CN103833799B - 一种葡萄糖碘衍生物及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3，4，6‑取代的‑D‑葡萄糖碘衍生物及其制备方法与应用。所述药物是由作为活性成分的3，4，6‑取代的‑D‑葡萄糖碘衍生物与药用辅料制成。本发明人将3，4，6‑取代的‑D‑葡萄糖碘衍生物进行对铜绿假单菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀菌试验，结果显示对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌均有杀菌作用。将3，4，6‑三乙酰‑D‑葡萄糖碘制剂进行抗病毒试验，结果显示其对EV71病毒有直接灭活作用,治疗指数是对照药利巴韦林注射液的5.5倍。因此，可用于制备抗菌药物和抗病毒药物，尤其可用于制备治疗手足口病的药物，为治疗手足口病提供了新的药物，有很好的临床应用前景。本发明提供了制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种糖类碘化物，尤其涉及3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
手足口病(Hand foot and mouth disease，HFMD)是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎，多发生于5岁以下儿童，可引起手、足、口腔等部位的疱疹。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，其中以肠道病毒71型(EV 71)最为常见。
目前，以碘为有效成分的制剂多用于抑菌，如碘酊、碘伏、聚维酮碘、络合碘、双链季铵盐络合碘溶液等。这些制剂对部分细菌有一定抑制作用，但对手足口病毒无效。本发明人在进一步研究碘化物制剂及其应用过程中，惊喜地发现，本发明所述的碘化物制剂不仅有抑菌作用，而且对手足口病毒具有确切的疗效。本发明人研究所述碘化物制剂的抗病毒原理是：碘化物进入被感染的细胞后，在细胞内病毒腺苷激酶和细胞激酶的催化下，转化成三磷酸鸟苷，对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用，阻滞病毒RNA的合成。碘化物的杀菌原理是：使微生物细胞壁蛋白构型改变，造成细胞膜通透性增加，从而造成线粒体破坏、呼吸酶抑制，发生能量代谢障碍，直接氧化胞浆内物质，造成DNA复制和转录障碍，引起芽孢肿胀、变形、凹陷或者局部破损，并可引起壳质层与皮质层通透屏障的破坏，导致DPA\DNA\RNA等露出。同时还引起菌体内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、乳酸脱氢酶-碱性磷酸酶的活性下降，影响遗传信息的传递以及蛋白质的合成，造成细胞的最终死亡。因此，碘化物制剂可以进一步设计应用于制备抗病毒和抗细菌药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计碘化物制剂及其在制药中的应用。
本发明提供了3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物，其结构式为：
其中，R1、R2、R3分别为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，它们可以相同或不相同；X为羟基、乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基。
优选为2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖，其结构式为：
本发明的另一目的是提供了所述3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的制备方法。该方法包括以下步骤:
(1)3，4，6-取代的-D-葡萄烯糖、硫酸铜和碘分散于醋酸中，于60℃～100℃搅拌2～6小时，优选80℃搅拌4小时，冷却至25℃，并减压浓缩至原体积的1/5，得到糖浆；所述3，4，6-取代的-D-葡萄糖、硫酸铜和碘的用量摩尔比为1：1～1.5：1～5，最佳摩尔比为1：1.1：1.2；
(2)残留物的糖浆用(1)得到的糖浆量的25倍体积的乙酸乙酯稀释，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至PH＝6.0～7.5,优选PH＝7，然后用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，最后用水洗涤；
(3)洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩至原体积的1/5，最后用乙醇在5℃结晶4-12小时，优选结晶12小时，得到3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物。
本发明的另一目的是提供了一种3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的制剂。所述制剂为按药物制剂常规方法制成的喷雾剂、软膏剂或凝胶剂。
所述喷雾剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与药用辅料的重量配比为3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物：甘油：水＝5：2：3。
所述软膏剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与辅料的重量配比为3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘：其他药用辅料＝1：100。其他配比也可制成，但是比较稳定性等因素，此配比为最佳。
所述凝胶剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与辅料的重量配比为3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物：其他药用辅料＝1：200。
所述药用辅料为甘油、水、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液体石蜡、白凡士林、三乙醇胺、维生素E、抗坏血酸、羟苯乙酯、聚乙二醇、交联型聚丙烯酸钠、苯扎溴铵中的的一种或多种。
本发明的又一目的是提供了3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物在制备药物中的应用。
本发明的碘化物制剂对手足口病毒有确切的治疗效果。
本发明人将2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖制剂进行对铜绿假单菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的杀菌试验，结果显示对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌均有杀菌作用。
本发明人将2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖制剂进行抗病毒试验，结果显示其对EV71病毒有直接灭活作用,治疗指数是对照药利巴韦林注射液的5.5倍。
上述试验结果证实3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物可用于制备抗菌药物。
上述试验结果证实3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物可用于制备抗病毒药物。尤其可用于制备治疗手足口病的药物。
所述抗菌药为由作为活性成分的3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与药用辅料组成的制剂。
所述抗病毒药物为由作为活性成分的3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与药用辅料组成的制剂。
所述制剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的含量为0.1％-20％。
所述制剂为按药物制剂常规方法制成的喷雾剂、软膏剂或凝胶剂。
所述药用辅料为甘油、水、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液体石蜡、白凡士林、三乙醇胺、维生素E、抗坏血酸、羟苯乙酯、聚乙二醇、交联型聚丙烯酸钠、苯扎溴铵中的的一种或多种。
本发明人提供的2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖制剂对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌均有杀菌作用。另外，该碘制剂对EV71病毒有直接灭活作用，为治疗手足口病提供了新的药物，有很好的临床应用前景。
具体实施方式
实施例1-4的原料均可通过市售得到。
实施例1 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖的制备
取5.45g3，4，6-三乙酰-D-葡萄烯糖、4.39g硫酸铜和6.09g碘分散于120ml醋酸中，于80℃搅拌4小时。冷却至25℃并减压浓缩至10ml。残留物用250ml乙酸乙酯稀释，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至PH＝7，然后用50ml饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，最后用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩至体积8ml，最后用30ml乙醇在5℃结晶，最终得到7.74g 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖。
产品检测：
1.熔点。熔点为107℃，与文献值(108℃)相符合；
2.气质联用：98.55％。
测试方法：
精密称取样品5mg，用95％乙醇溶解于10ml容量瓶中，超声2min
溶剂：95％乙醇
柱箱温度：以每分钟5℃的速率由160℃升温到190℃，SE-54毛细管柱
检测器温度：280℃
进样器温度：260℃
进样量：2微升
载气流速：90ml/min氢气流速：55ml/min空气流速：550ml/min
本实施例制得的2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖用于下述实施例2-4各种制剂的制备。
实施例2 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂的制备
将2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖2g溶解在500ml乙醇中，充分溶解，再加入200ml甘油和300ml水，混合均匀后装入30ml喷雾瓶中即可，制得30瓶。
实施例3 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖软膏剂的制备
将油相成分：70g硬脂酸甘油酯，100g硬脂酸，100g液体石蜡，120g白凡士林和水相成分：1g羟苯乙酯，119g甘油溶解于480ml蒸馏水中，分别加热至80℃，将熔融的油相成分加入水相成分中，搅拌30分钟，冷却至25℃后，加入10g 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖，搅拌均匀，得软膏剂1000g。
实施例4 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖凝胶剂的制备
将80g聚乙二醇-4000和100g甘油微热至完全溶解，加入5g2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖混匀，10g交联型聚丙烯酸钠加入805ml水(60℃)于研钵中研匀后，与上述聚乙二醇-4000、甘油、2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖混匀物一起混匀，得凝胶剂1000g。
实施例5 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂(实施例2制得)杀菌试验。
器材：试验菌：
铜绿假单胞菌(ATCC15442)第5代(军事医学科学院消毒检测中心提供)
金黄色葡萄球菌(ATCC6538)第5代(军事医学科学院消毒检测中心提供)
大肠杆菌(8099)第5代(军事医学科学院消毒检测中心提供)
PBS：0.03％的磷酸缓冲液
培养基：普通营养琼脂
试验样品：2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂(实施例2制得)
试验温度：20℃±1℃
试验方法：在20℃±1℃下，将实验样品(浓度为0.4％，用量0.5ml)作用于铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，采用平板菌落计数法，2min、5min、10min、20min后，观察实验现象。试验重复3次。
实验数据：
表1
实验结果：试验温度在20℃±1℃，样品作用2分钟时对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌有杀菌作用，作用5分钟时对铜绿假单胞菌有杀菌作用。
实施例6 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂(实施例2制得)抗病毒试验。
实验材料：
病毒毒种:EV71,分离自南京市传染病医院手足口病患者粪便标本,基因测序鉴定为EV71C4亚型。
细胞:RD(江苏省医学科学院提供)。
药物：2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂
阳性对照:利巴韦林注射液(山东鲁抗辰欣药业有限公司生产)。
RPMI 1640细胞培养液(GIBCO产品,含10％新生牛血清)。
RPMI 1640细胞维持液(GIBCO产品,含2％新生牛血清)。
实验方法：
(一)病毒增殖
将EV71病毒接种于单层RD细胞上,加维持液置37℃、5％CO2培养,72小时后出现90％以上的病变,冻融3次后吹打离心,定量分装,-80℃冰箱冻存备用，即为病毒液。
(二)抑毒实验
分别将药物2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂10ml(取自实施例2，浓度为0.4％)与病毒液10ml(上一步制得)、细胞维持液10ml(RPMI 1640，原浓度)与病毒液10ml(上一步制得)、药物2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖喷雾剂10ml(取自实施例2，浓度为原浓度)与维持液10ml(RPMI 1640，原浓度)各按1：1混合,置于37℃1小时,用细胞维持液作10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11的稀释后,分别纵向重复3孔,依次横向加入96孔板内的单层细胞上,同时设阳性对照(12列，利巴韦林注射液)。在37℃、5％CO2培养,每日观察病变,5天后终止。计算细胞病变率,计算细胞存活率,用Reed-Muench方法计算病毒毒力,观察药物抑杀病毒的效果。与病毒对照比较病毒滴度，下降一个滴度为有效,将半数细胞中毒浓度与半数有效浓度相除为抑毒指数(TI),结果见表2。
表2治疗指数的测定
实验结论：碘化物制剂(喷雾剂)对EV71有直接灭活作用,治疗指数是利巴韦林注射液的5.5倍。
实施例7 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-丙酰基-D-吡喃葡萄糖的制备
取7.21g 2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-丙酰基-D-吡喃葡萄糖、和9.13g碘分散于150ml醋酸中，于100℃搅拌4小时。冷却至25℃并减压浓缩至原体积的20％。残留物用200ml二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至PH＝7，然后用50ml饱和硫代硫酸钠水溶液处理，最后用水洗涤3次。有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤、减压浓缩至原体积的20％，最后用100ml乙醇5℃结晶。最终得到10.35g 3，4，6-三丙酰-D-葡萄糖碘。
纯度测试：
1.熔点：125℃，与文献值(126℃)相符合。
2.气质联用：98.69％。具体测试条件：
精密称取样品5mg，用95％乙醇溶解于10ml容量瓶中，超声2分钟。
溶剂：95％乙醇
柱箱温度：以每分钟5℃的速率由160℃升温到190℃，SE-54毛细管柱
检测器温度：280℃
进样器温度：260℃
进样量：2微升
载气流速：90ml/min氢气流速：55ml/min空气流速：550ml/min。
Claims (9)
1.一种制备3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤:
其中，R1、R2、R3分别为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，它们可以相同或不相同；X为羟基；
(1)3，4，6-取代的-D-葡萄烯糖、硫酸铜和碘分散于醋酸中，于60℃～100℃搅拌2～6小时，冷却至25℃，并减压浓缩至原体积的1/5，得到糖浆；所述3，4，6-取代的-D-葡萄糖、硫酸铜和碘的用量摩尔比为1：1～1.5：1～5；
(2)残留物的糖浆用(1)得到的糖浆量的25倍体积的乙酸乙酯稀释，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH＝6.0～7.5,然后用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，最后用水洗涤；
(3)洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩至原体积的1/5，最后用乙醇在5℃结晶4-12小时，得到3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)3，4，6-取代的-D-葡萄烯糖、硫酸铜和碘分散于醋酸中，于80℃搅拌4小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)3，4，6-取代的-D-葡萄糖、硫酸铜和碘的用量摩尔比为1：1.1：1.2；步骤(2)pH＝7；步骤(3)用乙醇在5℃结晶12小时。
4.一种3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物在制备杀菌或抗病毒药物中的应用；其特征在于，所述3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的结构式为：
其中，R1、R2、R3分别为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，它们可以相同或不相同；X为羟基。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述应用为在制备治疗手足口病药物中的应用。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述药物为3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物与药用辅料制成的制剂；所述制剂中3，4，6-取代的-D-葡萄糖碘衍生物的含量为0.1％-20％。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述制剂为喷雾剂、软膏剂或凝胶剂。
8.2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖在制备抗病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的应用为2-脱氧-2-碘-(3，4，6)-三-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖在制备治疗手足口病药物中的应用。
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