CN102108075A - 由赤霉素ga3合成新颖衍生物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种经济廉价、实用可行的由赤霉素GA3合成新颖含有如：α-亚甲基环戊酮药效基团结构的衍生物的合成方法。化合物结构用通式(I)表示，其中的R0、R1、R2、X、Y定义见说明书。本发明公开了这类化合物在抗肿瘤和抗炎症方面的潜在应用价值和详细制备方法，以及FT-IR、1HNMR、MS等物理数据。
Description
技术领域：
本发明涉及由廉价易得、经济适用的赤霉素GA3合成新颖衍生物的合成方法和以此类化合物为活性成分的药物组合在抗肿瘤、抗炎症方面的应用。
背景技术：
癌症是严重威胁人类身体健康的一类疾病，从天然产物出发寻找高效、低毒的抗癌化合物一直是抗癌药物开发的一个重要方面。其中，二萜类化合物因其独特药理作用受到了广泛的关注，有些已成为药物上市，如紫杉醇，丹参，冬凌草甲素等。四环二萜类是一种通过酸催化途径由焦磷酸牻牛儿基牻牛儿酯(GGPP)起始合成的环状二萜类天然化合物，包括贝壳杉烷类二萜和贝叶烷类二萜等。关于这类化合物的提取、分离、结构鉴定等研究目前十分活跃，但针对结构合成的研究相对较少。贝壳杉烷二萜是四环二萜中最重要的代表，其按结构又可分为ent-贝壳杉烷二萜类(1)和贝壳杉烷二萜类(2)。1的A/B环为反式骈合，B/C环和C/D环为顺式骈合，C-20为α构型，C-5上的氢为β构型，D环为β构型，这类构型称为ent-贝壳杉。2是1的对应异构体，称为贝壳杉烷。在自然界中，以ent-贝壳杉烷(1)的形式存在的占了大部分，并且通常存在的是16、17位脱氢成烯产物，又称ent-贝壳杉烯。除上述构型外，还存在大量重排和开环的贝壳杉烷，它们之中的很多分子都已被证明具有广泛的生理活性，如心血管活性，抗微生物活性以及细胞毒作用(杨峻山，等.实用天然产物手册--萜类化合物[M].化学工业出版社2005.4)。
近几年来，有关ent-贝壳杉烷型二萜的抗癌作用的报道受到了越来越多的关注。对这类化和物的研究揭示了α-亚甲基环戊酮是这类化合物主要的药效团。例如Journal of naturalproducts，2007，70(3)：347-352公开了对一些来源于天然的和人工合成的ent-贝壳杉烷型二萜的抗癌作用的研究成果，他们的结论是：在他们所研究的化合物中，无论是天然来源的还是人工合成的ent-贝壳杉烷型二萜化合物，不具备α-亚甲基环戊酮结构的化合物，均不具备抗癌活性，反之，具备α-亚甲基环戊酮结构的化合物都有活性。药学与临床研究，2007，15(2)：91-95中关于对冬凌草甲素的研究进展的综述也指出α-亚甲基环戊酮结构是冬凌草甲素具备抗癌活性的基础。可以看出，具备ent-贝壳杉烷型二萜骨架的，具有α-亚甲基环戊酮结构的化合物是很有开发价值的抗癌活性化合物。
具有α-亚甲基环戊酮结构的二萜化合物的生物活性文献报道很多。冬凌草甲素是具有α-亚甲基环戊酮结构的二萜化合物的典型代表。张俊峰等(中华肿瘤防治杂志.2006，13(15)：1131-1133.)研究表明：16μM～32μM的冬凌草甲素可显著抑制BEL-7402细胞的生长，诱导细胞发生凋亡，并呈现出明显的量-效与时-效关系。Chen(Int JOncol，2005，26(3)：579-588.)等对DU-145(LNCaP)，MCF-7，A2780，PTX10细胞系的测试结果是IC50在5.8μM～11.72μM之间。可以肯定的是，冬凌草甲素具有明显的诱导肿瘤细胞调亡作用。
除了冬凌草甲素外，半边旗也是临床上使用的植物药。张晓等人(中国药学杂志，1999，34(8)：512-514.)从半边旗中分离得到了5个该类ent-贝壳杉烷二萜化合物，并以5-氟尿嘧啶为阳性对照，研究了它们对HL-60、MGC-803、CNE-2Z和BEL-7402等4种人肿瘤细胞系的细胞毒作用。其中，3(IC50值分别为0.09μM、1.7μM、0.7μM和0.6μM)和4(IC50值分别为2.5μM、13.4μM、11.5μM和12.6μM)的作用强度明显优于5-氟尿嘧啶(IC50值分别为52.5μM、24.3μM、22.6μM和38.4μM)，5(IC50值分别为26.4μM、49.6μM、43.3μM和74.2μM)的作用强度接近5-氟尿嘧啶。Fumihiro Nagashima等人(Tetrahedron，2005，61：4531-4544.)从一种新西兰苔藓Jungermannia中分离得到了一种具有明显细胞毒作用的C-20无氧取代的ent-贝壳杉烷二萜化合物6，其对人HL-60细胞系的IC50值可达0.40μM。
Xian Li等人(Phytochem，2006，67：1336-1340.)从Isodon phyllostachys中分离得到了14个该类ent-贝壳杉烷二萜化合物，其中有4个化合物(7、8、9和10，其IC50值分别为2.92μg/ml、1.15μg/ml、2.74μg/ml和0.69μg/ml)对K569细胞系的细胞毒作用强度接近甚至超过顺铂(其IC50值为1.11μg/ml)。Sheng-XiongHuang等人(J Nat Prod，2005，68(12)：1758-1762.)从Isodon albopilosus中分离得到了15种C-20无氧取代的ent-贝壳杉烷二萜化合物，并研究了它们对HepG2细胞系的细胞毒作用，发现了两个具有中等强度活性的化合物(11和12，其IC50值分别为13.31μM、和13.17μM)。
李继成等(河南医学研究，2005，14(3)：211-214.)研究了内折香茶菜素D(13)在体内和体外的抗肿瘤活性，对小鼠肝癌(HCA)、肉瘤(S180)、Lewis肺癌、艾氏腹水癌(ECA)四种模型进行的研究表明，内折素D在剂量为12.5mg/kg/d×10时，对实体型及腹水型肿瘤表现有一定抑制作用，而剂量为25mg/kg/d×10时，疗效提高，表现出明显抗肿瘤作用。
这几种抗肿瘤活性化合物和冬凌草甲素相比较，在结构上没有氧桥结构，结构更为简单。
发明内容：
赤霉素GA3(II)是已经广泛使用的杀菌剂，价格低廉、来源丰富，由于其结构、构型与ent-贝壳杉烷很相似，仅B环为五元环，所以可以衍生得到ent-贝壳杉烷二萜的类似物。在进行结构改造时，着重在其D环引入公认的药效基团α-亚甲基环戊酮，实验证实，这些类似物表现了良好的细胞毒活性和抗炎活性，可望成为抗癌或抗炎药物。
通过衍生得到的赤霉素GA3的衍生物和其药学上可接受的盐可用如下通式(I)表示：
其中：其中：R0表示R3、OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、COOR3R4、F、Cl、Br、I、NH2、NR3R4、CF3、CN、NO2、＝O、CH2NR3R4(Mannich碱型)等；R1表示R3、OR3、NR3R4、CH2OR3、CH2NR3R4、COOR3、CONR3R4等；R2表示R3、OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、COOR3R4、F、Cl、Br、I、NH2、NR3R4、CF3、CN、NO2等；X或Y表示O、S时，Y或X表示CH2、CH2OR3R4；X、Y还可任何能替代羰基或亚甲基的各种形式前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等；R3、R4表示直链或带支链的烃基或各种取代的烃基(C1～C10，如：烷基、环烷基、烯基、炔基等)、芳烃基(如：苯基，任意位置取代的萘基，以及所有五元、六元、大环芳香杂环基团或各种取代的芳烃基)，以及各种金属(如：K、Na、Li)、离子型(如：NH4 +、NR4 +、N+H(CH2CH2OH)2、N+(CH2CH2OH)3)等。
具有通式结构(I)化合物的合成，可以采用多种方法进行，列举如下：
a)赤霉素GA3为起始原料，保护3，13位羟基。室温下，以吡啶为溶剂，DMAP为催化剂，乙酸酐为羟基保护剂进行反应。所得产品采用乙醇进行重结晶；
b)GA3脱羧反应，在高纯氮气保护下，以无水苯为溶剂，加入吡啶与四乙酸铅回流反应。各化合物用量摩尔比为：待脱羧底物/吡啶/四乙酸铅＝1/2/1～2；
c)乙酰氧基水解反应。使用底物2倍当量的甲醇钠(2mol/L)与待水解底物反应，反应时间为3～10分钟，可得到3位乙酰氧基水解而6位及13位乙酰氧基不水解产物，反应时间为4小时，可得到所有乙酰氧基水解产物；
d)3-位羟基的保护：采用二氢吡喃为保护剂，在对甲苯磺酸吡啶盐存在下，以二氯甲烷为溶剂进行室温反应可得到3-位羟基保护产物。
e)15-位氧化引入羟基。采用二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯等为溶剂，各化合物用量比为：待氧化底物/二氧化硒/过氧叔丁醇＝1/0.01～1/1～4；
f)Swern氧化得到羰基：采用二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃等为溶剂，二甲亚砜和草酰氯在-70℃与-40℃之间形成氧化剂。各化合物用量比为：待氧化物/二甲亚砜/草酰氯/三乙胺＝1/2～6/2～6/3～10；
g)PDC氧化得到羰基：采用催化量PDC，以DMSO为溶剂，可将羟基氧化成羰基。
h)13-位羟基依照上述的Swern氧化方法进行反应时，通常得到氯代反应产物，该反应产物在醇和无机碳酸盐试剂存在条件下加热可得到13-位烷氧基化产物；
具有通式结构(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂或载体制得的药物组合在制备治疗癌症药物方面的应用，可用于治疗癌症。
合成方法举例：以下结合实施例列举本发明的典型化合物。
具体实例1
3，13-二乙酰氧基GA3合成
将10.0g(29mmol)GA3溶解于40ml无水吡啶中，加入40ml乙酸酐和催化量DMAP，室温下反应7小时，所得反应液减压蒸除大部分的吡啶后用乙酸乙酯提取，浓缩得到粗品，用乙醇重结晶得到11.2g 3，13-二乙酰氧基GA3，收率90％。
具体实例2
3，6，13-三乙酰氧基GA3和6-苯基-3，13-二乙酰基GA3合成
将17.2g(40mmol)3，13-二乙酰氧基GA3加入150ml无水苯中，在高纯氮气保护下，加入6.4g(80mmol)吡啶和32.0g(72mmol)四乙酸铅，然后加热回流15小时，冷却，减压除去苯，在浓缩物中加入乙酸乙酯和1％的盐酸，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4(v∶v)，得到830mg 3，6，13-三乙酰基GA3和420mg 6-苯基-3，13-二乙酰基GA3，质谱分别为：444g和462g。回收11.0g 3，13-二乙酰氧基GA3。
具体实例3
15-羟基-3，6，13-三乙酰氧基GA3合成
将550mg 3，6，13-三乙酰基GA3溶于15ml二氯甲烷中，加入0.01g二氧化硒和0.25ml过氧叔丁醇，室温反应过夜，待反应完全后，加入10％氢氧化钠溶液洗涤反应液，之后再用水洗涤有机层，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析得171mg 15-羟基-3，6，13-二乙酰氧基GA3，收率30％。
具体实例4
15羰基-3，6，13-二乙酰氧基GA3
混合0.031ml DMSO与5ml二氯甲烷，冷却至-70℃，搅拌下缓慢滴加3ml二氯甲烷与0.041ml草酰氯配成的溶液，控制反应温度为-70℃与-40℃之间。草酰氯滴加完毕后反应10分钟，将100mg 15-羟基-3，6，13-三乙酰氧基GA3溶于3ml二氯甲烷，缓慢滴入反应液中，3分钟滴完。控制反应温度为-70℃与-40℃之间，搅拌1小时。再加入0.19ml三乙胺，在-70℃与-40℃之间搅拌反应1小时，自然回温至室温。依次用稀盐酸和水洗涤反应液有机层。分离所得有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析得到60mg 15羰基-3，6，13-三乙酰氧基GA3，收率60％。
具体实例5
15-羟基-6-苯基-3，13-二乙酰基GA3
将820mg 3，6，13-三乙酰基GA3溶于15ml二氯甲烷中，加入0.02g二氧化硒和0.36ml过氧叔丁醇，室温反应过夜，待反应完全后，加入10％氢氧化钠溶液洗涤反应液，之后再用水洗涤有机层，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析得305mg 15-羟基-3，6，13-二乙酰氧基GA3，收率36％。
具体实例6
15羰基-6-苯基-3，13-二乙酰氧基GA3
混合0.047ml DMSO与5ml二氯甲烷，冷却至-70℃，搅拌下缓慢滴加3ml二氯甲烷与0.064ml草酰氯配成的溶液，控制反应温度为-70℃与-40℃之间。草酰氯滴加完毕后反应10分钟，将160mg 15-羟基-6苯基-3，13-二乙酰氧基GA3溶于3ml二氯甲烷，缓慢滴入反应液中，3分钟滴完。控制反应温度为-70℃与-40℃之间，搅拌1小时。再加入0.29ml三乙胺，在-70℃与-40℃之间搅拌反应1小时，自然回温至室温。依次用稀盐酸和水洗涤反应液有机层。分离所得有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析得到97mg 15羰基-3，6，13-三乙酰氧基GA3，收率61％。
Claims (3)
1.权利要求具有下列结构通式为(I)新颖的含有α-亚甲基环戊酮药效基团结构的赤霉素GA3衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
a.R0表示R3、OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、COOR3R4、F、Cl、Br、I、NH2、NR3R4、CF3、CN、NO2、＝O、CH2NR3R4(Mannich碱型)等；
b.R1表示R3、OR3、NR3R4、CH2OR3、CH2NR3R4、COOR3、CONR3R4等；
c.R3表示R3、OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、COOR3R4、F、Cl、Br、I、NH2、NR3R4、CF3、CN、NO2等；
d.X或Y表示O、S时，Y或X表示CH2、CH2OR3R4；X、Y还可任何能替代羰基或亚甲基的各种形式前体结构，如Mannich碱、亚胺盐等；
e.R3、R4表示直链或带支链的烃基或各种取代的烃基(C1～C10，如：烷基、环烷基、烯基、炔基等)、芳烃基(如：苯基，任意位置取代的萘基，以及所有五元、六元、大环芳香杂环基团或各种取代的芳烃基)，以及各种金属(如：K、Na、Li)、离子型(如：NH4 +、NR4 +、N+H(CH2CH2OH)2、N+(CH2CH2OH)3)等。
2.权利要求具有通式(I)结构的化合物的制备方法(按照说明书进行)。
3.权利要求具有通式(I)结构的化合物与至少一种药物上可接受的赋型剂、稀释剂或载体作为制备治疗癌症、抗炎药物中的应用。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110629 |