KR100378257B1 - 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 새로운 항종양제 - Google Patents

비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 새로운 항종양제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항종양제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드(biscarboxyethylgermanium sesquioxide) 화합물을 출발물질로 하는 전이금속염과의 착화합물을 제조하고, 이를 유효성분으로 함유함으로써, 종래 항종양성이 작은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드와는 달리 큰 항종양성을 나타내어 여러 종양들에 대하여 유동성과 항종양성이 우수하고 인체에 독성이 적은 신규한 다음 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 새로운 항종양제에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서: R 및 M은 각각 발명의 상세한 설명란에서 정의한 바와 같다.

Description

비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 새로운 항종양제{A new antitumor agent comprising by effective element biscarboxyethylgermanium sesquioxide-transition metal complexes and derivatives thereof}
본 발명은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항종양제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드(biscarboxyethylgermanium sesquioxide) 화합물을 출발물질로 하는 전이금속염과의 착화합물을 제조하고, 이를 유효성분으로 함유함으로써, 종래 항종양성이 작은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드와는 달리 큰 항종양성을 나타내어 여러 종양들에 대하여 유동성과 항종양성이 우수하고 인체에 독성이 적은 신규한 다음 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 새로운 항종양제에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서:
R은 수소원자 또는 -NH-R1을 나타내고,
이때 R1은,,,,및중에서 선택된 것이며;
M은 Zn, Hg, Cd, Co, Ni, Mn, Cu 및 Fe 중에서 선택된 2가 전이금속이거나, 또는 Ag의 1가 전이금속으로, M이 Ag인 경우 고리가 열리게 되는 착화합물이 형성된다.
암(악성종양)은 우리 나라를 포함한 대부분의 나라에서 질병에 의한 사망 원인 중의 제 1 순위를 점유하고 있는 질환으로서, 현재 인류 건강에 대한 최대의 적이 되고 있다.
또한, 국내에서의 암 발생률은 계속 증가하고 있는 것으로 알려지고 있으며, 반면에 암에 대한 치료방법의 개선은 기대에 못 미치고 있어 앞으로 국민 보건에미치는 암에 의한 위해(危害)는 더욱 심각해질 것으로 예측된다.
이러한 암을 치료하기 어려운 가장 큰 이유로서, 암세포의 증식이 암이 발생한 원발부위(primary site)에만 국한되지 않고 원발부위와 멀리 떨어진 원격장기로 전이(metastasis)되어 성장할 수 있기 때문이다. 즉, 암의 침윤이 원발부위에만 국한된 경우에는 수술요법이나 방사선 치료로 암의 완전한 제거가 가능하지만, 암의 원격부위로 전이된 경우에는 파종된 암세포를 수술이나 방사선치료로 완전히 제거할 수 없으므로 완치가 어려운 것이다.
따라서, 리오타(Liotta) 등에 의하면 실제 암으로 진단되는 환자의 60 ∼ 70%는 임상적으로 검출 가능한 원격전이 이거나, 그렇지 않으면 미세전이(micrometastasis)를 가진 것으로 기술한 바 있으며[Liotta LA, Kohn E. et al. (1991) "Molecular of Oncology" Willams Wilkins Baltimore. pp. 57∼81], 이들 전이가 있는 환자에게서 수술이나 방사선 요법과 같은 국소적 치료방법으로 완치를 기대할 수 없음은 자명한 사실이다.
결국, 이러한 원격장기와 전이를 치료하기 위해서는 전신적 치료방법이 사용되어야만 할 것이며, 현재 임상에서는 주로 항암 화학요법 또는 면역요법이 이용되어 지고 있다. 그 중에서 상기 면역요법이 이론적으로나 실험동물의 종양에 대해서는 우수한 치료방법이기는 하지만, 현재까지 임상에서의 치료효과는 불충분하며 그 사용은 일부 종양에만 국한되고 있는 실정이다[김홍태 등, (1989) "진행위함에 대한 5-fluororacil 지속주입 및 cisplatin(FP) 복합화학요법의 치료효과" 대한내과학회잡지. 37(6):767∼774].
따라서, 현시점에서 암에 대한 전신적 치료로는 항암 화학요법이 가장 중요한 치료방법이 되고 있다. 과거 30 년간에 걸쳐 항종양제에 대한 많은 개발 노력이 있어왔고, 그 결과 현재 약 40 여종의 항종양제가 임상에서 널리 사용되고 있는데, 이로 인하여 암의 치료성적도 과거에 비해 많이 향상되었다. 예컨대, 급성 백혈병이나 악성 림프종과 같은 과거에는 치명적이었던 질환이 오늘날 적절한 항종양제의 사용으로 상당수의 환자에서 완치가 가능해진 것이다. 그러나, 위암, 폐암, 간암 및 대장암 같은 성인의 주요 악성 종양에 대한 항암 화학요법의 치료성적은 아직도 만족할 수 있는 수준에 미치치 못하고 있어, 보다 효과적인 새로운 항종양제의 개발은 오늘날 암 연구 또는 암 치료에 종사하고 있는 모든 사람들이 염원하고 있는 연구 목표가 되고 있다.
한편, 항종양성이 있는 화합물로는 탁솔, 에토포사이드, 및 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물 등이 알려져 있으나, 상기 화합물들의 경우 독성과 고가의 제품인 문제가 있다. 또한, 수백종의 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물의 경우, 항종양성이 기대치에 이르지 못하는 미미한 수준으로 항종양제로서의 효과를 가지고 있는 물질은 아주 극소수에 불과한 실정이며, 이는 주로 건강 보조 식품 등에만 한정되어 사용되고 있다.
이에, 본 발명자들은 종래 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물이 작은 항종양성을 가지고 있는 문제점을 해결하고자 여러 시도를 수행하였다.그 결과, 항종양성이 작은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드를 출발 물질로 하여 다양한 종류의 전이금속들과 반응시켜 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물을 제조하고, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물 유도체와 전이금속 화합물을 반응시켜 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체를 합성하고 이를 유효성분으로 함유함으로써, 종래 항종양성이 미미한 물질이었던 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드에 비해 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 시험 수행 결과, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 그 유도체가 인체에 독성이 적으면서 항종양성이 있는 새로운 종류의 항종양성 물질임을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 종래 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물보다 큰 항종양성을 나타내어 폐암, 난소암, 피부암, 중추신경종양 및 대장암 등에 대하여 유동성과 항종양성이 우수하고, 인체에 독성이 적어 항종양제로서의 효과를 가질 수 있는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항종양제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 항종양성이 우수한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서: R 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같다
또한, 본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 전이금속염 화합물을 반응시켜 제조하는 상기 화학식 1로 표시되는 항종양성이 우수한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 그 유도체의 제조방법을 포함한다.
화학식 2
화학식 3
M-CO3
상기 화학식에서: R 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물을 유효성분으로 하는 항종양제를 또 다른 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물을 출발물질로 하는 전이금속과의 착화합물과, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물의 α-양성자 위치에 다른 작용기를 도입한 유도체를 합성함으로써, 종래 항종양성이 작은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드와는 달리 큰 항종양성을 나타내는 항종양성이 우수한 상기 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 이를 이용한 항종양제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 그 유도체를 그 제조방법에 의거하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 다음 반응식 1에서 같은 유기합성 방법으로 다음 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서: R 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같다
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R이 수소원자이고, M이 1가의 Ag 전이금속인 경우에는 다음 화학식 1a로 표시되는 화합물과 같이 고리게 열리게 되는 착화합물을 형성한다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 본 발명은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물에 용매로서 물을 가하여 가열 교반하여 용해시킨 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가하여 반응온도 76 ∼ 100 ℃로 반응시키며, 반응 중간에 CO2발생 여부를 확인하고, 지속적인 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 반응이 종결된 후 감압 여과하여 반응하지 않은 금속염과 물을 제거하고 건조하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 전이금속 화합물과 탄산나트륨을 100 ℃에서 2시간 동안 환류시키고 감압 여과하여 얻어진 침전을 건조하여 제조한다. 상기 전이금속 화합물로는 AgNO3, Mn(NO3)2, ZnCl2, MgSO4, CuSO4, NiCl2, CoCl2, Cd(NO3)2및 FeCl2중에서 선택된 것이다.
또한, 본 발명은 다음 반응식 2 및 3에서 보는 바와 같이, 다음 화학식 4로표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물의 α-양성자 위치에 통상적인 방법으로 다른 작용기를 도입한 후 다음 화학식 8로 표시되는 반응성이 우수한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-아민 화합물을 제조하고, 이를 알킬화한 다음 상기 화학식 3으로 표시되는 전이금속염과 반응시켜 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체 화합물을 제조함으로써, 여러 가지 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체의 합성에 이용할 수 있다.
본 발명은 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물과 염기를 반응시켜 카르반이온(carbanion)을 만든 후, -NH2나 Br로 치환시켜 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 4로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물에 티오닐 클로라이드를 가하여 76 ℃로 환류시켜 용해하고, 통상적인 방법으로 상기 화학식 8로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응식 3에서: R 및 M은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X는 Br 또는 Cl 원자이다.
그리고, 상기 반응식 3에서 보는 바와 같이, 본 발명은 염기조건하의 통상적인 알킬화 반응에 의해 상기 화학식 8로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-아민 화합물의 아민기에 알킬기를 결합시켜 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻게 된다. 구체적으로, 본 발명은 염기하에서 반응온도 105 ℃로 상기 화학식 8로 표시되는 화합물과 이탈기를 가지는 할로알킬 화합물을 결합 반응시킨다. 본 발명에서 사용하는 염기로는 예를 들면 트리에틸아민, 에틸아민, 아닐린 또는 나트륨 하이드록사이드, 피리딘 등의 유기염기류 중에서 선택하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 피리딘을 사용한다.
그런 다음, 본 발명은 상기 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물을 제조하는 방법과 같이, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물에 산성조건하에서 전이금속염을 가하여 고리화 반응시킴으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체를 얻을 수 있다. 즉, 상기 반응식 3에 따른 방법에 의해 상기 화학식 9로 표시되는 화합물에 산을 가하여 pH를 산성, 바람직하게는 pH가 1이 될 때까지 산성화한 후에, 상기 화학식 3으로 표시되는 전이금속염 화합물, 바람직하게는 CoCO3화합물을 가하여 반응온도 96 ℃로 환류시켜 CO2발생 여부를 확인하여 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체 화합물을 얻을 수 있는 것이다.
이상과 같은 본 발명의 신규 화합물에 대하여 생체내(in vivo) 시험을 통한항종양성 활성을 평가해보면, 항종양성을 판단하는 기준이 되는 ED50 값이 작아 본 발명에 따른 신규 화합물은 항종양성이 큰 것을 알 수 있다(표 1 ∼ 17 참조). 여기서, 상기 ED50 값은 대조군에 비하여 50%의 암세포의 성장을 저지하는 화합물의 농도를 의미하는 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 그 유도체 화합물은 종래 유기 게르마늄 화합물에 비해 항종양제로서 사용되기에 효과적이다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물의 합성
기존에 알려진 유기합성 방법[J.Am.Chem.Soc.,98(25), 8287(76)]으로 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물 100 g(수율: 80%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3000(OH), 1680(C=O)
MS: 59(base peak), 340(M)
최종적으로 합성된 상기 생성물의 확인은 TLC(머크사, 미국) 시험과 다음과 같은 IR, GC 및 GC-Mass 스펙트럼 기기분석을 이용하였다.
[사용기기]
IR 스펙트럼: 시마쯔(Shimadzu)사(社), 일본, IR-470, FT-IR-8701
Gas-Chromatography: 도남 개발(Development)(주), DS 6200
GC-Mass: 시마쯔(Shimadzu)사(社), 일본, GCMass-QP2000
NMR: JEOL사(社), 일본, JNM-PMX60SI
건조오븐: 창신 과학 주식회사, 한국, C-DO 건조오븐
녹는점 측정: 토마스 과학 회사(Thomas Scientific Company), 미국, Capillary-Melting Point Apparatus
[시약]
유기용매: 피리딘, 덕산화학 EP급(한국)
AgNO3, Mn(NO3)2, ZnCl2, MgSO4, CuSO4, NiCl2, CoCl2, Cd(NO3)2, 설파다이아진, p-톨루엔설폰산, 설피스옥사졸, 설파메타진, 설파닐아미드, N-아세틸설파닐일 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 설피소미딘: 알드리치사, 특급(미국)
그 외의 시약은 알드리치사의 GR급을 사용하였다.
비교예 2: 탁솔
종래 사용되는 탁솔(시그마사)을 사용하였다.
비교예 3: 에토포사이드
종래 사용되는 에토포사이드(시그마사)을 사용하였다.
제조예 1: 전이금속염 화합물의 제조
각 전이금속(AgNO3, Mn(NO3)2, ZnCl2, MgSO4, CuSO4, NiCl2, CoCl2, Cd(NO3)2, FeCl2) 화합물 0.12 몰을 각각 취하고 Na2CO35.3g(0.05 몰)을 첨가하여 100 ℃에서 2시간 동안 환류시킨 후에, 감압 여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 이러한 상기 침전을 110 ℃로 유지된 건조기에서 6시간 동안 건조시켜 MCO3또는 M2CO3형태(M= Ag, Mn, Zn, Mg, Cu, Ni, Co, Fe 및 Cd)로 제조하였다.
실시예 1: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Ag 착화합물의 합성
250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 3.0g(0.0088몰)에 물 20.0 ㎖를 가한 다음, 76 ℃에서 1시간 동안 가열, 교반하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드를 완전히 용해시킨 후, 상기 제조예 1에서 합성된 Ag2CO3를 가하여 100 ℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 중간에 CO2가 발생되는지 확인하고, 지속적인 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 반응이 종결된 후에 반응하지 않은 금속염과 물을 제거하기 위해 위의 용액을 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리한 후, 분리한 여액을 전기 건조기에서 100 ℃로 건조하여 물을 제거하여, 최종적으로 각각의 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Ag 착화합물을 합성하였으며, 최종 생성물은 1.57g(수율: 38.2%) 이었다.
녹는점: 230 ℃ 이상
IR(KBr, ㎝-1): 3400(OH), 1600(C=O)
MS: 523(base peak), 552(M+) fragmentation이 예상 물질과 같다.
실시예 2: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Cu 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 CuCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Cu 착화합물 0.4 g(수율: 8.28%)을 얻었다.
녹는점: 230 ℃ 이상
IR(KBr, ㎝-1): 1580(C=O), 1310(C-N)
MS: 191(base peak), 402(M+)
실시예 3: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 CoCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 1.68 g(수율: 42.75%)을 얻었다.
녹는점: 230 ℃ 이상
IR(KBr, ㎝-1): 1560(C=O), 1400(C-N)
MS: 45(base peak), 397(M+)
실시예 4: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Mn 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 MnCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Mn 착화합물 2.9 g(수율: 84.5%)을 얻었다.
녹는점: 230 ℃ 이상
IR(KBr, ㎝-1): 1560(C=O), 1280(C-N)
MS: 73(base peak), 393(M+)
실시예 5: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Ni 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 NiCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Ni 착화합물 3.2 g(수율: 88.7%)을 얻었다.
녹는점: 220 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 1580(C=O), 1300(C-N)
MS: 229(base peak), 397(M+)
실시예 6: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Cd 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 CdCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Cd 착화합물 3.77 g(수율: 69.7%)을 얻었다.
녹는점: 143 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 1560(C=O), 1300(C-N)
MS: 194(base peak), 450(M+)
실시예 7: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Zn 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 ZnCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Zn 착화합물 5.3 g(수율: 40.6%)을 얻었다.
녹는점: 194 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 1540(C=O), 1400(C-N)
MS: 66(Zn), 386(base peak), 403(M+)
실시예 8: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Fe 착화합물의 합성
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 전이금속염으로는 FeCO3를 첨가하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Fe 착화합물 1.68 g(수율: 39.4%)을 얻었다.
녹는점: 42 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 1700(C=O), 1250(C-N)
MS: 396(base peak), 396(M+2)
제조예 2: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH 2 ) 2 (8)의 합성
비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물과 염기를 반응시켜 카르바니온(carbanion)을 만든 후, 이를 NH2나 Br로 치환시켰다.
즉, 250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기, CaCl2트랩을 설치하고, SOCl240.0 ㎖(0.5634 몰)에 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 2.0 g(0.006몰)을 가하여 상온에서 1시간 동안 교반한 후에, 76 ℃에서 2시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드를 완전히 용해시켰다.
이 용액을 상온까지 방냉한 후, 76 ℃에서 단순증류하여 반응하지 않고 남은 SOCl2를 완전히 제거한 다음, 다시 상온까지 방냉하였다. 그리고, 상기 반응용액에 95% conc-H2SO4로 건조시킨 Br24.0 ㎖(0.025 몰)을 적하 깔대기(dropping funnel)를 통하여 한 방울씩 적가하면서 교반하였다.
위의 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 60 ℃에서 12시간 동안 환류한후에, 3구 둥근 바닥 플라스크의 진공 마개를 개방하고, 40 ℃로 온도를 유지하면서 교반하여 반응하지 않고 남은 과량의 Br2를 제거하여 연한 갈색의 용액이 생성되는 것을 확인하였다. 생성된 연한 갈색용액에 NH4OH 용액 18.0 ㎖(0.274 몰)를 적하 깔대기를 이용하여 천천히 적가하면서 교반한 후, 25 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응용액에 다시 NH4OH 용액 18.0 ㎖(0.274 몰)를 가하고, 0 ∼ 4 ℃의 냉장고에서 24시간 이상 보관하여 침전물이 생성되게 하였다.
생성된 침전물을 여과하고, 여액을 10.0 ㎖까지 가열, 농축한 후 상온까지 방냉하였다. 여기에 CH3OH 0.8 g(0.025 몰)을 가한 다음, 0 ∼ 4 ℃의 냉장고에서 24시간 동안 보관하였다.
최종적으로 냉장고에 보관하였던 용액을 여과한 다음, 생성된 침전을 과량의 알코올로 세척한 후, 110 ℃ 전기 건조기에서 95 ℃로 건조시켜 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 1.8 g(수율 : 82%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3400(-NH2), 1710(C=O)
제조예 3: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9)의 합성
250 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 2에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 2.0 g(0.005 몰)을 넣고, 피리딘(덕산화학 EP급, 한국) 15.0 ㎖(0.186 몰)을 가한 다음, 105 ℃에서 3시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2를 완전히 용해하였다. 그리고, 용액을 상온이 될 때까지 방냉한 다음, 이탈기를 가진 반응물(R-X: R= -CH2CH2OH, X= Br 또는 Cl)을 가한 다음, 상온에서 2시간 동안 교반하고 105 ℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후에 생성된 용액을 전기 건조기에서 110 ℃로 가열하여 반응에 참여하지 않은 반응물 및 용매로 사용된 피리딘을 제거하였으며, 최종 생성물은 0.53 g(수율: 66%)이 되었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3200(NH와 OH 피크가 겹침), 1620(C=O), 1060(C-N)
MS: 73(base peak), 45(CO2또는 CH2CH2OH), 615(M+1)
실시예 9: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체(R= -NHCH 2 CH 2 OH)의 합성
100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 3에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) 2.83×10-3몰을 가한 다음, 여기에 H2O 20 ㎖를 가하여 용해하였다. 그리고, 용액의 pH가 1이 될 때까지 적하 깔대기를 통하여 HCl을 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, pH가 1이 되면 용액에 CoCO31.189 g(0.01 몰)을 가하면서 교반하였다.
위의 용액을 96 ℃에서 4시간 동안 환류하면서, CO2발생이 되는지 확인하여 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 생성된 용액을 상온까지 방냉한 후, 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 그런 다음, 여액을 전기 건조기에서 가열 농축하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.39 g(수율: 75.74%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3350(N-H), 1625(C=O), 1300(C-N)
MS: 73(base peak), 59(Co), 516(M+1)
실시예 10: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체(R= -NHC(=O)CH 3 )의 합성상기 제조예 3의 방법에서 이탈기를 가진 반응물로서 아세틸 클로라이드를 사용하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) (R= -NHC(=O)CH3)를 합성한 다음, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하여 목적하는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.37 g(수율: 72.1%)를 얻었다.즉, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 2.0 g(0.005 몰)을 넣고, 피리딘(덕산화학 EP급, 한국) 15.0 ㎖(0.186 몰)을 가한 다음, 105 ℃에서 3시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2를 완전히 용해하였다. 그리고, 용액을 상온이 될 때까지 방냉한 다음, 아세틸 클로라이드 0.71 ㎖(0.01 몰)를 피리딘 10 ㎖로 혼합한 후 상기 용액에 상온에서 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후 용액을 다시 0 ℃로 냉각하여 생성물질을 침전시킨 후 여과하여 110 ℃에서 3시간 건조하였다.
그런 다음, 100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 3에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) 2.83×10-3몰을 가한 다음, 여기에 H2O 20 ㎖를 가하여 용해하였다. 그리고, 용액의 pH가 1이 될 때까지 적하 깔때기를 통하여 HCl을 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, pH가 1이 되면 용액에 CoCO31.189 g(0.01 몰)을 가하면서 교반하였다. 위의 용액을 96 ℃에서 4시간 환류하면서, CO2발생이 되는지 확인하여 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 생성된 용액을 상온까지 방냉한 후, 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 그런 다음, 여액을 전기 건조기에서 가열 농축하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.37 g(수율: 72.1%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3100(N-H), 1710(C=O), 1400(C-N)
GC-MS: 73(base peak), 59(Co), 511(M), 698(511+187)
실시예 11: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체(R= -NHC(=O)OCH 2 CH 2 CH 3 )의 합성상기 제조예 3의 방법에서 이탈기를 가진 반응물로서 프로필 클로로포르메이트를 사용하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) (R= -NHC(=O)OCH2CH2CH3)를 합성한 다음, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하여 목적하는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.16 g(수율: 26.80%)을 얻었다.즉, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 2.0 g(0.005 몰)을 넣고, 피리딘(덕산화학 EP급, 한국) 15.0 ㎖(0.186 몰)을 가한 다음, 105 ℃에서 3시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2를 완전히 용해하였다. 그리고, 용액을 상온이 될 때까지 방냉한 다음, 프로필 클로로포르메이트 1.23 g(0.01 몰)를 피리딘 10 ㎖로 혼합한 후 상기 용액에 상온에서 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후 용액을 다시 0 ℃로 냉각하여 생성물질을 침전시킨 후 여과하여 110 ℃에서 3시간 건조하였다.
그런 다음, 100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 3에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) 2.83×10-3몰을 가한 다음, 여기에 H2O 20 ㎖를 가하여 용해하였다. 그리고, 용액의 pH가 1이 될 때까지 적하 깔때기를 통하여 HCl을 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, pH가 1이 되면 용액에 CoCO31.189 g(0.01 몰)을 가하면서 교반하였다. 위의 용액을 96 ℃에서 4시간 환류하면서, CO2발생이 되는지 확인하여 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 생성된 용액을 상온까지 방냉한 후, 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 그런 다음, 여액을 전기 건조기에서 가열 농축하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.16 g(수율: 26.80%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3350(N-H), 1625(C=O), 1350(C-N)
MS: 592(base peak), 600(M+1)실시예 12: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체(R= -NHC(=O)CH 2 OCH 3 )의 합성상기 제조예 3의 방법에서 이탈기를 가진 반응물로서 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) (R= -NHC(=O)CH2OCH3)를 합성한 다음, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하여 목적하는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.99 g을 얻었다.즉, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 2.0 g(0.005 몰)을 넣고, 피리딘(덕산화학 EP급, 한국) 15.0 ㎖(0.186 몰)을 가한 다음, 105 ℃에서 3시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2를 완전히 용해하였다. 그리고, 용액을 상온이 될 때까지 방냉한 다음, 메톡시아세틸 클로라이드 1.08 g(0.01 몰)를 피리딘 10 ㎖로 혼합한 후 상기 용액에 상온에서 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후 용액을 다시 0 ℃로 냉각하여 생성물질을 침전시킨 후 여과하여 110 ℃에서 3시간 건조하였다.
그런 다음, 100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 3에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) 2.83×10-3몰을 가한 다음, 여기에 H2O 20 ㎖를 가하여 용해하였다. 그리고, 용액의 pH가 1이 될 때까지 적하 깔때기를 통하여 HCl을 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, pH가 1이 되면 용액에 CoCO31.189 g(0.01 몰)을 가하면서 교반하였다. 위의 용액을 96 ℃에서 4시간 환류하면서, CO2발생이 되는지 확인하여 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 생성된 용액을 상온까지 방냉한 후, 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 그런 다음, 여액을 전기 건조기에서 가열 농축하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.99 g을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3500(N-H), 1625(C=O), 1280(C-N)
MS: 73(base peak), 59(Co), 727(M+1)
실시예 13: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체(R= -NHC(=O)OCH 3 )의 합성상기 제조예 3의 방법에서 이탈기를 가진 반응물로서 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) (R= -NHC(=O)OCH3)를 합성한 다음, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하여 목적하는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 1.03 g(수율: 67%)을 얻었다.즉, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 2.0 g(0.005 몰)을 넣고, 피리딘(덕산화학 EP급, 한국) 15.0 ㎖(0.186 몰)을 가한 다음, 105 ℃에서 3시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2를 완전히 용해하였다. 그리고, 용액을 상온이 될 때까지 방냉한 다음, 메틸 클로로포르메이트 0.95 g(0.01 몰)를 피리딘 10 ㎖로 혼합한 후 상기 용액에 상온에서 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후 용액을 다시 0 ℃로 냉각하여 생성물질을 침전시킨 후 여과하여 110 ℃에서 3시간 건조하였다.
그런 다음, 100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 3에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) 2.83×10-3몰을 가한 다음, 여기에 H2O 20 ㎖를 가하여 용해하였다. 그리고, 용액의 pH가 1이 될 때까지 적하 깔때기를 통하여 HCl을 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, pH가 1이 되면 용액에 CoCO31.189 g(0.01 몰)을 가하면서 교반하였다. 위의 용액을 96 ℃에서 4시간 환류하면서, CO2발생이 되는지 확인하여 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 생성된 용액을 상온까지 방냉한 후, 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 그런 다음, 여액을 전기 건조기에서 가열 농축하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 1.03 g(수율: 67.00%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3200(NH), 1620(C=O), 1480(C-N)
GC-MS: 45(base peak), 59(Co)
IR(KBr, ㎝-1): 3400(N-H), 1625(C=O), 1280(C-N)
MS: 45(base peak), 59(Co)
실시예 14: 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체(R= -NHS(=O) 2 CH 2 Ph)의 합성상기 제조예 3의 방법에서 이탈기를 가진 반응물로서 알파-톨루엔설포닐클로라이드를 사용하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) (R= -NHS(=O)2CH2Ph)를 합성한 다음, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 제조하여 목적하는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.64 g(수율: 30.77%)을 얻었다.즉, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2(8) 2.0 g(0.005 몰)을 넣고, 피리딘(덕산화학 EP급, 한국) 15.0 ㎖(0.186 몰)을 가한 다음, 105 ℃에서 3시간 동안 환류하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-(NH2)2를 완전히 용해하였다. 그리고, 용액을 상온이 될 때까지 방냉한 다음, 알파-톨루엔설포닐클로라이드 3.26 g(0.01 몰)를 피리딘 10 ㎖로 혼합한 후 상기 용액에 상온에서 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후 용액을 다시 0 ℃로 냉각하여 생성물질을 침전시킨 후 여과하여 110 ℃에서 3시간 건조하였다.
그런 다음, 100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 온도계와 환류 냉각기를 설치하고, 상기 제조예 3에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 유도체 화합물 (9) 2.83×10-3몰을 가한 다음, 여기에 H2O 20 ㎖를 가하여 용해하였다. 그리고, 용액의 pH가 1이 될 때까지 적하 깔때기를 통하여 HCl을 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, pH가 1이 되면 용액에 CoCO31.189 g(0.01 몰)을 가하면서 교반하였다. 위의 용액을 96 ℃에서 4시간 환류하면서, CO2발생이 되는지 확인하여 CO2발생이 없으면 반응이 종결된 것이다. 생성된 용액을 상온까지 방냉한 후, 감압-여과하여 침전과 여액으로 분리하였다. 그런 다음, 여액을 전기 건조기에서 가열 농축하여 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체 0.64 g(수율: 30.77%)을 얻었다.
IR(KBr, ㎝-1): 3300(N-H), 1620(C=O), 1400(C-N), 1160(sulfonamide)
MS: 47(base peak), 194(Ge2O3), 59(Co), 736(M), 929(M+194)
실험예 1: 생체내( in vitro )에서의 항종양성 활성 평가
시험에 사용된 종양 세포주(tumor cell lines)으로는 A549(사람의 폐암), SK-OV-3(사람의 난소암), SK-MEL-2(사람 흑색종), HCT-15(사람의 대장암) 및 XF 498(사람의 중추신경종양)이 사용되었다. 또한, 약효평가 방법으로는 SRB(sulforhodamine B) 방법을 이용하였으며, 용해도 시험용매로는 H2O를 사용하였다.
그리고, 각종 종양세포에 대한 비교예 1 ∼ 3 및 실시예 1 ∼ 14의 효과를 평가하기 위하여, 항종양성을 판단하는 기준이 되는 ED50 값으로 항종양성의 우수성의 판단여부를 확인하였고, 그 결과를 다음 표 1 ∼ 16에 나타내었다. 상기 ED50 값은 대조군에 비하여 50%의 암세포의 성장을 저지하는 화합물의 농도를 의미한다. 그러므로, ED50 값이 작은 것이 항종양성이 우수한 것을 나타낸다.
상기 표 1에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물 자체는 ED50값이 100(㎍/㎖)보다 크므로 항종양효과가 없다.
상기 표 2에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Ag 착화합물의 ED 값이 작으므로 항종양효과가 큰 것을 알 수 있다.
상기 표 3에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Cu 착화합물의 경우 폐암에 대하여 항종양효과가 좋았다.
상기 표 4에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물의 경우 피부암과 대장암에 대하여 항종양효과가 좋았다.
상기 표 5에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Mn 착화합물의 경우 난소암에 대하여 항종양효과가 좋았다.
상기 표 6에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Ni 착화합물의 경우 ED50 값이 100(㎍/㎖)보다는 작아 항종양효과를 나타내었으나 상기 화합물들보다는 크게 나타났다.
상기 표 7에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Cd 착화합물의 경우 난소암과 피부암에 대하여 항종양효과가 좋았으나, 생체내(in vivo) 결과 독성이 너무 커서 항종양제로서는 적합하지 않았다.
상기 표 8 및 9에서 보면, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Zn 착화합물 및 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Fe 착화합물의 경우 ED50 값이 100(㎍/㎖)보다 크게 나타나 항종양효과가 없었다.
상기 표 10 ∼ 15에서 따른, 각 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체의 경우 항종양효과를 나타내었으며, 특히 피부암과 대장암에 대하여 항종양효과가 좋았다.
상기 표 16 및 17에서 보면, 종래 탁솔 및 에토포사이드 화합물의 경우 ED50 값이 작다.
실험예 2: 마우스 leukemia L1210에 대한 생체내( in vivo ) 활성
시료로는 상기 실시예 1 ∼ 7에서 제조한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물을 사용하였다. 실험 조건으로는 6 주령된 BDF1마우스(8 마리/군)를 사용하였고, 마우스 백혈병(leukemia) L1210 세포를 각각 마우스의 복강에 1×105cells/mouse로 이식하고, 각 농도의 상기 화합물을 암이식 후 1, 4, 8일에 복강내 주사(i.p.)하였다. 대조군은 살린(saline)을 사용하였다. 이때, 상기 화합물을 투여시, 물에 잘 용해되는 화합물은 살린을 사용하여 각 농도에 맞추어 제조하였으며, 0.2 ㎖/mouse씩 투여하였다(즉, 40 ㎎/㎏의 농도의 경우에는 4 ㎎/㎖(살린) 용액 0.2㎖씩을 각 마우스에 투여). 일부 용해도가 좋지않은 화합물은 살린용액내 0.5% Tween 용액에 현탁시켜 투여하였다(50 ㎎/㎏의 농도의 경우에는 5 ㎎/㎖).
그런 다음, 처리군과 대조군의 평균 생존시간을 관찰하였고, 판단의 기준(criteria)은 대조군의 평균 생존일수(C)와 처리군의 평균 생존일수(T)로부터 다음 수학식 1에 따라 T/C(%) 값을 계산하여, 그 결과를 다음 표 18에 나타내었다.
상기 표 18에 생체내(in vivo) 활성시험 결과를 나타내었으며, 특히 실시예 3의 경우 투여량이 40 ㎎/Kg일 때 약간 독성을 나타내었으나, 20 ㎎/Kg의 농도에서는 유의적인 항종양성 효과를 나타내었다. 실시예 6의 경우 40 ㎎/Kg으로 1회 투여한 후 모두 사망하여 독성이 강함을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 유효성분량은 약 20 ㎎/Kg으로 투여하는 것이 바람직하다.
실험예 3: 마우스 leukemia P388에 대한 생체내( in vivo ) 활성
시료로는 상기 실시예 11 및 13의 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-Co 착화합물 유도체를 사용하였다. 실험 조건으로는 6 주령된 BDF1마우스(9 마리/군)를 사용하였고, 백혈병(leukemia) P338 세포를 각각 마우스에 1×106cells/mouse로 복강내 이식하고, 각 농도의 상기 화합물을 암이식 후 1, 3, 5, 7, 9일에 복강내 주사(i.p.) 하였다. 대조군은 살린(saline)을 사용하였다. 이때, 상기 화합물을 투여시, 물에 잘 용해되는 화합물은 살린을 사용하여 각 농도에 맞추어 제조하였으며, 0.2 ㎖/mouse씩 투여하였다(즉, 40 ㎎/㎏의 농도의 경우에는 4 ㎎/㎖(살린) 용액 0.2㎖씩을 각 마우스에 투여). 일부 용해도가 좋지않은 화합물은 살린용액내 0.5% Tween 용액에 현탁시켜 투여하였다(50 ㎎/㎏의 농도의 경우에는 5 ㎎/㎖).
그런 다음, 상기와 같이 처리군과 대조군의 평균 생존일수를 관찰하였고, 상기 수학식 1에 따라 T/C(%) 값을 계산하여, 그 결과를 다음 표 19에 나타내었다.
본 발명에 따른 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 그 유도체 화합물은 각종 종양세포주를 이용한 생체내(in vivo) 시험 결과, 항종양성을 판단하는 기준이 되는 ED50 값이 종래 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드 화합물 보다 작아 항종양성이 우수한 것을 나타낸다.
이상에서, 본 발명의 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 중에서 Fe2+및 Zn2+이 결합된 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물의 경우, 각 종양세포에 대한 생체내(in vivo) 시험에서 ED50 값이 100(㎍/㎖)보다 커서 이들 화합물들은 항종양효과가 없었지만, 그 밖의 착화합물의 경우는 우수한 항종양효과를 나타내었다. 특히, M이 1가 전이금속인 Ag+경우,또는 2가 전이금속인 Cu 및 Cd 경우가 항종양성이 우수하였으며, 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 유도체의 경우, Co 착화합물의 유도체가 항종양성이 우수하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물 및 그 유도체 화합물은 인체에 독성이 적은 항종양효과가 있는 물질로서 이러한 결과를 바탕으로 이들과 유사한 치환기를 가지는 물질을 이용하여 폐암, 난소암, 피부암, 중추신경종양 및 대장암 등에 대한 항종양제로서 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것임을 특징으로 하는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드(biscarboxyethylgermanium sesquioxide)-전이금속 착화합물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서:
    R은 수소원자 또는 -NH-R1을 나타내고,
    이때 R1은,,,,및중에서 선택된 것이며;
    M은 Zn, Hg, Cd, Co, Ni, Mn, Cu 및 Fe 중에서 선택된 2가 전이금속이거나, 또는 Ag의 1가 전이금속으로, M이 Ag인 경우 고리가 열리게 되는 착화합물이 형성된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R이 수소원자이고, M은 Ag인 것임을 특징으로 하는다음 화학식 1a로 표시되는 화합물.
    화학식 1a
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R이 수소원자이고, M은 Cu인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R이 수소원자이고, M은 Cd인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R이 -NH-R1이고, 이때 R1은,,,,및중에서 선택된 것이며;중에서 선택된 것이며; M은 Co인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드(biscarboxyethylgermanium sesquioxide) 유도체 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 전이금속염 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 항종양성이 우수한 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    M-CO3
    상기 화학식에서:
    R은 수소원자 또는 -NH-R1을 나타내고,
    이때 R1은,,,,및중에서 선택된 것이며; 그리고
    M은 Zn, Hg, Cd, Co, Ni, Mn, Cu 및 Fe 중에서 선택된 2가 전이금속이거나, 또는 Ag의 1가 전이금속으로, M이 Ag인 경우 고리가 열리게 되는 착화합물이 형성된다.
  7. 다음 화학식 1로 표시되는 비스카르복시에틸게르마늄 세스퀴옥사이드-전이금속 착화합물이 유효성분으로 함유된 것임을 특징으로 하는 항종양제.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서:
    R은 수소원자 또는 -NH-R1을 나타내고,
    이때 R1은,,,,및중에서 선택된 것이며;
    M은 Zn, Hg, Cd, Co, Ni, Mn, Cu 및 Fe 중에서 선택된 2가 전이금속이거나, 또는 Ag의 1가 전이금속으로, M이 Ag인 경우 고리가 열리게 되는 착화합물이 형성된다.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5581890A (en) * 1978-12-14 1980-06-20 Norihiro Kakimoto Preparation of organogermanium sesquioxide
JPS63307821A (ja) * 1987-06-05 1988-12-15 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk エイズウイルス感染症治療用薬剤
KR930007994A (ko) * 1991-10-16 1993-05-20 채영복 열경화성 폴리아릴레이트 수지
KR950009315A (ko) * 1993-09-29 1995-04-21 피이터 코르넬리스 샬크비즈크; 귄터 페트 얇은 유리 기판을 가진 보상층

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5581890A (en) * 1978-12-14 1980-06-20 Norihiro Kakimoto Preparation of organogermanium sesquioxide
JPS63307821A (ja) * 1987-06-05 1988-12-15 Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk エイズウイルス感染症治療用薬剤
KR930007994A (ko) * 1991-10-16 1993-05-20 채영복 열경화성 폴리아릴레이트 수지
KR950009315A (ko) * 1993-09-29 1995-04-21 피이터 코르넬리스 샬크비즈크; 귄터 페트 얇은 유리 기판을 가진 보상층

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101243609B1 (ko) 2010-12-31 2013-03-14 전남대학교산학협력단 유기 게르마늄 나노구조체 및 이의 제조방법

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