CN101143861B - 一类b环4’-单取代黄酮化合物在制备抗柯萨奇b病毒感染的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一系列B环4′-单取代类黄酮类化合物的药用用途。通过实验证明，这些类黄酮类化合物具有明显的抗柯萨奇B病毒的活性，且具有高效低毒的优点；因此，可以用于单独制备抗柯萨奇B病毒感染的药物，与其他成分组合用于制备抗柯萨奇B病毒感染的药物。
Description
技术领域
本发明涉及B环4′-单取代黄酮类化合物的化学合成及其在制备抗柯萨奇B病毒感染药物方面的用途。
背景技术
柯萨奇病毒(Coxsackie virus)属于微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)。根据致新生小白鼠病变特点，可将柯萨奇病毒分为A、B两群。A群可使小白鼠发生广泛的骨髓肌炎及坏死，引起弛缓性瘫痪，此群有24个血清型；B群已发现6个血清型，可引起乳鼠局灶性肌炎、心肌炎、肝炎、脑炎等。
在临床上，柯萨奇B型病毒可以引起以下几种广泛的感染，其中主要为心脏疾病(多为2-5型柯萨奇B病毒所引起)：
1.病毒性心肌炎：病毒性心肌炎是指因多种病毒感染而引起的心肌弥漫性或局限性炎症。近年来发病率明显上升，目前在心脏类疾病中仅次于冠心病。分子生物学的研究表明，病毒已成为心肌炎最主要的致病因素。
2.急性心功能衰竭：起病突然，阵咳、面色苍白、发绀及呼吸困难，迅速出现心衰。心电图可见严重的心肌损害。急性心包炎可伴随心肌炎发生或单独存在。
3.猝死：常在夜间发生，多因急性心肌缺血、梗死或坏死性炎症所致。
4.心律失常：可出现过早搏动，心动过速或各类传导阻滞，呈一过性或迁延不愈，甚至反复发作达数年之久。
5.慢性心肌病：柯萨奇B群病毒引起的亚急性或慢性心脏病变，可导致弹力纤维增生症，慢性心肌病，狭窄性心包炎等。胎儿期感染可引起先天性心脏病，如先天性钙化性全心炎等。
6.柯萨奇B群可在新生儿和婴儿中引起病情危重的广泛性脑炎，常伴心肌炎和肝炎。
然而，目前市面上还缺少对抗柯萨奇B病毒有效的药物，因此，当务之急是寻找对抗柯萨奇B病毒有效的药物。最近几年，报道了一些具有抑制柯萨奇B病毒活性的中药以及有效成分，但仍待进一步研究开发。例如：刘桂云发现鼠尾草酸具抑制柯萨奇B3病毒的活性，IC50为12μg/ml(专利申请号03151251.8)。崔小岱从中药红芪提取的总皂甙，具有明显的抗心肌炎病毒，抑制柯萨奇B3病毒细胞的致病变作用(专利申请号02125288.2)。黄成钢等发现苦参总生物碱和黄芪总皂苷(专利申请号01126692.9)，黄芪甲苷(专利申请号 02145326.8)和毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(专利申请号200510110641.3)，槐定碱(专利申请号03116405.6)，及知母皂苷AIII(专利申请号03141639.X)具有抑制柯萨奇病毒及治疗病毒性心肌炎，可在制备抗柯萨奇病毒及治疗病毒性心肌炎药物中应用。陈曙霞等发现槐果碱可作为一种对柯萨奇病毒性心肌炎病因治疗药物(专利申请号99119850.6)。H.N.EISohly等从植物Alkanna orientalis中分离得到了6个黄酮醇，具有明显的抗柯萨奇B3病毒活性(文献Planta Medica 1997，63(2)：384)。
发明内容
本发明的目的是提供一类B环4’-单取代黄酮化合物。
本发明另一目的是提供上述黄酮化合物的制备方法。
本发明再一目的是提供该类化合物抗柯萨奇B病毒感染的用途。
本发明涉及B环4’-单取代黄酮化合物结构通式如下：
其中R为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、酰胺基，氨基或其可药用的盐、胺基或其可药用的盐，羟基(OH)及其酯。R1为氢、酰胺基，氨基或其可药用的盐、胺基或其可药用的盐，羟基(OH)及其酯，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基及卤素。其中n＝1～4。
n表示在上述结构A环上取代的位置的数目
本发明是这样实施的
合成路线1：
a.2，5-二羟基苯乙酮与不同取代基的苯甲醛反应在碱性条件下反应再酸化制得不同取代基团的三羟基查耳酮。
b.不同取代基团的三羟基查儿酮在DMSO与碘的存在下，加热搅拌反应得4′，6-二羟基黄酮。
c.4′，6-二羟基黄酮在碳酸钾存在下于无水丙酮中与卤代烷反应使羟基烷基化。
合成路线2：
a.2，4-二羟基苯乙酮与不同取代基的苯甲酰氯在丙酮/K2CO3中回流15小时得到不同取代β-丙二酮。
b.各取代β-丙二酮在NaAc/HAc回流10小时，闭环得到不同取代的7-羟基黄酮。
c.7-羟基黄酮在碳酸钾存在下于无水丙酮中与卤代烷反应使羟基烷基化。
d.在FeSO4/HCl下，将硝基还原成氨基。
合成路线3：
石吊兰素在无水丙酮/K2CO3下与卤代烷反应制得不同取代的烷氧化基的石吊兰素。
合成路线4：
4’-四羟基黄酮在无水K2CO3存在下在无水丙酮中与卤代烷反应得不同取代的烷氧化基的黄酮。
抗柯萨奇B3，B6病毒活性筛选
对全合成及衍生的一系列黄酮，进行抗柯萨奇B3，B6病毒(Cox B3，Cox B6)活性筛选。测试结果见表1、表2和表3。活性测试由中国医学科学院医药生物技术研究所病毒药物实验室完成。测试方法如下：
1.阳性对照药：病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司(批号960501)。
病毒株：柯萨奇B3，B6病毒由ATCC提供
2.样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。实验初始浓度1000μg/ml。
3.实验方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后分别感染柯萨奇B3，B6病毒(100TCID50感染量)吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，36小时观察细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇B3，B6病毒的半数抑制浓度(IC50)。
表1.合成B环4′-单取代黄酮类化合物对柯萨奇病毒的抑制活性
以上化合物活性测试结果显示化合物1，2，3，4，17，23，30，31，32具有较强的抗柯萨奇B病毒活性，可以将其作为一种有潜力的先导化合物来进行开发。
表2.石吊兰素及其衍生物的抗柯萨奇B3，B6病毒活性
由药理结果可知，石吊兰素及部分衍生物显示了较好的活性。由于石吊兰素已作为药物上市，毒副作用已经得到验证，因此，可以将石吊兰素作为抗柯萨奇病毒的药物来进一步开发。
表3天然黄酮(scutellarein)及其衍生物的抗柯萨奇B3，B6病毒活性
上述化合物表1、表2、表3的化合物中1，3，4，5，10，11，16，17，18，20，23，30，31，33，34，35，36，37，38化合物为已知化合物，仅公开它们的医学用途。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限定本发明的范围。
实施例1：
合成过程如下：(以对羟基苯甲醛为例，其余不同取代的苯甲醛反应条件相似)
1.2，5-二羟基苯乙酮15.6g(0.1moL)+对羟基苯甲醛14.7g(0.12moL)，以60mL95％乙醇混悬，在搅拌下加入270mL饱和的氢氧化钠溶液，红色沉淀立即生成，溶液变得粘稠，静置过夜，以5moL/L的HCl溶液酸化，得到红色的4′，2，5-三羟基查耳酮粗品。4′，2，5-三羟基查耳酮在乙醇中重结晶得到纯品品11.8g(产率50％)，反应过程如下：
2.4′，2，5-三羟基查耳酮10g，溶于180Ml DMSO溶液中，于100℃油浴中搅拌10min后加入碘250mg。于110℃油浴中搅拌5小时。将反应物倾入1L冰水中，静置过夜。抽滤，得到4′，6-二羟基黄酮的粗品，于乙醇中重结晶得到4′，6-二羟基黄酮(7.2g)。反应过程如下：
3.得到4′，6-二羟基黄酮及其类似物后随即对其进行烷基化，得到一系列衍生物。以乙基化为例。100mg 4′，6-二羟基黄酮，溶解于10mL无水丙酮中，加入干燥的碳酸钾50mg，以及溴乙烷100mg.于60℃搅拌过夜。抽滤除去碳酸钾，以硅胶拌样，柱层析分离，得到4′，6-二乙基黄酮75mg.
测试化合物的核磁共振及质谱数据：
1.4′，6-二羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.75(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH6.91(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH7.55(1H，d，J＝3.1Hz，H-5)，δH7.40(1H，d，J＝9.0Hz，H-8)，δH7.25(1H，dd，J＝9.0Hz，3.1Hz，H-7)，δH6.65(1H，s，H-3).ESIMS：255.2(M+H)+。
2.4′，6-二异丙基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.81(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH6.95(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH7.60(1H，d，J＝3.1Hz，H-5)，δH7.42(1H，d，J＝9.1Hz，H-8)，δH7.20(1H，dd，J＝9.0Hz，3.1Hz，H-7)，δH6.70(1H，s，H-3)，δH1.35-δH1.40(12H，m)，δH 4.62(2H，m)；ESIMS：255.2(M+H)+。
3.4′-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH7.01(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH7.63(1H，d，J＝9.0Hz，H-8)，δH7.62(1H，d，J＝3.1Hz，H-5)，δH7.20(1H，dd，J＝9.0Hz，3.1Hz，H-7)，δH6.70(1H，s，H-3)，δH 3.90(3H，s)；ESIMS：269.5(M+H)+
4.4′-氯6-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH8.10(2H，d，J＝9.1Hz， H-2′，H-6′)，δH7.61(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH7.65(1H，d，J＝8.9Hz，H-8)，δH7.31(1H，d，J＝2.8Hz，H-5)，δH7.25(1H，dd，J＝8.9Hz，2.8Hz，H-7)，δH6.99(1H，s，H-3)；ESIMS：273.0(M+H)+.
5.4′-氯-6-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.89(2H，d，J＝8.3Hz，H-2′，H-6′)，δH7.55(2H，d，J＝8.3Hz，H-3′，H-5′)，δH7.60(1H，d，J＝8.8Hz，H-8)，δH7.31(1H，d，J＝3.2Hz，H-5)，δH7.25(1H，dd，J＝8.9Hz，3.1Hz，H-7)，δH6.89(1H，s，H-3)，δH3.90(3H，s)；ESIMS：287.0(M+H)+.
6.4′-氯-6-乙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.81(2H，d，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，δH7.50(2H，d，J＝8.4Hz，H-3′，H-5′)，δH7.50(1H，d，J＝8.5Hz，H-8)，δH7.59(1H，d，J＝3.1Hz，H-5)，δH7.25(1H，dd，J＝8.5Hz，3.1Hz，H-7)，δH4.05(2H，m)，δH1.40(3H，m)；ESIMS：301.0(M+H)+.
7.4′-氯-6-正丙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.82(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，δH7.55(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH7.55(1H，d，J＝8.5Hz，H-8)，δH7.60(1H，d，J＝3.0Hz，H-5)，δH7.28(1H，dd，J＝8.5Hz，3.1Hz，H-7)，δH4.01(2H，m)，δH1.81(2H，m)，δH1.05(3H，m)；ESIMS：315.1(M+H)+.
8.4′-氯-6-氧-异丁基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.82(2H，d，J＝8.6Hz，H-2′，H-6′)，δH7.50(2H，d，J＝8.6Hz，H-3′，H-5′)，δH7.55(1H，d，J＝8.5Hz，H-8)，δH7.59(1H，d，J＝2.1Hz，H-5)，δH7.30(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz，H-7)，δH3.82(2H，m)，δH2.10(1H，m)，δH1.02(6H，m)；ESIMS：329.1(M+H)+.
9.4′-氯-6-氧-异丙黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.83(2H，d，J＝8.5Hz，H-2′，H-6′)，δH7.47(2H，d，J＝8.6Hz，H-3′，H-5′)，δH7.52(1H，d，J＝8.5Hz，H-8)，δH7.59(1H，d，J＝2.1Hz，H-5)，δH7.30(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz，H-7)，δH4.70(1H，m)，δH1.39(6H，m)；ESIMS：315.1(M+H)+.
10.4′，2，5-三羟基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.64(2H，d，J＝8.9Hz，H-2′，H-6′)，δH6.80(2H，d，J＝8.6Hz，H-3′，H-5′)，δH6.95(1H，d，J＝8.9Hz，H-3)，δH7.20(1H，d，J＝3.2Hz，H-6)，δH7.08(1H，dd，J＝8.9Hz，3.2Hz，H-4)，δH7.60(1H，d，J＝15.8Hz，H-α)，δH7.26(1H，d，J＝15.8Hz，H-β)，ESIMS：257.1(M+H)+.
11.4′，2，5-三甲氧基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.54(2H，d，J＝8.5Hz，H-2′，H-6′)，δH6.92(2H，d，J＝8.6Hz，H-3′，H-5′)，δH6.92(1H，d，J＝8.9Hz，H-3)，δH7.16(1H，d，J＝3.2Hz，H-6)，δH7.01(1H，dd，J＝8.9Hz，3.2Hz，H-4)，δH7.61(1H，d，J＝15.8Hz，H-α)，δH7.25(1H，d，J＝15.8Hz，H-β)，δH3.70，3.68，3.65(9H，m)，ESIMS：299.2(M+H)+.
12.4′，2，5-三乙氧基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.52(2H，d，J＝8.5Hz，H-2′，H-6′)，δH6.89(2H，d，J＝8.6Hz，H-3′，H-5′)，δH6.90(1H，d，J＝8.9Hz，H-3)，δH7.19(1H，d，J＝3.2Hz，H-6)，δH6.99(1H，dd，J＝8.9Hz，3.2Hz，H-4)，δH7.60(1H，d，J＝15.8Hz，H-α)，δH7.37(1H，d，J＝15.8Hz，H-β)，δH4.01，(6H，m)，δH1.40，(9H，m).ESIMS：341.2 (M+H)+.
13.4′，2，5-三-正丙氧基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.52(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH6.89(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)，δH6.90(1H，d，J＝8.8Hz，H-3)，δH7.19(1H，d，J＝3.0Hz，H-6)，δH6.99(1H，dd，J＝8.9Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.62(1H，d，J＝16.0Hz，H-α)，δH7.37(1H，d，J＝16.0Hz，H-β)，δH4.01，(6H，m)，δH1.40，(9H，m).ESIMS：383.2(M+H)+.
14.4′，2，5-三-异丙氧基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.50(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH6.87(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)，δH6.88(1H，d，J＝8.6Hz，H-3)，δH7.19(1H，d，J＝3.1Hz，H-6)，δH6.95(1H，dd，J＝8.6Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.58(1H，d，J＝15.9Hz，H-α)，δH7.37(1H，d，J＝16.0Hz，H-β)，δH4.50(3H，m)，δH1.30，(18H，m).ESIMS：383.2(M+H)+.
15.4′，3，6-三-氧-异丁基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.53(2H，d，J＝8.9Hz，H-2′，H-6′)，δH6.87(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH6.86(1H，d，J＝8.8Hz，H-3)，δH7.17(1H，d，J＝3.1Hz，H-6)，δH6.98(1H，dd，J＝8.8Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.61(1H，d，J＝15.8Hz，H-α)，δH7.36(1H，d，J＝15.9Hz，H-β)，δH3.70(6H，m)，δH2.05，(3H，m)，δH0.98，(18H，m).ESIMS：425.3(M+H)+.
16.4′-氯-2，5-二羟基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH8.05(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH7.42(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH7.60(1H，d，J＝8.8Hz，H-3)，δH7.36(1H，d，J＝2.9Hz，H-6)，δH7.08(1H，dd，J＝8.8Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.86(1H，d，J＝15.5Hz，H-α)，δH7.36(1H，d，J＝15.5Hz，H-β).ESIMS：275.0(M+H)+.
17.4′-氯-2，5-二甲氧基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.52(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，δH7.36(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH6.94(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，δH7.18(1H，d，J＝3.1Hz，H-6)，δH7.04(1H，dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.60(1H，d，J＝15.8Hz，H-α)，δH7.40(1H，d，J＝15.8Hz，H-β)，δH3.80(3H，s)，δH3.82(1H，s).ESIMS：303.1(M+H)+.
18.4′-氯-2，5-二乙氧基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.48(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，δH7.32(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH6.92(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，δH7.23(1H，d，J＝3.1Hz，H-6)，δH7.04(1H，dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.55(1H，d，J＝15.8Hz，H-α)，δH7.35(1H，d，J＝15.8Hz，H-β)，δH3.80(3H，s)，δH3.82(1H，s).ESIMS：331.1(M+H)+.
19.4′-氯-2，5-二-氧异丙基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.50(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH7.36(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH6.91(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，δH7.21(1H，d，J＝3.0Hz，H-6)，δH7.00(1H，dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，H-4)，δH7.52(1H，d，J＝16.5Hz，H-α)，δH7.23(1H，d，J＝16.5Hz，H-β)，δH4.46(2H，m)，δH1.25(12H，m).ESIMS：359.1(M+H)+.
20.4′-氯-2，5-二-氧-正丙基查耳酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.52(2H，d，J＝8.6Hz，H-2′，H-6′)，δH7.36(2H，d，J＝8.6Hz，H-3′，H-5′)，δH6.92(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，δH7.21(1H，d，J＝3.1Hz，H-6)，δH7.02(1H，dd，J＝9.0Hz，3.1Hz，H-4)，δH7.54(1H，d，J＝15.4Hz，H-α)，δH7.24(1H，d，J＝15.5Hz，H-β)，δH3.98(4H，m)，δH1.79(4H，m)，δH1.00(6H，m).ESIMS：359.1(M+H)+.
实施例2：
合成过程如下：
1.取2，4-二羟基苯乙酮15.6g(0.1moL)，无水K2CO3104g加入到干燥丙酮500mL，磁力搅拌，滴加对羟基苯甲酰氯22.2g(0.12moL)加热回流15小时，冷却到室温，过滤，用少量丙酮淋洗，滤饼用10％的乙酸酸化，过滤，水洗，干燥，得到重排丙二酮粗品。用丙酮重结晶得到纯品38.3g(产率85％)。
2.丙二酮38.0g，35g醋酸钠，170mL冰醋酸，加热回流10小时，冷却到室温，过滤，用沸水，5％碳酸氢钠，沸水洗涤，然后用乙醇重结晶，干燥得到7-羟基-4′-硝基黄酮19.1g(产率80％)。
3.7-羟基-4′-硝基黄酮随即对其进行烷基化，得到一系列衍生物。以乙基化为例。200mg7-羟基-4′-硝基黄酮，溶解于20mL无水丙酮中，加入干燥的碳酸钾100mg，以及溴乙烷200mg. 于60℃搅拌过夜。抽滤除去碳酸钾，以硅胶拌样，柱层析分离，得到7-乙氧基-4′-硝基黄酮176mg(产率80％)。
4.对一系列烷基化黄酮进行硝基还原。以乙基化黄酮为例。2.5mL水中溶解1.3g FeSO4，加入150mg 7-乙氧基-4′-硝基黄酮，加入搅拌，滴加2滴的浓HCL，加热到90℃后加入5滴氨水，2分钟后再加一次氨水，约10分钟结束反应。以硅胶拌样，柱层析分离，得到7-乙氧基-4′-氨基黄酮34mg(产率25％)。
测试化合物的核磁共振及质谱数据：
21.4′-硝基-6-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH8.40(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH8.12(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)δH7.60(1H，d，J＝9.2Hz，H-8)，δH7.30(1H，dd，J＝9.2Hz，3.0Hz，H-7)，δH7.66(1H，d，J＝3.0Hz，H-5，δH6.90(1H，s，H-3)，δH3.90(3H，s，-OCH3)ESIMS：298.3(M+H)+
22.4′-硝基-6-乙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH8.38(4H，s，H-2′，H-3′H-5′，H-6′)，δH7.78(1H，d，J＝8.8Hz，H-8)，δH7.40(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-7)，δH7.36(1H，d，J＝2.9Hz，H-5)，δH7.10(1H，s，H-3)，δH4.10(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，δH1.32(3H，T，J＝7.2Hz，-CH3)ESIMS：312.1(M+H)+
23.4′-氨基-6-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)δH7.79(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH6.78(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)δH7.44(1H，d，J＝9.0Hz，H-8)，δH7.21(1H，dd，J＝9.0Hz，3.2Hz，H-7)，δH7.60(1H，d，J＝3.2Hz，H-5)，δH6.68(1H，s，H-3)，δH3.90(3H，s，-OCH3)ESIMS：268.5(M+H)+
24.4′-氨基-6-乙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，δH6.62(2H，d，J＝8.4Hz，H-3′，H-5′)，δH7.60(1H，d，J＝8.8Hz，H-8)，δH7.36(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-7)，δH7.38(1H，d，J＝2.9Hz，H-5)，δH6.65(1H，s，H-3)，δH4.10(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，δH1.32(3H，T，J＝7.2Hz，-CH3)ESIMS：282.6(M+H)+
25.4′-N，N-二甲氨基-6-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)δH7.80(2H，d，J＝9.2Hz，H-2′，H-6′)，δH6.70(2H，d，J＝9.2Hz，H-3′，H-5′)δH7.42(1H，d，J＝9.0Hz，H-8)，δH7.21(1H，dd，J＝9.0Hz，3.2Hz，H-7)，δH7.60(1H，d，J＝3.2Hz，H-5)，δH6.70(1H，s，H-3)，δH3.90(3H，s，-OCH3)ESIMS：282.7(M+H)+
26.4′-硝基-7-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH8.38(4H，s，H-2′，H-3′H-5′，H-6′)，δH7.90(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，δH6.90(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，H-6)，δH7.00(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，δH7.10(1H，s，H-3)ESIMS：284.2(M+H)+
27.4′-硝基-7-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH8.38(4H，s，H-2′，H-3′H-5′，H-6′)，δH7.90(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，δH7.02(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-6)，δH7.30(1H，d，J＝2.9Hz，H-8)，δH7.12(1H，s，H-3)，δH3.90(3H，s，-OCH3)ESIMS：298.3(M+H)+
28.4′-硝基-7-乙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH8.38(4H，s，H-2′，H-3′H-5′，H-6′)，δH7.90(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，δH7.02(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-6)， δH7.30(1H，d，J＝2.9Hz，H-8)，δH7.12(1H，s，H-3)，δH4.10(2H，q，J＝7.2Hz，-CH2-)，δH1.32(3H，T，J＝7.2Hz，-CH3)ESIMS：312.4(M+H)+
29.4′-硝基-7-丙基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH8.38(4H，s，H-2′，H-3′H-5′，H-6′)，δH7.90(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，δH7.02(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-6)，δH7.30(1H，d，J＝2.9Hz，H-8)，δH7.12(1H，s，H-3)，δH4.10(2H，t，J＝6.5Hz，-CH2-)，δH1.80(2H，tq，J＝7.4Hz，6.5Hz，-CH3)，δH1.00(3H，t，J＝7.4Hz，-CH3)ESIMS：326.6(M+H)+
30.4′-氨基-7-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH7.75(2H，d，J＝9.1Hz，H-2′，H-6′)，δH6.61(2H，d，J＝9.1Hz，H-3′，H-5′)，δH7.80(1H，d，J＝8.4Hz，H-5)，δH6.88(1H，dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，H-6)，δH6.90(1H，d，J＝2.0Hz，H-8)，δH6.67(1H，s，H-3)ESIMS：254.2(M+H)+
31.4′-氨基-7-甲氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH7.78(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，δH6.60(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH7.90(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，δH7.00(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-6)，δH7.20(1H，d，J＝2.9Hz，H-8)，δH6.60(1H，s，H-3)，δH3.88(3H，s，-OCH3)ESIMS：268.3(M+H)+
32.4′-氨基-7-对氨基苯甲酸酯基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代二甲亚砜为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝8.4Hz，H-2′，H-6′)，δH6.68(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH8.02(1H，d，J＝8.8Hz，H-5)，δH7.38(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz，H-6)，δH7.62(1H，d，J＝2.9Hz，H-8)，δH6.70(1H，s，H-3)ESIMS：373.4(M+H)+
实施例3：石吊兰素及其衍生物
将石吊兰素A环上的羟基烷基化，得到一系列衍生物，过程如下：
以石吊兰素的乙基化为例：100mg石吊兰素，溶解于10mL无水丙酮中，加入干燥的碳酸钾50mg，以及溴乙烷100mg.于60℃搅拌过夜。抽滤除去碳酸钾，以硅胶拌样，柱层析分离，得到5，7-二乙氧基-4，6，8-三甲氧基黄酮80mg.
石吊兰素及其衍生物的核磁共振和质谱数据如下所示：
33.石吊兰素4′，6，8三甲氧基-5，7-二羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.91(2H，d，J＝8.3Hz，H-2′，H-6′)，δH7.00(2H，d，J＝8.3Hz，H-3′，H-5′)，δH6.60(1H， s)，δH3.89(3H，s)，δH3.92(3H，s，)，δH3.95(3H，s)；ESIMS：345.2(M+H)+.
34.4′，6，8三甲氧基-5，7-二-氧-乙酰基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.95(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH7.05(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)，δH6.63(1H，s)，δH3.90(3H，s)，δH3.95(3H，s，)，δH4.00(3H，s)；ESIMS：345.2(M+H)+.
35.4′，6，7，8-四甲氧基-5-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.92(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH6.98(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH6.50(1H，s)，δH3.90(3H，s)，δH3.93(3H，s)，δH3.95(3H，s)，δH3.98(3H，s)，ESIMS：359.1(M+H)+.
36.27.4′，6，8-三甲氧基-5，7-二乙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.90(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH7.00(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)，δH6.57(1H，s)，δH3.82(3H，s)，δH3.95(3H，s)，δH4.00(3H，s)，δH4.20(4H，m)，δH 1.45(6H，m)，ESIMS：401.1(M+H)+.
37.4′，6，8-三甲氧基-5，7-二-氧-正丙基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.85(2H，d，J＝8.9Hz，H-2′，H-6′)，δH 7.02(2H，d，J＝8.9Hz，H-3′，H-5′)，δH6.58(1H，s)，δH3.82(3H，s)，δH3.90(3H，s)，δH4.01(3H，s)，δH4.20(4H，m)，δH 1.40(6H，m)，ESIMS：429.2(M+H)+.
实施例4：
以5，6，7，4′-四羟基黄酮的乙基化为例。200mg 5，6，7，4′-四羟基黄酮，溶解于10mL无水丙酮中，加入干燥的碳酸钾100mg，以及溴乙烷500mg.于60℃搅拌过夜。抽滤除去碳酸钾，以硅胶拌样，柱层析分离，得到5，6，7，4′-四乙氧基黄酮250mg.以该法操作，得到衍生物37-46，均为新化合物。对这些衍生物的活性测试结果见表3。结果显示，37，38，39，40，41，43，44，45，46均显示了较好的抗柯萨奇病毒活性。
38.4′，5，7-三乙氧基-6-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝8.9Hz，H-2′，H-6′)，δH 7.00(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH6.55(1H，s，H-3)，δH6.46(1H，s，H-8)，δH4.05(6H，m)，δH 1.70(9H，m).ESIMS：371.2(M+H)+
39.4′，5，6，7-四乙氧基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，δH 7.00(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH6.50(1H，s，H-8)，δH6.46(1H，s，H-3)，δH4.05(8H，m)，δH 1.47(12H，m).ESIMS：399.2(M+H)+
40.4′，6，7-三-氧-异丙基-5-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.90(2H，d，J＝8.8Hz，H-2′，H-6′)，δH 6.99(2H，d，J＝8.8Hz，H-3′，H-5′)，δH6.55(1H，s，H-3)，δH6.40(1H，s，H-8)，δH4.60(2H，m)，δH4.35(1H，m)，δH 1.47(18H，m).ESIMS：413.2(M+H)+
41.4′，5，7-三-氧-异丙基-6-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝8.9Hz，H-2′，H-6′)，δH 6.99(2H，d，J＝8.9Hz，H-3′，H-5′)，δH6.55(1H，s，H-3)，δH6.50(1H，s，H-8)，δH4.60(2H，m)，δH4.40(1H，m)，δH 1.40(18H，m).ESIMS：413.2(M+H)+
42.4′，5，6，7-四-氧-异丙基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝9.0Hz，H-2′，H-6′)，δH 6.95(2H，d，J＝9.0Hz，H-3′，H-5′)，δH6.75(1H，s，H-3)，δH6.50(1H，s，H-8)，δH4.60(3H，m)，δH4.42(1H，m)，δH 1.30(24H，m).ESIMS：455.2(M+H)
43.4′，5，7-三-氧-正丙基-6-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.85(2H，d，J＝8.9Hz，H-2′，H-6′)，δH 7.00(2H，d，J＝8.9Hz，H-3′，H-5′)，δH6.55(1H，s，H-3)，δH6.50(1H，s，H-8)，δH4.00(6H，m)，δH1.90(6H，m)，δH 1.00(9H，m).ESIMS：413.2(M+H)
44.4′，5，6，7-四-氧-正丙基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝8.7Hz，H-2′，H-6′)，δH 7.00(2H，d，J＝8.7Hz，H-3′，H-5′)，δH6.75(1H，s，H-3)，δH6.54(1H，s，H-8)，δH4.00(8H，m)，δH1.90(8H，m)，δH 1.00(12H，m).ESIMS：455.2(M+H)
45.4′，5，6-三-氧-异丁基-7-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.80(2H，d，J＝9.1Hz，H-2′，H-6′)，δH 6.99(2H，d，J＝9.1Hz，H-3′，H-5′)，δH6.55(1H，s，H-3)，δH 6.45(1H，s，H-8)，δH3.80(6H，m)，δH2.05(3H，m)，δH 1.00(18H，m).ESIMS：455.2(M+H)
46.4′，6，7-三-氧-异丁基-5-羟基黄酮：1H-NMR(300MHz，以氘代氯仿为溶剂)：δH7.85(2H，d，J＝9.1Hz，H-2′，H-6′)，δH 7.00(2H，d，J＝9.1Hz，H-3′，H-5′)，δH6.50(1H，s，H-3)，δH6.38(1H，s，H-8)，δH3.75(6H，m)，δH2.05(3H，m)，δH 1.00(18H，m).ESIMS：455.2(M+H)
实施例5：其他天然B环4′-单取代黄酮类化合物及其衍生物对柯萨奇病毒的抑制活性
在活性筛选的过程中，还观察到一些天然的黄酮类化合物及其衍生物具有明显的抗柯萨奇B3，B6病毒的活性，活性结果见表4。如4′，5，6，7-四甲氧基黄酮(tetra-O-methylscutellarein)，5，6-二羟基-4′，7-二甲氧基黄酮(ladanein)，4′，5-二甲氧基-6，7-二羟基黄酮(strigaflavone)等也都显示了较好的抗柯萨奇B病毒活性。它们共同的特点是B环4′位存在烷氧基取代。
测试项目：抗柯萨奇B3，B6病毒(Cox B3，Cox B6)活性筛选，由中国医学科学院医药生物技术研究所病毒药物实验室完成。
测试原理：以Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制柯萨奇B3，B6病毒引起Vero细胞病变程度。
测试材料和方法：
1.阳性对照药：病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司(批号960501)。
病毒株：柯萨奇B3，B6病毒由ATCC提供
样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。
3.测试方法
Vero细胞种96孔培养板，24小时后分别感染柯萨奇B3，B6病毒(100TCID50感染量)吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，36小时观察细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇B3，B6病毒的半数抑制浓度(IC50)。
表4天然B环4′-单取代黄酮类化合物及其衍生物对柯萨奇病毒的抑制活性
Claims (2)
1.一类结构式如下的B环4′-单取代黄酮类化合物在制备抗柯萨奇B病毒感染的药物中的应用，
其中：R为C1-C4烷氧基、氨基或其可药用盐，或羟基，R1为羟基，或C1-C4烷氧基，n＝1～4。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物在制备治疗由柯萨奇B病毒感染引起的病毒性心肌炎、急性心功能衰竭、心律失常、慢性心肌病的药物中的应用。
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