CN103193820A - 一种氮芥磷脂化合物及其制备方法 - Google Patents

一种氮芥磷脂化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是一种氮芥磷脂化合物及其制备方法，采用化学合成方法得到的如下式所示的化合物：其中R1代表-H或-CH3，R2代表(ClCH2CH2)2NR3，R3代表亚烃基、芳基、芳烃基等一种或几种基团。R1和R2可以相同也可以不同。以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐，这些酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸等有机酸等。这些化合物可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂。

Description

一种氮芥磷脂化合物及其制备方法
技术领域
本发明是一种具有抗肿瘤作用的氮芥磷脂化合物及制备方法，涉及医药技术领域。
背景技术
氮芥是常用的烷基化类抗肿瘤药物，对肿瘤细胞具有良好的杀伤作用，目前已用于临床的主要有盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮甲、环磷酰胺等，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分（即通式中的双β-氯乙胺基，也称氮芥基）是抗肿瘤活性的功能基团，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，进行烷基化作用；载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，但目前的氮芥类药物普遍存在选择性差、毒性大、半衰期短等缺点，并且该类药物在水相中非常不稳定，在血中停留的时间只有0.5～1min。因此通过对氮芥载体部分进行结构修饰，以达到提高选择性、稳定性和疗效、降低毒性的目的，一直都是药物领域的研究热点。
脂质体是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，在抗癌药物研究领域具有极其广泛的应用。磷脂是构成脂质体的主要化学成分，由具有磷酸相连的取代基因构成的亲水头和长烃基链构成的疏水尾组成。当分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，形成脂质体。由于天然磷脂疏水尾部多含有不饱和键，对脂质体的稳定性造成了很大的影响，因此对磷脂疏水尾部进行结构修饰以提高其稳定性逐渐成为研究热点。
本发明利用氮芥的烷基化部分作为疏水尾和磷脂亲水头通过共价键相连，制备氮芥磷脂化合物，具有可形成液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂的特性，具有可形成脂质体的特性，用于肿瘤治疗。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种氮芥磷脂化合物及其制备方法，本发明所涉及式（1）的化合物以及这些化合物所形成的药学上可接受的酸盐，具有抗肿瘤作用，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用。
技术方案：本发明的氮芥磷脂化合物为式（1）的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐，
Figure BDA00003117851500021
R1代表-H或-CH3，R2代表(ClCH2CH2)2NR3，R3代表亚烃基、芳基、芳烃基的一种或几种基团；
——“亚烃基”定义为C1-C18的直链或支链的亚烷烃基或烯烃基，
——“芳烃基”定义为与芳基相连的亚烃基基团；
所述在药学上可接受的酸的盐中，酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸。
式（1）的化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐是指无机酸中的盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸或有机酸中的甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
R2是(ClCH2CH2)2NR3中，R3代表亚芳基基团；亚芳基可以是苯基。
所述的药学上可接受的酸的盐是：R1是-H或-CH3，R2是(ClCH2CH2)2NR3，R3是-CH2CH2CH2–或-C6H4-或R3是-C6H4CH2CH2CH2-。
本发明的氮芥磷脂化合物的制备方法中，所述式（1）化合物使用氮芥苯丁酸酐、氮芥苯丁酰氯、氮芥苯甲酸酐或氮芥苯甲酰氯与甘油磷脂酰胆碱或甘油磷脂酰乙醇胺为原料，按照如下过程制备：
氮芥苯丁酸酐、氮芥苯丁酰氯、氮芥苯甲酸酐或氮芥苯甲酰氯在有机溶剂中，在有机碱催化剂作用下，加入甘油磷脂酰胆碱或甘油磷脂酰乙醇胺，得到式（1）化合物；
Figure BDA00003117851500031
所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种的混合物。
所述的有机碱催化剂是胺类化合物、吡啶类化合物中的一种或几种的混合物。
有益效果：本发明所涉及式（1）的化合物以及这些化合物所形成的药学上可接受的酸盐，可用作液体制剂、固体制剂、半固体制剂、灭菌制剂和无菌制剂，可在水、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液等水相体系下形成脂质体。
本发明所涉及式（1）的化合物以及这些化合物所形成的药学上可接受的酸盐，具有抗肿瘤作用，能延长药物释放半衰期，并具有较低的毒副作用。
具体实施方式
本发明提出的氮芥磷脂化合物，其结构通式如下：
Figure BDA00003117851500041
R1代表氢原子或烃基等一种或者几种基团，R2代表(ClCH2CH2)2NR3，R3代表烃基、芳基、芳烃基等一种或几种基团。
——“烃基”定义为C1-C18的直链或支链的烷烃或烯烃
——“芳烃基”定义为与芳基相连的烃基基团；这里的烃基含义如前面所定义
本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐，在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸等有机酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
按照本发明，提出的式（1）的化合物，具体为
Figure BDA00003117851500042
中任一种。
式（1）的化合物的特征在于R2是(ClCH2CH2)2NR3，R3代表亚烃基基团；亚烃基可以是C1-C18的直链或支链的烷烃或烯烃，或者R3代表亚芳基基团；亚芳基可以是苯基，或者R3代表芳烃基，芳烃基代表与芳基相连的亚烃基基团，亚烃基可以是C1-C18的直链或支链的亚烷烃基或烯烃基。
式（1）的化合物的特征在于R1优选是-H或-CH3，R2是(ClCH2CH2)2NR3，R3是-CH2CH2CH2–或-C6H4-或R3是-C6H4CH2CH2CH2-。
本发明提出的式（1）的制备方法，以氮芥酸酐或氮芥酰氯和甘油磷脂衍生物做反应试剂，有机溶剂中有机碱作催化剂实现反应，用反应式表示如下：
Figure BDA00003117851500051
R1代表氢原子或烃基等一种或者几种基团，R2代表(ClCH2CH2)2NR3，R3代表烃基、芳基、芳烃基等一种或几种基团。
——“烃基”定义为C1-C18的直链或支链的烷烃或烯烃
——“芳烃基”定义为与芳基相连的烃基基团；这里的烃基含义如前面所定义
式（1）化合物的制备方法中，有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种的混合物，有机碱催化剂是胺类化合物、吡啶类化合物中的一种或几种的混合物。有机碱催化剂是吡啶、三乙胺或者4-二甲氨基吡啶中的一种。
下述通过实施例进一步说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1：
化合物I的制备
Figure BDA00003117851500052
化合物I的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯甲酰氯（2mmol）、甘油磷脂酰胆碱（1mmol），三氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入4-二甲氨基吡啶（DMAP），加热反应24小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率80%。
实施例2：
化合物II的制备
化合物II的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯丁酰氯（1mmol）、甘油磷脂酰胆碱（1mmol），三氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入DMAP，常温反应5小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率75%。
实施例3
化合物III的制备
化合物III的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯甲酰氯（4mmol）、甘油磷脂酰乙醇胺（1mmol），三氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入三乙胺，加热反应10小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率85%。
实施例4
化合物IV的制备
Figure BDA00003117851500063
化合物IV的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯丁酰氯（2mmol）、甘油磷脂酰乙醇胺（1mmol），二氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入吡啶，加热反应4小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率77%。
实施例5：
化合物I的制备
Figure BDA00003117851500071
化合物I的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯甲酰氯（4mmol）、甘油磷脂酰胆碱（1mmol），二氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入DMAP，加热反应24小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率88%。
实施例6：
化合物II的制备
Figure BDA00003117851500072
化合物II的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯丁酰氯（1mmol）、甘油磷脂酰胆碱（1mmol），二氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入吡啶，加热反应48小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率81%。
实施例7：
化合物I的制备
Figure BDA00003117851500073
化合物I的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯甲酸酐（2mmol）、甘油磷脂酰胆碱（1mmol），二氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入三乙胺，加热反应2小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率83%。
实施例8
化合物II的制备
Figure BDA00003117851500081
化合物II的合成路线如上式，向圆底烧瓶中加入氮芥苯丁酸酐（2mmol）、甘油磷脂酰胆碱（1mmol），三氯甲烷10ml作溶剂，搅拌后加入三乙胺，加热反应24小时。薄层液相色谱显示反应完成后，反应体系用水洗涤三遍，真空旋转蒸发除去三氯甲烷，硅胶柱分离得白色或类黄色产物，收率80%。

Claims (7)

1.一种氮芥磷脂化合物，其特征在于该氮芥磷脂化合物为式（1）的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐，
Figure FDA00003117851400011
R1代表-H或-CH3，R2代表(ClCH2CH2)2NR3，R3代表亚烃基、芳基、芳烃基的一种或几种基团；
——“亚烃基”定义为C1-C18的直链或支链的亚烷烃基或烯烃基，
——“芳烃基”定义为与芳基相连的亚烃基基团；
所述在药学上可接受的酸的盐中，酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸等无机酸和甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸。
2.根据权利要求1所述的氮芥磷脂化合物，其特征在于，式（1）的化合物所形成的在药学上可接受的酸的盐是指无机酸中的盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸或有机酸中的甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
3.根据权利要求1或2所述的氮芥磷脂化合物，其特征在于，R2是(ClCH2CH2)2NR3中，R3代表亚芳基基团。
4.根据权利要求1或2所述的氮芥磷脂化合物，其特征在于所述的药学上可接受的酸的盐是：R1是-H或-CH3，R2是(ClCH2CH2)2NR3，R3是-CH2CH2CH2–或-C6H4-或R3是-C6H4CH2CH2CH2-。
5.一种如权利要求1所述的氮芥磷脂化合物的制备方法，其特征在于所述式（1）化合物使用氮芥苯丁酸酐、氮芥苯丁酰氯、氮芥苯甲酸酐或氮芥苯甲酰氯与甘油磷脂酰胆碱或甘油磷脂酰乙醇胺为原料，按照如下过程制备：
氮芥苯丁酸酐、氮芥苯丁酰氯、氮芥苯甲酸酐或氮芥苯甲酰氯在有机溶剂中，在有机碱催化剂作用下，加入甘油磷脂酰胆碱或甘油磷脂酰乙醇胺，得到式（1）化合物；
Figure FDA00003117851400021
6.根据权利要求5所述的氮芥磷脂化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求5所述的氮芥磷脂化合物的制备方法，其特征在于所述的有机碱催化剂是胺类化合物、吡啶类化合物中的一种或几种的混合物。
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