DK147484B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid Download PDFInfo
- Publication number
- DK147484B DK147484B DK160679AA DK160679A DK147484B DK 147484 B DK147484 B DK 147484B DK 160679A A DK160679A A DK 160679AA DK 160679 A DK160679 A DK 160679A DK 147484 B DK147484 B DK 147484B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- desacetyl
- vlb
- vincaleucoblastin
- carboxhydrazide
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
i
U748A
nen foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxyhydrazid med den i krav l's indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden i-følge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Adskillige naturligt forekommende alkaloider, der kan udvindes fra Vinca rosea, har vist sig at være virksomme ved behandling af eksperimentelt fremkaldte sygdomme hos dyr·.
10 Blandt disse alkaloider kan nævnes leurosin (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 370 057), vincaleukoblastin (vinbla-stin), der i det følgende betegnes som VLB (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 097 137), leuroformin (beskrevet i belgisk patentskrift nr. 811 110), leurosidin (vinrosidin) 15 og leurocristin, der i det følgende betegnes vineristin (begge beskrevet i USA patentskrift nr. 3 205 220), deoxy-VLB "A" og "B" (beskrevet i Tetrahedron Letters, 783 (1958), 4-desacetoxyvinblastin (beskrevet i USA patentskrift nr.
3 954 773)» 4-desacetoxy-3'-hydroxyvinblastin (beskrevet 20 i USA patentskrift nr. 3 944 554), leurocolombin (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 890 325) og vincadiolin (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 887 565)· To af disse alkaloider, VBL og vineristin, markedsføres nu som medikamenter til behandling af visse sygdomme, specielt leukæmi-25 sygdomme og lignende lidelser hos mennesker. Disse to markedsførte alkaloider indgives sædvanligvis ad intravenøs vej.
Den kemiske modifikation af Vinca-alkaloiderne har været forholdsvis begrænset. For det første er de involverede 30 molekylstrukturer overordentlig komplicerede, hvorfor det er vanskeligt at gennemføre kemiske reaktioner, som ændrer en specifik funktionel gruppe i molekylet uden at indvirke på andre grupper. For det andet har man ud fra Vinca rosea fremstillet dimere alkaloider, som ikke indeholdt de 2 1474&4 ønskede kemoterapeutiske egenskaber, og en bestemmelse af disse alkaloiders struktur har ført til den konklusion, at disse "inaktive" forbindelser er nært beslægtede med de aktive alkaloider, idet de ofte kun afviger herfra ved ste-5 reokemien på et enkelt sted. Således synes den anti-neo-plastiske aktivitet at være begrænset til meget specifikke grundstrukturer, og mulighederne for at opnå mere aktive medikamenter ved modifikation af disse strukturer synes at være tilsvarende små. Blandt de vellykkede forsøg 10 på at ændre fysiologisk virksomme alkaloider kan nævnes fremstillingen af 6,7-dihydro-VLB (beskrevet i USA patentskrift nr. 3 352 868) og udskiftningen af acetylgruppen ved VLB-ringsystemets carbonatom nr. 4 med højere alkano-ylgrupper eller med ikke-beslægtede acylgrupper (se USA 15 patentskrift 3 392 173). Adskillige af disse C-4-deriva-ter er i stand til at forlænge levetiden hos mus, der er podet med P1534-leukæmi. Et sådant C-4-derivat, hvori acetylgruppen ved VLB-ringsystemets C-4-atom udskiftes med en chloracetylgruppe, ér desuden et nyttigt mellemprodukt ved 20 fremstillingen af strukturelt modificerede VLB-forbindelser, hvori en Ν,Ν-dialkylglycylgruppe erstatter acetylgruppen ved C-4 i VLB (se USA patentskrift nr. 3 387 001). Man har endvidere fremstillet C-3-carboxamid- og C-3-carboxhydra-zid-derivater af VLB, vineristin, vincadiolin og andre 25 alkaloider, og disse derivater har vist sig at være virksomme ved behandling af svulster (se belgisk patentskrift nr. 813 168). Disse forbindelser er overordentlig interessante, idet f.eks. 3-carboxamiderne af VLB er mere virksomme over for Ridgeway's osteogene sarcoma og Gardner's lym-30 phosarcoma end selve forbindelsen VLB, som er det fundamentale alkaloid, hvoraf disse carboxamider er afledt. Visse af disse amid-derivater har tilnærmelsesvis samme virkning som vineristin over for de samme tumorer. Et af disse amider, 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxamid eller vindesin, under-35 kastes løbende kliniske eksperimenter på mennesker, og det har vist sig, at forbindelsen er virksom over for visse 3 147484 leukæmi-forekomster. Hos mennesker synes vindesin at have en lavere grad af neuro-toxicitet end vincristin, og forbindelsen er tydeligvis virksom over for vincristin-resistente former for leukæmi.
5 i dansk fremlæggelsesskrift nr. 141 511 omtales 4-desace- tyl-VLB-C-3-carboxhydrazid som et virksomt anti-tumor-middel over for transplanterede tumorer hos mus. Forbindelsen har endvidere vist sig at være virksom over for Ridgeway's oste-ogene sarcoma, Gardner’s lymphosarcome og P 1534 (j)-leu-lu kæmi.
Ovennævnte danske fremlæggelsesskrift nr. 141 511 omtaler, foruden 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, flere andre forbindelser, der er beslægtede med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Disse kendte forbindelser 15 har lignende virkninger som de her omhandlede forbindelser, men som det fremgår af den efterfølgende forsøgsrapport, er de her omhandlede forbindelser mere aktive end de ovennævnte kendte forbindelser, eller de er effektive i lavere doser eller bliver virksomme på kortere tid.
20 I de omhandlede forbindelser med den almene formel I kan R betegne methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, når R·*" betegner hydrogen.
R og R·*- kan endvidere tilsammen betegne en alkylidengruppe med 1-3 carbonatomer, og en sådan gruppe kan være methyli-25 den (sC^), ethyliden ^CH-CH^), n-propyliden (=CH-C2Hg) ^CH3 eller isopropyliden (=C>. ^).
^CH3
Forbindelserne med formel I navngives som derivater af 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid. En systematisk navngivning af disse forbindelser burde omfatte betegnelsen "3-30 descarbomethoxy", men denne betegnelse er udeladt, idet 4 U7484 den er Implicit indeholdt i betegnelsen "C-3-carboxhydra-zid", fordi C-3-carbomethoxygruppen i VLB er udskiftet.
Man kan også anvende andre navngivningssystemer. F.eks. kan forbindelserne navngives som derivater af 4-desacetyl-VLB-5 23-desmethoxy-23-hydrazid, idet man her refererer til, at methoxylgruppen ved C-23 er udskiftet med hydrazid. Imidlertid foretrækkes det at navngive forbindelserne som derivater af C-3-carboxhydrazid.
Hydrazin indeholder to nitrogenatomer, som i et hydrazid 10 numereres på følgende måde: C-N^- N2-H.
II I !
0 Η H
Hydrazid-derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen er alle N^-derivater.
De omhandlede forbindelser med formel I fremstilles ud fra 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, som kan opnås 15 ved reaktion imellem hydrazin og VLB i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet i det ovennævnte danske fremlsggelsesskrift nr. 141 511. Ifølge denne fremgangsmåde opvarmes VLB og hydrazin i en lukket reaktionsbeholder under anvendelse af ethanol som opløsningsmiddel. Alterna-20 tivt kan man omsætte 4-desacetyl-VLB med vandfri hydrazin under samme betingelser. Reaktionen mellem hydrazin og VLB tjener til at hydrolysere acetoxygruppen ved C-4, og reaktionsproduktet bliver herved 4-desacetyl~VLB-C-3-carbox-hydrazid, uanset om der anvendes VLB eller 4-desacetyl-VLB 25 som udgangsmateriale.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid som udgangsmateriale ved fremstilling af de forbindelser med formel I, hvori R og R^ tilsammen betegner en alkylidengruppe med 1-3 carbonatomer.
30 Nærmere bestemt omsættes det usubstituerede C-3-carboxhydra- zid med formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd eller acetone.
5 U7 m
Disse alkyliden-derivater kan hydrogeneres, f.eks. med et reducerende hydrid, såsom NaBH^, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, og betegner 5 hydrogen.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3~carboxhydrazid (udgangsmateriale)___ 4-desacetyl-VLB blev opvarmet i vandfri ethanol med et o-10 verskud af vandfri hydrazin i en lukket reaktionsbeholder ved omkring 50°C i omkring 18 timer. Reaktionsbeholderen blev afkølet og åbnet, indholdet blev udtaget, og de flygtige bestanddele blev inddampet i vakuum. Den resulterende inddampningsrest, der bestod af 4-desacetyl-VLB-C-3-carbox-15 hydrazid, blev opsamlet i methylenchlorid, og methylenchlo- rid-opløsningen blev vasket med vand. Methylenchlorid-fasen blev skilt fra og tørret, og methylenchloridet blev fjernet ved inddampning i vakuum. Inddampningsresten blev opløst i en 1:1 blanding af chloroform og benzen og chro-20 matograferet over silicagel. Til udvikling af chromatogram-met anvendtes en eluent bestående af benzen, .chloroform og triethylamin. De første chromatografiske fraktioner indeholdt uomsat 4-desacetyl-VLB. Efterfølgende fraktioner viste sig at indeholde 4-desacetyl-18'-descarbomethoxy-VLB-25 C-3-carboxhydrazid (tidligere beskrevet af Neuss et al., Tetrahedron Letters, 1968, 783). De følgende fraktioner, som ved tyndtlags-chromatografi viste sig at indeholde 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid, blev samlet, og opløsningsmidlet blev inddampet i vakuum. Det resulterende 30 faste stof smeltede ved omkring 219-22°C under dekomponer ing .
U7484 2 6 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -ethylidencarboxhy-drazid
Et millimol (768 mg) 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid blev opløst i 50 ml methylenchlorid, og der tilsattes 200 mg acetaldehyd. Reaktionsbeholderen blev lukket og hensat ved stuetemperatur natten over. Derefter blev opløsningen inddampet, hvilket efterlod et gyldentbrunt amorft pulver, som blev fordelt imellem methylenchlorid og vand til fjernelse af overskydende acetaldehyd. Methylenchlorid-opløs-ningen blev tørret og inddampet til tørhed. Det resulterende gyldenbrune amorfe pulver bestod af 4-desacetyl-VLB-
O
C-3-N -ethylidencarboxhydrazid med følgende fysiske data: M.S.: m/e = 794 (M+) I.R.: V = 1680 cm"1 (-CON) 1710 cm-1 (C00) EKSEMPEL 2 2
Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -ethylcarboxhydra-• zid______
Produktet fra eksempel 1 blev opløst i 100 ml absolut e-thanol, og der tilsattes 500 mg 96% NaBH^. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Derpå sattes IN saltsyre til reaktionsblandingen, indtil opløsningen blev klar. Efter tilsætning af vand blev opløsningen gjort basisk med koncentreret ammoniumhydroxid og extraheret to gange med methylenchlorid. Methylenchlorid-extrakterne blev tørret og inddampet til tørhed. Det resulterende gyldenbrune amorfe pulver bestod af 4-desace-2 tyl-VLB-C-3-N -ethylcarboxhydrazid med følgende fysiske karakteristika: Udbytte = 49 mg.
7 U7484 M.S.: m/e = 796 (M+) I.R.i V= 3460 cm-1 (N-H) 1656 cm”1 (CON) 1715 cm"1 (COO) EKSEMPEL 3 p
Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N -methylidencarbox-hydrazid________ 768 mg 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid blev opløst i 100 ml tetrahydrofuran, og der tilsattes 20 ml 37% formaldehyd i vand. Reaktionsbeholderen blev lukket, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur.
Den resulterende opløsning blev inddampet til en gel, som derefter blev opløst i absolut ethanol. Til denne alkoholopløsning blev sat methylenchlorid, og den resulterende opløsning blev extraheret med vand. Methylenchloridopløsningen blev skilt fra, tørret og inddampet til tørhed.
Det resulterende gyldentbrune, amorfe pulver bestod af 2 4-desacetyl-VLB-C-3-N -methylidencarboxhydrazid med følgende fysiske karakteristika: M.S.: m/e = 780 (M+), 439, 355, 154 I.R.: bredt bånd for carbonylgrupper Y= 1650-1740 cm”1 NMR.: to nye signaler £4,63 og S 4,89 EKSEMPEL 4
Fremstilling af 4-desacetyl-VLB-C-3-N2-isopropylidencar-boxhydrazid__ 400 mg 4-desacetyl-VLB-C-3-carboxhydrazid blev opløst i 25 ml acetone, og reaktionsblandingen blev omrørt i 3 dage i mørke ved stuetemperatur. Ved inddampning af den resulterende opløsning opnåedes omkring 400 mg 4-desacetyl- 8 147484 VBL-C-3-N^-isopropylidencarboxhydrazid med følgende fysiske data: M.S.: m/e = 808 (M+), 822, 836, 777, 750, 751, 467, 355, 154, 124 I.R. (CHClj): V= 1730 cm'1 (-COOd^) 1710 cm"1 (-N=C-) 1685 cm-1 (-COQNH-)
Forbindelserne med formel I virker inhiberende på væksten af transplanterede tmorer hos mus, og/eller de forlænger levetiden for mus, der er podet med tmorer. Aktiviteten af de omhandlede forbindelser blev eftervist ved at indgive disse til mus, normalt ad intraperitoneal vej i en bestemt dosering i 7-10 dage. Størrelsen af tmoren blev målt efter 3 eller 7 dage i de tilfælde, hvor den indgivne forbindelse virkede inhiberende på tumorens vækst. I de tilfælde, hvor den livsforlængende virkning blev under-'søgt bestemtes den ekstra levetid af de behandlede dyr i forhold til kontroldyrene. I den efterfølgende tabel I er anført resultaterne af de udførte forsøg, i hvilke mus med transplanterede tumorer blev vellykket behandlet med en forbindelse med formel I. Kolonne 1 i tabellen giver navnet på den; undersøgte forbindelse, kolonne 2 angiver arten af den transplanterede tmor, kolonne 3 angiver dosisniveauet og det antal dage, hvor doseringen blev indgivet, og kolonne 4 angiver den procentvise inhibering af tmorvæksten eller den procentvise forlængelse af overlevelsestiden (ROS er en forkortelse for Ridgeway’s osteoge-ne sarcoma; GLS for Gardner's lymphosarcoma og Bl6 for en melanoma malignum).
9 147484 ρ « ,Χ JX Λί o r-ι ·3· 0) (ϋ tr cn ιη ιη o σι r>- rH tn (0 ·Η *Η *Η ιΗ
ι—i ι—I ΤΟ X X X
0)1) 0 0 ο tyir- -Ρ -Ρ -Ρ tr
tn C C
c » -r1 _
• H rH P O
M Sh 0) °
0) 0 ^ Λ rH
Λ <w + ,Χ ,Χ Λ! rX -ri •h to ^ cntocnto 03 l f" O! > O) ,¾ CO CN "tf -P -Η O -Η O Ή O rH C (-- fi-HCP tno n>i h « Ko Xo X o σι -η n •HH (U -HO ΟΟιΗΟιΗΟιΗ Γ-
Ti X >H -Ρ -Ρ -Ρ -P o\° 0\0 0
n -P
O i—i
<D O (1) I
tT pH iT t~~ (C O (0
Ti O Ο O X O i—i O Ti!*!
O i—I rH O i—I O rH rH
ιη X .π ιΗΓΗσισισισίΓπχ ιη X cd (-- •Η X X X - X X -H -
to tr X XoXXXXXm in tr oX
OM in m in i in cn ιη o ,X i
Q\ in CN OHHN "tf CN "tf CN tn CN rH rH Q\ CN CO
tr v v ^ * < v >· * tr "· - g oo oooo oooo ooo o g o o
H
Hl
H
CQ
<c
ÉH
Μ P
o cn in cn cn cn cn o cn cn
g PI O t0 O P! Og PI PI
2 O PS U PS U PS 3 u u
EH EH
t3 tJ ··
•H -PPI
N N CD = (C Ti fti to ffl IP I Ti I -H I P H =
TiCNTi CN-H CNN CN T5 0) I
-HS>1 3 n 3 (0 3 !>i Ti PP
IN IX! 1(0 lp I O! C i PI
m cO ro χ m p en Ti <n χ -p ro> IPIO I Ti I >i I 0 O! I I Ό U Ό U Ol U >i UO! U O! P U >ι·Ρ
I >i I P I 03 IX IPO 1 XN
ppojppto ca x pq o mmip m oto
hI X PI O p 0 PI 03 P o (0 HlTiCUP
>0 > fi > O! >P >G tr >P ΌΌ I 03 Itu IP 1(0 ΙΦ C INI>1 0) i—l p i—I T3 i—I (0 r—I O —l Ti -H i—I (0 i—I 03
to >1 (0 ΪΡ-Η >1 O >1 (S >1-H Ρ >ι P >Ί X
rH .p O PH -PC -PCD -P rH tr -PTi-PO
CU 0) rH Q)>1 QJtl) d)Ti 0) X ΦΛ
Tio>) o o. u Ti o-n o øi rH o os o p C3 (0 03 (00 (0-H (0 >—i (OO C3 cd X (0 (0 •ptn-p top tn rH cn>i tnp o) to o tn ϋ 0500) <U 13 0) >i (U 03 9) Pr g ΟΛΟΙ
PTil TiO Ti 03 Ti-P Ti O g TiPTirO
oicn itn ι-p itu itn to itoii
13 "tf 3 "tf -p "tf (U "tf g "tf -P cn "tf O "tf U
U7484 10 tr c -η o P o φ f—1
,Q VO CD O
•r-| I M 1-1 H
Λ C σ> •Η Γ-
o'P
O
r- φ -P tr
G G X
ra t3 -P o p ωχ - r- r- r-
0 -H rH
m cn t7 I XXX
— O .X in
O V ri <i(MH
H ty *. *.w*.
g O O O O
PI
W
CQ
<
EH
P
0 CO CO
g PI PI
g o o &
·· I
P ~ <u ^ ΙΠ >1 rH P!
<U I -P
T3 Z Q) G I I Ή •ri to n >t X! I Id ρ o u ω o i -p i PJ -p m m is cd am tfl p W PI >|ip
u > Η > X H
G I G I O G
-H i—I CO i—I P CD
G >|G >·Ό T5
ty +J -P -P >i-H
•p 0) a Q' P! S
rH UG O -ri G
G G X G Ti X
φ cn O cn I 0
g CD PI Φ ^ PI
g Ti P 13 - P G I G I ro G
CO O -3- U
11 147684
Som det måtte forventes, afviger de hidtil ukendte hydra-zid-derivater med formel I med hensyn til deres anti-tu-mor-spektrum fra VLB, vineristin og vindesin, såvel som fra C-4-N,N-dialkylglycylesterne af VLB, på samme måde 5 som disse forbindelsers anti-tumor-spektre afviger indbyrdes fra hinanden, idet nogle er mere virksomme over for visse tumorer eller klasser af tumorer og mindre virksomme over for andre. Ved den kliniske anvendelse af en forbindelse med formel I vil lægen imidlertid i første omgang 10 anvende en indgivelsesvej og et bærestof svarende til den kliniske anvendelse af vineristin og VLB, og forbindelsen vil blive anvendt over for samme typer af tumorer som behandles med disse forbindelser. Forskellene i dosisniveau vil naturligvis blive baseret på den relative aktivitet i-15 mellem vineristin eller VLB og den nye forbindelse med formel I i den samme eksperimentelle tumor hos mus.
Når hydrazid-derivaterne med formel I anvendes som anti-neoplastiske midler, anvendes den parenterale indgivelsesvej. Til dette formål benyttes isotoniske opløsninger, der 20 indeholder 1-10 mg per ml af en forbindelse med formel I.
Forbindelserne indgives i en mængde på mellem 0,01 og 1 mg per kg legemsvægt og fortrinsvis mellem 0,1 og 1 mg per kg legemsvægt 1 eller 2 gange om ugen eller 1 eller 2 gange hver anden uge i afhængighed af såvel aktiviteten som 25 toxiciteten af den pågældende forbindelse. En anden metode til fastsættelse af den terapeutiske dosis baseres på arealet af patientens legemsoverflade, idet der benyttes en mængde på mellem 0,1 og 10 mg per kvadratmeter legemsoverflade hver syvende eller fjortende dag.
30 Si klinisk undersøgelse af en forbindelse med formel I kan gennemføres i overensstemmelse med en procedure foreslået af S. K. Carter i et afsnit med overskriften "Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as De-veloped by the Chemotherapy Programme of the National Can-
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxhydrazid med den almene formel: 5' OH 7----c2h5 ii' s* I 19, 3, 129, 14« N 17^1^—C-O-CH^ ^ Η I J I 8^ 1 lOj-N'/^Ss|j 7 I “ ul 1 ll9 i 6 ^ 5Γ --ch2-ch3 CH,-0-JL1 J\3JtJ-OH
17 I ' CH, | /* C-NH-N » \pl o K hvori R er alkyl med 1-3 carbonatomer og R1 er hydrogen, 5 eller hvori R og R1 tilsammen danner en alkylidengruppe med 1-3 C-atomer, kendetegnet ved, at man omsætter 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxhydra-zid med formlen: 147484 5' OH 7-’f'v'---c2h5 11' 8' 1QJ ,, 12'|<#ίίΧ^£^9'\2^ 13 'ks/j ^ leJLa-J 11 iv ? ΗΤ-ΐ-0-CH, l u 3 («) H I O I 9 8^ i 10i-i)7 I lll ll9 le CN1 5|--ch2-ch3 CH -O -4^6 Jl^ 1 Js? 5 tJ—OH 17 | 1 CH, | C-NHNH, II 2 O i opløsning med formaldehyd, acetaldehyd, acetone eller propionaldehyd, eventuelt efterfulgt af en hydrogenering.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 2 5 af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-N -ethylidencarbox-hydrazid, kendetegnet ved, at man omsætter 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxyhydrazid med acetaldehyd.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling 2 10 af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-N -ethylcarboxhy-drazid, kendetegnet ved, at man omsætter 4-desacetyl-vincaleucoblastin-C-3-carboxhydrazid med acetaldehyd efterfulgt af en hydrogenering.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK14083A DK148510C (da) | 1978-04-20 | 1983-01-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid |
| DK13983A DK148655C (da) | 1978-04-20 | 1983-01-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89903278 | 1978-04-20 | ||
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK160679A DK160679A (da) | 1979-10-21 |
| DK147484B true DK147484B (da) | 1984-08-27 |
| DK147484C DK147484C (da) | 1985-03-25 |
Family
ID=25410402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK160679A DK147484C (da) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166810A (da) |
| EP (1) | EP0005051B1 (da) |
| JP (1) | JPS54141798A (da) |
| AR (1) | AR228940A1 (da) |
| AT (1) | AT369010B (da) |
| AU (1) | AU527109B2 (da) |
| BE (1) | BE875652A (da) |
| BG (3) | BG33296A3 (da) |
| CA (1) | CA1097629A (da) |
| CH (1) | CH643269A5 (da) |
| CS (3) | CS218583B2 (da) |
| DD (1) | DD143075A5 (da) |
| DE (1) | DE2964130D1 (da) |
| DK (1) | DK147484C (da) |
| EG (1) | EG14867A (da) |
| ES (2) | ES479754A1 (da) |
| FI (1) | FI791286A (da) |
| FR (1) | FR2423495A1 (da) |
| GB (1) | GB2019396B (da) |
| GR (1) | GR69987B (da) |
| HU (1) | HU181431B (da) |
| IE (1) | IE48213B1 (da) |
| IL (1) | IL57168A (da) |
| LU (1) | LU81166A1 (da) |
| NZ (1) | NZ190213A (da) |
| PH (1) | PH14163A (da) |
| PL (3) | PL215911A1 (da) |
| PT (1) | PT69496A (da) |
| RO (3) | RO81114A (da) |
| SU (3) | SU1225490A3 (da) |
| YU (1) | YU93179A (da) |
| ZA (1) | ZA791856B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322351A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof |
| US4596676A (en) * | 1983-03-30 | 1986-06-24 | Lilly Industries Limited | Bifunctional ester derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| WO2002085908A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
| ES2324708T3 (es) * | 2002-05-15 | 2009-08-13 | Endocyte, Inc. | Conjugados de vitamina-mitomicina. |
| EP2517730A3 (en) | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| WO2007022493A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives |
| WO2007022494A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
| US20100087370A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-04-08 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| US20100104626A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| CN101678124A (zh) * | 2007-03-14 | 2010-03-24 | 恩多塞特公司 | 结合配体连接的微管溶素递药缀合物 |
| EP3569251A1 (en) * | 2007-06-25 | 2019-11-20 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| AU2008316835B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-07-16 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| US9168232B2 (en) * | 2009-09-07 | 2015-10-27 | Nipro Patch Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| EA201590622A1 (ru) | 2012-10-16 | 2015-10-30 | Эндосайт, Инк. | Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| US3890325A (en) * | 1974-05-15 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | Leurocolombine |
| US3954773A (en) * | 1974-11-21 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxyvinblastine |
| IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
-
1978
- 1978-04-20 US US05/899,032 patent/US4166810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-17 PH PH23391A patent/PH14163A/en unknown
- 1979-04-17 JP JP4715279A patent/JPS54141798A/ja active Granted
- 1979-04-17 PT PT69496A patent/PT69496A/pt unknown
- 1979-04-18 AT AT0291279A patent/AT369010B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 GB GB7913460A patent/GB2019396B/en not_active Expired
- 1979-04-18 EG EG238/79A patent/EG14867A/xx active
- 1979-04-18 GR GR58950A patent/GR69987B/el unknown
- 1979-04-18 YU YU00931/79A patent/YU93179A/xx unknown
- 1979-04-18 LU LU81166A patent/LU81166A1/xx unknown
- 1979-04-18 EP EP79300638A patent/EP0005051B1/en not_active Expired
- 1979-04-18 BE BE1/9358A patent/BE875652A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO79102376A patent/RO81114A/ro unknown
- 1979-04-18 AU AU46097/79A patent/AU527109B2/en not_active Ceased
- 1979-04-18 RO RO7997290A patent/RO80084A/ro unknown
- 1979-04-18 DE DE7979300638T patent/DE2964130D1/de not_active Expired
- 1979-04-18 NZ NZ190213A patent/NZ190213A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO79102377A patent/RO81037A/ro unknown
- 1979-04-19 DK DK160679A patent/DK147484C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 ZA ZA791856A patent/ZA791856B/xx unknown
- 1979-04-19 PL PL21591179A patent/PL215911A1/xx unknown
- 1979-04-19 FR FR7909874A patent/FR2423495A1/fr active Granted
- 1979-04-19 CS CS792678A patent/CS218583B2/cs unknown
- 1979-04-19 ES ES479754A patent/ES479754A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 FI FI791286A patent/FI791286A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-19 CA CA325,844A patent/CA1097629A/en not_active Expired
- 1979-04-19 CS CS807545A patent/CS218584B2/cs unknown
- 1979-04-19 CH CH370779A patent/CH643269A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 HU HU79EI850A patent/HU181431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 ES ES479753A patent/ES479753A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 CS CS807546A patent/CS218585B2/cs unknown
- 1979-04-19 PL PL1979230538A patent/PL125470B1/pl unknown
- 1979-04-19 PL PL1979215011A patent/PL119416B1/pl unknown
- 1979-04-20 SU SU792925606A patent/SU1225490A3/ru active
- 1979-04-20 BG BG8256469A patent/BG33296A3/xx unknown
- 1979-04-20 AR AR276248A patent/AR228940A1/es active
- 1979-04-20 BG BG8256470A patent/BG33297A3/xx unknown
- 1979-04-20 BG BG7943323A patent/BG33294A3/xx unknown
- 1979-04-20 DD DD79212369A patent/DD143075A5/de unknown
- 1979-04-20 SU SU792759650A patent/SU893135A3/ru active
- 1979-04-29 IL IL57168A patent/IL57168A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE795/79A patent/IE48213B1/en unknown
-
1980
- 1980-05-26 SU SU802925605A patent/SU1061698A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147484B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid | |
| US5157049A (en) | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol | |
| CN105541847B (zh) | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 | |
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| CN106794174A (zh) | 治疗癌症的化合物 | |
| WO2008092335A1 (fr) | Nouveaux dérivées de la vinblastine, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les comprenant. | |
| DK161833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Anderson et al. | Synthesis, evaluation of chemical reactivity, and murine antineoplastic activity of 2-hydroxy-5-(3, 4-dichlorophenyl)-6, 7-bis (hydroxymethyl)-2, 3-dihydro-1H-pyrrolizine bis (2-propylcarbamate) and 2-acyloxy derivatives as potential water-soluble prodrugs | |
| CA1082179A (en) | Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| US5696154A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| DK145001B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af vinca-alkaloider | |
| JP2003321459A (ja) | 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| WO2018118852A1 (en) | Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof | |
| CA1168231A (en) | 20'-hydroxyvinblastine and related compounds | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| IE52051B1 (en) | Derivatives of vincaleukoblastine,their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| DK148510B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid | |
| EP0358684A1 (fr) | Agents de ciblage antitumoraux, leur préparation et applications | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR860001862B1 (ko) | 디알카노일옥시벤질리덴 디알카노에이트의 제조방법 | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| GB2033393A (en) | New Daunorubicin Derivatives | |
| HU198946B (en) | Process for producing new bisindole derivatives with antitumour action and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH11292876A (ja) | ポリアリール抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |