CS218584B2 - Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime - Google Patents
Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime Download PDFInfo
- Publication number
- CS218584B2 CS218584B2 CS807545A CS754580A CS218584B2 CS 218584 B2 CS218584 B2 CS 218584B2 CS 807545 A CS807545 A CS 807545A CS 754580 A CS754580 A CS 754580A CS 218584 B2 CS218584 B2 CS 218584B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vlb
- reacted
- group
- carboxazide
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových C3-karboxhydrazidů 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vykazujících účinnost proti zhoubným nádorům.
Bylo zjištěno, že některé přírodní alkaloidy, získávané z rostlin druhu Vinca rosea jsou účinné při léčbě experimentálních nádorových onemocnění živočichů. Mezi tyto sloučeniny náležejí leurosin (viz americký patentový spis č. 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin) — dále označovaný jako VLB (viz americký patentový spis č. 3 097 137), leuroformin (viz belgický patentový spis č. 811110), leurosidin (vinnosidin) a leurokristin (dále označovaný jako vinkristin) (oba viz americký patentový spis č. 3 205 220), deoxy-VLB „A“ a ,,B“ [viz Tetrahedron Letiters, 783 (1958)],
4-deac'etO'xyvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 954 773), 4-deacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin [viz americký patentový spis č. 3 944 554), leurokolombin (viz americký patentový spis č. 3 890 325) a vinkadiolln (viz americký patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaloidů, a to VLB a vinkristin, jsou v současné době na trhu jako prostředky k léčení nádorových onemocnění, zejména leukémií a příbuzných chorob člověka. Tyto dva komerční alkaloidy se obvykle podávají intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z iťostlin druhu Vinca rosea byly poněkud omezeny určitými okolnostmi. V prvé řadě je třeba vzít v úvahu, že struktura molekuly těchto látek je neobyčejně složitá, a že je tedy neobyčejně obtížné vyvinout chemické reakce, kterými by byla modifikována jedna konkrétní funkční skupina v molekule bez ovlivnění jiných skupin. V druhé řadě pak přichází v úvahu skutečnost, že z frakcí získaných z rostlin druhu Vinca rosea nebo z alkaloidů z těchto rostlin byly izolovány nebo vyrobeny dimerní alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutické vlastnosti a stanovení jejich struktury vedlo k závěru, že tyto „neaktivní“ sloučeniny jsou úzce příbuzné s aktivními alkaloidy, od nichž se často liší jen stereochemií na jediném místě molekuly. Anti-neoplastická účinnost se tedy zdála omezená na velmi specifické základní struktury a v souhlase s tím se naděje na získání účinnějších léčiv modifikací těchto struktur zdály jen velmi malé. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů náleží příprava 6,7-dihydro-VLB (viz americký patentový spis číslo 3 352 868) a náhrada асе tylové skupiny na C4 (uhlík v poloze 4 cyklického systému VLB — viz níže uvedené číslování) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznými acylovými skupinami (viz americký patentový spis č. 3 392 173). Některé z těchto C4-derivátů jsou schopné prodloužit život myší inokulovaných leukémií P1534. Jeden z těchto C4-deriváitů, v němž je C4-acetylová skupina VLB nahrazena chloracetylovou skupinou, je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž C4-acetylovou skupinu VLB nahrazuje N,N-dialkylglycylová skupina (viz americký patentový spis č. 3 387 001].
Byly rovněž připraveny C3-karboxamidové a -karboxhydrazidové deriváty VLB, vinkristinu, vinkadiolinu apod. a bylo zjištěno, že jsou účinné proti nádorovým onemocněním (viz belgický patentový spis č. 813 168). Tyto sloučeniny jsou neobyčejně zajímavé, protože například 3-karboxamidy VLB jsou účinnější proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu a Gardnerovu lymfosarkomu než samotný VLB, tedy než základní alkaloid, z něhož byly odvozeny. Určité z těchto amidoderivátů se co do účinnosti přibližují účinnosti vinkristinu proti stejným nádorům. Jeden z těchto amidů, a to C3-karbO'xamid
4-deacatyl-VLB nebo vindosin, je v současné doibě v klinických zkouškách na lidech a bylo zjištěno, že je účinný u různých forem leukémie. Zdá se, že u člověka vindesin vykazuje nižší neurotoxicitu než vinkristin a je zřetelně účinný proti leukémiím rezistentním na vinkristin.
C3-Karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB je popsán v belgickém patentovém spisu číslo 813 168 jako· prostředek účinný proti transplantovaným nádorům u myší. Bylo· prokázáno, že tato látka je účinná proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu, Gardnerovu lymfosarkomu a leukémii P 1534(J).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I,
O (I) ve kterém
Q představuje zbytek vzorce
R —NH—N
R1 kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ^-hydroxyethylovou skupinu nebo /S-acetoxyethylovou skupinu a
R1 představuje atom vodíku, přičemž v případě, že R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, může představovat atom vodíku nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se C3-derivát 4-deacetyl-vinkaleukoblastinu obecného vzorce IA,
1 8 5 8 4
(ΙΑ) ve kterém
Q znamená zbytek -Ny, necliá reagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce
R
Z h2nn \
R1 ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, /J-hydroxyethylovou skupinu nebo |3-acet'Oxyeithylovou skupinu a
R1 představuje atom vodíku, přičemž v případě, že R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, může představovat atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v případě, že R znamená β-hydroxyethylovou skupinu, se výsledný produkt popřípadě acetyluje.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou pojmenovávány jako deriváty C3-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB. Systematický název těchto sloučenin by měl zahrnovat výraz „3-demethoxykarbonyl“, tento výraz je však vypouštěn, protože z pojmenování „C3-karboxhydrazid“ jednoznačně vyplývá, že C3-methoxykarbonylová skupina VLB byla nahrazena odpovídající jinou skupinou. К označení sloučenin podle vynálezu by bylo možno použít i jiného názvoslovného systému. Tak například je možno tyto sloučeniny pojmenovat jako deriváty 23-demethoxy-23-hydrazidu 4-deacetyl-VLB, z kteréhožto názvu vyplývá náhrada C23-methoxyskupiny hydrazídovým seskupením. Přednost se však nicméně dává pojmenování těchto sloučenin jako derivátů C3-karboxhydrazidu.
Hydrazin obsahuje 2 dusíkové atomy, které jsou v hydrazidu číslovány následovně:
C—N1—N2—H
II I I o H H llydrazidovými deriváty podle vynálezu jsou vesměs N2-deriváty.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit několika alternativními postupy. Výhodný postup spočívá v tom, že se nejprve připraví C3-karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB, a to působením hydrazinu na VLB, za použití postupu popsaného v belgickém patentovém spisu č. 813 168. Při této reakci se VLB a hydrazin zahřívají v uzavřené reakční nádobě za použití bezvodého ethanolu jako rozpouštědla. Alternativně je možno 4-deacetyl-VLB podrobit za stejných podmínek reakci s bezvodým hydrazinem. Reakce hydrazinu se samotným VLB slouží к hydrolýze acetoxyskupiny na C/( a produktem reakce je tedy vždy C3-karboxhydrazid 4-deaceityl-VLB bez ohledu na to, zda se jako výchozí materiál použije VLB nebo 4-deacetyl-VLB. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují za použití C3-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB jako výchozího materiálu, připraveného· 'libovolným způsobem. Tato sloučenina se převede na odpovídající C3-karboxazid (v souladu s postupem popsaným ve shora zmíněném belgickém patentovém spisu číslo 813 168) reakcí hydrazidu s dusitanem v kyselém roztoku. Takto vzniklý C3-kanboxazid 4-deacetyl-VLB je pak možno podrobit reakci s různými alkytsubstituovanými hydraziny za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1 představuje methylovou skupinu nebo atom vodíku. Azid 'lze rovněž podrobit reakci s N-(^-hydroxyethyl) hydrazinem za vzniku odpovídajícího' C3- [ N2- (/--hydroxy jethyl ] karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB. Tato posledně zmíněná sloučenina se může použít pro· přípravu odpovídajícího β-acetoxyethylhydrazidového derivátu obecného vzorce I, v němž R znamená /--acetoxyeiihyiovou skupinu a Ri představuje atom vodíku, acetylací. Tento posledně zmíněný produkt se však s výhodou připravuje reakcí . Сз-karboxazidu a /3 -a cetioxyethylhydrazinem.
Přípravu sloučenin obecného' vzorce I, 'jakož i potřebných výchozích látek ilustrují následující ' příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava výchozích látek
1. Сз-Karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB
4-Deace^l^y^l-V^LB se v bezvodém ethanolu zahřívá s nadbytkem bezvodého hydrazinu cca 18 hodin v uzavřené reakční nádobě na teplotu zhruba 60 °C. Reakční nádoba se ochladí, otevře se, její obsah se vyjme a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený C3-karboxhydrazidem 4-deacety--VLB se vyjme methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se a methylenchlorid se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí 've směsi stejných dílů chloroformu a benzenu a chromatografuje se na silikagelu. Jako eluční činidlo' se používá směs benzenu, chloroformu a triethylaminu. Počáteční chromatografické frakce obsahují nezreagovaný 4-reace^tyl-VLB. Další frakce obsahují Cз-karboxhydrazír 4-deιacetyll18‘-demethoxykaгbonyl-VLB, který popsali Neuss a spol. v Tetrahedron Letters, 1968, 783. Následující frakce, ' které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují Сз-karboxhydrazid 4lreacetyl-VLB, se spojí a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Výsledný pevný produkt taje . za rozkladu zhruba ' při 219 'až 220 °C.
2. C3-Kar;boxazid 4-reacetyl-VLB
V 15 ml bezvodého' methanolu se rozpustí 678 mg Cзlkarboxhyrraziru é-deacetyl-VLB, přidá se cca 50 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, ' výsledný roztok se ochladí zhruba na 0 '°C a přidá se к němu cca 140 mg dusitanu sodného. Reakční směs se za udržování teploty zhruba na 0 °C míchá 10 minut, přičemž po přidání dusitanu sodného se její barva změní na tmavě červenohnědou. Výsledná směs se zalkalízuje přídavkem studeného' 5procentního vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a vodný roztok se třikrát extrahuje metylenrlchloridem, přičemž Сз-karboxazid 4-deacetyl-VLB, vzniklý při shora popsané reakci, přejde do methylenrlchloriru. Methylenrlchlorirový roztok C3-karboxazidu 4-reacetyl-VLB se obvykle používá bez dalšího čištění.
Příprava finálních produktů
Příklad 1
Příprava Cз-N2-methylkaгboxhyrrazlru
4-reacetyl-VLB
K roztoku cca 1 g Cз-kar,boxaziru 4-deacetyl-VLB ve 150 ml richlormethanu se přidá 20 ml methylhyrrazinu. Reakční nádoba se uzavře a nechá se 6 hodin stát při teplotě místnosti. K odstranění nadbytku methylhydrazinu se dlchlormethanový roztok několikrát extrahuje vodou, pak se vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 250 mg červenožluté amorfní pevné látky, tvořené Cз-N2lmethylkarboxhyrrazlrem 4ldeacetyl-VLB s následujícími fyzikálními konstantami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 782 (M+), 441, 355, 154.
IC: υ - 3450 cm” (—N—H),
1715 cm-1 (— COO-СНз),
1655 cm“1 ( — COONH—J.
Příklad 2
Příprava Cз-N2,N2-rimethylkarboxhydraziru 4-deacetyl-VLB
K roztoku cca 1,5 g Сз-karboxazidu 4-deacetyhVLB v dichlormethanu se přidá 20 ml 1,1-dimethylhydraziru. Reakční nádoba se uzavře a nechá se zhruba 60 hodin stát při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v ^chlormethanu. Dichlormethanový roztok se k odstranění 1,1-dimethylhydrazinu extrahuje jednou ' zředěným hydroxidem , amonným a pak ještě vodou, načež se vysuší a odpaří se k suchu. Práškovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce, obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, ethylacetatlmethanol (1:1)] žádaný produkt, se spojí a odpaří se k suchu. Získá se 250 mg červenožlutého' amorfního prášku, tvořeného Cs-^^-dimethylkarboxhyrrazirem 4lreacety--VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m/e 796 (M+), 737, 455, 355, 154.
IC: v - 1715 cm-1 (COO), 1670 cm-1 (CON).
Β
Příklad 3
Příprava Cs-NH/S-hydroxyethylJkarboxhydražidu 4-deacetyl-VLB
Zhruba 3 g Cš-karboxazidu 4ideacetyli -VLB se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se 'přidá 15 ml β-hydroxyethylhydrazii nu. Reakční nádoba se uzavře a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformový roztok se dvakrát promyje vodou a po' vysušení se odpaří k suchu. Amorfní práškový odparek se chromatografuje na silikagelu za použití stejných dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního' činidla. Frakce obsahující podle chromatografie .na tenké vrstvě [silikagel, ethylacetátimethanol (1:1)] žádaný produkt se spojí a odpaří se k suchu. Získaný červenožlutý amorfní práškový produkt, rei zultující ve výtěžku 1 g, má následující fyzikální charakteristiky:
IČ: v i 1720 cm-^i (COO), 1655 cm-i (CON).
Příklad 4
Příprava C3-N2i.ethoxykarbonylkarboxi hydrazidu 4ideacetyl-VLB
Cca 900 mg C3-karboxazidu 4ideacetyi-VLB se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se přidá 1 g ethoxykarbonylhydrazinu, rozpuštěného v dichlormethanu. Reakční nádoba se uzavře a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanová vrstva se ještě dvakrát promyjje vodou a po vysušení se. . odpaří k suchu. Cervenožlutý amorfní práškový zbytek, tvořený C3-N2i.ethoxyka'rbonyli karboxhydraziděm 4ideacetyi-VLB, se převede .na sůl s kyselinou sírovou rozpuštěním v bezvodém ' ethanolu a úpravou pH 2% kyselinou sírovou v absolutním .alkoholu na hodnotu cca 4. Vzniklý sulfát se odfiltruje a vysuší. Získají se 104 mg žádaného produktu ve formě červenožlutého amorfního prášku.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst transplantovaných nádorů u myší nebo/a prodlužují dobu přežití . myší inokulovaných nádorem. K průkazu účinnosti těchto· látek se používá . postup umožňující .aplikaci testované sloučeniny, obvykle intraperitoneální aplikaci, v dané dávce po dobu 7 až 10 dnů. Tam, kde testovaná sloučenina inhlbuje růst nádoru, se třetího nebo sedmého dne . změří velikost nádoru. V případech, kdy jde o prodloužení doby života, se zjistí doba. přežití ošetřených zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky .-pokusů, při nichž byly myši s transplantovanými nádory úspěšně léčeny sloučeninami obecného vzorce I. V prvním- sloupci tabulky 1 je uveden název testované sloučeniny, v druhém sloupci transplantovaný nádor, v třetím sloupci dávka nebo rozmezí dávek a počet dnů, kdy byla dávka podána, a ve čtvrtém sloupci inhibice růstu nádoru v procentech nebo prodloužení doby _ přežití v procentech, například u B16. .
Jednotlivé pokusné nádory jsou označovány zkratkami s následujícím významem: ROS znamená Ridgewayův osteogenní sarkom, GLS znamená Gardnerův lymfosarkom a B16 maligní melanom.
TABULKA 1
Testovaná sloučenina Nádor Dávka mg/kg x dny Inhibice růstu nádoru v % nebo prodloužení doby přežití . v % dny 7 dnů
| C3-N2imethylkarboxhydrazid | GLS | 0,25—0,5 x 10 | toxická dávka | toxická dávka |
| 4ideacetyi-VLB | 0,125x 10 | 83 | 53 | |
| C3-N2,N2idimethylkarboxi | GLS | 0,5 x 10 | toxická dávka | toxická dávka |
| hydrazid 4ldeρcetyl-VLB | 0,25 x 10 | 100 | — | |
| 0,125x 10 | 100 | 93 | ||
| CrM ((řhydr oxyethyl Jkarboxi | GLS | 0,5 x 10 | toxická dávka | toxická dávka |
| hydrazid 4ideacetyi-VLB | 0,5 x 7 | 90 | ||
| 0,3 x 7 | 20 | |||
| 0,25 x 10 | 100 | 40 | ||
| 0,125x 10 | 77 | 37 | ||
| 0,2 x 7 | ||||
| 0,3 x 9 | 17 | |||
| 0,2 x 9 | 100 | |||
| 0,1 x 9 | 0 | |||
| ROS | 0,5 x 10 | toxická dávka | ||
| 0,3 x 10 | 14 | |||
| 0,2 x 10 | 0 | |||
| Cз-N2-·ethoxykprbonyikarboχl | GLS | 0,4 x 7 | 93 | |
| hydrazid 4-deacetyl-VLB | 0,2 x 7 | 100 | ||
| ROS | 0,4 x 10 | toxická dávka | ||
| 0,2 x 10 | 66 |
Podle očekávání se sloučeniny obecného vzorce I co· do- spektra protinádorové účinnosti liší od VLB, vinkristinu a vindesinu, jakož i od C4-N,N-dialkylglycylesterů VLB, a to stejně, jako se tyto sloučeniny liší co do spektra své protinádorové účinnosti mezi sebou navzájem [některé jsou účinnější proti určitým nádorům nebo druhům nádorů a méně účinné proti jiným). Při klinickém použití sloučenin obecného vzorce I bude však ošetřující lékař podávat tyto sloučeniny zpočátku stejným způsobem, ve stejných .nosných látkách a proti stejným· typům nádorů, jako se klinicky používají vinkristin a VLB. Odchylky v dávkování budou pochopitelně založeny na relativní účinnosti mezi vinkristinem nebo VLB a novou sloučeninou proti stejnému experimentálnímu nádoru u myší.
Při použití nových hydrazidoderivátů obecného vzorce I jako antineoplastických prostředků se bude používat parenterálního způsobu· podání. K tomuto účelu se používa jí isotonické roztoky obsahující 1 až 10 mg/ /ml sloučeniny obecného vzorce I. Účinné látky se podávají v dávce od 0,01 do 1 mg/ /kg, s výhodou od 0,1 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to jednou nebo dvakrát týdně, nebo každé dva týdny, v závislosti jak na účinnosti, tak na toxicitě účinné látky. Alternativní způsob, jak dospět k terapeutické dávce, je založen na ploše povrchu těla ošetřovaného savce, přičemž se aplikuje dávka v rozmezí od 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu těla savce každých Ί nebo 14 dnů.
Klinické zkoušky sloučenin obecného· vzorce I se ‘budou provádět podle postupu navrženého S. K. Carterem v části nazvané „Study Design Principles for Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute“, nacházející se na stranách 242 až 289 knihy „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy“ [ed. Maurice Staquet, Futura Publishlng Co., New York, 197(3).
Claims (6)
1. Způsob výroby ce I
PŘEDMĚT VYNALEZU
Сз-kkrbooxhydrazidů 4--^i^í^(ce^^^'-vi^^kaleuk^obll^^t^iinu obecného .vzor- ve kterém
Q představuje zbytek vzorce
I > .li *
R
Z —NH-N \
R1 kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, £3hydroxyethylovou skupinu nebo /J-acetoxyethylovou skupinu a
Ri představuje atom vodíku, přičemž v případě, že R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, může představovat atom vodíku nebo methylovou skupinu, vyznačující se tím, že se Сз-derivát 4-deacetylvinkaleukoblastinu obecného vzorce IA, ' ?^5.
Í/A) ve kterém
Q‘ znamená zbytek —N3, nechá reagovat v inertním rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce
R
Z
H2NN \
Rl ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, /-hydroxyethylovou skupinu nebo· (-aceloxyetliylovou skupinu a
Ri představuje atom vodíku, přičemž v případě, že R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, může představovat atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v případě, že R znamená /3-hydroxyethylovou skupinu, se výsledný produkt popřípadě acetyluje.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě Сз-N2-methylkarboxhydírazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se C3-
-karboxazid 4-deccetylvinkcleukoblcstinu nechá reagovat s methylhydrazinem.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě Сз-№,№-
-dimethylkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se C3-karboxazid 4-deccetylvinkcleukoblcstinu nechá reagovat s N2,N2-dimethylhydrazinem.
4. Způsob podle bodu 1 k výrobě Сз-№-
- (/-hydrooyethyl) karboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s N2-(Zhydroxyethyljhedrazinem.
5. Způsob podle bodu 1 k výrobě C5-N2-
- (/J-acetoxy ] ethylkarboxhydraziru 4-deacetelvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se C3-karboxazid 4-deccttylvinkcleukoblcstinu nechá reagovat s N2-(^-hydro^^;^^thyljherrazinem a výsledný produkt se podrobí reakci -s acetanherridem.
6. Způsob podle bodu 1, k výrobě C3-N2-ethoxykcrbonylkarboxhedraziru 4-dtcc·etylvinkcltukoblcstinu, vyznačující se tím, že se Cs-karboxazid 4-deccetylvinkcltukoblcstinu nechá reagovat s N2-ethoxekarbonelhydrazinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218584B2 true CS218584B2 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=25410402
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792678A CS218583B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
| CS807545A CS218584B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime |
| CS807546A CS218585B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS792678A CS218583B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807546A CS218585B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166810A (cs) |
| EP (1) | EP0005051B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54141798A (cs) |
| AR (1) | AR228940A1 (cs) |
| AT (1) | AT369010B (cs) |
| AU (1) | AU527109B2 (cs) |
| BE (1) | BE875652A (cs) |
| BG (3) | BG33296A3 (cs) |
| CA (1) | CA1097629A (cs) |
| CH (1) | CH643269A5 (cs) |
| CS (3) | CS218583B2 (cs) |
| DD (1) | DD143075A5 (cs) |
| DE (1) | DE2964130D1 (cs) |
| DK (1) | DK147484C (cs) |
| EG (1) | EG14867A (cs) |
| ES (2) | ES479754A1 (cs) |
| FI (1) | FI791286A (cs) |
| FR (1) | FR2423495A1 (cs) |
| GB (1) | GB2019396B (cs) |
| GR (1) | GR69987B (cs) |
| HU (1) | HU181431B (cs) |
| IE (1) | IE48213B1 (cs) |
| IL (1) | IL57168A (cs) |
| LU (1) | LU81166A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ190213A (cs) |
| PH (1) | PH14163A (cs) |
| PL (3) | PL125470B1 (cs) |
| PT (1) | PT69496A (cs) |
| RO (3) | RO80084A (cs) |
| SU (3) | SU1225490A3 (cs) |
| YU (1) | YU93179A (cs) |
| ZA (1) | ZA791856B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322351A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof |
| EP0123441B1 (en) * | 1983-03-30 | 1990-10-03 | Lilly Industries Limited | Vincaleukoblastine derivatives |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| DE60231868D1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
| DE60326833D1 (de) * | 2002-05-15 | 2009-05-07 | Endocyte Inc | Vitamin-mitomycin-konjugate |
| EP2529758A3 (en) | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| US8288557B2 (en) | 2004-07-23 | 2012-10-16 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| US8044200B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| KR101364912B1 (ko) * | 2005-08-19 | 2014-02-21 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 복수-약제 리간드 공액체 |
| WO2007022493A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives |
| WO2008100591A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| US20100104626A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| NZ580132A (en) * | 2007-03-14 | 2012-11-30 | Endocyte Inc | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins |
| AU2008268432B2 (en) * | 2007-06-25 | 2015-01-15 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| EP2209374B1 (en) * | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| RU2543639C2 (ru) * | 2009-09-07 | 2015-03-10 | Нипро Пэтч Ко., Лтд. | Чрескожно всасывающийся препарат |
| WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CA2887727A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| US3890325A (en) * | 1974-05-15 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | Leurocolombine |
| US3954773A (en) * | 1974-11-21 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxyvinblastine |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
| IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
-
1978
- 1978-04-20 US US05/899,032 patent/US4166810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-17 PH PH23391A patent/PH14163A/en unknown
- 1979-04-17 JP JP4715279A patent/JPS54141798A/ja active Granted
- 1979-04-17 PT PT69496A patent/PT69496A/pt unknown
- 1979-04-18 BE BE1/9358A patent/BE875652A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO7997290A patent/RO80084A/ro unknown
- 1979-04-18 GR GR58950A patent/GR69987B/el unknown
- 1979-04-18 AT AT0291279A patent/AT369010B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 AU AU46097/79A patent/AU527109B2/en not_active Ceased
- 1979-04-18 GB GB7913460A patent/GB2019396B/en not_active Expired
- 1979-04-18 RO RO79102376A patent/RO81114A/ro unknown
- 1979-04-18 YU YU00931/79A patent/YU93179A/xx unknown
- 1979-04-18 NZ NZ190213A patent/NZ190213A/xx unknown
- 1979-04-18 EG EG238/79A patent/EG14867A/xx active
- 1979-04-18 EP EP79300638A patent/EP0005051B1/en not_active Expired
- 1979-04-18 RO RO79102377A patent/RO81037A/ro unknown
- 1979-04-18 DE DE7979300638T patent/DE2964130D1/de not_active Expired
- 1979-04-18 LU LU81166A patent/LU81166A1/xx unknown
- 1979-04-19 ES ES479754A patent/ES479754A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 ES ES479753A patent/ES479753A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 FR FR7909874A patent/FR2423495A1/fr active Granted
- 1979-04-19 FI FI791286A patent/FI791286A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-19 ZA ZA791856A patent/ZA791856B/xx unknown
- 1979-04-19 CS CS792678A patent/CS218583B2/cs unknown
- 1979-04-19 CA CA325,844A patent/CA1097629A/en not_active Expired
- 1979-04-19 DK DK160679A patent/DK147484C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 PL PL1979230538A patent/PL125470B1/pl unknown
- 1979-04-19 CH CH370779A patent/CH643269A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CS CS807545A patent/CS218584B2/cs unknown
- 1979-04-19 HU HU79EI850A patent/HU181431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 PL PL21591179A patent/PL215911A1/xx unknown
- 1979-04-19 CS CS807546A patent/CS218585B2/cs unknown
- 1979-04-19 PL PL1979215011A patent/PL119416B1/pl unknown
- 1979-04-20 BG BG8256469A patent/BG33296A3/xx unknown
- 1979-04-20 BG BG7943323A patent/BG33294A3/xx unknown
- 1979-04-20 DD DD79212369A patent/DD143075A5/de unknown
- 1979-04-20 SU SU792925606A patent/SU1225490A3/ru active
- 1979-04-20 AR AR276248A patent/AR228940A1/es active
- 1979-04-20 BG BG8256470A patent/BG33297A3/xx unknown
- 1979-04-20 SU SU792759650A patent/SU893135A3/ru active
- 1979-04-29 IL IL57168A patent/IL57168A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE795/79A patent/IE48213B1/en unknown
-
1980
- 1980-05-26 SU SU802925605A patent/SU1061698A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS218584B2 (en) | Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime | |
| Arshad et al. | Synthesis, characterization and antibacterial screening of some novel 1, 2, 4-triazine derivatives | |
| BRPI0411868B1 (pt) | derivados de pirrol[3,4-c]pirazol ativos como inibidores de cinase | |
| NO303498B1 (no) | AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
| JPS5919117B2 (ja) | ビンブラスチン・ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘導体の製法 | |
| KR100351952B1 (ko) | 캠프토테신,그제조방법및항종양제 | |
| Li et al. | A functional scaffold in marine alkaloid: An anticancer moiety for human | |
| CA1082179A (en) | Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| US4096148A (en) | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids | |
| GB2196006A (en) | Preparation of mitomycin derivatives | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| Mohi El-Deen et al. | Synthesis and Biological Evaluation of Some New Thieno [2, 3-b] pyridine-based Compounds As Antimicrobial and Anticancer Agents | |
| CS214792B2 (en) | Method of making the dimeric compounds of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 | |
| DK148510B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid | |
| Rizk et al. | NSC 2382 | |
| CS214794B2 (cs) | Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem | |
| JPS6153360B2 (cs) | ||
| PL90467B1 (cs) | ||
| PT2044078E (pt) | Derivados da camptotecina com actividade antitumoral |