PL106522B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych spirooksazolidynodionu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych spirooksazolidynodionu, takich jak pochodne 5-spiro-5''-ofcsazolidynodionowe-2'',4'' alkalo-/^ idów barwinka, które znajduja zastosowanie jako srodki przeciwnowotworowe. 5 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku spirooksazo- lidynodiony sa objete wzorem ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe o wzorze -CHO, jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, drugi oznacza grupe etylowa 10 «a R5 oznacza atom wodoru lub R4 i R5 tworza razem pier¬ scien epoksydowy a R3 oznacza grupe etylowa i w którym R6 oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -O-C ( =0)-CH3.

Stwierdzono, ze szereg naturalnych alkaloidów otrzy- 15 jnywanych z barwinka (Vinca rosea) wykazuje aktywnosc w leczeniu doswiadczalnych zlosliwych nowotworów u zwie¬ rzat. Naleza do nich takie, jak laurozyna przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3370057, winkaleukoblastyna czyli winblastyna, okresla- 20 na jako VLB przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3097137, leuroformina przed¬ stawiona w belgijskim opisie patentowym nr 811110, leuro- zydyna czyli winrozydyna i leurokrystyna czyli winkrys- tyna, obydwa przedstawione w opisie patentowym Stanów 25 Zjednoczonych Ameryki nr 3205220, dezoksy-VLB „A" i „B" przedstawione w Tetrahedron Letters, 783, 1958, 4-dezacetoksywinblastyna przedstawiona w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3954773, 4-dezacetoksy-3,-hydroksywinblastynaprzedstawiona w opi- 30 sie patentowym Stanów Zjednoczonych Amerykinr3944554, leurokolombina przedstawiona w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3890325 i winkadiolina przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3887565. Dwa z powyzszych alkaloidów, a mia¬ nowicie VLB i winkrystyna, sa obecnie sprzedawane jako leki do zwalczania nowotworów zlosliwych, zwlaszcza leukemii i podobnych chorób u ludzi. Winkrystyna jest bardziej aktywnym i uzytecznym srodkiem w zwalczaniu leukemii ale tez jest obecna w mniejszej ilosci wsród alka¬ loidów przeciwnowotworowych barwinka. Alkaloidy te podaje sie zwykle dozylnie.

Chemiczne modyfikacje alkaloidów barwinka maja ograniczony zasieg. Przede wszystkim, struktura czasteczki jest wyjatkowo skomplikowana i trudne sa do przeprowa¬ dzenia reakcje chemiczne na okreslonych grupach funkcyj¬ nych bez naruszenia innych grup. Po drugie, badania strukturalne alkaloidów nie wykazujacych zadanych wlasci¬ wosci chemioterapeutycznych a wyizolowanych lub wy¬ tworzonych z frakcji barwinka (Vinca rosea), doprowadzily do wniosku, ze zwiazki te sa scisle spokrewnione z alkalo¬ idami aktywnymi. Jak z tego wynika, aktywnosc przeciw- nowotworowa wydaje sie byc ograniczona do bardzo specy¬ ficznych struktur i szanse znalezienia bardziej aktywnych leków na drodze modyfikacji tych struktur sa nieznaczne.

Do udanych modyfikacji fizjologicznie czynnych alkalo¬ idów zaliczyc mozna otrzymanie dwuwodoro-VLB co przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3352868 i zastapienie grupy acetylowej przy atomie wegla w pozycji 4 pierscienia alkaloidów barwinka 106 522106 522 3 wyzsza grupa alkanokarbonylowa lub innego typu grupami acylowymi jak podano w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3392173. Wiele z tych pochodnych wykazuje zdolnosc przedluzania zycia myszy zakazonych leukemia P1534. Jedna z tych pochodnych w której za¬ miast grupy acetylowej w pozycji 4 VLB znajduje sie grupa chloroacetylowa, jest takze uzytecznym pólproduktem do wytwarzania strukturalnie modyfikowanych pochodnych VLB, w których wprowadzona jest grupa N,N-dwualkilo- glicylowa w miejsce grupy 4-acylowej co przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3387001.

Otrzymano takze pochodne 3-karboksyamidowe VLB, winkrystyny, winkadioliny i innych, i stwierdzono, ze sa one takze aktywnymi srodkami przeciwnowotworowymi, jak podano w belgijskim opisie patentowym nr 813168.

Zwiazki te sa nieslychanie interesujace, poniewaz np. 3- -karboksyamid VLB jest bardziej aktywny wobec miesaka kostnego Ridgewaya i miesaka limfatycznegó Gardnera niz VLB, którego jest pochodna. Niektóre z pochodnych amidowych wykazuja aktywnosc przeciwko powyzszym nowotworom, zblizona do aktywnosci winkrystyny. Jeden z takich amidów, a mianowicie 3-karboksyamid 4-dezace- tylo-VLB, czyli windezyna, przechodzi wlasnie badania kliniczne na ludziach, przy czym stwierdzono, ze jest on aktywny wobec niektórych typów leukemii. Windezyna wykazuje przy podawaniu ludziom mniejsza neurotoksycz¬ nosc niz winkrystyna.

Jednym z glównych problemów medycyny jest zwalcza¬ nie chorób nowotworowych u ludzi. Istnieje wiele rodzajów tych chorób i wystepuje znaczna specyficznosc poszczegól¬ nych zwiazków pod wzgledem aktywnosci wobec róznych typów tych chorób. Male modyfikacje w strukturze zwiaz¬ ków moga wiec wplywac zarówno na specyficznosc dzia¬ lania jak i na aktywnosc. Nowe pochodne alkaloidów bar¬ winka sa nowymi srodkami chemioterapeutycznymi dla lekarzy poszukujacych nowych metod leczenia chorób nowotworowych.

Sposób wytwarzania pochodnych spirooksazolidynodionu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja Wyzej podane znaczenia polega wedlug wynalazku na tym, ze dimeryczny indolodwuwodoroindolodion o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R3, R4> R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z weglanem dwumetylowym w obecnosci wodorku sodu.

W powyzszych wzorach, okreslenie grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla oznacza takie grupy jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izobutylowa, n-butylowa, izopro- pylowa, IIra.-butylowa i Illrz.-butylowa. Okreslenie grupa alkenylowa o 3—4 atomach wegla oznacza grupe allilowa, metyloallilowa i 2-butenylowa.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa pochodnymi VLB, jesli R6 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, R4 oznacza grupe etylowa a R5 oznacza atom wodoru, pochodnymi winkrystyny, jesli R6 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza grupe formylowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, R4 oznacza grupe etylowa, a R5 oznacza atom wodoru, pochodnymi demetylo-VLB, znanej takze pod nazwa deformylowin- krystyna, jesli R6 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe hydroksylowa, R4 oznacza grupe etylowa, a R5 oznacza atom wodoru, pochodnymi leurozydyny jesli R6 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 oznacza grupe etylowa, R4 oznacza grupe hydroksylowa a R5 oznacza atom wodoru, 4 pochodnymi dezoksy-VLB „A" jesli R6 oznacza grupe- acetoksylowa, R2 oznacza grupe metylowa, R3 i R5 oznaczaja atom wodoru a R4 oznacza grupe etylowa, pochodnymi dezoksy-VLB„B" jesli RS R2 i R5 maja takie samo znacze- nie jak we wzorze dezoksy-VLB „A" a R3 oznacza grupe etylowa i R4 oznacza atom wodoru, pochodnymi leurozyny jesli R6 oznacza grupe acetoksylowa, R2 oznacza grupe/ metylowa, R3 oznacza grupe etylowa a R4 i R5 tworza lacznie pierscien o-epoksydowy lub pochodnymi leuroforminy^ io odpowiedniego zwiazku, w którym R2 oznacza grupe o wzorze -CHO.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nosza nazwy pochodnych 3-spiro-5"-oksazolidynodionowych po¬ szczególnych, wymienionych wyzej alkaloidów. Na przy- klad pochodna oksazolidynodionowa VLB moze byc na¬ zwana 3-dekarbometoksy-3-dezoksy-VLB-3-spiro-5"-oksa- zolidynodionem-2",4". Zgodnie z taka nomenklatura, w utworzonym spiralnie wspólnym atomem jest atom w po¬ zycji 3 pierscienia alkaloidu, co odpowiada pozycji 5" w pierscieniu oksazolidynodionu. W nazwie systematycz¬ nej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stosuje sie okreslenie „3-dekarbometoksy-3-dezoksy", dla wskazania, ze grupy karbometoksylowa i hydroksylowa zostaly zastapione przez pierscien oksazolidyny lub w wbu- dowane w niego.

W celu uproszczenia nazw wytwarzanych zwiazków, okreslenie „3-dekarbometoksy-3 poniewaz obecnosc pierscienia oksazolidyny w kazdym z nowych zwiazków wskazuje jednoznacznie, ze grupy karbometoksylowa i hydroksylowa w pozycji 3 alkaloidu barwinka zostaly przez ten pierscien zastapione. Nalezy wiec rozumiec, ze w kazdej z nazw oksazolidynodionu za¬ wiera sie okreslenie „3-dekarbometoksy-3-dezoksy".

Do nietoksycznych kwasów stosowanych do wytwarza¬ nia dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 naleza kwasy nieorganiczne, takie jak chloro¬ wodór, kwas azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodórr jodowodór, kwas azotawy, fosforawy i podobne, a takze kwasy organiczne tworzace nietoksyczne sole, takie jak 40 alifatyczne jadno- i dwukarboksylany, podstawione grupa fenylowa alkanokarboksylany, hydroksyalkanokarboksylany i hydroksyalkanodwukarboksylany, sole kwasów aromatycz¬ nych, sole alifatycznych i aromatycznych kwasów sulfo¬ nowych i podobne.

Do dopuszczalnych w farmacji soli naleza takie, jak siar-' czan, pyrosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodoro- siarczyn, azotan, fosforan, jednowodorofosforan, dwu* wodorofosforan, metafosforan, pyrofosforan, chlorek, bro- 50 mek, jodek, octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akry¬ lan, mrówczan, izomaslan, kapronian, enantan, propiolan> szczawian, malonian, bursztynian, heksanodwukarboksy- lan-1,6, sebacynian, fumaran, maleinian, etynodwukarbo- ksylan-1,2, butynodwukarboksylan-1,4, benzoesan, chloro- g benzoesan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan* hydro*- ksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, tereftalan, bea- zenosulfonian, toluenosulfonian, chlorobenzenosulfbnian,. ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopfopionian-, fenylo* maslan, cytrynian, mleczan, 2-hydroksymaslan, glikolan*. jablczan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naf- talenosulfonian-1, naftalenosulfonian-2 i podobne solc*.

W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku* tworzy sie zawiesine wodorku sodu W obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, takim, jak czterowodorofuran, do 65 której dodaje sie alkaloid barwinka o wzorze 2, a nastepnie106 522 weglan dwumetylowy. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu okresu czasu w którym wytwarzanie oksazolidynodionu jest praktycznie zakonczo¬ ne. Po usunieciu rozpuszczalnika jako pozostalosc otrzy¬ muje sie oksazolidynodion, który mozna dalej oczyszczac np. chromatograficznie. W powyzszej reakcji mozna sto¬ sowac takze inne obojetne rozpuszczalniki takie jak chlorek metylenu, chloroform i podobne.

Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie korzystnie w nastepu¬ jacym procesie. Windezyne poddaje sie reakcji z weglanem dwumetylowym w obecnosci wodorku sodu. Produkt reakcji posiada niepodstawiony pierscien spirooksazolidy- nodionu oraz grupe hydroksylowa zamiast grupy acetoksy- lowej w pozycji 4. W wyniku reakcji tego zwiazku z 1 mo¬ lem bezwodnika octowego, prowadzonej w lagodnych warunkach, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R6 oznacza grupe acetoksylowa.

Dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z kwasami pochodnych 3-spiro-5,,-oksazolidynodionowych-2,/,4,/ alka¬ loidów barwinka o wzorze 1, wytwarza sie mieszajac roz¬ twór alkaloidu w postaci wolnej zasady z 1 molem zadanego nietoksycznego kwasu, w' obojetnym rozpuszczalniku.

Jesli sól jest rozpuszczalna wyodrebnia sie ja poprzez od¬ parowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem.

W przypadku, gdy otrzymana sól jest nierozpuszczalna w srodowisku reakcji, wytraca sie ja i odsacza.

Niektóre sole nieorganiczne wytwarza sie w nieco od¬ mienny sposób. Na przyklad siarczan otrzymuje sie roz¬ puszczajac wolna zasade zwiazku o wzorze I w minimalnej tyny, N-deformylo-leurokrystyny, N-deformylo-leurofo- aminy i leuroforminy, które otrzymuje z lisci barwinka, wytwarza sie nastepujaco. Grupe metylowa w pozyqi I dezoksy-VLB „A" lub „B" i innych utlenia sie tlenkiem chromowym w lodowatym kwasie octowym, w temrteratu- rze —60 °C otrzymujac mieszanine zwiazków, w których R* oznacza atom wodoru lub grupe formylowa, zgodnie ze sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3899493. io Zwiazki, w których R2 oznacza atom wodoru mozna formylowac, a zwiazki w których R2 oznacza grupe formy¬ lowa mozna deformylowac.

Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug* wynalazku sa aktywne in vivo wobec nowotworów wszcze- pianych u myszy i wywoluja hamowanie metafazy w ko¬ mórkach jajników chomików chinskich przetrzymywanych w hodowli tkankowej.

W celu wykazania aktywnosci tych zwiazków wobec nowotworów wszczepianych u myszy, podawano je w róz* nych dawkach, zazwyczaj dootrzewnowo, w ciagu 7—10 dni po zakazeniu nowotworem.

W tablicy przedstawiono wyniki róznych doswiadczen, w których myszy z wszczepionymi nowotworami poddawa¬ no kolejno dzialaniu wytwarzanych zwiazków. W kolumnie 1 tablicy podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 rodzaj wszczepianego nowotworu, w kolumnie 3 wielkosc dawki oraz ilosc dni podawania, w kolumnie 4 sposób podawania i w kolumnie 5 procent hamowania wzrostu nowotworu lub procent przedluzania zycia. Skrót BI6 oznacza czerniak.

Zwiazek VLB-3-spiro-5"-oksazolidyno- dion-2", 4" Nowotwór B16 Tablica Dawka w mg/kg X dni 0,2-0,4 x 10 Sposób podawania dootrzewnowo 1 % hamowania lub przedluzania zycia 62—92% [ (0—3 przypadki niepewne)* | *) czas przezycia wynosil 60 dni po zakonczeniu próby ilosci polarnego rozpuszczalnika organicznego-, takiego jak etanol, i nastepnie doprowadzajac pH tego roztworu do wartosci okolo 4,0 poprzez wkraplanie 2% wodnego roz¬ tworu kwasu siarkowego w etanolu. Siarczan wyodrebnia sie przez odparowanie roztworu do sucha.

W podobny sposób mozna wytwarzac chlorowodorek, dodajac alkoholowy roztwór chlorowodoru do alkoholowego roztworu wolnej zasady alkaloidu. Otrzymane addycyjne sole kwasowe mozna oczyszczac za pomoca znanych spo¬ sobów, takich jak chromatografia lub rekrystalizacja.

Wyjsciowe pochodne 3-karboksyamidowe o wzorze 2 wytwarza sie sposobem opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 813018 z alkaloidów wyodrebnianych z lisci barwinka (Vinca rosea) takich jak VLB, winkrystyna, leurozydyna, leurozyna, leurofoamina, dezoksy-VLB „A" i „B" lub, w przypadku gdy R6 we Wzorze 2 oznacza grupe hydroksylowa, zwiazki te wytwarza sie na drodze kwasnej hydrolizy odpowiednich pochodnych, w których R6 oznacza grupe o wzorze -O-C (=0)-CH3.

Pochodna 4-dezacetylowa mozna ewentualnie, powtór¬ nie acylowac w pozycji 4 sposobem podanym przez Har- grove'a w Lloydia, 27, 340 (1969) lub acetylowac w la¬ godnych warunkach 1 molem bezwodnika octowego. zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe formylowa, z wyjatkiem winkrys- Nowe oksazolidynodiony stosowane jako czynniki prze- ciwnowotworowe dla zwierzat, moga byc podawane poza- jelitowo lub doustnie. Dla podawania doustnego, odpowied¬ nia ilosc dopuszczalnej w farmacji soli zasady o wzorze 1> 45 otrzymanej z nietoksycznego kwasu, miesza sie ze skrobia, lub innym nosnikiem i umieszcza mieszanine w kapsulkach zelatynowych, w ilosci 7,5—50 mg skladnika aktywnego- w kazdej kapsulce.

Podobnie, dopuszczalna w farmacji sól mozna mieszac 50 ze skrobia, srodkiem wiazacym i lubrykantem i z mieszani¬ ny tej wytwarzac tabletki zawierajace 7,5—50 mg soli.

Tabletki moga posiadac naciecia jesli przewiduje sie sto¬ sowanie mniejszych lub dzielonych dawek.

Przy podawaniu pozajelitowym korzystne jest podawanie 55 dozylne, chociaz w przypadku mniejszych ssaków, takich jak myszy, stosuje sie podawanie dootrzewnowe. Do po¬ dawania pozajelitowego stosuje sie roztwory izotoniczne zawierajace 1—10 mg/ml soli oksazolidynodionu o wzorze 1. Zwiazki podaje sie w ilosci 0,01—1 mg, korzystnie 60 0al—1 mg/kg ciezaru ciala ssaka, jednokrotnie lub dwu¬ krotnie, w ciagu tygodnia lub dwóch, w zaleznosci od aktywnosci i toksycznosci leku. Inny sposób ustalania dawki terapeutycznej oparty jest na wielkosci powierzchni ciala. Dawka wynosi wtedy 0,1—10 mg/m2 powierzchni 65 ciala ssaka, w ciagu 7 lub 14 dni.106 522 Przyklad I. Wytwarzanie VLB-3-spiro-5"-oksazo- lidynodionu-2",4".

Do 208,0 mg wodorku sodowego w postaci 50% zawie¬ siny w oleju w 20 ml czterowodorofuranu dodaje sie 200,9 mg windezyny (3-karboksyamid VLB). Calosc miesza sie W ciagu 25 minut w temperaturze pokojowej a nastepnie dodaje sie 4,0 ml weglanu dwumetylu i miesza w ciagu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparo¬ wuje sie skladniki lotne pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Warstwe kwasna ekstrahuje sie trzy¬ krotnie chlorkiem metylenu i odrzuca ekstrakty. Warstwe wodna alkalizuje sie 10% roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodowego. Nierozpuszczalny w srodowisku alkalicz¬ nym VLB-3-spiro-5"-oksazolidynodion-2", 4" oddziela sie i ekstrahuje czterema porcjami chlorku metylenu.

Polaczone ekstrakty organiczne odparowuje sie a otrzymane 98,4 mg pozostalosci poddaje sie preparatywnej chromato¬ grafii cienkowarstwowej, stosujac do elucji mieszanine 1 tl octanu etylu i metanolu a jako nosnik zel krzemionkowy.

Obserwuje sie 4 pasma, 2 których czwarte zawiera 4-deza- cetylo-VLB-3-spiro-5''-oksazolidynodion-2'', 4";Pasma roz¬ dziela sie mechanicznie i eluuje produkt z zelu. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 10,9 mg produktu o nastepujacej charakterystyce fizycznej.

W widmie NMR w deuterochloroformie wystepuja nastepujace sygnaly 8: 0,90, 2,87, 3,57, 3,65, 3,84, 3,95, ,5—6,0, 6,08,8,5.

W widmie w podczerwieni wystepuja pasma absorpcji przy: 3470, 3680, 1810, 1735, 1620, 1505, 1460, 1435, 1335,1010,910 cm-1.

W widmie masowym wystepuja nastepujace sygnaly: 807, 793, 763, 749, 718, 706, 692, 690, 634, 434, 422, 408, 355, 351, 325, 323, 297, 295, 269, 268, 187, 167, 154, 149 1135.

Jpny masowe z jonizacji polem: 779, 753 i 735. ^8 Oksazolidynodiony nie posiadajace podstawników przy atomie azotu w pierscieniu moga,wystepowac w odmianach tautometycznych, w których atom wodoru przy atomie N azotu w pierscieniu moze enolizowac grupy karbonylowe ¦. obecne w pierscieniu i tworzyc hydroksyokazolinon.

Jak z tego wynika, oksazolidynodion-2,4 moze tautome- ryzowac albo do 2-hydroksy-2-oksazolinonu-4 albo .do 4-hydroksy-3-oksazolinonu-2. Przyjmuje sie, ze w produk¬ tach reakcji znajduja sie co najmniej dwie, jesli nie wszystkie trzy formy tautomeryczne.

Przyklad II. Wytwarzanie soli. Sole oksazolidyno- dionów o wzorze 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób: Wolna zasade rozpuszcza sie w minimalnej ilosci etanolu i wartosc pH doprowadza do 4,0 ±0,2, wkraplajac 2% 11 kwas siarkowy w etanolu. Wartosc pH oznacza sie pobiera¬ jac 2 krople roztworu, rozcienczajac je do 1 ml woda i mie¬ rzac pH na pehametrze. Kwasny roztwór etanolowy odpa¬ rowuje sie do sucha. Pozostalosc zawierajaca siarczan mozna ewentualnie rekrystalizowac z metanolu lub etanolu.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych spirooksa- lolidynodionu o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe o wzorze -CHO, 25 jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, drugi oznacza grupe etylowa, a R5 oznacza atom wodoru lub R4 i R5 tworza razem pierscien * epoksydowy a R3 oznacza grupe etylowa i w którym R* oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -O-C 10 (=0)-CH3, znamienny tym, ze dimeryczny indolo-dwu- wodoroindolodion o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R3, R4, R5 i R* maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z weglanem dwumetylowym w obecnosci wodorku sodu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy-s w padku wytwarzania VLB-3-spiro-5"-oksazolidynodionu-2", 4", windezyne poddaje sie reakcji z weglanem dwumetylo¬ wym w obecnosci wodorku sodu.106 522 CH3-0 UiU^L-Hi Mzor 1106 522 i 9 8 ! "i—Ni7 n* u—i *r CHj-0-V^I A* -—CHfCH* fizór 2 LZG Z-d 3 w Pab., zam. 1456-79, nakl. 90+20 egz. Cena 45zl l