ovom izumu može se upotrijebiti kao što je opisano u ovoj specifikaciji.
Inhibitore receptora erbB2a, poput GW-282974 (Glaxo Wellcome plc.), te monoklonska protutijela AR-209 (Aronex Pharmaceutics Inc., The Woodlands, Texas, SAD) i 2B-1 (Chiron), također se može kombinirati sa spojevima prema ovom izumu, primjerice onima navedenim u dokumentima WO 98/02434 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 99/35146 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 99/35132 (objavljen 15. srpnja 1999.), WO 98/02437 (objavljen 22. siječnja 1998.), WO 97/13760 (objavljen 17. travnja 1997.), WO 95/19970 (objavljen 27. srpnja 1995.), US patentu br. 5,587,458 (objavljen 24. prosinca 1996.), te US patentu br. 5,877,305 (objavljen 2. ožujka 1999.), koji su svi uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti. Inhibitori receptor erbB2a korisni u ovom izumu također su opisani u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,341, podnesenoj 27. siječnja 1999., te u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/117,346, podnesenoj 27. siječnja 1999., od kojih su obje uključene u svojoj cijelosti u ovu specifikaciju kao reference. Spojevi koji inhibiraju receptor erbB2, te tvar opisana u gore navedenim PCT patentnim prijavama, US patentima, te US privremenim patentnim prijavama, kao i drugi spojevi i tvari koje inhibiraju receptor erbB2, može se upotrijebiti sa spojem prema ovom izumu, u skladu sa ovim izumom.
Spoj prema ovom izumu također se može upotrijebiti uz druga sredstva korisna u liječenju abnormalnog staničnog rasta ili raka, uključujući, no ne ograničujući se na sredstva koja mogu poboljšati antitumorske imunosne odgovore, poput protutijela na CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4), druga sredstva koja mogu blokirati CTLA4; te
antiproliferativna sredstva poput inhibitora farnezil-protein-transferaze i inhibitora �v�3, poput protutijela na �v�3 Vitaxin, te inhibitora �v�5 i slično. Specifična protutijela na CTLA4 koja se može upotrijebiti u ovom izumu uključuju
ona opisana u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/113,647 (podnesena prosinca 23, 1998.), uključenoj kao referenca u svojoj cijelosti, no u ovom se izumu može upotrijebiti i druga protutijela na CTLA4.
Spojeve formule 1, te njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati, može se svakog neovisno također upotrebljavati u palijativnoj neoadjuvantnoj/adjuvantnoj terapiji u ublažavanju simptoma koje uzrokuju bolesti nabrojane u ovoj specifikaciji, kao i simptoma koje uzrokuje abnormalni stanični rast. Takva terapija može biti monoterapija ili može biti u kombinaciji s kemoterapijom i/ili imunoterapijom.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak dobivanja spoja formule 1.
Termine "abnormalni stanični rast" i "hiperproliferativni poremećaj" upotrebljava se međusobno zamjenjivo u ovoj patentnoj prijavi.
"Abnormalni stanični rast", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, odnosi se na stanični rast neovisan o normalnim regulacijskim mehanizmima (npr. gubitak kontaktne inhibicije). To uključuje abnormalni rast: (1) tumorskih stanica (tumora) koje proliferiraju uz ekspresiju mutiranih tirozinskih kinaza ili hiperekspresiju receptorskih tirozinskih kinaza; (2) dobroćudnih i zloćudnih stanica drugih proliferativnih bolesti gdje dolazi do aktivacije aberantnih tirozinskih kinaza; (4) svih tumora koji proliferiraju uz receptorske tirozinske kinaze; (5) svih tumora koji proliferiraju uz aktivaciju aberantnih serinske/treoninskih kinaza; te (6) dobroćudnih i zloćudnih stanica drugih proliferativnih bolesti dolazi do aktivacije aberantnih serinskih/treoninskih kinaza.
Termin "liječiti", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači povlačenje, ublažavanje, sprječavanje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "liječenje", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, odnosi se na čin liječenja kao što je "liječiti" definirano neposredno gore.
Termin "Me" znači metil, "Et" znači etil, a "Ac" znači acetil.
Termin "halogen", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, znači fluor, klor, brom ili jod. Poželjne halogene skupine su fluor, klor i brom.
Termin "alkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje zasićene jednovalentne ugljikovodične radikale s nerazgranatim, razgranatim ili cikličkim ostacima (uključujući kondenzirane i premoštene bicikličke i spirocikličke ostatke), ili kombinaciju gore navedenih ostataka. Da bi alkilna skupina imala cikličke ostatke, skupina mora imati najmanje 3 atoma ugljika.
Termin "cikloalkil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje cikličke alkilne ostatke, gdje je alkil definiran kao gore. Upotrebu termina "cikloalkil" ne treba uzeti kao ograničenje termina "alkil" na acikličke ostatke.
Termin "alkenil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje alkilne ostatke s najmanje jednom dvostrukom vezom ugljik-ugljik, gdje je alkil definiran kao gore, uključujući E i Z izomere navedenog alkenilog ostatka.
Termin "alkinil", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje alkilne ostatke s najmanje jednom trostrukom vezom ugljik-ugljik, gdje je alkil definiran kao gore.
Termin "alkoksi", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje O-alkilne skupine, gdje je alkil definiran kao gore.
Termin "aril", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje organski radikal, izveden iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila ili naftila.
Termin "4-10-eročlani heterocikl", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje aromatske i nearomatske heterocikličke skupine koje sadrže 1-4 heteroatoma, koje se svakog bira između O, S i N, gdje svaka heterociklička skupina ima 4-10 atoma u svom prstenastom sustavu, uz uvjet da prsten u navedenoj skupini ne sadrži 2 susjedna O ili S atoma. Nearomatske heterocikličke skupine uključuju skupine sa samo 4 atoma u svom prstenastom sustavu, no aromatske heterocikličke skupine moraju imati najmanje 5 atoma u svom prstenastom sustavu. Heterocikličke skupine uključuju benzo-kondenzirane prstenaste sustave. Primjer 4-eročlane heterocikličke skupine je azetidinil (izveden iz azetidina). Primjer 5-eročlane heterocikličke skupine je tiazolil, a primjer 10-eročlane heterocikličke skupine je kinolinil.
Primjeri nearomatskih heterocikličkih skupina su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil, 3H-indolil i kinolizinil.
Primjeri aromatskih heterocikličkih skupina su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Spiro ostaci također ulaze u opseg ove definicije, uključujući 1-oksa-6-azaspiro[2.5]okt-6-il. Gore navedene skupine, kao što ih se izvodi iz skupina nabrojanih gore, mogu biti C-vezane ili N-vezane, gdje je to moguće. Kao primjer, skupina koju se izvodi iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezana), ili pirol-3-il (C-vezana). Nadalje, skupina koju se izvodi iz imidazola može biti imidazol-1-il (N-vezana), ili imidazol-3-il (C-vezana). Primjer heterocikličke skupine gdje su 2 atoma ugljika u prstenu supstituirani s okso (=O) ostacima je 1,1-dioksotiomorfolinil.
Fraza "farmaceutski prihvatljiva sol ili farmaceutski prihvatljive soli", kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ukoliko se drugačije ne naznači, uključuje soli kiselih ili bazičnih skupina koje mogu biti prisutne u spojevima formule 1. Spojevi formule 1 bazične prirode mogu tvoriti širok raspon soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrijebiti u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli takvih bazičnih spojeva formule 1 su oni koji tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput acetatnih, benzensulfonatnih, benzoatnih, bikarbonatnih, bisulfatnih, bitartaratnih, boratnih, bromidnih, kalcijevih edetatnih, kamsilatnih, karbonatnih, kloridnih, klavulanatnih, citratnih, dihidrokloridnih, edetatnih, edisilatnih, estolatnih, esilatnih, etilsukcinatnih, fumaratnih, gluceptatnih, glukonatnih, glutamatnih, glikolilarsanilatnih, heksilrezorcinatnih, hidrabaminskih, hidrobromidnih, hidrokloridnih, jodidnih, izotionatnih, laktatnih, laktobionatnatnih, lauratnih, malatnih, maleatnih, mandelatnih, mesilatnih, metil-sulfatnih, mukatnih, napsilatnih, nitratnih, oleatnih, oksalatnih, pamoatnih (embonatnih), palmitatnih, pantotenatnih, fosfatnih/difosfatnih, poligalakturonatnih, salicilatnih, stearatnih, subacetatnih, sukcinatnih, tanatnih, tartaratnih, teoklatnih, tosilatnih i valeratnih soli. Kako jedan spoj prema ovom izumu može sadržavati više kiselih ili bazičnih ostataka, spojevi prema ovom izumu mogu uključivati mono-, di- ili trisoli u jednom spoju.
Spojevi prema ovom izumu kisele prirode mogu tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a osobito kalcijeve, magnezijeve, natrijeve i kalijeve soli spojeva prema ovom izumu.
Ovaj izum uključuje u opseg zaštite predlijekove spojeva formule 1, gore. Općenito, takvi predlijekovi biti će funkcionalni derivati spojeva formule 1 koje se lako prevodi in vivo u traženi spoj formule 1. Konvencionalni postupci odabira i dobivanja pogodnih predlijekova kao derivata opisani su, primjerice, u "Design of Prodrugs", urednik H. Bundgaard, Elsevier, (1985.).
Predlijek može biti farmakološki inaktivni derivat biološki aktivne tvari ("osnovni lijek" ili "osnovna molekula") koji se mora pretvoriti u organizmu radi otpuštanja aktivnog lijeka, sa svojstvima koja olakšavaju unos u odnosu na molekulu osnovnog lijeka. Pretvorba in vivo može, primjerice, biti rezultat nekog metaboličkog procesa, poput kemijske ili enzimske hidrolize karboksilnog, fosfatnog ili sulfatnog estera, ili redukcije ili oksidacije osjetljive funkcionalne skupine.
Spojevi prema ovom izumu imaju jedan ili više asimetričnih centara, te, prema tome, mogu postojati i kao enantiomeri i kao dijastereoizomeri. Treba imati na umu da svi takvi izomeri i njihove smjese ulaze u opseg zaštite ovog izuma.
U spojevima formule 1, gdje se upotrebljavaju termini poput (CR4R5)m ili (CR4R5)t, R4 i R5 mogu varirati sa svakom iteracijom m ili t iznad 1. Kao primjer, kada m ili t su 2, termini (CR4R5)m ili (CR4R5)t mogu biti CH2CH2- ili -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, ili bilo koji slični ostaci koji ulaze u opseg definicija R4 i R5.
Izvjesni spojevi formule 1 mogu imati asimetrične centre, te stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Smatra se da svi optički izomeri i stereoizomeri spojeva formule 1, kao i njihove smjese, ulaze u opseg zaštite ovog izuma. S obzirom na spojeve formule 1, ovaj izum uključuje upotrebu racemata, jedan ili više enantiomernih oblika, jedan ili više dijastereomernih oblika, ili njihove smjese. Spojevi formule 1 također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih takvih tautomera i njihovih smjesa.
Ovaj izum također uključuje i izotopno obilježene spojeve, istovjetne onima nabrojanim za formulu 1, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni s atomom atomske mase ili masenog broja koji se razlikuje od onog koji obično dolazi u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Spojevi prema ovom izumu, njihovi predlijekovi, i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Izvjesni izotopno obilježeni spojevi prema ovom izumu, primjerice oni u koji su ugrađeni radioaktivn izotopi poput 3H i 14C, korisni su u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Osobito poželjni izotopi su tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C, zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti. Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljeni poluvijek in vivo ili smanjena potrebna doza, te, stoga, mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopno obilježene spojeve formule 1 prema ovom izumu i njihove predlijekove općenito se može dobiti provođenjem postupaka otkrivenih u Shemama i/ili Primjerima i Dobivanjema, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopno obilježenim.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji ih sadrže, te postupke liječenja proliferativnih poremećaja ili abnormalnog staničnog rasta primjenom predlijekova spojeva formule 1. Spojeve formule 1 sa slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim skupinama može se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve gdje je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dvije ili više (npr. 2, 3 ili 4) aminokiselinskih ostataka, kovalentno vezan preko amidne ili esterske veze na slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnau skupinu spojeva formule 1. Aminokiselinski ostaci uključuju, no ne ograničuju se na 20 prirodnih aminokiselina, koje se uobičajeno označuje troslovnim simbolima, nego također uključuju i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin,
norvalin, �-alanin, �-aminomaslačnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Također su
obuhvaćeni i dodatni tipovi predlijekova. Kao primjer, slobodne karboksilne skupine može se derivirati kao amide ili alkilne estere. Slobodne hidroksi skupine može se derivirati skupinama koje uključuju, no ne ograničuju se na hemisukcinat, fosfatne estere, dimetilaminoacetate, te fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je opisano u Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115, (1996.). Također su uključeni i karbamatni predlijekovi hidroksi i amino skupina, poput karbonatnih predlijekova, sulfonatnih estera i sulfatnih estera hidroksi skupina. Također je obuhvaćeno i deriviranje hidroksi skupina kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil-eteri, gdje acilna skupina može biti alkilni ester, izborno supstituiran sa skupinama koje uključuju, no ne ograničuju se na eterske, aminske i karboksilne funkcionalne skupine, ili gdje acilna skupina je aminokiselinski ester, kao što je opisano gore. Predlijekovi ovog tipa opisani su u J. Med. Chem., 39, 10, (1996.). Slobodne amine također se može derivirati kao amide, sulfonamide ili fosfonamide. Svi ovi ostaci za predlijekove mogu uključivati skupine koje uključuju, no ne ograničuju se na eterske, aminske i karboksilne funkcionalne skupine.
Shema 1
[image]
Detaljni opis izuma
Opći postupci sinteze koje se može navesti za dobivanje spojeva prema ovom izumu navedeni su u US patentu br. 5,990,146 (objavljen 23. studenog 1999.) (Warner-Lambert Co.) i PCT patentnim prijavama, objavljenim kao WO 99/16755 (objavljena 8. travnja 1999.) (Merck & Co.) i WO 01/40217 (objavljena 7. srpnja 2001.) (Pfizer, Inc.). Gore navedeni patent i patentne prijave uključeni su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Spojeve prema ovom izumu može se alternativno dobiti prema Shemi 1 iz 2-klor-8-benziloksikinolina (I) i odgovarajućeg 2-aminonitrobenzen (J), postupkom opisanim u Shemi 1. Supstituenti R1, R2, R3 i R4 definirani su kao za spojeve formule 1 u Biti izuma. Paladijem kataliziranom aminacijom I i J dobije se kinolin K. Redukcijom nitro skupine i uklanjanjem benzilne skupine katalitičkom hidrogenacijom dobije se benzimidazol L, kojeg se zatim može pretvoriti u odgovarajući triflat M. Drugom paladijem kataliziranom aminacijom s aminom N dobije se piperidinilkinolin O, a naknadnim uklanjanjem t-butiloksikarbonilne skupine dobije se željeni produkt 1.
Spojevi prema ovom izumu mogu imati asimetrične atome ugljika. Dijasteromerne smjese može se razdvojiti na njihove pojedinačne dijastereomere na osnovi razlika u njihovim fizičko-kemijskim svojstvima postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomere se može razdvojiti prevođenjem enantiomernih smjesa u dijastereomerne reakcijom s odgovarajućim optički aktivnim spojem (npr. alkoholom), razdvajanjem dijastereomera, te prevođenjem (npr. hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Sve takve izomere, uključujući dijastereomerne smjese i čiste enantiomere, smatra se dijelom ovog izuma.
Spojevi formule 1 su bazične prirode, te mogu tvoriti širok raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj formule 1 iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensom, i zatim prevesti potonju slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu kao mediju, ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Pažljivim otparavanjem otapala lako se dobije željenu čvrstu sol. Sol željene kiseline također se može istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, uz dodavanje u otopinu odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Aktivnost spojeva formule 1 može se odrediti sljedećim postupkom.
Opći ELISA-postupak s PGT-kinazom
[image]
Postupak ispitivanja
(a) Za oblaganje ploče, Nunc MaxiSorp ploču napuni se s po 100 µl po jažici poliGluTyr-a (PGT), razrijeđenog u dPBS-u (različite koncentracije). Ploču se inkubira preko noći na 37 °C. Supernatant s PGT se zatim baci, a ploče ispere 3 × puferom za ispiranje.
(b) PDGF enzim se zatim razrijedi u PB-u do odgovarajuće koncentracije, te se po jažici doda po 25 µl ove matične otopine.
(c) ATP se zatim razrijedi PB-om (iz 20 mM matične otopine) do odgovarajuće koncentracije (0,5 nM do 2 µM). Fosforilacijsku reakciju aktivira se dodavanjem 25 µl otopine ATP-a u svaku jažicu ploče za ispitivanje. Inkubaciju se nastavi približno 10 minuta, uz tresenje na sobnoj temperaturi.
(d) Reakciju se zaustavi aspiriranjem reakcijske smjese. Ploču se zatim ispere 4 × puferom za ispiranje.
(e) Protutijelo HRP-PY54 razrijedi se do odgovarajuće koncentracije u blokirajućem puferu. Zatim se po jažici doda 50 µl ove otopine, te inkubira 25-35 minuta na sobnoj temperaturi. Otopinu s protutijelom se aspirira, a ploču ponovno ispere 4 × puferom za ispiranje.
(f) Doseg reakcije određuje se mjerenjem apsorbancije svjetla uz valnu duljinu od 450 nm. Najprije se razvije boju dodavanjem otopine TMB-a, 50 µl po jažici, a reakciju pusti neka protječe dok jažice s pozitivnim signalima ne dostignu približno 0,6-1,2 jedinice OD450 (optička gustoća za valnu duljinu od 450 nm). Razvijanje boje se zatim zaustavi dodavanjem 50 µl po jažici 0,09 M H2SO4. Pozadinske kontrole su jažice bez PGT-a, ali koje sadrže sve druge komponente. Kao što je navedeno ranije, poželjni signal općenito je u rasponu od 0,6-1,2 jedinica OD, praktički bez pozadinskog signala.
Aktivnost spojeva prema ovom izumu in vitro u inhibiranju receptora PDGF� može se odrediti sljedećim postupkom.
Inhibiciju tirozin-kinazne aktivnosti može se mjeriti uz upotrebu rekombinantnog enzima u ispitivanju u kojem se mjeri
sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju egzogenog supstrata, poliGluTyr (PGT, Sigma�, 4:1). Citoplazmatsku domenu ljudskog receptora PDGF� (aminokiseline 559-1106) (F. Ishikawa i suradnici: Nature, 338: 557-562, (1989.))
eksprimira se u stanicama kukaca Sf9 kao fuzijski protein s glutation-S-transferazom (GST), uz pomoć bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se zatim pročisti iz lizata ovih stanica na glutation-agaroznim afinitetnim stupcima.
Ispitivanje enzima provodi se na pločama s 96 jažica obloženim PGT-om kao supstratom (0,625 µg PGT-a po jažici). Ispitivane spojeve razrijedi se u dimetil-sulfoksidu (DMSO), te doda na ploče s PTG-om tako da je konačna koncentracija u DMSO-u u testu 1,6 % (vol./vol.). Rekombinantni enzim razrijedi se u fosforilacijskom puferu (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakciju se započne dodavanjem ATP-a do konačne koncentracije od 10 µM. Nakon 10-minutne inkubacije na sobnoj temperaturi uz tresenje, reakcijsku smjesu se aspirira, a ploče ispere puferom za ispiranje (Tween-20 s 0,1 % PBS-a). Količinu fosforiliranog PGT-a kvantificira se inkubacijom s HRP (peroksidaza iz hrena)-konjugiranim PY-54 protutijelom (Transduction Laps), uz razvijanje s TMB-om i peroksidazom
(TMB je 3,3',5,5'-tetrametilbenzidin), te detekciju čitačem mikroploča BioRad� uz valnu duljinu od 450 nM. Inhibicija kinazne enzimske aktivnosti ispitivanim spojem detektira se kao smanjena apsorbancija, a koncentracija spoja nužna za
50 %-tno inhibiranje signala (u uvjetima ispitivanja) bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.
Kako bi se izmjerilo sposobnost spojeva da inhibiraju PDGFR� tirozin-kinaznu aktivnost za protein pune duljine kakav se nalazi u stanici, može se upotrijebiti stanice endotela svinjske aorte (PAE) transficirane ljudskim PDGFR�-om
(Westermark, Bengt i suradnici: PNAS, 87, str. 128-132, (1990.)). Stanice se nasadi na ploču s 96 jažica, te pusti neka se 6-8 sati vežu u istom mediju (Hamov F12) s 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Stanice su ispere, ponovno im se doda medij bez seruma, te ostavi inkubirati preko noći. Neposredno prije doziranja spoja stanicama se ponovno doda medij bez seruma. Ispitivane spojeve, otopljene u DMSO-u, razrijedi se u mediju (konačna koncentracija u DMSO-u 0,5 % (vol./vol.)). Na kraju 10-minutne inkubacije u medij se doda PDGF-BB (100 ng/ml, konačno), te inkubira 8 minuta. Stanice se ispere fiziološkom otopinom puferiranom Hepes-om (HBSS), te lizira u 50 µl HNTG pufera (20 mM Hepes,
pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,2 % Triton� X-100, 10 % glicerol, uz 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil-fluorid), 1 µg/ml
pepstatina, 1 µg/ml leupeptina, 1 µg/ml aprotonina, 2 mM natrijev pirofosfat, 2 mM natrijev ortovanadat), te razrijedi s 50 µl HG pufera za razrjeđivanje (20 mM Hepes, pH 7,5, 10 % glicerol, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil-fluorid), 1 µg/ml pepstatina, 1 µg/ml leupeptina, 1 µg/ml aprotonina, 2 mM natrijev pirofosfat, 2 mM natrijev ortovanadat). Doseg
fosforilacije PDGFR�-a mjeri se ELISA-testom. Ploče s 96 jažica obložene proteinom A blokira se Superblock-om (Pierce), te obloži s 0,5 µg po jažici anti-PDGFR� P20 protutijela (Santa Cruz, kataloški broj SC-339).
Sva nevezana protutijela ispere se s ploča prije dodavanja staničnog lizata. Nakon 2-satne inkubacije lizata (50 µl) na
sobnoj temperaturi s PDGFR� protutijelom, PDGFR�-vezani fosfotirozin kvantificira se razvijanjem s HRP-
konjugiranim PY-54 protutijelom i TMB-om, kao što je opisano gore. Sposobnost spojeva da 50 % inhibiraju autofosforilacijsku reakciju stimuliranu PDGF-BB-om u danim uvjetima, u odnosu na kontrole stimulirane PDGF-BB-om, bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj. Vrijednosti IC50 za spojeve prema ovom izumu, uključujući niže nabrojane primjere, uz gore navedeni postupak, općenito su u sljedećem rasponu: 1-1000 nM.
Aktivnost spojeva prema ovom izumu in vitro u inhibiranju receptora KDR/VEGF može se odrediti sljedećim postupkom.
Sposobnost spojeva prema ovom izumu da inhibiraju tirozin-kinazna aktivnost može se mjeriti uz upotrebu rekombinantnog enzima u ispitivanju u kojem se mjeri sposobnost spojeva da inhibiraju fosforilaciju egzogenog
supstrata, poliGluTyr (PGT, Sigma�, 4:1). Kinazna domena ljudskog receptora KDR/VEGF (aminokiseline 805-1350)
eksprimira se u stanicama kukaca Sf9 kao fuzijski protein s glutation-S-transferazom (GST), uz pomoć bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Protein se pročisti iz lizata ovih stanica na glutation-agaroznim afinitetnim stupcima. Ispitivanje enzima provodi se na pločama s 96 jažica obloženim PGT-om kao supstratom (0,625 µg PGT-a po jažici). Ispitivane spojeve razrijedi se u dimetil-sulfoksidu (DMSO), te doda na ploče s PTG-om tako da je konačna koncentracija u DMSO-u u testu 1,6 % (vol./vol.). Rekombinantni enzim razrijedi se u fosforilacijskom puferu (50 mM Hepes, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2). Reakciju se započne dodavanjem ATP-a do konačne koncentracije od 10 µM. Nakon 30-minutne inkubacije na sobnoj temperaturi uz tresenje, reakcijsku smjesu se aspirira, a ploče ispere puferom za ispiranje (Tween-20 s 0,1 % PBS-a). Količinu fosforiliranog PGT-a kvantificira se inkubacijom s HRP-konjugiranim (HRP je peroksidaza iz hrena) PY-54 protutijelom (Transduction Laps), razvija s TMB i peroksidazom (TMB je
3,3',5,5'-tetrametilbenzidin), a reakcijsku smjesu kvantificira čitačem mikroploča BioRad� uz valnu duljinu od 450 nM.
Inhibicija kinazne enzimske aktivnosti ispitivanim spojem detektira se kao smanjena apsorbancija, a koncentracija spoja nužna za 50 %-tno inhibiranje signala bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.
Kako bi se izmjerilo sposobnost spojeva da inhibiraju KDR tirozin-kinaznu aktivnost proteina pune duljine kakav se nalazi u stanici može se upotrijebiti stanice endotela svinjske aorte (PAE) transficirane ljudskim KDR (Waltenberger i suradnici: J. Biol. Chem., 269, 26988, (1994.)). Stanice se nasadi na ploču s 96 jažica, te pusti neka se vežu u istom mediju (Hamov F12) s 10 % FBS (fetalni goveđi serum). Stanice se zatim ispere, zatim im se doda medij bez seruma koji sadrži 0,1 % (vol./vol.) goveđeg seralbumina (BSA), te ostavi inkubirati 24 sata. Neposredno prije doziranja spoja stanicama se ponovno doda medij bez seruma (bez BSA). Ispitivane spojeve, otopljene u DMSO-u, razrijedi se u mediju (konačna koncentracija u DMSO-u je 0,5 % (vol./vol.)). Na kraju 2-satne inkubacije u medij se doda VEGF165 (50 ng/ml, konačno), te inkubira 8 minuta. Stanice se ispere, te lizira u HNTG puferu (20 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl,
0,2 % Triton� X-100, 10 % glicerol, 0,2 mM PMSF (fenilmetilsulfonil-fluorid), 1 µg/ml pepstatina, 1 µg/ml leupeptina,
1 ng/ml aprotonina, 2 mM natrijev pirofosfat, 2 mM natrijev ortovanadat). Doseg fosforilacije KDR mjeri se ELISA-testom. Ploče s 96 jažica obloži se s 1 µg po jažici kozjeg protukunićjeg protutijela. Nevezano protutijelo ispere se s ploče, a preostala mjesta blokira Superblock puferom (Pierce) prije dodavanja protuflk-1 C-20 protutijela (0,5 µg po ploči, Santa Cruz). Sva nevezana protutijela ispere se s ploča prije dodavanja staničnog lizata. Nakon 2-satne inkubacije lizata s flk-1 protutijelom KDR-vezani fosfotirozin kvantificira se razvijanjem s HRP-konjugiranim PY-54 protutijelom i TMB-om, kao što je opisano gore. Sposobnost spojeva da 50 % inhibiraju VEGF-om stimuliranu reakciju autofosforilacije u odnosu na VEGF-om stimulirane kontrole bilježi se kao vrijednost IC50 za ispitivani spoj.
Citosol iz ljudske jetre inkubira se uz upotrebu komercijalno dostupnog citosola očuvanog smrzavanjem (Tissue Transformation Technologies, 20 mg/ml proteina, Lot #HHC-0255). Citosol iz ljudske jetre polako se odmrzne, te razrijedi u 100 mM kalijevom fosfatnom puferu (pH 7,4) do konačne koncentracije proteina od 3,1 mg/ml, te zagrije do 37 °C. Inkubacije se započne dodavanjem matične otopine spoja otopljene u metanolu. Ukupnu koncentraciju u metanolu drži se na ili ispod 1 %. Nakon započinjanja reakcije, inkubacijsku smjesu se blago miješa, prikupi 0-minutni alikvot uzorka, te ugasi u jednakom volumenu acetonitrila koji sadrži unutarnji standard. Daljnje vremenske točke za prikupljanje su 5, 10, 15 i 30 minuta, a gasi se na jednak način. Uzorke se centrifugira, a supernatante analizira sustavom HPLC/MS/MS, uz odnos odgovora na površinu pika analita s onim za unutarnji standard. Linearna regresija prilagođena je podacima, a poluvijekovi su izračunati iz nagiba linije. Postotak iz preostalih proračuna dobije se pomoću poluvijeka iz prilagođenih podataka. Provedene su i kontrolne inkubacije radi praćenja varijabilnosti od dana do dana, te necitosolnog gubitka. Spojevi prema ovom izumu stabilni su u gore opisanom ispitivanju s citosolom ljudske jetre.
Primjenu spojeva prema ovom izumu (nadalje "aktivni spoj(evi)") može se izvršiti bilo kojim postupkom koji omogućuje otpuštanje spojeva na mjestu djelovanja. Ovi postupci uključuju oralnu, intraduodenalnu, parenteralnu (injekcijom) (uključujući intravensku, supkutanu, unutarmuskularnu, intravaskularnu ili infuzijsku), intraokularnu, unutarperitonealnu, intravezikularnu, intravaginalnu, topikalnu, te rektalnu primjenu.
Primijenjena količina aktivnog spoja ovisit će o subjektu kojeg se liječi, težini poremećaja ili stanja, brzini primjene, dostupnosti spoja i diskreciji nadležnog liječnika. Međutim, djelotvorna doza se kreće od približno 0,001-100 mg/kg tjelesne mase dnevno, po mogućnosti približno 1-35 mg/kg dnevno, u jednoj ili podijeljenim dozama. Za čovjeka teškog 70 kg to bi bila količina od 0,05-7 g dnevno, po mogućnosti približno 0,2-2,5 g dnevno. U nekim slučajevima su razine doze ispod niže granice gore navedenog raspona više no adekvatne, dok u drugom slučaju može se upotrebljavati i veće doze, bez uzrokovanja bilo kakve štetne nuspojave, uz uvjet da se takve veće doze najprije podijeli u nekoliko malih doza, koje se primjenjuje tijekom dana.
Aktivni spoj može se primijeniti kao samo terapijsko sredstvo ili može uključivati i jedan ili više drugih antitumorskih tvari, primjerice one koje se bira između, primjerice, inhibitora mitoze, primjerice vinblastina; alkilacijskiha sredstava, primjerice cisplatina, karboplatina i ciklofosfamida; antimetabolita, primjerice 5-fluoruracila, citozin-arabinozida i hidroksiuree, ili, primjerice, jedan od poželjnih antimetabolita otkrivenih u Europskoj patentnoj prijavi br. 239362, poput N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksokinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-l-glutaminske kiseline; inhibitore čimbenika rasta; inhibitore staničnog ciklusa; interkalacijske antibiotike, primjerice adriamicin i bleomicin;
enzime, primjerice interferon; te antihormone, primjerice antiestrogene, poput Nolvadex�-a (tamoksifen), ili, primjerice, antiandrogene poput Casodex�-a (4'-cijano-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3'-
(trifluormetil)propionanilid). Takvo kombinirano liječenje može se postići istodobnim, uzastopnim ili odvojenim doziranjem pojedinačnih komponenti liječenja.
Farmaceutski pripravak može, primjerice, biti u obliku pogodnom za oralnu primjenu kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacije s produljenim otpuštanjem, otopina, suspenzija, za parenteralnu injekciju kao sterilna otopina, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primjenu kao mast ili krema, ili za rektalnu primjenu kao supozitorij. Farmaceutski pripravak može biti u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednu primjenu preciziranih doza. Farmaceutski pripravak sadržavat će konvencionalnu farmaceutsku podlogu ili pomoćnu tvar, te spoj prema ovom izumu kao aktivni sastojak. Osim toga, može sadržavati i druga medicinska ili farmaceutska sredstva, podloge, adjuvanse itd.
Primjeri oblika za parenteralnu primjenu uključuju otopine ili suspenzije aktivnih spojeva u sterilnim vodenim otopinama, primjerice vodenoj otopini propilen-glikola ili dekstroze. Takve oblike doziranja može se, po želji, pogodno puferirati.
Pogodne farmaceutske podloge uključuju inertne razrjeđivače ili punila, vodu i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci mogu, po želji, sadržavati i dodatne sastojke, poput aroma, veziva, pomoćne tvari i slično. Stoga prilikom oralne primjene može se upotrebljavati tablete koje sadržavaju različite pomoćne tvari, poput limunske kiseline, uz dodatak različitih sredstava za raspadanje, poput škroba, alginske kiselina i izvjesnih složenih silikata, uz veziva, poput saharoze, želatine i arapske gume. Uz to, kod tabletiranja su često korisna i maziva, poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril-sulfata i talka. Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti i u meko i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama. Poželjan materijali, stoga, uključuju laktozu odnosno mliječni šećer i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije ili ljekoviti napici aktivni spoj koji sadrže može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te, po želji, emulgatorima ili suspendirajućima sredstvima, zajedno s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerola, ili njihovih kombinacija.
Poznati su postupci dobivanja različitih farmaceutskih pripravaka sa specifičnom količinom aktivnog spoja, ili će biti očigledni stručnjacima u ovom području tehnike. Primjere vidjeti u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje (1975.).
Primjeri i dobivanja iznijeti niže daljnje ilustriraju i daju primjere spojeva prema ovom izumu i postupke dobivanja takvih spojeva. Treba imati na umu da opseg sljedećih primjera i dobivanja ni na koji način ne ograničuje opseg zaštite ovog izuma. U sljedećim primjerima molekule s jednim kiralnim centrom, ukoliko se drugačije ne naznači, postoje kao racemska smjesa. Molekule s dva ili više kiralnih centara, ukoliko se drugačije ne naznači, postoje kao racemska smjesa dijastereomera. Pojedinačni enantiomer/dijastereomer može se dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Dobivanje općih međuprodukata
8-benziloksi-2-klorkinolin
2,8-kinolindiol (133,3 g, 0,827 mol) otopi se u 800 ml bezvodnog DMF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se kalijev karbonat (183 g, 1,32 mol), i zatim benzil-bromid (110 ml, 0,909 mol), a otopinu se zatim zagrije do 65 °C, te preko noći reagira na ovoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim izlije u 9 l vode, a dobivenu otopinu miješa se 5,5 sati na temperaturi okoliša, nakon čega se filtrira. Krutinu se ispere vodom, prikupi i suspendira u toluenu, a otopinu konačno koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 142 g 8-benziloksikinolin-2-ola. Ovaj materijal (142 g, 0,565 mol) otopi se u 500 ml DCE-a u atmosferi suhog N2. Oksalil-klorid (99 ml, 1,13 mol) ukapava se u ovu otopinu, a zatim 1 ml DMF-a. Nakon što je dodavanje gotovo reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na temperaturi okoliša, nakon čega se reakcijsku smjesu zagrije do 84 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 10 sati na toj temperaturi, te koncentrira u vakuumu. Dobiveni ostatak razdijeli se između DCM-a i zasićene vodene otopine NaHCO3. DCM sloj ponovno se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo smeđu krutinu. Krutinu se prekristalizira iz toluena kako bi se dobilo dva prinosa (68,3 g i 38,3 g) 8-benziloksi-2-klorkinolina.
tert-butilni ester piperidin-4-ilkarbaminske kiseline može se dobiti postupcima iz rada Carling i suradnici: J. Med. Chem., str. 2706, 42(14), (1999.) ili Maza i suradnici: J. Org. Chem., str. 6775, 66(20), (2001.).
Spojeve Formule 1 može se dobiti iz međuprodukta H (Primjer 1) postupkom opisanim u Shemi 1, opisanim u dobivanju 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina u Primjeru 2.
Primjer 1
Dobivanje tert-butilnog estera {1-[2-(5-hidroksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline (spoja H)
5-hidroksibenzimidazolni međuprodukt H može se dobiti postupkom opisanim u Shemi 2.
Shema 2
[image]
Dobivanje spoja B
8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline
2,8-kinolindiol (A) (20,0 g, 124 mmol) suspendira se u 500 ml diklormetana (DCM) u atmosferi suhog dušika (N2). U ovu otopinu doda se imidazol (20,3 g, 298 mmol), a zatim tert-butildimetilsilil-klorid (20,6 g, 137 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (1,50 g, 12,4 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se preko noći na temperaturi okoliša, nakon čega se razdijeli između DCM-a i 1 % vodene otopine natrijevog bisulfata (NaHSO4). DCM sloj se pričuva, te ispere još 2 × 1 % vodenom otopinom NaHSO4, zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (NaHCO3), te konačno slanom vodom. DCM sloj osuši se preko natrijevog sulfata (Na2SO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo sirovi produkt (40 g) u obliku bijele krutine. Krutinu se otopi u 500 ml bezvodnog tetrahidrofurana (THF) u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (48,7 g, 136 mmol), a otopinu ohladi do 0 °C. U ovu otopinu polako se doda (3,2 g, 136 mmol) natrijev hidrid (60 % u ulju). Nakon što je dodavanje gotovo, reakcijsku smjesu se zagrije do temperature okoliša. Nakon 1 sata doda se još 1,00 g natrijevog hidrida (60 % u ulju), te miješa još 30 minuta. Smjesu se koncentrira u vakuumu, te preuzme u DCM. Polako se ukapava voda (1,0 ml) kako bi se ugasilo sav neizreagirani natrijev hidrid, reakcijsku smjesu ekstrahira 2 × iz 0,1 N vodene otopine natrijevog hidroksida (NaOH), te ispere slanom vodom. DCM sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 57 g sirovog triflata B u obliku žutog ulja.
Dobivanje spoja C
([8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il](4-metoksi-2-nitrofenil)amin
8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline B (9,81 g, 24,1 mmol) i 4-metoksi-2-nitroanilin (4,86 g, 28,9 mmol) otopi se u 100 ml dioksana u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se (11,0 g, 33,7 mmol) cezijev karbonat (Cs2CO3), (900 mg, 1,45 mmol) racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (883 mg, 0,964 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 100 °C, te reagira 4 sata na toj temperaturi. Smjesu se zatim ohladi do temperature okoliša, koncentrira u vakuumu, obradi DCM-om, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo crvenu krutinu. Krutinu se flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje smjedom heksani/DCM (3:1) kako bi se dobilo 7,25 g C u obliku crvene krutine.
Dobivanje spoja D
N1-[8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il]-4-metoksibenzen-1,2-diamin
([8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il](4-metoksi-2-nitrofenil)amin C (21,9 g, 51,3 mmol) otopi se u 200 ml etanola (EtOH) i 70 ml THF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se 10 %-tni paladij na ugljiku (2,18 g), a zatim se ukapava 10 ml bezvodnog hidrazina. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na temperaturi okoliša, nakon čega se filtrira
kroz Celite�, a Celite� ispere DCM-om. Zajedno prikupljene filtrat koncentrira se u vakuumu, a dobiveni ostatak
razdijeli između DCM-a i zasićene vodene otopine NaHCO3. DCM sloj se zatim ponovno ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, te slanom vodom, osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 18,3 g smećkaste krutine kao naslovni spoj D.
Dobivanje spoja E
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ol
N1-[8-(tert-butildimetilsilaniloksi)kinolin-2-il]-4-metoksibenzen-1,2-diamin D (18,3 g, 46,1 mmol) otopi se u 40 ml 2-metoksietanola u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se formamidin-acetat (5,28 g, 50,7 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 125 °C, te reagira 1,5 sati na toj temperaturi. Otapalo se ukloni u vakuumu, a dobivenu krutinu triturira etil-eterom (Et2O), te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 13,3 g E u obliku ružičaste krutine.
Dobivanje spoja F
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ol E (13,9 g, 47,8 mmol) otopi se u 100 ml bezvodnog THF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se N-fenilbis(trifluormetansulfonimid) (20,3 g, 47,8 mmol), a otopinu zatim ohladi do 0 °C. U ovu otopinu polako se doda (1,31 g, 54,9 mmol) natrijev hidrid (60 % u ulju). Nakon što je dodavanje gotovo reakcijsku smjesu se zagrije do temperature okoliša. Nakon 30 minuta doda se još 500 mg natrijevog hidrida (60 % u ulju), zatim 3,50 g N-fenilbis(trifluormetansulfonimida), a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na temperaturi okoliša. Otapalo se zatim ukloni u vakuumu, a dobiveni ostatak preuzme u DCM. U ovu otopinu polako se doda 1,0 ml vode kako bi se razgradilo sav neizreagirani natrijev hidrid. Smjesu se zatim razdijeli između DCM-a i 0,1 N vodene otopine NaOH. DCM sloj se zatim ponovno ispere 0,1 N vodenom otopinom NaOH, a zatim slanom vodom, te osuši preko magnezijevog sulfata (MgSO4), filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 20,7 g sirovog F u obliku ružičaste krutine, koju se odmah upotrijebi u sljedećoj reakciji.
Dobivanje spoja G
tert-butilni ester {1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline
2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-ilni ester trifluormetansulfonske kiseline F (15,0 g, 35,4 mmol) i tert-butilni ester piperidin-4-ilkarbaminske kiseline (14,2 g, 70,9 mmol) otopi se u 200 ml dioksana u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se Cs2CO3 (16,2 g, 49,6 mmol), racemski BINAP (1,28 g, 2,12 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0) (1,29 g, 1,41 mmol), a reakcijsku smjesu grije do 100 °C, te preko noći reagira na ovoj temperaturi. Smjesu se zatim ohladi do temperature okoliša, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo narančastu pjenu. Pjenu se flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje gradijentom od smjese etil acetat (EtOAc)/DCM (1:5) do EtOAc/DCM (7:3), čime se dobije 12,3 g G u obliku žućkaste krutine.
Dobivanje spoja H
tert-butilni ester {1-[2-(5-hidroksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline
tert-butilni ester {1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline G (8,40 g, 17,7 mmol) otopi se u 50 ml trifluoroctene kiseline (TFA) u atmosferi suhog N2. Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta na temperaturi okoliša, nakon čega se koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo žuto ulje. Ovo ulje razdijeli se između DCM-a i 0,1 N vodene otopine NaOH. DCM sloj ponovno se ispere 0,1 N vodenom otopinom NaOH. DCM sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira kako bi se dobilo 5,85 g 1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina u obliku žute krutine.
CI m/z 374 [M + 1].
1H-NMR (CDCl3) � 8,66 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (brs, 2H).
1-[2-(5-metoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin (500 mg, 1,10 mmol) otopi se u 10 ml DCM-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se borov tribromid (300 ml, 3,30 mmol), a smjesu miješa preko noći na temperaturi okoliša. Doda se još 200 ml borovog tribromida, a smjesu miješa 2 sata. Reakcijsku smjesu se zatim izlije preko zdrobljenog leda, a pH dobivene otopine pažljivim dodavanjem natrijevog karbonata (Na2CO3) podesi na 9. Mulj se filtrira, a krutinu ispere vodom, a zatim s Et2O, te osuši u vakuumu kako bi se dobilo 1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)kinolin-2-il]-1H-benzimidazol-5-ol u obliku žute krutine.
CI m/z 360 [M + 1].
1H-NMR (DMSO) � 9,07 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
1-[8-(4-aminopiperidin-1-il)kinolin-2-il]-1H-benzimidazol-5-ol (460 mg, 1,30 mmol) otopi se u 5 ml bezvodnog DMF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se di-tert-butildikarbonat (279 mg, 1,30 mmol), a reakcijsku smjesu miješa se na temperaturi okoliša preko noći. Reakcijsku smjesu se zatim koncentrira u vakuumu, te razdijeli između DCM-a i zasićene vodene otopine NaHCO3. DCM sloj osuši se preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo žuta krutina. Krutinu se flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje s EtOAc kako bi se dobilo 273 mg H u obliku žute krutine.
Primjer 2
Dobivanje 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina
tert-butilni ester {1-[2-(5-hidroksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-il}karbaminske kiseline H (200 mg, 0,435 mmol) otopi se u 1,5 ml bezvodnog DMF-a u atmosferi suhog N2. U ovu otopinu doda se Cs2CO3 (170 mg, 0,520 mmol), a zatim ciklopropilmetan-bromid (46 ml, 0,48 mmol). Reakcijsku smjesu se zatim grije do 65 °C, te miješa 4 sata na toj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi do temperature okoliša, te razdijeli između EtOAc i vode. EtOAc sloj ispere se još 4 × vodom, te slanom vodom. EtOAc se zatim osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu, a dobiveno zeleno ulje flash-kromatografira na silikagelu, uz eluiranje smjesom MeOH/diklormetan (DCM) (2:98) kako bi se dobilo zeleno ulje. Ovo ulje otopi se u 1,5 ml TFA-a u atmosferi suhog N2. Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta na temperaturi okoliša, nakon čega se koncentrira u vakuumu, a dobiveni ostatak razdijeli između DCM-a i vodene otopine 0,1 N NaOH. DCM sloj se zatim ispere lužnatom slanom vodom (pH = 10), osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo 118 mg 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina u obliku žute krutine.
CI m/z 414 [M + 1].
1H-NMR (CDCl3) � 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,87 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (brs, 2H), 1,32 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,39 (m, 2H).
Primjer 3
Dobivanje besilatne soli 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina
Besilatna sol 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina dobije se reakcijom 1 ekvivalenta benzensulfonske kiseline s 1 ekvivalentom 1-[2-(5-ciklopropilmetoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il] piperidin-4-ilamina. Produkt se prikupi bilo kojom od dobro poznatih tehnika koje se upotrebljava u dobivanju soli organskih spojeva.
Primjer 4
Dobivanje 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
1-{2-[5-(3-Morfolin-4-ilpropoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 487,2.
Primjer 5
Dobivanje 1-(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
(±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 430,4. Racemat 1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi) benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina može se razdvojiti na njegove enantiomere tehnikama dobro poznatim prosječnim stručnjacima u ovom području tehnike.
Primjer 6
Dobivanje 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 444,4.
Primjer 7
Dobivanje 1-[2-(5-izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamina
1-[2-(5-Izobutoksibenzimidazol-1-il)kinolin-8-il]piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 410,0.
Primjer 8
Dobivanje 1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamina
1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin dobije se na način opisan u Primjeru 2, te je utvrđeno da mu je LRMS [MH+] 444,4.

Claims (15)

1. Spoj formule 1 [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, hidrat ili solvat, naznačen time što svakog od R1, R2 i R3 se neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8; gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje je n cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom; gdje se svakog od R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila; gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je -(CR5R6)nH.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R4 je -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 5, te gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino i oksetanil.
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što navedena heterociklička skupina u R4 sadrži jedan O atom.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time što R4 je -(CR5R6)m(4-eročlani nearomatski heterocikl), gdje m je cijeli broj od 0 do 1, te gdje navedena 4-eročlana nearomatska heterociklička skupina je izborno supstituirana s gdje navedena 4-10-eročlana heterociklička skupina je izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituirana s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time što se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine azetidinil, thiazolil, kinolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrothienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, homopiperazinil, oksetanil, homopiperidinil, indolinil, dioksanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, azabiciklo[2.2.2]heksanil i 3H-indolil.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time što se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira iz skupine koju čine tetrahidrofuranil, morfolino, oksetanil i 4H-piranil.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz skupine koju čine: 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; (±)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; (+)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; (–)-1-{2-[5-(tetrahidrofuran-3-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; 1-[2-(5-izobutoksibenzoimidazol-1-il)kinolin-8-il]-piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(tetrahidropiran-4-iloksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenih spojeva.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time što ga se bira iz skupine koju čine: 1-{2-[5-(3-morfolin-4-ilpropoksi)benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; 1-{2-[5-(3-metiloksetan-3-ilmetoksi) benzoimidazol-1-il]kinolin-8-il}piperidin-4-ilamin; i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi, hidrati i solvati gore navedenih spojeva.
11. Spoj prema patentnim zahtjevima 10, naznačen time što navedena sol je benzenesulfonatna sol.
12. Postupak liječenja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 djelotvorne u liječenju abnormalnog staničnog rasta.
13. Postupak liječenja hiperproliferativnog poremećaja kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapeutski djelotvorne količine spoja formule 1, ili farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili hidrata u kombinaciji s antitumorskim sredstvom kojeg se bira iz skupine koju čine inhibitori mitoze, alkilacijska sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori čimbernika rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni, inhibitori angiogeneze i antiandrogeni.
14. Farmaceutski pripravak namijenjen liječenju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja prema patentnom zahtjevu 1 djelotvornu u liječenju abnormalnog staničnog rasta i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
15. Postupak priprave spoja formule 1 [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka, hidrata ili solvata, gdje se svakog od R1, R2 i R3 neovisno bira između H, C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8; gdje R4 je -(CR5R6)nH ili -(CR5R6)m(4-10-eročlani heterocikl), gdje n je cijeli broj od 1 do 5, gdje m je cijeli broj od 0 do 5, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je aromatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R1, te gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl kada je nearomatski je izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R7 na bilo kojem položaju, te izborno supstituiran s 1-3 supstituenta R9 na bilo kojem položaju koji nije susjedan ili izravno vezan na heteroatom; gdje se svakog od R5 i R6 neovisno bira između H ili C1-C6 alkila; gdje se svakog od R7 i R8 neovisno bira između H, C1-C6 alkila i C3-C6 cikloalkila; te gdje se svakog R9 neovisno bira između halogena, cijano, CF3, difluormetoksi, trifluormetoksi, OC1-C6 alkila, OC3-C6 cikloalkila i NR7R8, naznačen time što se sastoji u obradi spoja formule 2 [image] , gdje R1, R2, R3 i R4 su definirani kao gore, za spoj formule 1, kiselinom kako bi se dobilo spoj formule 1.
HRP20050191AA 2002-08-28 2005-02-28 Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva HRP20050191B1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40652402P 2002-08-28 2002-08-28
US41704702P 2002-10-08 2002-10-08
PCT/IB2003/003634 WO2004020431A2 (en) 2002-08-28 2003-08-14 Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HRP20050191A2 HRP20050191A2 (en) 2005-10-31
HRP20050191A9 true HRP20050191A9 (hr) 2013-11-22
HRP20050191B1 HRP20050191B1 (hr) 2013-12-20

Family

ID=31981411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20050191AA HRP20050191B1 (hr) 2002-08-28 2005-02-28 Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva

Country Status (41)

Country Link
US (1) US7071337B2 (hr)
EP (1) EP1594858B1 (hr)
JP (1) JP4551771B2 (hr)
KR (2) KR20070086768A (hr)
CN (1) CN1319966C (hr)
AP (1) AP2005003237A0 (hr)
AR (1) AR041055A1 (hr)
AT (1) ATE445610T1 (hr)
AU (1) AU2003250499B2 (hr)
BR (1) BRPI0313942C1 (hr)
CA (1) CA2495577C (hr)
CR (1) CR7698A (hr)
CU (1) CU23413B7 (hr)
CY (1) CY1110580T1 (hr)
DE (1) DE60329715D1 (hr)
DK (1) DK1594858T3 (hr)
DO (1) DOP2003000694A (hr)
EA (1) EA008448B1 (hr)
EC (1) ECSP055633A (hr)
ES (1) ES2333219T3 (hr)
GE (1) GEP20064005B (hr)
HK (1) HK1078571A1 (hr)
HN (1) HN2003000257A (hr)
HR (1) HRP20050191B1 (hr)
IL (1) IL166832A (hr)
IS (1) IS2738B (hr)
MA (1) MA27389A1 (hr)
MX (1) MXPA05001256A (hr)
MY (1) MY139357A (hr)
NO (1) NO20051303L (hr)
NZ (1) NZ538427A (hr)
OA (1) OA12916A (hr)
PA (1) PA8580301A1 (hr)
PE (1) PE20050131A1 (hr)
PL (1) PL377678A1 (hr)
PT (1) PT1594858E (hr)
RS (1) RS20050180A (hr)
SI (1) SI1594858T1 (hr)
TW (1) TW200407131A (hr)
UY (1) UY27952A1 (hr)
WO (1) WO2004020431A2 (hr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2315663T3 (es) * 2003-06-24 2009-04-01 Pfizer Products Incorporated Procedimiento para la preparacion de derivados de 1-((benzoimidazol-1-il)quinolin-8-il)piperidin-4-ilamina.
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2582479C (en) * 2004-10-07 2011-07-12 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
EP1877444A2 (en) 2005-04-26 2008-01-16 Pfizer, Inc. P-cadherin antibodies
EA201300320A1 (ru) 2005-09-07 2014-02-28 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональные антитела человека к киназе-1, подобной рецептору активина
CA2651629A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
NZ602791A (en) * 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
US10835525B2 (en) 2012-09-26 2020-11-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
TWI599356B (zh) 2012-09-26 2017-09-21 安羅格製藥有限責任公司 抑制突變型ｃ－ｋｉｔ的方法
US11642340B2 (en) 2012-09-26 2023-05-09 Arog Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting mutant C-KIT
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
UA122062C2 (uk) * 2014-10-31 2020-09-10 Дженосаєнс Фарма Заміщені 2,4-діамінохіноліни як протиракові засоби
GB2543550A (en) 2015-10-21 2017-04-26 Hox Therapeutics Ltd Peptides
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
DK3452465T3 (da) 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
EP3359155A4 (en) 2016-11-02 2019-05-22 Arog Pharmaceuticals, Inc. CRENOLANIB FOR THE TREATMENT OF MUTATIONS ASSOCIATED WITH FLT3-MUTED PROLIFERATIVE DISEASES
CN107382984B (zh) * 2017-08-24 2020-07-10 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的制备方法
CN107382983B (zh) * 2017-08-24 2020-08-07 扬州市三药制药有限公司 一种治疗白血病药物的合成方法
CN110840893A (zh) 2018-12-13 2020-02-28 安罗格制药有限责任公司 含克莱拉尼的药物组合物及其用途
US11471451B2 (en) 2019-08-19 2022-10-18 Arog Pharmaceuticals, Inc. Uses of crenolanib
CN113024435B (zh) * 2019-12-09 2022-06-17 苏州恩华生物医药科技有限公司 连双环结构sigma-1受体抑制剂
EP4073102A4 (en) 2019-12-12 2024-05-08 Ting Therapeutics LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HEARING LOSS
WO2022019998A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
CN116234549A (zh) * 2020-08-05 2023-06-06 总医院公司 盐诱导激酶抑制剂
US11524006B2 (en) 2020-09-17 2022-12-13 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating TRK kinase associated proliferative disorders
US11969420B2 (en) 2020-10-30 2024-04-30 Arog Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders
CN113683594B (zh) * 2021-09-07 2022-12-27 曲靖师范学院 一种喹啉-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法和应用
JP2023063189A (ja) 2021-10-22 2023-05-09 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 以前の治療に対して再発性／不応性のｆｌｔ３突然変異増殖性障害を治療するためのクレノラニブ
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
CN114409632B (zh) * 2022-02-22 2024-04-30 北京鲲达宇科技有限公司 2-取代氨基-3-苯并咪唑取代的喹啉衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US5990146A (en) 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6624189B2 (en) * 1999-11-30 2003-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Byrostatin analogues, synthetic methods and uses
JP2008002005A (ja) * 2006-06-21 2008-01-10 Shimada Shoji Kk 衣服用パッド

Also Published As

Publication number Publication date
BR0313942A (pt) 2005-07-12
ATE445610T1 (de) 2009-10-15
BRPI0313942B1 (pt) 2019-06-04
KR20050036984A (ko) 2005-04-20
US7071337B2 (en) 2006-07-04
ES2333219T3 (es) 2010-02-18
CR7698A (es) 2007-11-23
RS20050180A (en) 2007-08-03
CN1319966C (zh) 2007-06-06
PE20050131A1 (es) 2005-03-21
HK1078571A1 (en) 2006-03-17
AP2005003237A0 (en) 2005-03-31
EP1594858B1 (en) 2009-10-14
BRPI0313942B8 (pt) 2020-08-04
PT1594858E (pt) 2009-12-14
ECSP055633A (es) 2005-04-18
MXPA05001256A (es) 2005-06-08
MA27389A1 (fr) 2005-06-01
DE60329715D1 (de) 2009-11-26
CA2495577A1 (en) 2004-03-11
DK1594858T3 (da) 2009-12-14
AU2003250499B2 (en) 2009-04-23
KR20070086768A (ko) 2007-08-27
HRP20050191A2 (en) 2005-10-31
IL166832A (en) 2011-03-31
BRPI0313942C1 (pt) 2021-05-25
JP2006501309A (ja) 2006-01-12
DOP2003000694A (es) 2004-02-29
OA12916A (en) 2006-10-13
JP4551771B2 (ja) 2010-09-29
CU23413B7 (es) 2009-09-08
SI1594858T1 (sl) 2010-01-29
TW200407131A (en) 2004-05-16
US20050124599A1 (en) 2005-06-09
UY27952A1 (es) 2004-03-31
NO20051303L (no) 2005-05-18
PA8580301A1 (es) 2005-05-24
CA2495577C (en) 2010-06-15
PL377678A1 (pl) 2006-02-06
IS2738B (is) 2011-06-15
EP1594858A2 (en) 2005-11-16
GEP20064005B (en) 2006-12-25
MY139357A (en) 2009-09-30
WO2004020431A3 (en) 2004-05-13
IS7660A (is) 2005-01-20
WO2004020431A2 (en) 2004-03-11
NZ538427A (en) 2007-04-27
EA200500174A1 (ru) 2005-08-25
CY1110580T1 (el) 2015-04-29
HN2003000257A (es) 2004-12-01
KR100816166B1 (ko) 2008-03-21
CN1678604A (zh) 2005-10-05
AR041055A1 (es) 2005-04-27
EA008448B1 (ru) 2007-06-29
AU2003250499A1 (en) 2004-03-19
HRP20050191B1 (hr) 2013-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050191A9 (hr) Novi derivati benzoimidazola korisni kao antiproliferativna sredstva
JP4522635B2 (ja) 抗増殖剤として有用な新規ベンゾイミダゾール誘導体
JP2007501854A (ja) 受容体型チロシンキナーゼ阻害薬としてのキナゾリン類およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジン類
HRP20010574A2 (en) Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
EP1613629A1 (en) Substituted 4-amino 1,2,4 triazolo 4,3-a quinoxalines
ZA200501353B (en) Novel benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
OA12098A (en) Novel benzuoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents.

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
A9IS Complete republication of an hr-a document
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20190719

Year of fee payment: 17

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20200720

Year of fee payment: 18

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20210814