Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-dezacetylowinblastyny o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze —NHNRR1, w którym R oznacza rodnik Cr^C3 alkilowy, P-hydroksyetylowy lub 0-acetoksy- wodoru, gdy R oznacza rodnik Q—C3 alkilowy, lub wodoru, gdy R oznacza rodnik C^—C3 alkilowy, lub wylacznie atom wodoru, gdy R oznacza rodnik (5- -hydroksyetylowy lub 0-acetoksyetylowy- Stwierdzono, ze pewne naturalne alkaloidy uzy¬ skiwane z Vinca rosea sa aktywne w leczeniu do¬ swiadczalnych nowotworów zlosliwych u zwierzat.Nalezy do nich leurozynaa (opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 3 3710/057); winkaleukoblastyna (winblastyna) oznaczona dalej skrótem VLB (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 097 li37); leuro- formia (belgijski opis patentowy nr 811 110); leu- rozydyna (winrozydyna) i leurokrystyna czesci opisu nazywana winkrystyna) oba alkaloidy przedstawione w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 20|5 220); dezoksy VLB „A" i „B", Te- trahedron Letteres 783 (195(8); 4-dezacetoksywinbla- styna 3 954 773); C-dezacetoksy-^-hydroksywinblastyna (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 9(414554); leurokolmbina (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 890 385) i winkadiolina (opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 3 887 5(65). Dwa z powyzszych alkaloidów, mianowicie VLB i winkrystyna, sa obecnie dostepne w handlu, jako leki stosowane 1* 13 20 w leczeniu nowotworów zlosliwych, zwlaszcza bia¬ laczek i zblizonych schorzen u ludzi. Oba alkaloidy zwykle podaje sie dozylnie.Mozliwosci chemicznych modyfikacji alkaloidów Vinca sa ograniczone. Wynika to przede wszystkim z niezwykle zlozonej struktury czastek i trudnosci przeprowadzenia reakcji chemicznej modyfikujacej wybrana grupe funkcyjna bez oddzialywania na in¬ ne grupy. Po drugie, badania strukturalne przepro¬ wadzone na dimerycznych alkaloidach pozbawio¬ nych pozadanych wlasciwosci chemoterapeutycz- nych, uzyskanych z frakcji Vinca rosea lub wytwo¬ rzonych z alkaloidów wykazaly, ze te „nieaktywne" zwiazki maja budowe bardzo zblizona do budowy alkaloidów aktywnych, czesto rózniac sie jedynie konfiguracja przestrzenna na jednym kationie. Wy¬ daje sie to wskazywac, ze czynnosc przeciwnowo- tworowa jest zwiazana z bardzo specyficzna struk¬ tura przestrzenna i ze szanse uzyskania bardziej ak¬ tywnych leków przez modyfikacje tych struktur sa niewielkie.Udana modyfikacja fizjologicznie czynnego alka¬ loidu jest 6,t-dwuwodoro VLB (opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 3 3(52 868) oraz zastapienie rod¬ nika acetylowego przez C-4 (atom wegla nr 4 ukla¬ du pierscieniowego VLB, patrz wzory 1 i 2) wyz¬ szymi rodnikami alkanokarbonylowymi lub innymi rodnikami acetylowymi (patrz opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 3 3&21713). Niektóre sposród po- 119 416 *-119 416 wyzszych pochodnych C-4 wykazuja zdolnosc prze¬ dluzania zycia mysz^ inokulowanych bialaczka P153H. Pochodna, w której rodnik acetylowy przy C-4 zastapiono rodnikiem chloroacetylowym, jest uzytecznym zwiazkiem przejsciowym w syntezie 5 strukturalnie modyfikowanych zwiazków VLB, w których rodnik acetylowy przy C-4 VLB zastapiono rodnikiem N,N-dwualkilóglicylowym (patrz opis pa¬ tentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3387 001).Otrzymano równiez przeciwnowotwórowo czynne 10 C-3 karboksyamidy i karboksyhydrazydy VLB, winkrystyny, winkadioliny i innych alkaloidów tej grupy (belgijski opis patentowy nr 8,13 168)* Zwiaz¬ ki te sa niezwykle interesujace, poniewaz np. 3- -karboksyamidy sa bardziej czynne w stosunku do 15 osteogenicznego miesaka Ridgeway'a i miesaka lim- fatycznego Gardnera niz naturalna VLB, podstawo¬ wy alkaloid, z którego te pochodne zostaly wypro¬ wadzone.Pewne sposród pochodnych amiclowych maja ak- 20 tywnosc zblizona do aktywnosci winkrystyny wo¬ bec tych samych nowotworów. Jeden z nich, 4- -dezacetylo VLB C-3 karboksyamid (windezyna) znajduje sie obecnie w badaniach klinicznych, w których wykazal czynnosc w pewnych przypadkach 25 bialaczki u ludzi. Vindezyna okazuje sie miec mniejsza neurotoksycznosc niz winkrystyna i jest widocznie skuteczniejsza wobec bialaczek opornych ha winkrystyne. 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyhydrazyd przed- 30 stawiono w belgijskim opisie patentowym nr 813 168 jako^ zwiazek czynny wobec transplantowa- nych nowotworów u myszy. Stwierdzono jego czyn¬ nosc wobec osteogenicznego miesaka Ricfcgeway'a, limfatycznego miesaka Gardnera i bialaczki P 1534 35 (J).Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze na C-3 pochodna 4-dezacetylowinkaleukoblastyny o ogólnym wzorze 2, w którym Q* oznacza N3 dziala sie w obojetnym rozpuszczalniku pochodna hydra¬ zyny o wzorze H2NNRRi, w którym R oznacza rod nik Ci-Ca alkilowy, 0-hydroksyetylowy lub P-ace- toksyetylowy, a Rx oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, gdy R oznacza rodnik C^Cj alkilowy lub wylacznie atom wodoru prz yinnych znaczeniach R 45 i ewentualnie acetyluje otrzymany zwiazek, w któ¬ rym R oznacza rodnik p-hydroksyetylowy.R we wzorze 1 moze oznaczac rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy.Zwiazki o wzorze 1 nazwane pochodnymi 4-deza- g0 cetylo VLB C^3 karboksyhydrazydu. Systematyczna nazwa tych zwiazków winna zawierac czlon „3-de- karbometoksy". Czlon ten zostal pominiety, ponie¬ waz jest zawarty w nazwie „C-3 karboksyhydra¬ zyd". Mozliwe jest równiez alternatywne nazwanie omawianych zwiazków pochodnymi 4-dezacetylo VLB 23-demetoksy-23-hydrazydu, na podstawie za¬ stapienia rodnika C-2B metóksylowego grupa hy- drazydowa. Nazwe C-3 karboksy hydrazyd stosuje sie na zasadziewyboru. -to Hydrazyna zawiera dwa atomy azotu, które w hydrazydzie sa numerowane jak nastepuje -CO-NiH-N^Hj Pochodne hydrazydowe otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa pochodn miN2. 65 40 Zgodnie z wynalazkiem na wyjsciowy karboksy- azydek mozna dzialac róznymi alkilohydrazynami, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza rodnik C!-C3 alkilowy, a R* oznacza rodnik me¬ tylowy lub atom wodoru. Na azydek mozna rów¬ niez dzialac N- mujac odpowiedni 4-dezacetylo VLB C-3 (N2)|3-hy- droksy(etylo)karboksyhydrazyd- Zwiazek ten jest uzyteczny w syntezie odpowiednich pochodnych p- -acetoksyetylohydrazydowych, tj. zwiazków o wzó-- rze 1, w którym R oznacza rodnik 3-acetoksyetylo- wy, a R' oznacza atom wodoru, otrzymywanych przez acetylowanie zwiazku wyjsciowego. Jednakze korzystniej jest otrzymywac pochodne (3-acetoksy- etylowe dzialajac na C-3 karboksyazydek 0-aceto- ksyetylohydrazyna.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie dzia¬ lajac na odpowiedni C-3 karboksyhydrazyd azo¬ tynem w roztworze kwasnym i(patrz belgijski opis. patentowy nr 8113 168).Wytwarzanie przykladowego zwiazku o wzorze 2. to jest 4-dezacetylo VLB C-<3 karboksyazydku pro¬ wadzi sie nastepujaco. Sporzadzono roztwór 678 mg 4-dezacetylo VLB karboksyhydrazydu w 1|5 ml bez¬ wodnego metanolu. Dodano okolo '50 ml IN wodne¬ go kwasu solnego, a otrzymany roztwór oziebiono do okolo 0°C Dodano okolo 140 mg azotynu sodu, a otrzymana mieszanine reakcyjna mieszano w cia¬ gu 10 minut, utrzymujac temperature okolo 0°C. Po dodaniu azotynu sodu roztwór przyjal ciemne, czer- wonobrazowe zabarwienie.Nastepnie mieszanine reakcyjna zalkalizowano dodanieiri nadmiaru zimnego 5% wodnego roztworu wodoroweglanu sodu. Wodny roztwór trzykrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Powstaly w reakcji 4-dezacetylo VLB C-3 karbofcsyazydek prze¬ szedl do chlorku metylenu. Roztwór 4-dezacetylo winbastyny C-3 karboksyazydku w chlorku mety¬ lenu stosuje sie bez dalszego oczyszczania.Zwiazki o wzorze 1 sa czynne w hamowaniu transplantowanych nowotworów u myszy i/lub przedluzaniu zycia myszy inokulowanych nowo¬ tworami. Czynnosc zwiazków wykazano w prób¬ kach obejmujacych podawanie ich, zwykle droga dootrzewnowa, w danej dawce, w ciagu 7—10 dni.Po uplywie tego czasu mierzono wielkosc nowotwo¬ ru. Przedluzenie zycia oznaczono jako róznice czasu_ zycia zwierzat traktowanych i zwierzat kontrol¬ nych.W ponizszej tablicy 1 przedstawiono wyniki ba¬ dan, w których nowotworowe myszy z pozytyw¬ nym skutkiem traktowano zwiazkiem o wzorze 1.W kolumnie 1 tabeli 1 podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 nazwe transplantowanego nowotworu, w kolumnie 3 dawke lub zakres dawki i liczbe dni_ dawkowania, a w kolumnie 4 procent hamowania wzrostu nowotworu lub procent przedluzenia zycia.ROS jest skrótowa nazwa osteogenicznego miesa¬ ka Ridgeway'a, GLS oznacza linfatyczny miesak Gardnera, P 1534 (J) oznacza bialaczke, a B16 zlos¬ liwego Czernika.Dla porównania, przy stosowaniu 4-dezacetylo- -VLB-3-C-karboksyhydrazydu w próbie zwalczania GLS wszczepionego laboratoryjnie myszom, zwal¬ czanie schorzenia w 73% uzyskano dopiero po poda^-119 416 6 Tabela 1 Zwiazek 1 1 4-dezacetylo VLB C-3 N2-metylokarboksyhydrazyd I 4-dezacetylo VLB C-3 N2,N2-dwumetylokarboksyhy- 1 drazyd 4-dezacetylo VLB C-3 N2-etylokarboksyhydrazyd 4-dezacetylo VLB C-3 ] N2-(P-hydroksy)etylokarboksy- 1 hydrazyd 4-dezacetylo VLB C-3 1 N2-(p-acetoksy)etylokarboksy- hydrazyd 1 4-dezacetylo VLB C-3 N2-(|3-acetoksy)etylokarboksy- hydrazyd Nowo¬ twór 2 GLS GLS GLS GLS ROS GLS GLS Dawka mg/kg Xdni 3 0,^5—0,5X110 0,125X10 o;5Xio 0,25X10 0,125X10 0,5X10 0,35X10 0,5X10 0,5X7 0,3X7 0,25X10 0,125X10 0,2X7 0,3X9 0,2X9 0,1X9 .0,5X10 Oy3XlO 0,2X10 0,5X10 0,25X1.0 0,125X110 0,5X10 0,215X10 0,11215X1(0 Procent hamowania [ lub przedluzenie J 3 dni 1 7 dni 1 4 dawka toksyczna 83 dawka toksyczna 100 100 dawka toksyczna 100 (+) dawka toksyczna 90 20 100 77 100 0 dawka » toksyczna 14 0 100 100 74 100 74 36 5 ! dawka [ toksyczna I 53 [ dawka f toksyczna [ 93 \ dawka E toksyczna | dawka f toksyczna | i 40 37 \ i l i 100 • [ 73 26 | 87 l 55 L 35 | waniu w ciagu 7 dni dawki 0,2 mg/kg, natomiast zwalczenie 100% osiagnieto po 10 dniach podawania dawki 0,6 mg/kg.W tabeli 2 przedstawiono wyniki badan dla naj¬ bardziej zblizonych znanych zwiazków wykazuja¬ cych dzialanie inhibitujace wobec GLS. Badania te 50 -opisano w cytowanym powyzej belgijskim opisie patentowym nr 8113168. W opisie tym ujawniono równiez azydki o wzorze 2, w przypadku których nie stwierdzono jednak dzialania przeciwnowotwo- rowego. Mianowicie, po wprowadzeniu azydku do organizmu badanego osobnika zwiazek ten natych¬ miast reaguje z wszystkimi substancjami o cha¬ rakterze amin obecnymi w organizmie, w zwiazku z czym ocenienie dzialania azydku jako takiego jest zupelnie niemozliwe. 60 Tak wiec zwiazki wedlug wynalazku sa znacz¬ nie aktywniejsze od zwiazków znanych, lub tez dzialaja skutecznie przy znacznie nizszych daw¬ cach, wzglednie po uplywie mniejszej liczby dni.Oczywiscie aktywnosc nie jest jedynym czynnikiem 65 Tabela 2 Zwiazek 1 4-dezacetylo- -VLB-flC-karbo- ksyhydrazyd I 4-dezacetylo-de- _ zoksy VLB „B" C-3 karboksyhy- drazyd 1 siarczan 4-deza¬ cetylo-VLB C-3 karboksy- amidu 1 siarczan 4-deza- cetylo-VLB C-3 N-434-dwu- hydroksyfenylo- etylo)karboksy- amidu Dawka mg/kgXdni 0,2^0,6X7—1C 0,6X7 0,15—1,0X10 0,4X7' 0,2X7 0,1X7 % hamowania i 73—,100 1 r 1 77 79—100 1 36 I 16 ^ w i119 416 8 waznym w przypadku leków przeciwnowotworo- wych, jako ze równie istotna jest przyswajalnosc leku przez pacjenta (brak reakcji uczuleniowej badz nie przyjmowania leku przez organizm). Zwiazki o wzorze 1 sa doskonale przyswajalne, przy czym 5 pod tym wzgledem sa znacznie korzystniejsze od zwiazków znanych.Jak mozna bylo oczekiwac, nowe hydrazydowe pochodne o wzorze 1 róznia sie spektrum przeciw- nowotworowym od VLB, winkrystyny i windezyny 10 oraz od estrów C-<4 N,N-dwualkiloglicylowych VLB, w taki sam sposób ,w jaki przeciwnowotworowe spektra tych zwiazków róznia sie miedzy soba, tzn., ze poszczególne zwiazki sa skuteczniejsze wobec pewnych nowotworów lub pewnych klas nowotwo- 15 rów, a mniej skuteczne wobec innych. Jednakze stosujac zwiazki o wozrze 1 klinicznie, lekarz kli¬ nicysta poda je poczatkowo ta sama droga i w tym samym nosniku i wobec tych samych nowotworów, jak w przypadku klinicznego stosowania winkry- 20 styny i VLB. Róznice dawkowania beda oczywi¬ scie brac pod uwage wzgledna róznice aktywnosci nowych zwiazków i winkrystyny lub VLB wobec tego samego doswiadczalnego nowotworu u myszy.Przy stosowaniu nowych hydrazydowych pochód- 25 Inych o wzorze 1 jako czynników prz/eciwnowotwo- rowych stosuje sie izotoniczne roztwory zawierajace w 1 ml 1—10 mg zwiazku o wzorze 1. Zwiazki po¬ daje sie w dawce 0,01 do 1, korzystnie 0,1 do 1 mg/ /kg wagi ciala, raz lut* dwa, razy tygodniowo lub 30 raz na dwa tygodnie, zaleznie od aktywnosci i tok¬ sycznosci zwiazku. Alternatywny sposób wyznacza¬ nia dawki leczniczej bierze pod uwage powierzchnie jcizlsi, jako odpowiednia przyjmuje sie dawke 0,1— —10 mg/m*, podawana co 7 do 14dni. 35 Kliniczne badania zwiazków o wzorze 1 przepro¬ wadza sie sposobem S. K. Cartera, opisanym w rozdziale „Study Design Principles for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Che- motherapy Programmo of the National Cancer In- 40 stitute", strony ^4)2—289 monografii „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy", wydawca Maurice Staauet (Futura Publishing Co., New York, 1973).Przyklad I. Wytwarzanie 4-dezacetylo VLB 45 C-3 Nf-metylokarboksyhydrazydu.Do roztworu okolo 1 g 14-dezacetylo VLB C-3 kar¬ boksyazydku w 150 ml CHiCl2 dodano 90 ml CHSNHNH2. Naczynie reakcyjne zamknieto i pozo¬ stawiono w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojo- 50 wej. Roztwór w CH^Cla kilkakrotnie ekstrahowano woda, dla usuniecia nadmiaru CH3NHNH2, po czym wysuszono i pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wano rozpuszczalnik. Otrzymano i250 mg bezposta¬ ciowego ciala stalego barwy brazowej., bedacego 55 4-dezacetylo VLB C-3 N*-metylokarboksyhydrazy- dem, o nastepujacych danych fizycznych: widmo masowe: m/e = 192 widmo IR: = 34*50 cm"* (^N—H, 171& cm-» <—COOCH3). 60 Przyklad II. Wytworzenie 4-dezacetylo VLB C-3 N*,N*-dwumetylokarboksyhydrazydu.Do roztworu okolo 1,5 g 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyazydku w CH2C12 dodano 20 ml H2NN 6(0 godzin utrzymywano w temperaturze pokojowej.Otrzymany roztwór odparowano do sucha, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w CH2CI2. Roztwór ekstraho¬ wano jednokrotnie rozcienczonym NH4OH a po¬ nownie woda, w celu usuniecia nadmiaru H2NN (CH3)2. Roztwór w CH^C^ wysuszono i odparowa¬ no do sucha.Otrzymany proszek poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, prowadzac elucje mieszanina octan etylu: metanol (1 :1). Frakcje wykazujace w chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemion¬ kowy, octan etylu: metanol 1:1) obecnosc zadane¬ go produktu polaczono i odparowano do sucha.Otrzymano brazowej barwy, bezpostaciowy proszek zawierajacy 4-dezacetylo VLB C-3 NaN2-dwuimety- lokafboksyhydrazyd o nastepujacych wlasciwo¬ sciach fizycznych: widmo masowe: m/e = 798 (M+), 7137, 4(55, 154 widmo IR: v = 1715 cm-i (COO), 1|670 cm-» (CON) Wydajnosc £50 mg Przyklad III. Wytwarzanie 4-dezacetylo VLB C-3 N2-(P-hydroksy)etylokarboksyhydrazydu Okolo 3 g 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyazydku rozpuszczono w CH2C12, a do roztworu dodano 15 ml I^NNHCHjCHzOH. W zamknietym naczyniu mieszano mieszanine reakcyjna w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna od¬ parowano, a pozostalosc poddano rozdzialowi mie¬ dzy CHCI3 i H*0. Chloroformowy roztwór dwukrot¬ nie przemyto woda, wysuszono i odparowano do sucha.Bezpostaciowy proszek poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, prowadzac elucje mieszaj nina octan etylu: metanol (i : 1). Frakcje, w których chromatografia cienkowarstwowa (zel krzemionko¬ wy, octan etylu: metanol 1:1) wykazala obecnosc zadanego produktu polaczono i odparowano do su¬ cha. Otrzymano brazowej barwy, bezpostaciowy proszek o nastepujacych wlasciwosciach fizycznych: widmo IR: v = 1720 cm"1 (COO), l]6f55 cm~i (CON Wydajnosc = 1 g Przyklad IV. Wytwarzanie 4-dezacetylo VLB C-3 NM.P-acetoksy)etylokarboksyhydrazydu 1624 mg 4-dezacetylo VLB C-3 N2-(ip-hydroksy etylokarboksyhydrazydu rozpuszczono w 50' ml CH2C12. Do roztworu dodano 230 mg bezwodnika octowego. Mieszanine w zamknietym naczyniu utrzymywano w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej. Z kolei przemyto ja rozcienczonym NH4OH i woda. Roztwór w CH2C12 wysuszono i odparowano do sucha.Bezpostaciowy proszek poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, prowadzac elucje miesza¬ nina octan etylu: metanol (1:1. Frakcje, w których chromatografia cienkowarstwowa (zel krzemionko¬ wy, octan etylu: metanol 1 :1) wykazala obecnosc zadanego produktu polaczono i odparowano do sucha. Otrzymano 215 mg brazowej barwy, bezpo¬ staciowego proszku bedacego 4-dezacetylo VLB C-3 N*-(|3-acet0ksy)etylokarboksyhydrazydem o na¬ stepujacych wlasciwosciach fizycznych. widmo masowe: m/e = «54 (M+, 795, 6&1, 513, 355, 154.119 416 9 Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-de¬ zacetylowinblastyny o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupe o wzorze —NHNRR1, w którym R oznacza rodnik C1—C3 alkilowy, fl-hydroksyetylo- wy lub (3-acetoksyetylowy, a R1 oznacza rodnik metylowy lub atom wodoru, gdy R oznacza rod¬ nik C!-C3 alkilowy, lub wylacznie atom wodoru, gdy R oznacza rodnik p-hydroksyetylowy lub |3- -acetoksyetylowy, znamienny tym, ze na C-3 po¬ chodna 4-dezacetylowinkaleukoblastyny o ogólnym wzorze 2. w którym Q' oznacza grupe —N3 dziala sie w obojetnym rozpuszczalniku pochodna hydra¬ zyny b wzorze H2NNRRi, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyazydek dziala sie netylohydrazyna, 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze na 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyazydek dziala sie N,N-dwumetylohydrazyna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze na 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyazydek dziala sie 5 NM.p-hydroksyetyloJhydrazyna. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-de¬ zacetylowinblaistyny o ogólnymi wzorze 1, w któ¬ rym Q oznacza grupe o wzorze —NHNRR1, w któ¬ rym R oznacza rodnik 0-acetoksylowy, a Rx ozna- io cza atom wodoru, znamienny tym, ze na C-3 po¬ chodna 4-dezacetylowmkaleukoblastyny o ogólnymi wzorze 2, w którym Q' oznacza gTupe —N3 dziala sie w obojetnym rozpuszczalniku pochodna hydra¬ zyny o wzorze H2NNRRi, w (którym R oznacza gru- 15 pe P-hydrokisyetylowa, po czym powstaly zwiazek poddaje sie acetylowaniu. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze na 4-dezacetylo VLB C-3 karboksyazydek dziala sie; N-(P-hydroksyetylo)hydrazyna, a nastepnie bezwod- 20 nikiem octowym. 6' ?H CHj-0 g 6 CH-rCH^ Wzór 1 *119 416 OH Wzór 2 Cena 100 zl ZGK 5 Btm, zam. 9022 — 90 egz. PL PL PL PL PL PL PL PL