CN109232600A - 具有抗肿瘤活性的o-对甲基苄基土甘草a、制备方法、及药物制剂和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的O‑对甲基苄基土甘草A，其化学结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及吡喃香豆素类化合物制备技术领域。更具体地说，本发明涉及一种具有抗 肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A、制备方法、及药物制剂和用途。
背景技术
香豆素是一类存在于伞形科、豆科、菊科、芸香科等的植物，具有苯并α-吡喃酮为母 核的天然产物，其具有抗肿瘤、抗氧化、抗HIV病毒、抗凝、抗微生物等多种生物活性。 就现代学者研究的趋势来看，香豆素类化合物具有来源广、种类多、合成较简单、相对分 子质量小、生物利用度高等优点，其药理作用得到了众多学者的关注与研究，其应用与开 发有实用价值。我国的植物资源来源丰富，因此香豆素衍生物的发展空间大。壮药中两粤 黄檀Dalbergia benthami Prain，又名：蕉藤麻，两粤檀，藤本，生于灌木、疏林丛中，分 布在广西、海南、广东等地。本课题组从两粤黄檀中分离出一单体化合物，并经1HNMR、 13CNMR、MS鉴定为土甘草A，其结构归为吡喃香豆素这一类化合物，在植物中的含量 很高，达到3.5％。土甘草A(吡喃香豆素)是大环共轭体系，具刚性平面结构，具有荧 光，其化学结构式如下所示：
初步药理作用显示土甘草A对DPPA和ABTS自由基均有明显的清除作用，自由基 与很多疾病如抗炎、抗肿瘤效应的靶点有关，初步抗炎、抗肿瘤活性显示土甘草A具有较 好的活性，如何对土甘草A进行全合成或半合成，突破自然来源有限的瓶颈，为吡喃香豆 素类化合物的进一步开发利用提供依据和参考，进一步，提高土甘草A对宫颈癌Hela抑 制效果是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A，其体外 抗肿瘤试验表明该化合物对宫颈癌Hela具有较强的抑制作用。
本发明还有一个目的是提供一种具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方 法，制作方法简单，且只需两步结晶即可提纯，提纯方法简便。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种具有抗肿瘤活性的O-对甲 基苄基土甘草A，其化学结构式如下所示：
提供了一种具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入DMF溶解后，加入碳酸钾，升温至80℃，分批加入过量的对甲基苄基溴，控制温度为60-80℃反应40-60min，得反应产物，反应产物提纯得O-对甲基苄基 土甘草A。
优选的是，土甘草A，碳酸钾、及对甲基苄基溴的摩尔比为1:0.1:2-10。
优选的是，土甘草A，及DMF的质量比为1:5-10。
优选的是，反应产物提纯的方法具体为：将反应产物冷却至室温，加水至沉淀析出完 全，过滤得沉淀结晶，沉淀结晶用二氯甲烷萃取3次取有机层，并将有机层水洗3次后无水硫酸钠干燥至少12h，蒸干溶剂后得粗产物，粗产物重结晶后过滤即可，其中，粗产物 重结晶所用溶剂为无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
提供了一种具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为由O-对甲基苄基土甘草A及药学上可接受的辅料制成。
优选的是，具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
优选的是，药学上可接受的辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、 甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、 碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
提供了一种具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的用途，所述的O-对甲基苄基 土甘草A在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、O-对甲基苄基土甘草A对肿瘤细胞株的抑制率达到72％，相对于土甘草A的10％有显著的提高，
第二、O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，制作方法简单，且只需两步结晶即可提纯，提纯方法简便。
第三、O-对甲基苄基土甘草A配合药学上可接受的辅料可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂多种剂型，适应广大患者用药需求。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明 的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字 能够据以实施。
<实施例1>
具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A，其化学结构式如下所示：
具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入其重量5倍量的DMF溶解后，加入碳酸钾，升温至80℃，分两批 等量加入对甲基苄基溴(两次加入对甲基苄基溴的间隔时间为10min)，控制温度为60-80℃之间，反应50min，得反应产物，将反应产物冷却至室温，加水至沉淀析出完全，过滤得 沉淀结晶，沉淀结晶用二氯甲烷萃取3次取有机层，并将有机层水洗3次后无水硫酸钠干 燥14h，蒸干溶剂后得粗产物，粗产物重结晶后过滤得O-对甲基苄基土甘草A，其中，土 甘草A，碳酸钾、及对甲基苄基溴的摩尔比为1:0.1:2，粗产物重结晶所用溶剂为无水乙醇。
制得的O-对甲基苄基土甘草A的为淡黄色固体，产率28.45％，m.p.211.5-213.8℃； FAB-MS m/z:：485.66([M+H]+)；
核磁共振氢谱数据：1HNMR(CDCl3，600MHz)δ：7.5(d，J＝12Hz，2H，ArH)， 7.1(d，J＝12Hz，2H，ArH)，6.9(d，J＝6Hz，4H，ArH)，6.6(t，J＝6Hz，J＝6Hz，2H， ArH)，5.7(d，J＝12Hz，H，ArH)，4.65(d，J＝30Hz，2H，-O-CH2-)，3.89(s，3H，-OCH3)， 3.7(s，3H，-OCH3)，2.3(d，J＝6Hz，3H，-CH3)，1.51(s，6H，-CH3)；
核磁共振碳谱数据：13CNMR(CDCl3，150Hz)δ：163.27，162.84，159.33，157.07，154.98，152.91，147.37，138.10，132.14，129.02，128.91，125.31，124.76，124.04，116.07，113.65，112.90，112.85，111.41，108.09，105.52，105.39，101.07，99.78，77.52，77.03，76.77，73.03，63.57，55.36。
<实施例2>
具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入其重量8倍量的DMF溶解后，加入碳酸钾，升温至80℃，分三批 等量加入对甲基苄基溴(相邻两次加入对甲基苄基溴的间隔时间为6min)，控制温度为 60-80℃之间反应40min，得反应产物，将反应产物冷却至室温，加水至沉淀析出完全，过 滤得沉淀结晶，沉淀结晶用二氯甲烷萃取3次取有机层，并将有机层水洗3次后无水硫酸 钠干燥15h，蒸干溶剂后得粗产物，粗产物重结晶后过滤得O-对甲基苄基土甘草A，其中， 土甘草A，碳酸钾、及对甲基苄基溴的摩尔比为1:0.1:6，粗产物重结晶所用溶剂为乙腈。
制得的O-对甲基苄基土甘草A的为淡黄色固体，产率32.85％。
<实施例3>
具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入其重量10倍量的DMF溶解后，加入碳酸钾，升温至80℃，分两 批等量加入对甲基苄基溴(两次加入对甲基苄基溴的间隔时间为10min)，控制温度为 60-80℃之间反应60min，得反应产物，将反应产物冷却至室温，加水至沉淀析出完全，过 滤得沉淀结晶，沉淀结晶用二氯甲烷萃取3次取有机层，并将有机层水洗3次后无水硫酸 钠干燥12h，蒸干溶剂后得粗产物，粗产物重结晶后过滤得O-对甲基苄基土甘草A，其中， 土甘草A，碳酸钾、及对甲基苄基溴的摩尔比为1:0.1:10，粗产物重结晶所用溶剂为无水 乙酸乙酯。
制得的O-对甲基苄基土甘草A的为淡黄色固体，产率34.15％。
<实施例4>
药物制剂，具体如表1所示：
表1
1、体外抗肿瘤活性实验
以实施例1制备的O-对甲基苄基土甘草A、及土甘草A作为待测化合物，分别采用MTS法进行体外抗肿瘤筛选，具体步骤为：
①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，细胞提前12～24小时接种培养；
②加入待测化合物溶液：用DMSO分别溶解待测化合物，设置待测化合物的初始浓度80μM，分别对宫颈癌Hela肿瘤细胞进行初筛，每孔终体积为200μl，每种处理均设3 个复孔；
③显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl 和培养液100μl，同步设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl的混合液)，继续 孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值；
④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值， 记录结果并处理得对应待测化合物对宫颈癌Hela肿瘤细胞的抑制率，如表2所示：
表2 O-对甲基苄基土甘草A对肿瘤细胞株的抑制率(％)
| 宫颈癌Hela | |
| O-对甲基苄基土甘草A | 72％ |
| 土甘草A | 10％ |
从表2的结果可以看出，本发明的O-对甲基苄基土甘草A经体外抗肿瘤实验表明，该化合物对宫颈癌Hela肿瘤细胞具有较高的抑制率，即该化合物具有强的抗肿瘤活性。 本发明为研究开发新的土甘草A药物提供了新的思路。
2、斑马鱼毒性检测实验
2.1实验材料：
选取由南方医科大学斑马鱼实验中心提供的野生型AB系雄性斑马鱼，养鱼系统为北 京爱生公司净水系统，制系统温度在28.5-29.5℃，盐浓度为0.03％-0.04％，pH为7.2-7.6， 昼夜光照控制14h光照，具体时间为8:30am-10：30pro)，10h黑夜；
斑马鱼培养液参照Zebrafish Book标准配制(0.137moL/L NaCl，5.4mmoL/L KCl，0.25mmoL/L Na2HPO4，0.44mmoL/L KH2PO4，1.3mmoL/L CaCl2，1.0mmoL/L MgSO4， 4.2mmoL/LNaHCO3)。
2.2药液的配制
土甘草A用二甲亚砜(DMSO)助溶，分别配成浓度为2.0mg/mL、1.5mg/mL、1mg/mL 的药液，避光置于-20℃冰箱保存；
实施例1制备的O-对甲基苄基土甘草A用二甲亚砜(DMSO)助溶，分别配成浓度 为2.0mg/mL、1.5mg/mL、1mg/mL的药液，避光置于-20℃冰箱保存。
2.3胚胎的处理方法
在正置显微镜下挑选正常发育6h(6hpf)的斑马鱼胚胎，随机移入6孔板的样孔中，每孔20枚；
取各浓度药液100μL及斑马鱼培养液加入各样孔中，使每孔所含DMSO终浓度为2％，并设纯孵化液组(对照组)及含2％DMSO的孵化液组。药物暴露72h，为尽量减 少实验误差，以上实验每个重复3遍，所用胚胎为同一批受精胚胎；
将斑马鱼胚胎分别置于6孔板且以1％-5％的DMSO以5个浓度梯度(1％、2％、3％、4％、5％)孵育斑马鱼胚胎，每组胚胎20个，每组实验重复3次。主要观测不同浓度DMSO 对斑马鱼胚胎造成的死亡或畸形的发生率；
2.4数据处理
采用概率单位法分析斑马鱼胚胎在不同药物浓度，药物暴露72h后，各系列代表药物的死亡率及致畸率；用SPSS 13.0卡方检验对各组间死亡率和畸形率进行比较，P<0.05时，有统计学意义。
2.5结果与讨论
斑马鱼胚胎的观察的指标有：
Ⅰ类指标(致死性指标)：卵凝结，无心跳，不孵化；
Ⅱ类指标(揭示受试药物特定的作用方式的非致死性指标)：无血液循环，发育畸形、 孵化延迟；
在对各浓度DMSO对斑马鱼影响实验中发现，1％、2％DMSO对斑马鱼胚胎影响不大。但当浓度达到3％以上时，胚胎发育出膜受到极大影响，脊柱弯曲严重，5％DMSO在48hpf 时全部胚胎无出膜，甚至有腐烂趋势。鉴于目标产物水溶性较差，1％DMSO仍出现沉淀， 因此本实验采用2％DMSO溶解目标产物。选取72hpf各系列代表药物斑马鱼胚胎(72hpf) 畸形率和死亡率进行统计。
表3斑马鱼胚胎(72hpf)畸形率和死亡率比较(n＝20)
由表3可知，各化合物在不同的浓度下均出现了不同程度的畸形，如不孵化、卵凝结、 脊柱弯曲、心包肿大，胚胎的死亡率和畸形率总和随着各化合物浓度的增加而增大，呈现 出量效关系，纯孵化液组及2％DMSO的孵化液组组胚胎发育正常，按时出膜，土甘草A 普遍表现出了较强的毒性，化合物2.0mg/L组中，对斑马鱼的死亡率和畸形率总和达到100％，死亡率达到了45％，表现出很强的胚胎毒性，O-对甲基苄基土甘草A对斑马鱼的 死亡率和畸形率低于土甘草A。含药实验组与对照组相比，死亡率和畸形率差异均有统计 学意义(P<0.01)。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运 用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地 实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限 于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (9)
1.具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A，其特征在于，其化学结构式如下所示：
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向土甘草A中加入DMF溶解后，加入碳酸钾，升温至80℃，分批加入过量的对甲基苄基溴，控制温度为60-80℃反应40-60min，得反应产物，反应产物提纯得O-对甲基苄基土甘草A。
3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，其特征在于，土甘草A，碳酸钾、及对甲基苄基溴的摩尔比为1:0.1:2-10。
4.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，其特征在于，土甘草A，及DMF的质量比为1:5-10。
5.如权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的制备方法，其特征在于，反应产物提纯的方法具体为：将反应产物冷却至室温，加水至沉淀析出完全，过滤得沉淀结晶，沉淀结晶用二氯甲烷萃取3次取有机层，并将有机层水洗3次后无水硫酸钠干燥至少12h，蒸干溶剂后得粗产物，粗产物重结晶后过滤即可，其中，粗产物重结晶所用溶剂为无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
6.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为由O-对甲基苄基土甘草A及药学上可接受的辅料制成。
7.如权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的药物制剂，其特征在于，其为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
8.如权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的药物制剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
9.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的O-对甲基苄基土甘草A的用途，其特征在于，所述的O-对甲基苄基土甘草A在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
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