JP2021515046A

JP2021515046A - ビタミンｃカップリング白金錯体、その中間体、その製造方法、医薬組成物及び使用

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Publication number: JP2021515046A
Application number: JP2020568589A
Authority: JP
Inventors: ジアンビンハン; シャンチアンガオ; ジンナヤン; リウヤン
Original assignee: グードゥイバイオファーマテクノロジーインコーポレイテッド
Priority date: 2018-03-02
Filing date: 2019-04-28
Publication date: 2021-06-17
Anticipated expiration: 2039-04-28
Also published as: WO2019166033A3; CN110218230A; KR20200140248A; WO2019166033A2; CN110218230B; KR102482090B1; JP7048769B2

Abstract

式（Ｉ）で示されるビタミンＣカップリング白金錯体、その中間体、その製造方法、医薬組成物及び使用である。前記ビタミンＣカップリング白金錯体は、良好な抗腫瘍活性を有する。本発明による錯体は、水溶性の点において、従来の白金系抗腫瘍薬と比べて、いずれも数十倍以上向上し、このような高水溶性の特徴により、薬物の腎臓での排泄を増加・向上させ、白金系薬物に通常存在する高い腎毒性の副作用を軽減することができると共に、これらの化合物の製剤化が容易になり、臨床での応用がより便利になる。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、水溶性白金錯体に関し、特に、腫瘍治療のためのビタミンＣカップリング白金錯体、その中間体、その製造方法、医薬組成物及び使用に関する。

白金系抗がん剤は、腫瘍治療分野の代表的な薬物の１つである。細胞周期非特異的薬物であり、肉腫、悪性上皮性腫瘍、リンパ腫、及び胚細胞腫瘍のいずれに対しても治療効果がある。現在、国際的に臨床治療に広く取り入れられている代表的な白金系抗がん剤は、主に、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンである。白金系抗がん剤の致命的な欠点は、極めて強い毒性の副作用があることと、固有の及び後になって生じる薬剤耐性問題とにある。また、この類の薬物は、金属有機化合物であるため、白金系の市販薬物のいずれも、一般的に、水溶性が極めて低いという特徴を持ち、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンの水溶性はそれぞれ、１．０、１７．０、６．０ｍｇ／ｍｌである。

本発明の目的は、従来技術に存在する欠点を解消して、良好な水溶性及び一層優れた抗腫瘍活性を有する、ビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を提供することにある。

本発明は、式（Ｉ）で示されるビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を提供する。

式中：Ｘ及びＹは配位子であり、前記Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、ＮＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_８直鎖又は分岐アルキル１級アミン（選択的に、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖又は分岐アルキル１級アミンであり、選択的に、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖又は分岐アルキル１級アミンである）、Ｃ_３−Ｃ_８環状アルキル１級アミン（選択的に、Ｃ_３−Ｃ_６環状アルキル１級アミンである）、芳香族１級アミン、１個又は複数個のＣ_１−Ｃ_４アルキル置換の芳香族１級アミン、分子式がＲ_１−ＮＨ−Ｒ_２である２級アミンから選択される。そのうち、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_８の直鎖又は分岐アルキル基（選択的に、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖又は分岐アルキル基であり、選択的に、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖又は分岐アルキル基である）を表し、或いは、Ｒ_１−ＮＨ−Ｒ_２は一体となって、Ｃ_４−Ｃ_８の脂環式２級アミン（選択的に、Ｃ_５−Ｃ_６の脂環式２級アミンである）、含窒素芳香族複素環化合物、１個又は複数個のＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分岐アルキル置換の含窒素芳香族複素環化合物、含硫黄芳香族複素環化合物、又は含硫黄非芳香族複素環化合物を形成している。ただし、前記「芳香族１級アミン」におけるアリール基は、５〜１０員の単環又は縮合二環式芳香族基であり、前記「芳香族複素環」は、５〜１０員の単環又は縮合二環式複素芳香環であり、前記「非芳香族複素環」は、４〜１０員の単環又は多環脂肪族複素環である。

或いは、Ｘ及びＹは一体となって、式（ＩＶ）の構造を構成している。

［式（ＩＶ）中、Ｄは、Ｃ_０又はＣ_１アルキレン基である。Ｂは、Ｃ_２−Ｃ_８アルキレン基（選択的に、Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン基であり、選択的に、Ｃ_３−Ｃ_５アルキレン基である）である。］
ｎ＝０、１、２、３、４、５又は６である（選択的に、ｎ＝０、１、２又は３である）。

ｍは、０又は１である。

Ｒは、

から選択される。

選択的に、前記Ｘ及びＹはそれぞれ、ＮＨ_３であり、或いは、Ｘ、Ｙは一体となって、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミン、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサンジアミン、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロヘキサンジアミン、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミン、ラセミトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン又はラセミシス−１，２−シクロヘキサンジアミンを形成している。

選択的に、前記Ｘ及びＹはそれぞれ、ＮＨ_３であり、或いは、Ｘ、Ｙは一体となって、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミンを形成している。

選択的に、前記式（Ｉ）は、下記の錯体から選択される。

別の局面では、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される構造を有することを特徴とする式（Ｉ）で示されるビタミンＣカップリング白金錯体の中間体を提供する。

式中：
各Ｍはそれぞれ独立して、水素原子、又は周期表第ＩＡ族の金属原子を表し、或いは、２つのＭは一体となって、周期表の第ＩＩＡ族の金属原子を表し、選択的に、Ｍはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓを表し、或いは、２つのＭは一体となってＢａを表し、
ｎ＝０、１、２、３、４、５又は６であり（選択的に、ｎ＝０、１、２又は３である）、
ｍは、０又は１であり、
Ｒは、

である。

別の局面では、本発明は、ビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）化合物及び式（ＩＩＩ）化合物に水を加えて水溶液として調製して反応させる工程を含む、製造方法を提供する。反応水溶液に塩基を加えてｐＨを７〜９に調整してもよい。

選択的に、前記塩基は、無機塩基であり、選択的に、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、又は水酸化バリウムから選択される１種又は複数種である。

前記（ＩＩ）の構造式は、

である。
式（ＩＩ）中：
Ｘ及びＹは配位子であり、前記Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、ＮＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_８直鎖又は分岐アルキル１級アミン（選択的に、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖又は分岐アルキル１級アミンであり、選択的に、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖又は分岐アルキル１級アミンである）、Ｃ_３−Ｃ_８環状アルキル１級アミン（選択的に、Ｃ_３−Ｃ_６環状アルキル１級アミンである）、芳香族１級アミン、１個又は複数個のＣ_１−Ｃ_４アルキル置換の芳香族１級アミン、分子式がＲ_１−ＮＨ−Ｒ_２の２級アミンから選択される。そのうち、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_８の直鎖又は分岐アルキル基（選択的に、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖又は分岐アルキル基であり、選択的に、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖又は分岐アルキル基である）を表し、或いは、Ｒ_１−ＮＨ−Ｒ_２は一体となって、Ｃ_４−Ｃ_８の脂環式２級アミン（Ｃ_５−Ｃ_６の脂環式２級アミンであっても良い）、含窒素芳香族複素環化合物、１個又は複数個のＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分岐アルキル置換の含窒素芳香族複素環化合物、含硫黄芳香族複素環化合物、又は含硫黄非芳香族複素環化合物を形成している。ただし、前記「芳香族１級アミン」におけるアリール基は、５〜１０員の単環又は縮合二環式芳香族基であり、前記「芳香族複素環」は、５〜１０員の単環又は縮合二環式複素芳香環であり、前記「非芳香族複素環」は、４〜１０員の単環又は多環脂肪族複素環である。

［式（ＩＶ）中、Ｄは、Ｃ_０、又はＣ_１アルキレン基である。Ｂは、Ｃ_２−Ｃ_８アルキレン基である（選択的に、Ｃ_２−Ｃ_６アルキレン基であり、選択的に、Ｃ_３−Ｃ_５アルキレン基である）。］
Ａ_１及びＡ_２は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、ニトレート基、又はパークロレート基を表し、或いは、Ａ_１及びＡ_２は共に、サルフェート基、又はカーボネート基を表す。

前記（ＩＩＩ）の構造式は、

である。
式（ＩＩＩ）中：
各Ｍはそれぞれ独立して、水素原子、又は周期表第ＩＡ族の金属原子を表し、或いは、２つのＭは一体となって、周期表の第ＩＩＡ族の金属原子を表し、選択的に、Ｍはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓを表し、或いは、２つのＭは一体となってＢａを表し、
ｎ＝０、１、２、３、４、５又は６であり（選択的に、ｎ＝０、１、２又は３である）、
ｍは、０又は１であり、
Ｒは、

である。

選択的に、上記反応において、１当量あたりの化合物（ＩＩＩ）に、０．５〜４当量の化合物（ＩＩ）を使用し、好ましくは１〜２当量である。

選択的に、前記無機塩基の濃度は、０．１Ｎ〜５Ｎであり、好ましくは１Ｎである。

選択的に、上記反応は、比較的広い温度範囲で行ってもよい。

選択的に、上記反応は、比較的広い温度範囲で行ってもよく、例えば、０〜１００℃の温度範囲を選択して上記反応を行う。最も好ましくは室温から、好ましくは２５〜９０℃であり、更に好ましくは６０〜９０℃であり、同時に撹拌を伴うことが好ましい。異なる目的生成物によって、反応にかかる時間が異なっていてもよく、変動範囲も幅広い。異なる反応物の性質によって、１時間〜３０日間を要して完了するのが一般的である。多くの場合では、３時間〜２日間の時間を要する。

選択的に、上記反応での反応化合物の水溶液への調製に用いられる水は、脱イオン水を用いることが好ましい。

その製造は具体的に、下記の方法及び反応式を利用することができる。

方法Ａにおいて、式（ＩＩＩ）のＭが水素原子である場合、反応は、適宜な無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、及び水酸化セシウムなどを用いて、反応水溶液のｐＨを７〜９の間に調整することによって、式（Ｉ）で示される錯体を製造することができる。Ｍが金属原子、例えば、ナトリウム原子、カリウム原子、リチウム原子、バリウム原子、又はセシウム原子である場合、反応は、水溶液中で順調に行うことができ、必要な場合、少量の上記無機塩基の水溶液を用いて反応溶液のｐＨを７〜９の間に維持すれば、式（Ｉ）で示される錯体を合成することできる。

方法Ｂにおいて、Ｍが水素原子である場合、反応は、等当量の水酸化バリウムを無機塩基として用いて、水溶液中で式（ＩＩ）で示される金属白金硫酸塩化合物との縮合反応を完了ことによって、式（Ｉ）で示される錯体を製造することができる。方法Ｂで本発明の錯体を製造する場合、予め製造されたバリウム塩、すなわち、２つのＭは共に１個のバリウム原子を表すものと、式（ＩＩ）で示される金属白金硫酸塩錯体とを、水溶液中で反応させて、錯体の調製過程を完了することもできる。

方法Ａ及びＢにおいて式（ＩＩ）で示される化合物は、対応するシス−二塩化白金とＸ及びＹとの錯体（例えば、シス−ジクロロ−（１，２−ジアミンシクロヘキサン）・白金）を、２当量の硝酸銀又は１当量の硫酸銀と反応させることで製造することができる。この反応は、水溶液中で行うことが最も好ましく、用いられる水は、脱イオン水であることが最も好ましい。反応温度は、室温であることが比較的適宜である。

本発明は、上記方法を用いて製造される生成物（Ｉ）の純化方法について、特に制限がなく、従来技術の通常の方法を用いて純化することができる。例えば、反応終了後の混合物は、まず、ろ過によって生じ得る沈殿物を除去し、その後に減圧蒸留によって濃縮し、その後に有機溶媒（選択的に、前記有機溶媒は、水と混和可能な有機溶媒、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノールなど）、又は水と一定の相溶性を持つエーテル類（例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなど）を用いることが好ましい）を加えて、目的化合物（Ｉ）沈殿物を析出させて、最終的に、得られた沈殿物を、例えば、ろ過によって収集すれば、所要の式（Ｉ）で示される化合物が得られる。上記反応で得られた生成物（Ｉ）の純化・精製は、例えば、イオン交換樹脂、又は液体クロマトグラフなどを使用するクロマトグラフの方法を用いることもできる。液体クロマトグラフの分離精製では、移動相としてメタノール及び水を用いて行うことが一般的である。

本発明の化合物（ＩＩＩ）は、下記の的反応式で示される、ビタミンＣの３−Ｏのアルキル化を例にとった方法Ｃ、Ｄ、又は方法Ｅ、Ｆのいずれか１つで製造することができる。

ビタミンＣの３−Ｏのアルキル化を例に、方法Ｃでは、ベンジルオキシアルキルジブロミドを、脱ベンジル化、臭素化することによって、三臭化物を得ることができる。得られた臭化物を、塩基の存在下、ビタミンＣと反応させる。反応の条件は、ビタミンＣ化合物に対して、０．１〜５０当量の臭化物を使用し、或いは、逆に、臭化物に対して、０．１〜５０当量のビタミンＣ化合物を使用する。使用される塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウムなどであり、塩基の量は、ビタミンＣに対して、０．１〜１０当量であってもよい。得られたビタミンＣ誘導体は、マロン酸ジエステルと、塩基の条件下で二重置換を行うことによって、ビタミンＣの３−Ｏをアルキル化・カップリングしたシクロブタンマロン酸エステル化合物を得る。反応の条件は、ビタミンＣ誘導体に対して、０．１〜５０当量のマロン酸ジエステルを使用し、或いは、逆に、マロン酸ジエステルに対して、０．１〜５０当量のビタミンＣ誘導体を使用する。マロン酸ジエステルは、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジフェニルメチル、マロン酸イソプロピリデンエステル、マロン酸ジ−ｔ−ブチルなどであってもよい。使用される塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウムなどであってもよい。使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどであってもよく、２種類の反応物のいずれか１種を溶媒として用いて該反応を行ってもよい。反応の温度は、０℃〜１００℃であってもよく、一般的に、６０〜８０℃で加熱して該反応を行ってもよい。反応にかかる時間は、反応物によって異なるが、一般的に１時間〜７日間で完了し得る。得られた反応生成物は、一連の純化条件で精製してもよく、一般的には、シリカゲルクロマトグラフィーによる分離、又は液体クロマトグラフィーカラムによる分離を採用できる。得られた該生成物は、マロン酸の保護基を除去すれば、最終的に所要の式（ＩＩＩ）で示される化合物が得られる。脱保護の方法は、用いられた保護基によって異なるが、マロン酸ジフェニルメチルを用いた場合、水添還元の方法を用いて脱保護することができ、マロン酸ジエチル又はマロン酸イソプロピリデンエステルを用いて反応させた場合、脱保護反応は、無機塩基を用いて、メタノール−水、又はＴＨＦ−水溶媒中行うことができ、有機溶媒と水の割合は、一般的に、１：１〜４：１である。使用される無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどであってもよい。マロン酸ジ−ｔ−ブチルを用いた場合、脱保護反応を酸性条件で行うことができる。反応温度は、一般的に、室温であり、反応時間は、一般的に、１〜２４時間である。脱保護して生成された化合物の純化は、シリカゲルクロマトグラフィー、又はイオン交換樹脂ろ過を用いて、或いは、液体クロマトグラフィーを用いて行うことができるが、蒸留法を用いて反応溶媒を直接除去した場合、得られる生成物は、対応する金属カルボン酸塩となる。

方法Ｄで示されるように、ビタミンＣを、まず、対応する５，６−Ｏのイソプロピレンで保護されたビタミンＣに転換させて、次に臭化物との反応を実施してもよく、ビタミンＣの保護は、文献で報告された方法に従って実施可能であり、例えば、アセトン中で、室温又は６０℃で１〜２４時間加熱すればよい。方法Ｄでは、ビタミンＣ保護以外の各工程の反応条件は、方法Ｃで説明したものと同様である。

方法Ｅ及びＦで示される製造方法では、ベンジルオキシアルキルジブロミドを、まず、マロン酸エステルと置換反応させて、四員環誘導体を得て、次に、脱ベンジル化、ブロモ化し、ビタミンＣと反応させ、脱保護して、最終化合物（ＩＩＩ）を得る。上記製造ルートは、ビタミンＣの保護、塩基条件での置換反応、脱保護反応に関わり、その反応条件及び実施方法は、方法Ｃ及び方法Ｄで説明したものと同様である。

別の局面では、本発明は、前記ビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の１種又は複数種、及び任意の薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物を提供する。

別の局面では、本発明は、上記ビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は上記医薬組成物の、抗腫瘍薬を製造するための使用を提供する。

選択的に、前記腫瘍は、ヒト肺がん、ヒト肝臓がん、ヒト大腸がん、ヒト頭頸部がん、ヒト前立腺がん、ヒト乳がん、ヒト卵巣がん、ヒト子宮頸がん、ヒト白血病、ヒトリンパ腫、ヒト皮膚がん、ヒト膵臓がん、ヒト膀胱がん、ヒト食道がん、ヒト胃がん、ヒト男性生殖器がん、ヒト甲状腺がん、ヒト骨がん、又はヒト黒色腫、ヒト口腔がんである。

選択的に、前記腫瘍細胞は、ヒト結腸がん細胞ＨＴ２９、ヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９、ヒト肝臓がん細胞ＳＭＭＣ７７２１、ヒト乳がん細胞ＭＣＦ−７、ヒト卵巣がん細胞ＳＫＯＶ３、ヒト食道がん細胞ＥＣＡ１０９、ヒト前立腺がん細胞ＤＵ１４５、ヒト子宮頸がん細胞Ｈｅｌａ、ヒト黒色腫細胞Ａ３７５、ヒト口腔類表皮がん細胞ＫＢ、ヒト胃がん細胞ＨＧＣ２７、ヒト甲状腺がん細胞ＳＷ５７９、ヒト膀胱がん細胞５６３７、ヒト膵臓がん細胞Ｐａｎｃ−１、ヒト大細胞肺がん細胞Ｈ４６０、ヒト形質細胞白血病細胞Ｈ９２９、ヒト肝臓がん細胞ＨｅｐＧ２、ヒト単球性白血病ＴＨＰ−１である。

本発明の抗腫瘍薬は、その投与経路が特に制限されず、その投与量は、患者の年齢、体重及び病状だけでなく、腫瘍の種類、性質及び重症度にもよる。しかし、一般的に言えば、成人患者の場合、１日あたりに投与される該化合物の量は１０ｍｇ〜１ｇが最適である。一般的に、１週間〜３週間に１回又は複数回投与する。

本発明による化合物は、良好な抗腫瘍活性を有する。本発明による錯体は、水溶性の点において、従来の白金系抗腫瘍薬と比べて、いずれも数十倍乃至千倍以上向上し、このような高水溶性の特徴により、薬物の腎臓での排泄を増加させ、薬物の体内での蓄積を軽減し、白金系薬物に通常存在する高い腎毒性の副作用を軽減することができ、これらの化合物の製剤化が容易になり、製剤の安定性が向上し、臨床での応用がより便利になる。

以下、具体的な実施例を用いて本発明について更に説明する。本発明による式（Ｉ）で示される腫瘍治療のための白金錯体として、その好ましい化合物的の代表例を下記の表１にリストアップするが、本発明に包含される白金錯体は、以下挙げられたものに制限されない。

実施例１
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−メチレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

水素化ナトリウム（２８６ｍｇ）を、５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混合・懸濁させて、窒素ガスでフラスコ内の空気を置換して、フラスコを氷浴中に置いた。窒素の保護下で、マロン酸ジ−ｔ−ブチル（１．６ｍＬ）をゆっくり滴下し、０．５時間反応させた後、２−ベンジルオキシメチル−１，３−ジブロモプロパン（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、反応液を７０℃まで昇温させて、７時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に１００ｍＬの酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併した。有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００ｍＬ）、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で純化して、無色透明油状の目的生成物１．１ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５ − ７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３ − ２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）３−ヒドロキシメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ベンジルオキシメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．１ｇ）を、１０ｍＬのメタノールに溶解させて、１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで３回リンスし、ろ液を乾燥まで減圧濃縮して、無色透明油状の生成物０．８ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２６ − ２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）３−ブロモメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ヒドロキシメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０．８ｇ）を、５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させて、氷浴でトリフェニルホスフィン（１．１ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えて、１０分間反応させた後、四臭化炭素（１．４ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を室温までゆっくり昇温させて、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、溶媒を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で純化して、無色透明油状の目的生成物０．９ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３ − ２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（４）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸の調製

室温条件で、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−ベンジルＬ−アスコルビン酸（１．４ｇ）、及び３−ブロモメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０．８ｇ）を、１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させて、反応液に炭酸カリウム（０．６ｇ）を加えて、反応液を５０℃まで昇温させて、３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に５０ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸で中和した後、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で純化して、無色透明油状の生成物０．９ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４３ − ７．３４（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０ − ４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２ − ４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４ − ４．０１（ｍ，２Ｈ），２．７１ − ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５６ − ２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３６ − ２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（５）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（０．９ｇ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させて、５％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノールで３回リンスし、ろ液を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物０．７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５ − ４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１９ − ３．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２ − ２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４ − ２．５２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（６）２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（０．７ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、凍結乾燥機で乾燥した後、無色粘ちょう状液体０．４ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（７）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−メチレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．４ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、ジアミン硫酸白金（０．４ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、この溶液を上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．３ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．９８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３ − ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６８ − ２．６２（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−メチレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

室温条件で、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸（０．８ｇ）を、５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させて、炭酸水素ナトリウム（０．３ｇ）を加えて、反応液を２０分撹拌した後、３−ブロモメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０．９ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）を加えて、反応液６０℃まで昇温させて、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に５０ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸で中和した後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、有機相を、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で純化して、無色透明油状の目的生成物０．８７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７ − ４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６ − ２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９ − ２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３３ − ２．３０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）３−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（０．８７ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、凍結乾燥機で乾燥した後、無色粘ちょう状液体０．５ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−メチレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

３−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．５ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、ジアミン硫酸白金（０．５ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．４ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６ − ４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，６Ｈ），４．０７ − ４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５ − ３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１４ − ３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８１ − ２．６６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例３
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−カルボン酸−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）３−カルボン酸−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ヒドロキシメチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０．８ｇ）を、１０ｍＬのアセトンに溶解させて、氷浴条件でジョーンズ試薬（三酸化クロム４２０ｍｇ、濃硫酸３７１μＬ、水を加えて１．６ｍＬに希釈）をゆっくり滴下し、反応液を室温までゆっくり昇温させて、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、イソプロパノールを数滴滴下して過剰な酸化剤を除去した。反応液を吸引ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、緑色油状物を得たを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して、白色系固体０．７６ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（２）２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

３−カルボン酸−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０．７６ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６２２ｇ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて、反応液を０．５時間撹拌した後、２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（１．１ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、吸引ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた黄色油状物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）で純化して、白色系固体生成物１．０ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４０ − ７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．２２ − ５．０８（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９ − ４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０ − ３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７７ − ２．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．０ｇ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させて、（０．１ｇ）５％パラジウム炭素を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノールで３回リンスし、溶媒を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物０．６８ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（４）６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（０．６８ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、凍結乾燥機で乾燥した後、無色粘ちょう状液体０．５ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（５）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−カルボキシレート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．５ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．４５ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．４ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５ − ４．２４（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，５Ｈ），３．２８ − ３．１６（ｍ，３Ｈ），３．１０ − ３．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例４
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−エチレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）３−ベンジルオキシエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

水素化ナトリウム（４５２ｍｇ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混合・懸濁させて、窒素ガスでフラスコ内の空気を置換して、フラスコを氷浴中に置いた。窒素の保護下で、マロン酸ジ−ｔ−ブチル（２．５ｍＬ）をゆっくり滴下し、０．５時間反応させた後、２−ベンジルオキシエチル−１，３−ジブロモプロパン（１．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を７０℃まで昇温させて、７時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に１００ｍＬの酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併した。有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００ｍＬ）、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で純化して、無色透明油状の生成物１．７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５ − ７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６ − ２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）３−ヒドロキシエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ベンジルオキシエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．７ｇ）を、１０ｍＬのメタノールに溶解させて、１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで３回リンスし、ろ液を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物１．３ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５ − ２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）３−ブロモエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ヒドロキシエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．３ｇ）を、１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させて、氷浴でトリフェニルホスフィン（１．７ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えて、１０分間反応させた後、四臭化炭素（２．１ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を室温までゆっくり昇温させて、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で純化して、無色透明油状の生成物１．４ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０ − ２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（４）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸の調製

室温条件で、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（２．４ｇ）、及び３−ブロモエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．４ｇ）を、１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させて、反応液に炭酸カリウム（１．１ｇ）を加えて、反応液を５０℃まで昇温させて、３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に５０ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で純化して、無色透明油状の生成物１．７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４６ − ７．３４（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．０１ − ３．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５ − ２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１ − １．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（５）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（１．７ｇ）を、１５ｍＬのエタノールに溶解させて、５％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノールで３回リンスし、ろ液を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物１．３ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２ − ４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１９ − ４．０２（ｍ，４Ｈ），２．５８ − ２．４６（ｍ，３Ｈ），２．３４ − ２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（６）２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．３ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、凍結乾燥機で乾燥した後、無色粘ちょう状液体０．８ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（７）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−エチレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．８ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、ジアミン硫酸白金（０．７ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．６ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，５Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２ − ２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７５ −１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２．０［Ｍ − Ｈ］⁻

実施例５
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−エチレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

室温条件で、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸（１．２ｇ）を、１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させて、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加えて、反応液を２０分撹拌した後、３−ブロモエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．４ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）を加えて、反応液６０℃まで昇温させて、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に５０ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸で中和した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で純化して、無色透明油状の生成物１．６ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５ − ２．４０（ｄｔ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）３−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．６ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、凍結乾燥機で乾燥した後、無色粘ちょう状液体１．０ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−エチレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

３−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．０ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、ジアミン硫酸白金（０．９ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．８ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９ − ４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，６Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４ − ３．６２（ｍ，２Ｈ），３．０７ − ３．００（ｍ，２Ｈ），２．４６ − ２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２ − ２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例６
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−アセテート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）３−酢酸−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ヒドロキシエチル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．３ｇ）を、１０ｍＬのアセトンに溶解させて、氷浴条件でジョーンズ試薬（三酸化クロム６５０ｍｇ、濃硫酸５５９μＬ、水を加えて２．４ｍＬに希釈）をゆっくり滴下し、反応液を室温までゆっくり昇温させて、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、イソプロパノールを滴下して過剰な酸化剤を除去した。反応液を吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、緑色油状物を得た。油状物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色系固体１．２ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

３−酢酸−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．２ｇ）を、ジクロロメタンに溶解させて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｇ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて、反応液を０．５時間撹拌した後、２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（２．１ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）で純化して、白色系固体生成物１．７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４０ − ７．２１（ｍ，１０Ｈ），５．２３ − ５．０８（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８ − ４．００（ｍ，１Ｈ），２．７３ − ２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３ − ２．１１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．７ｇ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させて、５％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノールで３回リンスし、ろ液を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物１．１ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（４）６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．１ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、凍結乾燥した後、無色粘ちょう状液体０．８ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（５）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−アセテート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．８ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．７ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．６ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，５Ｈ），４．３３ − ４．２３（ｍ，３Ｈ），３．１５ − ３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６２ − ２．４５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例７
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−プロピレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）３−ベンジルオキシプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

水素化ナトリウム（５４９ｍｇ）を、１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混合・懸濁させて、窒素ガスでフラスコ内の空気を置換して、フラスコを氷浴中に置いた。窒素の保護下で、マロン酸ジ−ｔ−ブチル（３．１ｍＬ）をゆっくり滴下し、０．５時間反応させた後、２−ベンジルオキシプロピル−１，３−ジブロモプロパン（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、反応液を７０℃まで昇温させて、７時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に１００ｍＬの酢酸エチルを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合併した。有機相を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００ｍＬ）、蒸留水（１×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍＬ）の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で純化して、無色透明油状の目的生成物１．９ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８ − ７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０ − ２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６ − １．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）３−ヒドロキシプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ベンジルオキシプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．９ｇ）を、１０ｍＬのメタノールに溶解させて、１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで３回リンスし、ろ液を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物１．４ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１ − ２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７ − １．４６（ｍ，１３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（３）３−ブロモプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ヒドロキシプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル１．４ｇを、１０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解させて、氷浴でトリフェニルホスフィン（１．７ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えて、１０分間反応させた後、四臭化炭素（２．２ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を室温までゆっくり昇温させて、１時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で純化して、無色透明油状の目的生成物１．６ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ３．３７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３２ − ２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０ − １．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋
（４）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸の調製

室温条件で、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（２．６ｇ）、及び３−ブロモプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．６ｇ）を、１５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させて、反応液に炭酸カリウム（１．２ｇ）を加えて、反応液を５０℃まで昇温させて、３時間撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に５０ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を、蒸留水（１×１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍｌ）の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で純化して、無色透明油状の生成物２．０ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４４ − ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ − ４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４ − ３．９３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０ − ２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９ − １．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８ − １．４６（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（５）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（２．０ｇ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させて、５％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノールで３回リンスし、減圧濃縮して、無色透明油状の生成物１．６ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．６９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４ − ４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９ − ４．０１（ｍ，４Ｈ），２．５８ − ２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３１ −２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２ − １．９９（ｍ，２Ｈ），１．６１ − １．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（６）２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．６ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、凍結乾燥した後、無色粘ちょう状液体１．０ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（７）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−プロピレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．０ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、ジアミン硫酸白金（１．０ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．９ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，５Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７ − ２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６８ − １．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２− １．４６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例８
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−プロピレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

室温条件で、５，６−Ｏ−イソプロピリデンＬ−アスコルビン酸（１．４ｇ）を、１０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させて、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加えて、反応液を２０分撹拌した後、３−ブロモプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．６ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）を加えて、反応液６０℃まで昇温させて、一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終点をモニタリングし、反応終了後、反応液を室温まで冷却させて、反応液に５０ｍＬの水を加えて希釈し、１Ｍの希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を、蒸留水（１×１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００ｍｌ）の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）純化して、無色透明油状の生成物１．７ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３３ − ２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６８ − １．６１（ｍ，２Ｈ），１．５３ − １．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）３−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

５，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．７ｇ）を、１５ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、凍結乾燥した後、無色粘ちょう状液体１．１ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−プロピレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

３−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．１ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、ジアミン硫酸白金（１．０ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．９ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０ − ４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，５Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ − ３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１４ − ３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４８ − ２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０ − ２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７９ − １．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例９
ジアミノ白金（ＩＩ）［３−プロピオネート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

（１）３−プロピオン酸−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルの調製

３−ヒドロキシプロピル−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．４ｇ）を、１０ｍＬのアセトンに溶解させて、氷浴条件でジョーンズ試薬（三酸化クロム６６９ｍｇ、濃硫酸５７６μＬ、水を加えて２．５ｍＬに希釈）をゆっくり滴下し、反応液を室温までゆっくり昇温させて、２時間撹拌し、ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、イソプロパノールを滴下して過剰な酸化剤を除去した。反応液を吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、緑色油状物を得た。油状物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色系固体１．３ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２）２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

３−プロピオン酸−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１．３ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２ｇ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて、反応液を０．５時間撹拌した後、２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスコルビン酸（２．１ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／１）で純化して、白色系固体生成物２．０ｇを得た。

^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５ − ７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２５ − ７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２４ − ５．０７（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１ − ２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８９．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（３）６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸の調製

２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（２．０ｇ）を、１０ｍＬのエタノールに溶解させて、５％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加えて、窒素ガスでフラスコ内の空気を３回置換して、更に水素ガスで反応フラスコ内の窒素ガスを３回置換し、反応液を水素加圧下で室温で一晩撹拌した。反応終了後、窒素ガスでフラスコ内の水素ガスを置換し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノールで３回リンスし、ろ液を減圧濃縮して、無色透明油状の生成物１．４ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（４）６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の調製

６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル）Ｌ−アスコルビン酸（１．４ｇ）を、１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させて、０℃まで冷却させて、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させて、一晩撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、凍結乾燥機で乾燥した後、無色粘ちょう状液体１．０ｇを得て、粗製品をそのまま次の反応に用いた。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（５）ジアミノ白金（ＩＩ）［３−プロピオネート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．０ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．８ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．７ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ４．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５ − ４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，５Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９ − ２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２７ − ２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１０
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−メチレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

２−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．４ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．５ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．４ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１ − ３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７０ − ２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４３ − ２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０ − １．１７（ｍ，２Ｈ），１．１６ − １．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．０［Ｍ − Ｈ］⁻

実施例１１
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−メチレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

３−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．５ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．６ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．５ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７ − ４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０ − ３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２１ − ３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７９ − ２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６ − １．２１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１２
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−カルボキシレート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

６−Ｏ−（３−カルボキシレート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．５ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．５４ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．５ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８ − ４．２１（ｍ，３Ｈ），３．２８ − ３．１４（ｍ，３Ｈ），３．１１ − ３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１ − １．２１（ｍ，２Ｈ），１．１６ − １．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１３
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−エチレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

２−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．８ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．９ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．８ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９ − ３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５３ − ２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１ − １．０６（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１４
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−エチレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

３−Ｏ−（３−エチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．０ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、水酸化バリウム飽和溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（１．２ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム飽和溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．９ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９ − ４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７ − ４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７ − ３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２１ − ３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５７ − ２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４４ − ２．３８（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８ − １．２３（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７６．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１５
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−アセテート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

６−Ｏ−（３−アセテート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（０．８ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（０．９ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．７ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１ − ４．２１（ｍ，３Ｈ），３．２３ − ３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５９ − ２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２７ − １．１９（ｍ，２Ｈ），１．１４ − １．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１６
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−プロピレン−（２−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

２−Ｏ−（３−プロピレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．０ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（１．２ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、１．０ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），），３．１２ − ３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４４ − ２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２７ − ２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９ − １．４２（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２０ − １．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１７
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−プロピレン−（３−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

３−Ｏ−（３−メチレン−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）−Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．１ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（１．２ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、１．０ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０ − ４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０９ − ４．００（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７ − ３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５１ − ２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３１ − ２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９ − １．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１４ − １．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９０．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１８
シス−［トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン］白金（ＩＩ）［３−プロピオネート−（６−Ｏ−Ｌ−アスコルビン酸）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸］の調製

６−Ｏ−（３−プロピオネート−シクロブタン−１，１−ジカルボン酸）Ｌ−アスコルビン酸の粗製品（１．０ｇ）を、１０ｍＬの水に溶解させて、飽和水酸化バリウム溶液を加えて反応液のｐＨを７に調整し、室温で３０分撹拌した。窒素の保護下で、シクロヘキサンジアミン硫酸白金（１．１ｇ）を、２ｍｌの水に溶解させて、上記反応液に加えて、水酸化バリウム溶液でｐＨを７に調整し、室温で遮光して３時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングし、反応終了後、遠心機を用いて沈殿物を除去し、上澄みを収集し、セミ分取高圧液体クロマトグラフィーで分離して凍結乾燥機を用いて凍結乾燥し、０．９ｇの最終製品を得て、白色固体であった。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ） δ ５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１ − ４．２１（ｍ，３Ｈ），３．２３ − ３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５９ − ２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２７ − １．１９（ｍ，２Ｈ），１．１４ − １．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋

試験例１溶解度試験
実験方法：５ｍｌのＥＰチューブで約０．５ｍｌの蒸留水を取り、溶解できなくなる（２５℃で超音波振とうしても、濁りが生じる）まで、乾燥の化合物をゆっくり加えた。溶液を別の５ｍＬの清潔で秤量済みのＥＰチューブにろ取し、再度秤量し、溶液の重量を算出する。ろ液を凍結乾燥し、秤量し残留固形分の溶質の質量を算出すれば、溶媒の重量と溶質の質量を把握でき、これによって、化合物の水への溶解度を算出できる。

本発明の白金系錯体の水への溶解度は、市販されているシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを遥かに超え、水溶性はその数十倍乃至千倍以上まで向上している。

試験例２
以下の実験は、本発明の腫瘍治療のためのビタミンＣカップリング白金錯体の、異なる種類のヒト腫瘍細胞に対する増殖阻害効果について、実験検証を行った。

（１）試験方法：
細胞培養液：
１０％ウシ胎児血清（ｆｅｔａｌｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍ）を含む細胞培養液を用いる。

主な実験機器：
ＨＥＲＡｃｅｌｌ１５０ｉ型二酸化炭素インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ社）、研究グレードの倒立蛍光顕微鏡（ニコン社、日本）、多機能マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ社）、超低温冷蔵庫（Ｔｈｅｒｍｏ）、生物学的安全キャビネット（１３００ＳｅｒｉｅｓＡ２、Ｔｈｅｒｍｏ社）、マイクロピペット（独ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社）、超純水システム（米Ｍｉｌｌｉ−Ｑ社）。

実験試薬：
ＭＴＴ：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社
ＤＭＳＯ：天津市江天化工技術有限公司
腫瘍細胞：

細胞毒性試験：
細胞毒性実験では、ＭＴＴ法を用いて試験を行った。対数期の腫瘍細胞を集めて、細胞懸濁液の濃度を調整して、穴ごとに１００μｌを加えて、被測定細胞の密度を１０００〜１００００個／穴に調整して培養プレートに接種した（エッジ穴を無菌ＰＢＳで充填した）。５％ＣＯ_２、３７℃で、細胞が接着するまで（９６穴平底プレート）インキュベートし、異なる濃度勾配の薬物を、穴ごとに１００μｌ加えて、各穴の平行穴を４個設けた。５％ＣＯ_２、３７℃の条件で７２時間インキュベートし、倒立顕微鏡で観察した。９６穴板プレートに、調製されたＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を、穴ごとに２０μｌ加えて、均一に混合し、３７℃、５％ＣＯ_２の条件で４ｈインキュベートした後、プレート内の液体を捨て、穴ごとに１５０μｌのＤＭＳＯを加えて、マイクロプレートリーダーで３分間振とうし、４９０ｎｍでＯＤ値（光学濃度値）を測定した。

対照組：
上記同様の条件で、被測定活性成分を添加せず、最終的に腫瘍細胞の４９０ｎｍで測定されたＯＤ値を得た。

薬物の腫瘍細胞に対する阻害活性ＩＣ_５０：
細胞阻害率の算出：下記の式によって薬物の腫瘍細胞増殖に対する阻害率を算出した。

１）細胞生存率（％）＝（治療組ＯＤ値／対照組ＯＤ値）×１００
２）各薬物濃度での細胞生存率を求めて、薬物濃度に対してプロットした。これをもって、異なる薬物濃度の腫瘍細胞増殖に対する阻害の効果を判断した。
３）細胞生存率が対照組の５０％である場合の対応する薬物濃度は、薬物の腫瘍細胞に対する半数阻害濃度、すなわち、薬物のＩＣ_５０値である。

上記各薬物濃度の実験を４回繰り返して、平均ＯＤ値で細胞生存率を算出した。

（２）実験結果：

本発明のビタミンＣカップリング白金錯体は、良好な抗腫瘍活性を有する。

Claims

式（Ｉ）で示されるビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。

式中：Ｘ及びＹは配位子であり、前記Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、ＮＨ_３、Ｃ_１−Ｃ_８直鎖又は分岐アルキル１級アミン（選択的に、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖又は分岐アルキル１級アミンであり、選択的に、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖又は分岐アルキル１級アミンである）、Ｃ_３−Ｃ_８環状アルキル１級アミン（選択的に、Ｃ_３−Ｃ_６環状アルキル１級アミンである）、芳香族１級アミン、１個又は複数個のＣ_１−Ｃ_４アルキル置換の芳香族１級アミン、分子式がＲ_１−ＮＨ−Ｒ_２である２級アミンから選択される。そのうち、Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、Ｃ_１−Ｃ_８の直鎖又は分岐アルキル基（選択的に、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖又は分岐アルキル基であり、選択的に、Ｃ_１−Ｃ_３の直鎖又は分岐アルキル基である）を表し、或いは、Ｒ_１−ＮＨ−Ｒ_２は一体となって、Ｃ_４−Ｃ_８の脂環式２級アミン（選択的に、Ｃ_５−Ｃ_６の脂環式２級アミンである）、含窒素芳香族複素環化合物、１個又は複数個のＣ_１−Ｃ_４直鎖又は分岐アルキル置換の含窒素芳香族複素環化合物、含硫黄芳香族複素環化合物、又は含硫黄非芳香族複素環化合物を形成している。ただし、前記芳香族１級アミンにおけるアリール基は、５〜１０員の単環又は縮合二環式芳香族基であり、前記芳香族複素環は、５〜１０員の単環又は縮合二環式複素芳香環であり、前記非芳香族複素環は、４〜１０員の単環又は多環脂肪族複素環である。
或いは、Ｘ及びＹは一体となって、式（ＩＶ）の構造を構成している。

［式（ＩＶ）中、Ｄは、Ｃ_０又はＣ_１のアルキレン基であり、Ｂは、Ｃ_２−Ｃ_８のアルキレン基である（選択的に、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキレン基であり、選択的に、Ｃ_３−Ｃ_５のアルキレン基である）。］
ｎ＝０、１、２、３、４、５又は６である（選択的に、ｎ＝０、１、２又は３である）。
ｍは、０又は１である。
Ｒは、

から選択される。
前記Ｘ及びＹはそれぞれ、ＮＨ_３であり、或いは、Ｘ、Ｙは一体となって、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミン、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサンジアミン、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−シクロヘキサンジアミン、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミン、ラセミトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、又はラセミシス−１，２−シクロヘキサンジアミンを形成していることを特徴とする請求項１に記載のビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
前記Ｘ及びＹはそれぞれ、ＮＨ_３であり、或いは、Ｘ、Ｙは一体となって、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジアミンを形成していることを特徴とする請求項２に記載のビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
前記式（Ｉ）は、下記の錯体から選択される請求項１に記載のシクロブタンジカルボン酸白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。
式（Ｉ）で示される化合物。

式中：
各Ｍはそれぞれ独立して、水素原子、又は周期表第ＩＡ族の金属原子を表し、或いは、２つのＭは一体となって、周期表の第ＩＩＡ族の金属原子を表し、選択的に、Ｍはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓを表し、或いは、２つのＭは一体となってＢａを表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒは、

である。
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）化合物及び式（ＩＩＩ）化合物に水を加えて水溶液として調製して反応させる工程を含み、反応水溶液に塩基を加えてｐＨを７〜９に調整してもよく、
選択的に、前記塩基は、無機塩基であり、選択的に、前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム又は水酸化バリウムから選択される１種又は複数種であり、
前記（ＩＩ）の構造式は、

［式（ＩＩ）中、
Ｘ及びＹの定義は、式（Ｉ）と同様であり、
Ａ_１及びＡ_２は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、ニトレート基又はパークロレート基を表し、或いは、Ａ_１及びＡ_２は共に、サルフェート基、又はカーボネート基を表す。］
であり、
前記（ＩＩＩ）の構造式は、

［式（ＩＩＩ）中：
各Ｍはそれぞれ独立して、水素原子、又は周期表第ＩＡ族の金属原子を表し、或いは、２つのＭは一体となって、周期表の第ＩＩＡ族の金属原子を表し、選択的に、Ｍはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓを表し、或いは、２つのＭは一体となってＢａを表し、
ｎ＝０、１、２、３、４、５又は６（選択的に、ｎ＝０、１、２又は３である）、
ｍは、０又は１であり、
Ｒは、

である。］
であることを特徴とするビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒化物の製造方法。
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物の１種又は複数種、及び任意の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか１項に記載のビタミンＣカップリング白金錯体、又はその光学異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物の、抗腫瘍薬を製造するための使用。
前記腫瘍は、ヒト肺がん、ヒト肝臓がん、ヒト大腸がん、ヒト頭頸部がん、ヒト前立腺がん、ヒト乳がん、ヒト卵巣がん、ヒト子宮頸がん、ヒト白血病、ヒトリンパ腫、ヒト皮膚がん、ヒト膵臓がん、ヒト膀胱がん、ヒト食道がん、ヒト胃がん、ヒト男性生殖器がん、ヒト甲状腺がん、ヒト骨がん、又はヒト黒色腫、ヒト口腔がんである請求項８に記載の使用。
前記腫瘍の細胞は、ヒト結腸がん細胞ＨＴ２９、ヒト非小細胞肺がん細胞Ａ５４９、ヒト肝臓がん細胞ＳＭＭＣ７７２１、ヒト乳がん細胞ＭＣＦ−７、ヒト卵巣がん細胞ＳＫＯＶ３、ヒト食道がん細胞ＥＣＡ１０９、ヒト前立腺がん細胞ＤＵ１４５、ヒト子宮頸がん細胞Ｈｅｌａ、ヒト黒色腫細胞Ａ３７５、ヒト口腔類表皮がん細胞ＫＢ、ヒト胃がん細胞ＨＧＣ２７、ヒト甲状腺がん細胞ＳＷ５７９、ヒト膀胱がん細胞５６３７、ヒト膵臓がん細胞Ｐａｎｃ−１、ヒト大細胞肺がん細胞Ｈ４６０、ヒト形質細胞白血病細胞Ｈ９２９、ヒト肝臓がん細胞ＨｅｐＧ２、ヒト単球性白血病ＴＨＰ−１であることを特徴とする請求項９に記載の使用。