KR20180055135A - 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드-금속 복합체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드-금속 복합체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드-금속 착물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 종양 표적성과 항암 효과를 나타내는 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드에 항암효과를 나타내는 금속이 배위결합된 리간드-금속 복합체에 관한 것이다.
본 발명의 금속 착물은 높은 종양 표적성으로 인해 종래 보고된 백금 기반의 항암제와 비교해 낮은 투여 농도로도 우수한 항암활성을 나타낼 수 있으며, 항암제 투여로 인한 부작용을 최소화 할 수 있어 우수한 항암제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드-금속 복합체 및 이의 제조 방법{Ligand-metal complexes conjugated with benzothiazole derivatives and method for preparing it}
본 발명은 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드-금속 착물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 종양 표적성과 항암 효과를 나타내는 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드에 항암효과를 나타내는 금속이 배위결합된 리간드-금속 복합체에 관한 것이다.
현대 의학의 발달로 많은 질병이 치료되고 있으나, 암은 여전히 치료하기 힘든 질병의 하나이다. 암은 우리나라를 포함하여 대부분의 나라에서 질병에 의한 사망원인 1위를 차지하고 있으며, 계속적으로 증가하는 추세에 있다.
암의 치료방법으로는 화학 요법, 면역요법, 수술 요법 및 방사선 치료 요법 등이 사용되고 있다. 이중 면역요법이 이론적으로나 실험동물의 암에 대해서는 우수한 치료방법으로 생각되나, 임상에서의 치료효과는 불충분하며 그 사용은 일부 암에만 국한되고 있는 실정이다. 따라서, 현시점까지도 암치료 특히 전신적 치료에 있어서는 화학요법이 가장 중요한 치료방법이 되고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 임상에서 사용되고 있으며 암 발생 및 암세포의 특성에 대한 지식이 많이 알려짐에 따라 새로운 항암제가 계속적으로 개발되고 있다.
지금까지 개발된 항암제 중 특히, 유용한 약제인 시스플라틴(cis-platin)은 분자 구조 중심에 백금(Pt)원자를 가지고 있으며 암세포의 핵내에 존재하는 DNA 이중 나선 구조에 부착되어 DNA의 복제를 저해하여 암세포 성장 및 증식을 억제하고 암세포를 제거하는 항종양 활성(항암 효과)을 나타내는 백금 착 화합물 항암제이다. 시스플라틴은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신독성, 신경독성 등과 같은 부작용의 발생(R.T. Skeel, Handbook of Cancer Chemotherap y, pp.89-91, 1999) 및 암세포들의 내성 획득에 의한 항암 활성의 소실이 문제점으로 지적되었다. 이에 따라, 제2세대 백금 착 화합물 항암제인 카르보플라틴(carboplatin)이 개발되었으나, 카르보플라틴은 시스플라틴의 주된 독성인 오심, 구토, 신장 독성은 크게 완화되었지만 골수 독성이 시스플라틴 보다 강하며, 항암 활성도 시스플라틴에 비해 상대적으로 낮고 항암 작용의 범위가 좁은 단점이 있었다.
따라서, 시스플라틴보다 강력한 항암 활성을 나타내면서 백금에 의한 부작용이 적은 새로운 금속 기반의 항암제 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 백금보다 부작용이 적은 금속 기반의 리간드-금속 복합체를 개발하기 위해 예의 노력을 기울인 결과, 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드와 금속과의 복합체가 종양을 표적하는 효과를 발휘하고 부작용이 적은 항암제로 개발될 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 다른 목적은 (a) 2,3-디아미노프로판산의 아민기를 디-tert-부틸 디카보네이트로 보호하는 단계;
(b) 2,3-디아미노프로판산의 카르복실산기에 벤조사이아졸 아닐린(BTA)를 결합시키는 단계;
(c) 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 상기 보호된 아민기를 탈보호화 하는 단계;
(d) 상기 탈보호화된 아민기에 2-하이드록시벤즈알데히드를 결합시켜 리간드를 제조하는 단계; 및
(e) 상기 리간드에 금속을 배위결합 시키는 단계를 포함하는 상기 금속 착물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (a) 2,3-디아미노프로판산의 아민기를 디-tert-부틸 디카보네이트로 보호하는 단계;
(b) 2,3-디아미노프로판산의 카르복실산기에 벤조사이아졸 아닐린(BTA)를 결합시키는 단계;
(c) 트리플루오로아세트산(TFA)를 이용하여 상기 보호된 아민기를 탈보호화 하는 단계;
(d) 상기 탈보호화된 아민기에 2-하이드록시벤즈알데히드를 결합시켜 리간드를 제조하는 단계; 및
(e) 상기 리간드에 금속을 배위결합 시키는 단계를 포함하는 상기 금속 착물의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
본 발명의 상기 금속 착물은 벤조사이아졸 유도체인 벤조사이아졸 아닐린(BTA)이 결합되어 있는 구조를 갖고 있으며, 이러한 형태의 금속 착물은 본 발명을 통해서 최초로 공개하는 바이다.
현재까지 개발된 항암제들 중 가장 유용한 항암제 중 하나인 시스플라틴은 종양 선택성이 없기 때문에 원치 않는 부작용 및 약제에 대한 내성이 나타난다는 문제점이 있었다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서는 높은 종양 표적성을 갖고 그 자체적으로도 항암, 항염, 항말라리아, 항균, 항바이러스 효과 등을 나타내는 벤조사이아졸 유도체를 리간드에 결합시켜 새로운 형태의 금속 착물인 상기 화학식 1의 화합물을 개발하였다.
본 발명의 상기 금속 착물에서 리간드와 배위결합하고 있는 금속 M은 리간드와 배위결합을 형성할 수 있는 금속이면 제한 없이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 니켈(Ni), 코발트(Co), 구리(Cu) 및 망간(Mn)으로 이루어진 군에서 선택된다. 한편, 니켈, 코발트, 구리 및 망간은 생체 내에서 백금보다 낮은 독성을 나타내면서, 유방암, 혈액암, 간암 등의 여러 세포종에 대해 증식 억제작용을 나타낸다고 알려져 있다.
높은 종양 표적성을 갖는 벤조사이아졸 유도체가 결합되어 있으며, 백금보다 낮은 생체독성을 나타내는 금속이 배위결합 되어 있는 상기 화학식 1의 금속 착물은 높은 종양 표적성으로 인해 종래 보고된 백금 기반의 항암제와 비교해 낮은 투여 농도로도 우수한 항암활성을 나타낼 수 있으며, 항암제 투여로 인한 부작용을 최소화 할 수 있다.
한편, 본 발명은 (a) 2,3-디아미노프로판산의 아민기를 디-tert-부틸 디카보네이트로 보호하는 단계; (b) 2,3-디아미노프로판산의 카르복실산기에 벤조사이아졸 아닐린(BTA)를 결합시키는 단계; (c) 트리플루오로아세트산(TFA)를 이용하여 상기 보호된 아민기를 탈보호화 하는 단계; (d) 상기 탈보호화된 아민기에 2-하이드록시벤즈알데히드를 결합시켜 리간드를 제조하는 단계; 및 (e) 상기 리간드에 금속을 배위결합 시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 금속 착물 제조방법을 제공한다.
상기 본 발명의 금속 착물 제조방법의 각 단계를 구체적으로 도시화하면 도 1과 같다.
(a) 2,3- 디아미노프로판산의 아민기를 디-tert-부틸 디카보네이트로 보호하는 단계;
상기 (a) 단계는 다음 단계에서 2,3-디아미노프로판산의 카르복실산기에 벤조사이아졸 아닐린(BTA)을 결합시키기 위한 반응 조건에서, 2,3-디아미노프로판산 상호간에 반응하여 부생성물이 생기는 것을 방지하기 위해 아민기를 보호하는 단계이다.
구체적으로, 2,3-디아미노프로판산을 증류수에 녹인 후 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응온도를 -10 내지 10℃로 조절한다. 이후, 다이옥세인에 녹인 디-tert-부틸 디카보네이트를 상기 반응용액에 첨가하여 -10 내지 10℃의 온도조건에서 10분 내지 1시간동안 교반한다. 이후, 상온에서 5시간 이상 교반한 후 반응액을 pH 2~4로 산성화하고 유기층으로 생성물을 추출하여 분리, 정제한다. 상기한 (a) 과정을 통해 2,3-비스-tert-부톡시카르보닐아미노프로판산( 2,3-Bis-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid)이 생성된다.
(b) 2,3- 디아미노프로판산의 카르복실산기에 벤조사이아졸 아닐린(BTA)를 결합시키는 단계;
(b) 단계는, 상기 (a) 단계를 통해 생성된 2,3-비스-tert-부톡시카르보닐아미노프로판산을 피리딘에 녹인 후, 피리딘에 녹인 벤조사이아졸 아닐린(BTA)를 천천히 첨가시키는 단계이다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 반응은 피리딘 용매에서 진행하여야 하며, THF(tetrahydrofuran), ACN(acetonitrile), MeOH, DCM(dichloromethane), 클로로포름, 포타슘 카보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 아이오다이드 등 다른 용매조건 하에서는 반응이 일어나지 않았다. 또한, 피리딘 용매에서 반응을 진행할 때 트리페닐포스파이트(triphenyl phosphite)를 첨가하여야 반응이 일어나는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에서 상기 (b) 단계는 피리딘을 용매로 사용하고 트리페닐포스파이트를 첨가하여 반응을 진행시키는 것을 특징으로 한다.
피리딘 용매조건에서 2,3-비스-tert-부톡시카르보닐아미노프로판산과 벤조사이아졸 아닐린을 혼합한 후 5 내지 1시간 교반하고, 트리페닐포스파이트를 첨가하여 준다. 상기 반응물을 60 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 90℃, 보다 바람직하게는 75 내지 85℃에서 1시간 내지 5시간 동안 교반한 후, 밤샘 상온에서 교반한다. 이 과정을 통해 생성된 침전물을 재결정하여 [2-(4-Benzothiazol-2-yl phenylcarbamoyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl]-carbamic acid-tert-butyl ester를 수득한다.
(c) 트리플루오로아세트산(TFA)를 이용하여 상기 보호된 아민기를 탈보호화 하는 단계;
상기 (b) 단계에서 생성된 [2-(4-Benzothiazol-2-yl phenylcarbamoyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl]-carbamic acid-tert-butyl ester를 용매에 녹인 후 트리플루오로아세트산 용액을 천천히 첨가하여 보호된 아민기를 제거하는 단계이다. 상기 탈보호화를 통해 2,3-Diamoniumtrifluoroacetate-N-(4-benzothiazol-2-yl-phenyl)-propionamide를 수득한다.
(d) 상기 탈보호화된 아민기에 2- 하이드록시벤즈알데히드를 결합시켜 리간드를 제조하는 단계;
상기 (c) 단계에서 생성된 2,3-Diamoniumtrifluoroacetate-N-(4-benzothiazol-2-yl-phenyl)-propionamide를 유기용매에 녹여 30 내지 50℃에서 교반하면서 살리실알데하이드를 천천히 가해준다. 상기 혼합물을 50 내지 70℃에서 2시간 내지 5시간 더 교반시킨 후 상온으로 식혀준다.
(e) 상기 리간드에 금속을 배위결합 시키는 단계;
상기 (d) 단계에서 제조된 리간드에 금속을 배위결합시켜 리간드-금속 착물을 제조하는 단계이다. 본 발명의 상기 금속 착물에서 리간드와 배위결합하고 있는 금속 M은 본 발명에 따른 리간드와 배위결합을 형성할 수 있는 금속이면 제한 없이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 니켈(Ni), 코발트(Co), 구리(Cu) 및 망간(Mn)으로 이루어진 군에서 선택된다.
리간드에 금속을 배위결합 시키는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상의 기술자가 당업계의 기술상식에 근거하여 적절하게 수행할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명자는 코발트, 니켈 또는 망간을 상기 (d) 단계에서 생성된 리간드와 배위결합 시키기 위해 다음과 같은 방법을 수행하였다:
(i) Co(II) 아세테이트 테트라하이드레이트, Ni(II) 아세테이트 테트라하이드레이트 또는 Mn(II) 아세테이트 테트라하이드레이트를 무수에탄올에 녹인 후, 상기 (d) 단계에서 생성된 리간드인 N-(4-Benzothiazol-2-yl-phenyl) -2,3-bis-[(2-hydroxy-benzylidene)-amino]-propionamide를 첨가하고 반응물을 70내지 100 ℃에서 1시간 내지 5시간 끓여준다.
(ii) 상기 반응물을 상온으로 식혀준 후 세척하여 생성된 가루를 여과한다.
본 발명의 금속 착물은 높은 종양 표적성으로 인해 종래 보고된 백금 기반의 항암제와 비교해 낮은 투여 농도로도 우수한 항암활성을 나타낼 수 있으며, 항암제 투여로 인한 부작용을 최소화 할 수 있어 우수한 항암제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 금속-착물의 제조방법의 각 단계를 도시화한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드의 제조
2,3-Bis-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid(a) 의 합성
3차 증류수 108 mL에 녹인 2,3-diaminopropionic acid monohydrobromide (5 g, 27 mmol)에 탄산수소나트륨 (NaHCO3)(9.07 g, 108 mmol)를 첨가하면서 교반하였다. 깨끗하게 녹은 위 용액을 ice-bath를 설치하여 0℃로 식혀주었다. 차가워진 용액에 다이옥세인 (67.5 mmol)에 녹인 di-tert-butyl dicarbonate (14.73 g, 67.5 mmol)을 천천히 떨어뜨려주었다. 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반시켜 준 후, 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 교반해 준 혼합물을 다시 ice-bath를 설치하여 0 ℃로 차갑게 만든 후, 3 M 염산 수용액을 이용하여 pH 2~3이 되도록 산성화 시켜주었다. 반응 후, 물과 소금물, 아세트산 에틸을 이용하여 유기층으로 생성물을 추출해 내고, 유기층에 무수 황산마그네슘(MgSO4)을 넣어 남은 물을 제거하고 필터했다. 여과된 액체를 감압 하에 용매를 제거하니 무색의 오일이 되었다. 생성된 오일을 감압 건조하여 백색 고형물을 얻었다. 생성물은 얇은 층 크로마토그래피 방법으로 부탄올/물/아세트산(8:1:1)의 전개액에서 확인하였고, 2% 닌하이드린을 포함한 알콜 용액을 검출에 이용하였다.
Yield: 95 %. IR (KBr, cm-1): 35003300 (st. OH, st. NH), 29772931 (st. CH), 1741 (st. C=O acid), 1695 (st. C=O), 1527 (ds NH, st. si. NC=O), 1443 (dip NH). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.45 (s, 18 H, CH3), 3.55 (m, 2H, CH2), 4.12 (s, 1H, CH), 4.275.17 (m, 1H, NH), 5.85 (s, 1H, OH), 2.05 (s, 1H, NH). Anal. Calcd for [C13H24O6N2 .1/2EtOAc] C, 51.71; H, 8.04; N, 8.10; Found: C, 51.87; H, 8.15; N, 7.75.
[2-(4-Benzothiazol-2-ylphenylcarbamoyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl]-carbamic acid tert butyl ester(b) 의 합성
피리딘(40 ml)에 녹인 2, 3-Bis-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid (a) (7.00 g, 23.01 mmol, 1.0 eq)에 피리딘(20 ml)에 녹인 Benzothiazole aniline (5.20 g, 23.01 mmol)을 천천히 첨가시켜주었다. 첨가가 끝난 혼합물을 10분간 더 교반시킨 후에, Triphenyl phosphite(7.13 ml, 23.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 80 ℃에서 교반한 후, 상온에서 밤새 교반시켜 주었다. 생성된 가루를 3 차 증류수와 아세톤으로 씻어내면서 필터하여 얻어내었다. 얻어진 침전물을 무수 아세토나이트릴을 사용하여 재결정하여 백색 고형물을 얻었다.
Yield : 9.6 g (81.4 %), Anal. Calcd for C26H32N4O5S: C, 60.92; H, 6.29; N, 10.93; S, 6.26. Found: C, 60.05; H, 6.36; N, 10.60; S, 5.98. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.28 (s, 1H, NH) 8.068.01 (m, 3H, BTA), 7.897.85 (d, 1H, BTA), 7.687.64 (d, 2H,BTA), 7.497.44 (t, 1H, BTA), 7.387.33 (t, 1H, BTA), 5.97-5.93 (s, 2H, NH), 4.023.98 (d, 1H, CH) 3.57-3.41 (m, 2H, CH2), 1.50-1.40 (d, 18H, CH3).
2,3-Diamoniumtrifluoroacetate-N-(4-benzothiazol-2-yl-phenyl)-propionamide(c)의 합성
Ice-bath를 설치하여, 0 ℃에서 다이클로로메테인에 녹인 [2-(4-Benzothiazol-2-ylphenylcarbamoyl)-2-tert-butoxycarbonylamino-ethyl]-carbamicacid-tert-butyl ester(b) (1.5 g, 2.92 mmol)에 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 용액 (10 ml)을 천천히 첨가하였다. 생성된 노란색 용액의 용매를 제거하고 에테르를 첨가하여 침전물을 얻었다. 생성된 침전물을 에테르로 세 번 더 세척하여 필터하여 연한 노란색의 고형물을 얻었다.
Yield: 90%, 1H NMR (400 MHz, MeOH-d): δ = 8.75 (s, 1H, NHO 8.017.99 (d, 2H, BTA), 7.97.89 (d, 2H, BTA), 7.827.78 (d, 2H, BTA), 7.45 (t, 1H, BTA), 7.35(t, 1H, BTA) 4.43(t, 1H, CH) 3.623.55 (dd, 1H, CH2) 3.51-3.44 (dd, 2H, CH2) 1.94 (s, 2H, NH). Anal. Calcd for (C16H16N4OS): C, 44.45; H, 3.36; N, 10.37; S, 5.93. Found: C, 43.43; H, 3.54; N, 10.28; S, 5.56.
N-(4- Benzothiazol -2- yl - phenyl )-2,3- bis - [(2- hydroxy - benzylidene )- amino ]-propionamide (L 1 )의 합성
2, 3-Diamoniumtrifluoroacetate-N-(4-benzothiazol-2-yl-phenyl)-propion- amide (c) (540 mg, 1 mmol)을 무수 에탄올에 녹여 40 ℃로 교반시키면서 살리실알데하이드 (salicylaldehyde)(0.270 ml, 2.1 mmol)을 천천히 떨어뜨렸다. 반응물을 60 ℃에서 3 시간 더 교반시킨 후, 상온으로 식혀주었다. 생성된 현탁액을 에탄올과 다이에틸에테르로 세척 후, 필터하여 백색의 고형물을 얻었다.
Yield: 85 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.8 (s, 2H, Ar-OH) 12.01 (s, 1H, NH) 8.45 (s, 1H, CH) 8.36 (s, 1H, CH) 8.07-8.01 (m, 3H, BTA), 7.907.86 (d, 1H, BTA), 7.717.66 (d, 2H, BTA), 7.497.44 (t, 1H, BTA), 7.417.38 (t, 1H, BTA) 7.36-7.25 (m, 3H, Ar-CH) 7.22-7.18 (d, 1H, Ar-CH) 7.04-6.81 (m, 4H,Ar-CH) 4.424.36 (m, 2H, CH2) 4.09-3.03 (m, 1H, CH). FT-IR: (KBr, cm-1) = 3299.9 w, 1665 s, 1633 s, 1524 s, 1407 s, 749 s. LC/MS : m/z(%): 521.2 (100.0%). Anal. Calcd. for (C30H24N4O3S): C, 69.21; H, 4.65; N, 10.76; S, 6.16. Found: C, 68.08; H, 4.59; N, 10.62; S, 6.24.
<실시예 2>
리간드-금속 착물의 제조
CoL 1 의 합성
Co (II) acetate tetrahydrate (296 mg, 1.15 mmol)을 무수 에탄올 (10ml)에 녹인 상태에서 무수 에탄올 (15ml)에 녹인 N-(4-Benzothiazol-2-yl-phenyl) -2,3-bis-[(2-hydroxy-benzylidene)-amino]-propionamide (L1) (500 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류장치를 설치하여 80 ℃로 끓여주었다. 3 시간 후에, 반응물을 상온으로 식히고 에탄올과 다이에틸 에테르로 세척하여 생성된 가루를 필터해 냈다. 얻어진 가루를 진공 하에서 건조시켜 붉은 갈색의 고형물을 얻었다.
Yield: 53.5%. FT-IR: (KBr, cm-1) = 3054 w, 1669 s, 1601 s, 1536 s, 1444 m, 1311 m . LC/MS : m/z(%) = 577.2 (100.0%) . Anal.Calcd for (C30H22CoN4 O3S.H2O): C, 60.50; H,4.06; N, 9.41; S, 5.38 , Found : (C30H22CoN4O3S): C, 59.33; H, 3.77; N, 9.12; S, 5.54 .
NiL 1 의 합성
Ni (II) acetate tetrahydrate (216 mg, 0.87 mmol)을 무수 에탄올(10ml)에 녹인 상태에서 무수 에탄올 (15 ml)에 녹인 N-(4-Benzothiazol-2-yl-phenyl)-2, 3-bis-[(2-hydroxy-benzylidene)-amino]-propionamide (L1) (300 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류장치를 설치하여 85℃로 끓여주었다. 3시간 후에, 반응물을 상온으로 식혀주고 에탄올과 다이에틸 에테르로 세척하여 생성된 가루를 필터해 냈다. 필터된 가루를 감압 건조하여 붉은 갈색의 고형물을 얻었다.
Yield: 52.6%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.60 (s, 1H, NH) 8.14-8.06 (dd, 3H, BTA), 8.02 (t, 2H, CH) 7.90 (s, 1H, BTA), 7.867.83 (d, 2H, BTA), 7.53(t, 1H, BTA) 7.44 (t, 1H, BTA) 7.297.15 (m, 4H, Ar-CH), 6.756.71 (m, 2H, Ar-CH) 6.56-6.48 (m, 2H, Ar-CH) 4.31 (m, 1H, CH) 4.10 (m, 1H, CH2) 3.98 (m, 1H, CH2). FT-IR : (HBr, cm-1) = 3010 w, 1665 s, 1602 s, 1527 s, 1446 s, 1316 s 749 s . Anal. calcd. For (C30H22N4NiO3S): C, 62.42; H, 3.84; N, 9.71; S, 5.55, Found: C, 62.17; H, 3.90; N, 9.16; S, 5.45.
MnL 1 의 합성
Manganese (II) acetate tetrahydrate (113 mg, 0.46 mmol)을 무수 에탄올(10 ml)에 녹인 상태에서 무수 에탄올 (15 ml)에 녹인 N-(4-Benzothiazol-2-yl-phenyl) -2,3-bis-[(2-hydroxy-benzylidene)-amino]-propionamide (L1) (300 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류장치를 설치하여 85 ℃로 끓여주었다. 3 시간 후에, 반응물을 상온으로 식혀주고 에탄올과 다이에틸 에테르로 세척하여 생성된 가루를 필터해 냈다. 필터된 가루를 감압 건조하여 밝은 갈색의 고형물을 얻었다.
Yield: 39 %. Light brown powder. LC/MS: m/z (%) = 573.2 (100%). FT-IR : (HBr, cm-1) = = 3010 w, 1665 s, 1602 s, 1527 s, 1446 s, 1316 s 749 s . Anal. Calcd for (C20H14N2O2Mn): C, 62.73; H, 3.87; N, 9.77; S, 5.59. Found: C, 60.50; H, 4.06; N, 9.41; S: 5.38
본 발명의 금속 착물은 높은 종양 표적성으로 인해 종래 보고된 백금 기반의 항암제와 비교해 낮은 투여 농도로도 우수한 항암활성을 나타낼 수 있으며, 항암제 투여로 인한 부작용을 최소화 할 수 있어 우수한 항암제 개발에 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 우수하다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 금속 착물:
    [화학식 1]
    Figure pat00004

    상기 식에서 M은 금속이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 M은 니켈, 코발트, 구리 및 망간으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 금속 착물.
  3. (a) 2,3-디아미노프로판산의 아민기를 디-tert-부틸 디카보네이트로 보호하는 단계;
    (b) 2,3-디아미노프로판산의 카르복실산기에 벤조사이아졸 아닐린(BTA)를 결합시키는 단계;
    (c) 트리플루오로아세트산(TFA)를 이용하여 상기 보호된 아민기를 탈보호화 하는 단계;
    (d) 상기 탈보호화된 아민기에 2-하이드록시벤즈알데히드를 결합시켜 리간드를 제조하는 단계; 및
    (e) 상기 리간드에 금속을 배위결합 시키는 단계를 포함하는 상기 청구항 제1항의 금속 착물 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 금속은 니켈, 코발트, 구리 및 망간으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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