CS195343B2 - Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones - Google Patents
Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones Download PDFInfo
- Publication number
- CS195343B2 CS195343B2 CS777939A CS793977A CS195343B2 CS 195343 B2 CS195343 B2 CS 195343B2 CS 777939 A CS777939 A CS 777939A CS 793977 A CS793977 A CS 793977A CS 195343 B2 CS195343 B2 CS 195343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vlb
- formula
- methyl
- isocyanate
- apos
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- IEWSUUSSJFUSBS-UHFFFAOYSA-N 3a,4-dihydro-1H-indole-2,3-dione 1H-indole Chemical class N1C(C(C2CC=CC=C12)=O)=O.N1C=CC2=CC=CC=C12 IEWSUUSSJFUSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 15
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 16
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 15
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- -1 n -propyl Chemical group 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 4
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JIMZJGNNRSCEFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl carbamate Chemical compound CC(Cl)OC(N)=O JIMZJGNNRSCEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 4-Desacetoxyvinblastine Natural products CC[C@]1(O)C[C@@H]2CN(CC[C@H]3[C@@H](Nc4ccccc34)[C@@](C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)[C@H]7[C@](O)(C[C@]8(CC)C=CCN9CC[C@]67[C@H]89)C(=O)OC)C1 LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 0.000 description 1
- OBMKRZCOTHZPOB-UDMDOTTKSA-N 4-desacetoxyvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@](C[C@@]6(C=CCN([C@H]56)CC4)CC)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OBMKRZCOTHZPOB-UDMDOTTKSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003976 antineoplastic alkaloid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N leuroformine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950003670 vinrosidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů dimerních indol-dihydroindoldionů
Vynález se týká způsobu výroby derivátů alkaloidů izolovaných z rostlin rodu Vinca, užitečných jako protinádorová činidla a jako meziprodukty.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů dimerních indol-dihydroindoldionů obecného vzorce III,
(lil)
ve. kterém
R .. Znamená atom vodíku, alkylovou skupinu..,s 1 áž 4 ’ atomy uhlíku, alkenylovou skupinu .· se 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce ’
CH2—CHX—CH3 nebo
CH2—CH2X , kde X představuje atom bromu nebo chloru,
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo formylovou skupinu, buď jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a druhý z těchto symbolů ethylovou skupinu, a R5 představuje atom vodíku, nebo
R4 a R5 společně tvoří epoxidový kruh a
R3 znamená ethylovou skupinu,
R7 představuje zbytek vzorce
O—C—N—R .11
O nebo
O—C—CH3 , ·
II o
R8 znamená atom vodíku . a R9 představuje methoxyskupinu nebo
R8 a R9 společně tvoří jednoduchou vazbu mezi C4“ a N3“, vyznačující se tím, že se dimerní indol-dihydroindol obecného vzorce II,
ve kterém
R2, R3, r4 a R5 mají shora uvedený význam, a
R6 představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce
O—C—CH3 ,
O nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce
RNCO , , ve kterém R má shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle.
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ ve shora uvedených obecných vzorcích se označují takové alkylové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, n-pro pylová, isobutylová, n-butylová, isopropylová, sek.butylová a terc.butylová, a výrazem „alkenylová skupina se 3 nebo 4 atomy uhlíku“ se označují skupiny allylová, methallylová a krotylová.
Bylo zjištěno, že některé. přírodní alkaloidy získané z Vinca rosea jsou účinné při léčbě experimentálních zhoubných nádorů · u zvířat. Mezi tyto alkaloidy náležejí leurosin (viz americký patentový spis 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin), dále označovaný jako VLB (viz americký patentový spis č. 3 097 137), leuroformin (viz belgický patentový spis č, 811110), leurosidln (vinrosidin) a leurokristin (vlnkristin) (oba viz americký patentový spis č. 3 205 220), deoxy-VLB „A“ a „B“ [viz Tetrahedron Letters, 783 (195(3)], 4-desacetoxy vinblastin (viz americký patentový spis č. 3 954 773), 4-desacetoxy-3‘-hydroxy vinblastin (viz americký patentový spis č. 3 944 554), leurokolombin
19^343 (viz americký patentový spis Č. 3 890 325) a vinkadiolin (viz americký“ patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaloidů, jmenovitě VLB a vinkristin, jsou nyní na trhu jako léčiva к léčbě zhoubných nádorů, zejména leukémií a příbuzných chorob v humánní medicíně. Účinnějším a užitečnějším činidlem při léčbě leukémií je vinkristin, který se však mezi antineoplastickými alkaloidy z Vinca rosea vyskytuje v menší míře. Zmíněné alkaloidy se obvykle aplikují intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z rostlin rodu Vinca byly omezeny řadou okolností. V první řadě je třeba mít na zřeteli, že struktura molekul těchto látek je neobyčejně složitá a že je obtížné vyvinout chemické reakce, které by ovlivňovaly jen specifické funkční skupiny molekuly a nenapadaly skupiny jiné. Za druhé pak z frakcí získaných z Vinca rosea nebo z příslušných alkaloidů byly izolovány nebo vyrobeny alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutlcké vlastnosti a stanovení struktur těchto látek vedlo к závěru, že tyto sloučeniny jsou úzce příbuzné s aktivními alkaloidy. Zdá se, že antineoplastická účinnost je omezena na velmi specifické struktury a vyhlídky na získání účinnějších látek modifikací těchto struktur se zdají jen velmi nízké. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů se zařadila příprava dlhydro-VLB (viz americký patentový spis č. 3 352 868) a náhrada acetylové skupiny na uhlíku v poloze 4 (uhlík označený číslem 4 ve shora uvedené očíslované struktuře cyklického systému alkaloidů z rostlin rodu Vinca) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznými acylovými skupinami (viz americký patentový spis č. 3 392 173). Některé z těchto derivátů jsou schopné prodloužit život myší infikovaných lekukémií P 1534. Jeden z těchto derivátů, v němž C+acetylovou skupinu VLB nahrazuje skupina chloracetylová, je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž Cí-acetylovou skupinu VLB nahrazuje Ν,Ν-dialkylglycylová skupina (viz americký patentový spis č. 3 387 001. Byly rovněž připraveny Сз-karboxamidoderiváty VLB, vinkrlstinu, vinkadiolinu apod. a bylo zjištěno, že jsou účinnými protinádorovými činidly (viz belgický patentový spis číslo 813168). Tyto sloučeniny jsou neobyčejně zajímavé, protože například 3-karboxamidy VLB jsou účinnější proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu a Gardnerovu lymfosarkomu než VLB, z něhož jsou odvozeny. Určité z těchto aminoderivátů se co do účinnosti proti těmto nádorům přibližují účinnosti vinkristinu. Jeden z těchto amidů, a to Сз-кагboxamid 4-desacetyl-VLB nebo vindesin, je v současné době podrobován klinickým zkouškám na lidech a bylo zjištěno, že je účinný u určitých leukémií. U lidí se vindesin jeví jako méně neurotoxický než vinkristin.
Jedním z hlavních problémů medicíny je léčba a sledování neoplastických chorob u lidí. Existuje celá řada těchto chorob a značná specifičnost u sloučenin vykazujících účinnost proti různým chorobám z této oblasti. I malé modifikace struktury příslušné sloučeniny mohou ovlivnit jak specifičnost, tak účinnost. Tyto nové deriváty alkaloidů z rostlin rodu Vinca jsou vítanými novými zbraněmi v arzenálu chemoterapeutiků hledajících nové způsoby léčby neoplastických chorob.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno genericky popsat jako deriváty VLB, kde znamená R7 acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 hydroxylovou skupinu, R4 ethylovou skupinu a R5 atom vodíku, nebo jako deriváty vinkristinu, kde znamená R7 acetoxyskupinu, R2 formylovou skupinu, R3 hydroxylovou skupinu, R4 ethylovou skupinu a R5 atom vodíku, jako deriváty desmethyl-VLB (známého rovněž pod označením desformylvinkristin), kde znamená R7 acetoxyskupinu, R2 atom vodíku, R3 a R4 hydroxylovou, resp. ethylovou skupinu a R5 atom vodíku, jako deriváty leurosidinu, kde znamená R7 acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 ethylovou skupinu, R4 hydroxylovou skupinu a R5 atom vodíku, jako deriváty deoxy-VLB „A“, kde znamená R7 acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 a R5 atomy vodíkii a R4 ethylovou skupinu, jako deriváty deoxy-VLB „B“, kde R7, R2 a R5 mají stejný význam jako u deoxy-VLB „A“, ale R3 znamená ethylovou skupinu a R4 atom vodíku, jako deriváty leurosinu, kde R7 znamená acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 ethylovou skupinu a R4 a R5 společně tvoří α-epoxidový kruh, nebo jako deriváty leuroforminu, což je odpovídající sloučenina, v níž R2 znamená formylovou skupinu. Sloučeniny podle vynálezu byly pojmenovány jako 3-spiro-5“-oxazolidindionové deriváty příslušných alkaloidů uvedených výše. Tak například oxazolidindion odvozený od VLB by bylo možno pojmenovat jako 3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dion-3-demethoxykarbonyl-3-dehydroxy-VLB.
V souhlase s výše uvedeným názvem jde o sloučeninu, v níž spiroatomem je uhlík v poloze 3 cyklického systému alkaloidů z rostin rodu Vinca a uhlík v poloze 5“ kruhového systému oxazolidindionu. Při systematickém pojmenování sloučenin podle vynálezu se výrazem „3-demethoxykarbonyl-3-dehydroxy“ označuje skutečnost, že methoxykarbonylová skupina a hydroxylová skujina v poloze 3 byly nahrazeny oxažolidinovým kruhem (nebo do tohoto kruhu zahrnuty). К zjednodušení názvosloví sloučenin podle vynálezu bude však nadále výraz „3-demethoxykarbonyl-3-dehydroxy“ vynecháván, protože z přítomnosti oxazolidinového kruhu v každé z těchto sloučenin je zřejmé, že došlo к náhradě hydroxylové skupiny a methoxykarbonylové skupiny na uhlíkovém atomu v poloze 3 alkaloidu z rodů Vinca. Je
1'9 534 '3 tedy zřejmé, že každý z níže uvedených názvů oxazolidlndlonu v sobě zahrnuje i výraz „3-demethoxykarbonyl-3-dehydroxy“.
Mezi netoxické kyseliny použitelné pro přípravu farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami náležejí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, dusitá, fosforitá a podobné kyseliny, jakož i netoxické organické kyseliny, včetně alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin a alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin apod. Mezi takovéto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy náležejí sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, ' sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butl-n-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ' ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfontáy, fenylacetáty, fenylpropionáty, ' fenylbutyráty, citráty, laktáty, 2-hydroxybutyráty, glykoláty, solí s kyselinou jablečnou, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.
Při práci způsobem podle vynálezu se dimerní indol-dihydrolndolový alkaloid obsahující acetoxyskupinu v poloze 4, získaný buď extraktcí listů Vinca rosea, nebo semisynteticky chemickou modifikací takovýchto dimerních sloučenin nebo kondenzací dvou monomerních indolů, dlhydroindolů apod., nechá reagovat s isokyanátem obecného vzorce RNCO za vzniku intermediárního k®rbamátu shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R8 znamená atom vodíku a R9 methoxyskupinu. Tyto karbamáty jsou při běžné reakční teplotě relativně nestálé (jako při teplotě 30 až 110 °C) a přesmykují se . na spirooxazolidindiony odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci III, ve kterém R8 a R9 představují jednoduchou vazbu mezi C4“ a N3“. Stabilita karbamátového seskupení v poloze 3 závisí do značné míry na charakteru substituentu R na dusíku karbamátové skupiny. Tak například, znamená-li ' R /1-chlorethylovou skupinu, je možno intermediární 3-karbamát izolovat z reakční směsi po reakci nadbytku isokyanátu -a dimerního alkaloidu obecného vzorce II chr.omtografií a lze jej záhřevem přesmyknout na odpovídající splrooxazolidindion. 3-karbamáty vzniklé reakcí s methylisokyanátem se přesmykují na spirooxazolidindiony již za standardních reakčních podmínek. Provádí-li se reakce při relativně nízké teplotě, je možno 3-karbamáty izolovat ve většině případů krátce po přidání isokyanátu. Déletrvající zahřívání není zde nutné. Izolovaný intermediární 3-karbamát se přesmykne na spirooxazolidindion několikahodinovým zahříváním na 30 až 110 °C.
3-karbamáty obecného vzorce III jsou nejen užitečné jako meziprodukty při syntéze spirooxazolidindionů, ale samy vykazují protinádorovou účinnost, jak dokládá jejich schopnost inhibvoat růst transplantovaných nádorů u myší.
Z reakční směsi se po reakci isokyanátu a dimerního indol-dihydroindolového alkaloidu obecného vzorce II, zejména v případě, použije-li se nadbytku isokyanátu a benzenu jako rozpouštědla, často izoluje druhý typ meziproduktu. Tímto meziproduktem je ve vodě rozpustná sraženina obsahující komplex alkaloidu z rodu Vinca a, pravděpodobně, více než 1 molekulu isokyanátu na každou molekulu alkaloidu. Nechá-li se například reagovat nadbytek /^-c^l^ll^i^i^lthylisokyanátu s VLB, -vytvoří vzniklý ve vodě rozpustný komplex sraženinu, která se izoluje filtrací. Roztok odfiltrovaného komplexu ve vodě poskytne po šestnáctihodinovém stání při teplotě místnosti 3“c()3-chlorcthyl)spirooxazolidindion. Další isokyanáty se ve styku s VLB a jinými dimerními alkaloidy z rostlin rodu Vinca chovají obdobným způsobem, ale pouze některé z komplexů (zřejmě v závislosti na charakteru skupiny R v isokyanátu obecného vzorce RNCO) jsou za obvyklých reakčních teplot izolovatelné.
Při provádění shora popsané reakce bez izolace intermediárního karbamátu obecného vzorce III se výchozí alkaloid obecného vzorce II ve formě volné báze rozpustí v inertním organickém rozpouštědle, jako v benzenu, a k roztoku se přidá žádaný Isokyanát obecného vzorce RNCO, obvykle v nadbytku. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem až do prakticky úplného ukončení vzniku oxazolidindionu, načež se ochladí. Odpařením rozpouštědla a nadbytku isokyanátu se jako zbytek získá příslušný oxazolidindion, který je možno dále Čistit, například chromatografií. Při shora uvedené reakci je možno používat i jiná inertní rozpouštědla, jako methylendichlorid, chloroform, toluen apod.
Používá-li se jako výchozí materiál 4-deacetylalkaloid, jako 4cdeacetyC-VLB nebo. 4cdeacetylvinkristin, je produktem reakce s isokyanátem 3-spiroc5“coxazolidinc2“,4“c -dion-4-karbamát (obecný vzorec III, kde
R7 znamená skupinu O—CO—NHR). Tyto oxazolidindion-4-karbamáty jsou rovněž účinnými protinádorovými činidly a jsou dále užitečné i jako meziprodukty pro přípravu odpovídajících sloučenin, v nichž R7 znamená hydroxylovou skupinu . nebo konečně acetoxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R7 znamená hydroxylovou skupinu, se při195343 pravují kyselou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce III, v němž R7 představuje acetoxyskupinu, například působením kyseliny chlorovodíkové, Tyto sloučeniny, v nichž R7 znamená hydroxylovou skupinu, je možno podrobit reakci s isokyanátem obecného vzorce RNCO za vzniku sloučenin, v nichž R7 představuje seskupení vzorce . o—C—NH—R .
II· o
Tato reakce je velmi jednoduchá, provádí se v inertním rozpouštědle . a s · výhodou za mírného záhřevu. Zmíněné karbamáty rovněž vznikají v případě, že se jako výchozí materiál při shora popsané reakci použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R6 představuje hydroxylovou skupinu.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli 3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dion-derivátů podle vynálezu s kyselinami se připravují tak, že se alkaloid ve formě volné báze smísí v inertním rozpouštědle s 1 molem žádané netoxické kyseliny. Je-li vzniklá sůl rozpustná, izoluje se odpařením rozpouštědla ve vaku. Je-li sůl v reakčním prostředí nerozpustná, vysráží se a lze ji izolovat filtrací. Některé anorganické soli se připravují poněkud odlišným způsobem. Tak například sůl s kyselinou sírovou se připravuje rozpuštěním volné báze obecného vzorce III v minimálním množství polárního ' organického rozpouštědla, jako ethanolu s úpravou pH tohoto roztoku zhruba na hodnotu 4,0 přikapáváním 2.% vodné kyseliny sírové v ethanolu. Vzniklý súlfát se izoluje odpařením rozpouštědel k suchu. Hydrochlorid je možno připravit analogickým způsobem přidáváním alkoholického roztoku chlorovodíku k alkoholickému roztoku volné báze. Adiční soli s kyselinami připravené shora uvedeným způsobem je možno čistit známými postupy, jako chromatografií nebo překrystalováním.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné jako meziprodukty pro přípravu dalších protinádorově účinných alkaloidů z rodu Vinca. Působením báze na oxazolidindion obecného vzorce III se získá Cs-kkrboxamidoderivát neobsahující acetylovou skupinu na C4. Tak například reakcí 3u-methyl-3-spiro-5“-oxazolldin-2“,4“-dionu-VLB s vodnou alkálií se získá Cs-N-methylkarboxamid 4-deacetyl-VLB. C3-karboxamidoderiváty alkaloidů z rostlin rodu Vinca, jako VLB, vinkristinu, leurosidinu a deoxy-VLB „A“ a „B“, jsou účinnými protinádorovými činidly ve veterinární oblasti. C3-karboxamldy leurosinu a leuroforminu, kteréžto alkaloidy spadají do rozsahu obecného vzorce II, jsou rovněž protinádorovýml činidly účinnými ' proti transplantovaným nádorům u pokusných zvířat.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II se buď izolují z listů rostliny Vin ca rosea, jako je tomu v případě VLB, vinkristinu, leurosidinu, leurosinu, leuroforminu, deoxy-VLB „A“ a „B“, nebo, znamená-li R6 v obecném vzorci Ii hydroxylovou skupinu, .se připravují kyselou hydrolýzou odpovídající sloučeniny, v níž . ' R6 představuje seskupení
O—C—CH3 .
II o
4-deacetylsloučeninu je možno, popřípadě reacetylovat na C4 postupem, který popsal Hargrove [Lloydia, 27, 340 (1964)], nebo acetylací za mírných podmínek, za použití 1 molu acetanhydridu. Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, s výjimkou vinkristinu, N-deformyl--eurokristmu, N-deformyl-leuroforminu a leuroforminu, jež se vesměs získávají z listů Vinca rosea, se připravují následovně:
1-methylovou' skupinu deoxy-VLB „A“ nebo „B“ apod. je možno oxidovat kysličníkem chromovým v ledové kyselině octové při teplotě —60 °C za vzniku směsi sloučenin, v nichž R2 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu. Pracuje se postupem popsaným v americkém patentovém spisu . č. 3 899 493. Sloučeniny, v nichž· R2 znamená atom vodíku, je možno formylovat a sloučeniny, v nichž R2 představuje · formylovou skupinu, je možno deformylovat.
Vynález ilustrují následující příklady .provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl >
Příprava 3“-methyl-3-spnO-5“-oxazolidin-2“,4“-dionu-VLB .
Připraví se roztok 2,84 g VLB ve · formě volné báze, ve 40 ml bezvodého benzenu. K tomuto roztoku se přidá 15 ml methyllsokyanátu a výsledná směs se cca · 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. · Reakční směs se ochladí a těkavé podíly se odpaří. Zbytek tvořený. 3“-methyl-3-spiró-5“oxazolidm-2“,4“-dicnem-VLB vzniklým při shora uvedené reakci se vyčistí chroma^rafií na 200 g silikagtlu aktivity · I. Sloupec se vymývá 1 litrem 4% methanolu v benzenu a pak 2,5 litru 6% methanolu v benzenu, jímž se vymyje 0,9764 g 3“-methyl-3-spiro-5“-oxaz olidin-2“,4“-dionu-VLB.
Mooekulární ion: 835.
NMR (hodnoty 5):
0,17, 0,88, 2,0, 2,60, 2,74, 2,78, 2,81, 3,08 (nový NCH3), 3,58, 3,60, 3,79, 4,52, 5,18,
5,41, 5,88, · 6,09, 6,64.
Hmotové spektrum: 849 (trans-methylace), 835, 817, 804, 776, 650, 543, 494, 355, 167, 154, 149, 135.
Za použití shora popsaného postupu se 270 mg VLB ve formě volné báze nechá re195343 agovat s n-butyllsokyanátem za vzniku 41 mg vyčištěného 3“-n-butyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dionu-VLB.
Hmotové spektrum:
iontová maxima při 891, 877, 859, 837, 836, 819, 818, 792, 747, 650, 543, 536 (512), 381, 380, 355, 341, 325, 295 (188), 154, 149, 135 a 136, 122, - 121, 107.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
0,66, 0,92, 1,3 až 1,7, 1,99, 2,07, 2,81, 3,61,
3,79, 5,17, 5,43, 5,87, 6,09, 6,61.
98,9 mg VLB ve formě volné báze se nechá reagovat s allylisokyanátem - za vzniku 31,3 mg vyčištěného - 3“-allyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dtonu-VLB.
Hmotové spektrum:
iontová maxima při 875, 861, 843 a 844, 830 a 831, 802 a 803 (784), 650, 543, 520, 380 a 381, 355, 295, 273, 242, 154, 149, 143, 136, 135, 122, 121, 107.
IČ (chloroform):
3440, 1810, 1740, 1610 cm1.
NMR (hodnoty 5):
0,66, - 0,88, 1,98, - 2,41, 2,80, 3,57, 3,60, 3,79,
4,14, 5,1 až 5,3, 5,43, 5,7 až 5,95, 6,08, 6,63.
P ř -í k 1 a d 2
Příprava 3“-methyl-3-spiro-5“-oxazolldin-2“,4“-dionu vinkristinu
Volná báze vinkristinu, získaná standardním postupem ze 158,3 mg vinkristin-sulfátu, se rozpustí v cca 15 ml bezvodého benzenu, k roztoku vinkristinu se přidá cca 2,5 ml methylisokyanátu, reakční směs se zhruba 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se ještě další 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Odpařením těkavých složek se získá 159,6 mg zbytku, který je rozpustný v methanolu, ale nerozpustný v methylendichloridu. Při preparatlvní chromatografil na tenké vrstvě v rozpouštědlovém systému ethylacetát — ethanol (3:1) se získají Čtyři pásy, z nichž třetím, podle pořadí polarity, je 3“-methyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dion vinkristinu. Získá se 26,3 mg vyčištěného materiálu s následujícími fyzikálními charakteristikami: Hmotové spektrum:
iontová maxima pří 863, 849, 831, 818, 806, 790, 751, 708, 647, 650, 635, 480, - 393, 369, 355, 283, 270, 268, 183, 171, 168, 154, -141, 136, 122, 121.
IČ (chloroform):
3440,' 1805, 1730 (a 1745), 1660 cm-1. NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
0,59, 0,88, 1,35, 1,68, 2,74, 2,78, 3,01, 3,65f 3,87, 4,41, 4,68, 5,20, 5,90, 6,81, 6,91, 8,12, 8,78. .
Příklad 3
Příprava 3“-methyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dionu l-demethyl-4-deacetyl-4- (N-methylkarbamoyloxy J-VLB
Za použití postupu popsaného v - příkladu - - 1 se 21,7 mg l-demethy--4-deacetyl-VLB - nechá reagovat s 3 ml methylisokyanátu v cca 12 ml bezvodého methylendichloridu za varu pod zpětným chladičem. - 3“lmethyll3-spiеOl -5“-oxazoИdinl2“,4“-dlon lldemethyl-4l -deacetyl-4- (N-methylkarbamoyloxy) -VIB vzniklý - při shora popsané reakci se izoluje postupem popsaným v příkladu 1 a vyčistí se preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití methanolu jako rozpouštědlového systému. Získá se 5,5 mg vyčištěného produktu, který má následující - fyzikální charakteristiky: '
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
2,75, 2,79, 3,08, 3,59, 3,76, 3,84, 4,76, 5,35,
5,19, 5,86, 6,26, 6,68.
IČ (chloroform) obsahuje nový pás při 1818 cm_1 a zvýšenou absorpci při 1740 cm-1 a 1130 cm-1.
Hmotové spektrum:
iontová maxima při 836, 834, 779, 777,
368, 256, 241, 213, 155 a - 149. .
P ř í k 1 a d 4
Příprava 3“- (/3-chlorethyl) ^-spiro-5“-oxazolidin-2“,4‘‘-dionu-VLB
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se 1,620 g VLB nechá reagovat s 15 ml /--ЫигеМуИзокуапё^ ve 100 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se - 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Sraženina tvořená ve vodě rozpustným komplexem VLB a /3chtoгethylisokyanátu se po vyloučení z ochlazeného - roztoku odfiltruje (1,692 g), rozpustí se v cca 30 ml vody a vodný roztok se cca 16 hodin míchá - při teplotě místnosti, načež se zalkalizuje - přidáním zředěného roztoku hydroxidu sodného. 3“- (/З-тйтеЛу!) l3-splrOl5“-гxazгlidín-2“,4“-dlon-VLB vzniklý při shora popsané reakci, který je v zásaditém roztoku nerozpustný, se vysráží a - extrahuje se methylendichloridem. Extrakty - se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek tvořený 3^(/3-^1^ethyl) -3-spiгo-5“-oxazгlldln-2“,4“-diгneml -VLB se vyčistí chromatografií na - sloupci 150 g silikagelu (aktivita I), který se - vymývá 6% methanolem v benzenu. Získá se 1,127 g vyčištěného materiálu, který má následující fyzikální charakteristiky: Hmotové špektrum:
iontová maxima při 883, 847, 816, 789, 650, 592, 591, 543, 506, 485, 451, -355, 295, 154, 136, 135, 122, 121, 107.
IČ (chloroform):
3650, 3570, 3440, 1805, 1745, 1610 cm-1. NMR - (deuteеochlгroform, hodnoty á):
0,67, 0,88, 2,01, 2,81, - 2,85, 3,61, 3,79, 3,87, . 5,19, 5,44, 5,89, 6,11 a 6,65.
Příklad 5
Příprava 3“,-(/?·chlorethyl)-3-spiег-5“- .
-oxazolidin-2“,4“-dionu-V.LB a 3-N-[/3-chlorethyljkarbamátu VLB .
K roztoku 481,2 mg VLB ve formě volné báze, ve 14 ml bezvodého benzenu se přidá 7,0 ml ,'(3-3hlorethyllsokyanátu, přičemž se okamžitě vyloučí sraženina. Reakční směs se cca 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se benzen odpaří, ve vakuu a odparek se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagtlu v rozpouštědlovém systému . ethylacetát — methanol (3:1). Společně se izolují dva neoddělitelné mobilní pásy (celkový výtěžek 379,4. mg) a získaný materiál se · podrobí znovu . chromat^^m Tato druhá chromatografie,· prováděná opět v rozpouštědlovém systému ethylacetát — . methanol ( 3 . : 1) · za použití pouze 47 mg směsi výše zmíněných dvou komponent na jednu preparativní desku, · . vede k rozdělení směsi na 3“-((3-ο!ι1^ethyl) -3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-díon-VLB (celkový výtěžek 147 .mg) a 3-N-((i-chlorethyl)karbamát VLB (celkový výtěžek '69 mg). Posledně zmíněná sloučenina má ' následující fyzikální charakteristiky: Hmotové spektrum:
iontová maxima při (881), 835, 821, 790, 763, 692, 591, 543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281, 278, 243, 188, 154, 149, 135.
iC (chloroform):
3645, 3575, 3450, 3405 (nový pás), 1730,
1675 ' (nový pás), 1610 cm1.
NMR . (dtuttrrchlrrofrrm, hodnoty δ):
0,88, 0,80, 1,35, 2,05, 2,76, 2,80, 3,60, 3,77, 5,32, 5,53, 5,84, 6,09, 6,60, 10,0 · (široký signál ).
Příklad 6
Příprava 3“-methyl-3-spieo-5“-oxazolidon-2“,4“-dionu 4-deacetyl-VLB
99,7 mg 3“lmethyl·3lSpiгo-5'‘-oxazoiddm-. ^“^“-dionu se cca 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem v 0,5 N vodné kyselině chlorOv^íkové. Vodný roztok se zalkalizuje a 3“lmethyll3lSpieo-5“lOxazolidon-2“,4“-dion4-deacety--VLB, který se vyloučí, protože je v zásaditém prostředí nerozpustný, se extrahuje mehylendichloridem. Methylendichloridové extrakty se spojí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití rozpouštědlové ' směsi ethylacetát — methanol (3 : 1). Hlavní pás obsahuje 3“-methyl-3-spirol5“-oxazrlidonl ^“^“-dion á-doucaty-V^LB (výtěžek vyčištěného materiálu 32,3 mg). Tento produkt, který při chermatrgeafii na tenké vrstvě ve třech dalších rozpouštědlových systémech dává vždy jen jedinou skvrnu, má následující fyzikální charakteristiky: Hmotové spektrum:
iontová maxima při 807, 793, 763, 762, 749, 734, 690, 493, 452, 408, 355, 295, 268, 167, 171, 154, 149, 143, 135, 122, 121, 107.
IC (chloroform):
3580, 3440, 1815, 1735, 1615 cm“1. . . '
NMR (dtutterchlreofrem, hodnoty δ):
0,80, 0,88, 2,70, 2,81, ' 2,90, 3,04, · 3,59,.' 3,76,
3,92, 4,20, 5,60, 5,88. .
P ř í k 1 á d 7
Příprava 3“lméthyl-3-spieo-5“-rxazolidin-2^411^^^ (N-methyl jkarbamátu 4-deacetyl-VLB
K roztoku 304 mg 4-deacetyl-VLB v 10 ml bezvodého benzenu se přidá 5 ml methylisokyanátu a výsledný roztok se cca 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek o hmotnosti 444,4 mg se podrobí chermatrgrafii na tenké vrstvě, z níž vyplývá, že ve zbytku jsou přítomny dvě látky. Tyto látky se oddělí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetát — . methanol (3 : : 1) jako rozpouštědlovém systému. Tímto způsobem · se · získá · vyčištěný 3“-methyl-3-spiř0l5“l0Xazq].ldml2“,4“ldion-4-(Nlmethyljkarbamát 4-deacety--VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami: Hmotové spektrum:
iontová maxima při 850, 807, 793, 775, 762, 734, 452, 355, 154 a 135.
UV (ethanol):
215 a 268 μΐπ s inflexemi při 290 a 298 um.
IC (chloroform):
3700, 3460, 1816, 1743, 1600 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
0,67, 0,88, 3,78, 2,81, 3,07, 3,60, 3,70, 5,0,
5,25, 5,30, 5,84, 6,08 a 6,03.
Tato sloučenina při standardním testu na inhibici mitózy zastavuje metafázi již při koncentracích 10~3 mmg/ml.
Příklade
Příprava 3“l3chlortthyl-3-spirr-5,‘l loxazolidinl2“,4“ldionu 4-deacety--VLB
K 96,9 mg 3“-/3chlórethyl-3lSpIeOl5“lrxazolidin-2“,4“-dionu VLB · se při teplotě 0 °C přidá 25 ml suchého methanolu nasyceného chlorovodíkem. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 18 hodin se míchá, načež se z ní odpaří ve vakuu rozpouštědlo. K zbytku se přidá voda a led, roztok se zalkalizuje hydroxidem amonným · a extrahuje se čtyřikrát methylendichlreidem. Methylendichloridové extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek o hmotnosti 88,6 mg se podrobí preparat^ní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (3:1) jako rozpruštёdlrvéhr systému. Pás· o Rf 0,4 se vymyje, čímž se získá 14,3 mg žádaného produktu s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotové spektrum:
841 (molekulární iont), 816, 782, 651, 543, 355, 295, 175, 167, 154, 149, 135, 125.
Příklad 9
Alternativní příprava 3“-Jchlorethyl-3-spiro-5“-oxazolldin-2“,4“-dionu 4-deacetyhVLB
K 9,86 g VLB ve formě volné báze, ve 200 ml suchého benzenu, se přidá 25 ml /3-chlorethylisokyanátu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem a sraženina se odfiltruje. 3,15 g materiálu se rozpustí ve 300 ml 0,1 N vodné · kyseliny chlorovodíkové ' a roztok se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí, zalkalizuje se hydroxidem amonným a extrahuje se methylendichloridem. Extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek o hmotnosti 2,80 g, tvořený 3“-1θ-chlorethyl-3-spiгrc5“-rxazolidin-2“,4“-dimem 4-deacety--VLB, se vyčistí chromatografií na silikagelu. Jako eluční činidlo se používá benzen se .stoupajícím obsahem methanolu. Získá se 192,0. mg produktu s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotové spektrum:
odpovídá hmotovému spektru produktu z příkladu 8.
NMR (deuterochloroform, hodnoty d):
0,81, 0,88, 2,25, 2,71, 2,99, 3,60, 3,76, 3,79,
3,93, · 5,61, 5,88, 6,00 a 6,63.
Příklad 10
Příprava solí
Soli oxazolidindionů a příslušných 3-karbamátů, odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci III, se připraví následovně:
Volná báze se rozpustí v minimálním množství ethanolu a pH roztoku se přikapáváním 2·/ kyseliny sírové v ethanolu sní ží na 4,0 ± 0,2. Hodnota pH se stanovuje tak, že · se z roztoku odeberou 2 kapky, zředí se vodou na objem 1 ml a za použití pH-metru se zjistí pH.
Kyselý ethanolický roztok se odpaří k suchu. Zbytek obsahující sůl s kyselinou sírovou je možno v případě potřeby překrystalovat · z methanolu nebo ethanolu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti transplantovaným nádorům u myší in vivo, a že vyvolávají zástavu metafáze v ovariálních buňkách čínských křečků v tkáňové kultuře. K důkazu účinku testovaných sloučenin podle vynálezu · proti transplantovaným nádorům u myší se používá postup dovolující aplikaci testované látky (obvykle intraperitoneální aplikaci) v dané dávce po 7 až 10 dnů po inokulaci nádorem.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky testů na myších s transplantovanými nádory, úspěšně léčených sloučeninami podle vynálezu. V prvním sloupci zmíněné tabulky · je uveden název testované sloučeniny, v druhém sloupci transplantovaný nádor, v třetím sloupci dávka nebo rozmezí dávek a počet . dnů, kdy byla příslušná dávka podávána, ve čtvrtém sloupci způsob podání (IP = podání intraperitoneální, PO = = podání orální) a v pátém sloupci inhibice růstu nádoru v procentech nebo prodloužení doby přežití v procentech (například u nádorů B16 a P388). Jednotlivé nádory se označují zkratkami · s následujícími významy:
ROS = Ridgewayův osteogenní ' sarkom GLS = Gardnerův lymfosarkom P1534(J) a P388 = leukémie CA 755 = adenokarcinom
B16 = melanom
T a b u 1 к а 1 . dávka ínhibice růstu nádoru nebo sloučenina mg/kg x dny nádor podání prodloužení doby přežití (%]
3“-methyl-3-spiro-5“-oxazolidin- GLS 3—5 x 10 PO 37—56 %
| CO | О | О О | |||
| гН | гЧ гН | О | О | ||
| X | X | о | ХХ°° | тН | гН |
| X ХЮ. | со | гН v | □ со х | X | X |
| θ' | А ΙΩ | r-Γ о^ I I | Mi 1 | 1> | | |
| О ГН 4 | 1 | 44 | юю« | 1 со | 1 ю |
| гЧ | θ' | О' о |
O p_i pL|
P-l >“< ни
| СП 1 | гЧ | | о тЧ | о тЧ | о гЧ | S | 3^ | ||
| г> | о | о | X | X | 1 | X | 00 | X. х |
| X | X | X | Ю со | сэ | о | о | X | |
| LO схГ | со о~ | М1 1 | θ' 1 | гН | X ю | θ' | | 1О со | f7 |
| 1 о | 1 ю о | со | 1 ю сГ | ю Ьч сГ | 1 00 | м< о | м<° о’4 |
| о гЧ | со | ю Г? | СП СП | СП | СП | ю СП ш | со | Н—1 М1 со | о гЧ |
| см | гЧ | (S | д о | тЧ | см | ||||
| гЧ | 5ζ ш | о | о | 0 < | PD | ю | гН | ||
| 0 гЧ | CD | гЧ | д | ||||||
| Рч | Рч |
'cd tí о
>
'«d чн Η Й ω
О'4
Ьч CM
| 1>ч | X | ||
| X | X | X | Ол |
| 1П | cd | гЧ | |
| СМ | с\Г | гН | 1 |
ю θ'
Jak vyplývá z výše uvedené tabulky, oxazolidindiony podle vynálezu jsou účinné i při orálním- podání Tato účinnost při orálním podání je zcela neočekávatelná, protože komerční léčiva VLB a vinkristin nevykazují při orálním podání takovou účinnost proti -stejným nádorům u pokusných zvířat., Tak například 3“'-methyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dion-VLB a jeho 3“-[/3-clilorethyl)analog vykazují při orálním podání v dávkách 6 až 7 a 3 až 6 mg/kg 100.% inhlbiční účinnost proti GLS, ROS a CA755, zatímco VLB a vinkristin jsou, pokud vůbec, tak jen nepatrně účinné v dávkách 2, resp. 2 až
4,5 mg/kg a při vyšších' dávkách jsou obvykle již toxické. V případě parenterálního podání (intraperitoneální podání) jsou účinnost na inhibici růstu nádorů nebo na prodloužení doby přežití srovnatelné. Oxazolidindlony podle vynálezu vykazují tuto účinnost v dávkách 0,5 až 0,75 mg/kg, VLB v dávkách 0,4 až 0,45 mg/kg a vinkristin v dávkách 0,2 až 0,25 mg/kg.
Při použití nových oxazolidindionů podle vynálezu jako protinádorových činidel u savců je možno používat bud1 parenterálního, nebo orálního způsobu podání. K přípravě lékových forem pro orální podání se vhodné -množství farmaceuticky upotřebitel né soli bazické sloučeniny obecného - vzorce III s netoxickou 'kyselinou smísí se - škrobem nebo jinými nosnými nebo pomocnými látkami a směsí se plní zasouvací želatinové kapsle tak, že· každá kapsle obsahuje 7,5 až 50 mg účinné složky. - Obdobně je možno farmaceuticky upotřebitelnou sůl mísit se škrobem, pojidlem a kluznou látkou a ze směsi lisovat tablety, ' z nichž každá obsahuje 7,5 až 50 mg výše zmíněné soli. - Mají-li se používat nižší nebo dílčí dávky, je možno tablety opatřit zářezy. V případě ' parenterálního podání se dává přednost aplikaci intravenózní, i když u menších savců, jako u myší, se používá podání intraperitoneální. K parenterální aplikaci se používají isotonické roztoky obsahující 1 až 10 mg/ml soli oxazolidindionů obecného vzorce III. Sloučeniny podle vynálezu se aplikují v dávkách od 0,01 do ' 1 mg/kg, s výhodou - od 0,1 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, jednou nebo dvakrát týdně nebo každé dva týdny, a to v závislosti jednak na účinnosti, jednak na toxicitě účinné látky. ' Alternativně je možno terapeutickou dávku aplikovat i na povrch těla. V tomto případě se aplikuje 0,1 až 10 mg účinné látky na -m2 povrchu těla savce každých 7 nebo 14 dnů.
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (4)
1. Způsob výroby derivátů dimerních indol-dihydroindoldionů obecného vzorce skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, zbytek vzorce
CHz—CHX—CH3 nebo
CH2—CHzX, kde X představuje brom nebo chlor,
R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo formylovou skupinu, buď jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a . druhý z těchto symbolů ethylovou skupinu, a Rs představuje atom vodíku, nebo
R4 a R5 - společně tvoří epoxidový kruh a R3 znamená ethylovou skupinu,
R7 představuje zbytek vzorce nebo
O—C—N—R II o
O—C—GH3 , II o ve kterém
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou
R8 znamená atom vodíku a
R9 představuje methoxyskupinu nebo
R8 - a R9 společně tvoří jednoduchou vazbu mezi C4“ a N3“, vyznačující se tím, že se dímerní ce
indol-dihydroindol obecného vzor- ve kterém
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam a
R6 představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce
O—C—CH3 , II o nechá reagovat s 'isokyanátem obecného vzorce
RNCO ve kterém R má shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se dimerní indol-dihydroindoldion obecného vzorce II a isokyanát smísí a zahřívají na teplotu od 30 do 110 °C za vzniku spirooxazolidindionu obecného vzorce III, ve kterém R8 a R9 společně tvoří vazbu mezi C4“ a N3“.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, k výrobě 3“-methyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dio- nu vinkaleukoblastinu, vyznačující se ' tím, že se zahřívá směs vinkaleukoblastinu ve formě volné báze a methylisokyanátu.
4. Způsob podle bodů 1 nebo 2, k výrobě 3“-n-butyl-3-spiro-5“-oxazolidin-2“,4“-dio-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/747,575 US4096148A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195343B2 true CS195343B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=25005690
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777940A CS195344B2 (en) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Method of producing spirooxazolidindiones |
| CS777939A CS195343B2 (en) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777940A CS195344B2 (en) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Method of producing spirooxazolidindiones |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4096148A (cs) |
| JP (1) | JPS5371100A (cs) |
| AR (1) | AR218467A1 (cs) |
| AT (2) | AT361638B (cs) |
| AU (1) | AU513936B2 (cs) |
| BE (1) | BE861417A (cs) |
| BG (2) | BG33436A3 (cs) |
| CA (2) | CA1103664A (cs) |
| CH (2) | CH634076A5 (cs) |
| CS (2) | CS195344B2 (cs) |
| DD (2) | DD134227A5 (cs) |
| DE (1) | DE2753791A1 (cs) |
| DK (2) | DK144916C (cs) |
| ES (2) | ES464764A1 (cs) |
| FR (1) | FR2372839A1 (cs) |
| GB (1) | GB1590649A (cs) |
| GR (2) | GR67244B (cs) |
| HK (1) | HK57281A (cs) |
| HU (2) | HU180725B (cs) |
| IE (1) | IE46105B1 (cs) |
| IL (1) | IL53506A (cs) |
| MX (1) | MX4326E (cs) |
| MY (1) | MY8200176A (cs) |
| NL (1) | NL7713336A (cs) |
| NZ (1) | NZ185818A (cs) |
| PL (2) | PL106522B1 (cs) |
| PT (2) | PT67343B (cs) |
| RO (2) | RO74137A (cs) |
| SE (2) | SE436036B (cs) |
| SU (2) | SU843753A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA777237B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181874B (en) * | 1977-08-08 | 1983-11-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine |
| US4357334A (en) * | 1980-03-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
| US4362664A (en) * | 1980-12-29 | 1982-12-07 | Eli Lilly And Company | Vinblastine oxazolidinedione disulfides and related compounds |
| EP0124502B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1991-06-12 | OMNICHEM Société anonyme | Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués |
| HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT649883A (cs) * | 1960-05-24 | |||
| HU165986B (cs) * | 1973-02-16 | 1974-12-28 | ||
| AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| US4012390A (en) * | 1974-10-16 | 1977-03-15 | Eli Lilly And Company | Vinblastinoic acid |
-
1976
- 1976-12-06 US US05/747,575 patent/US4096148A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-11-30 RO RO7792262A patent/RO74137A/ro unknown
- 1977-11-30 SE SE7713586A patent/SE436036B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 PT PT67343A patent/PT67343B/pt unknown
- 1977-11-30 CA CA292,072A patent/CA1103664A/en not_active Expired
- 1977-11-30 SE SE7713587A patent/SE435930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 GB GB49906/77A patent/GB1590649A/en not_active Expired
- 1977-11-30 RO RO7792261A patent/RO75391A/ro unknown
- 1977-11-30 CS CS777940A patent/CS195344B2/cs unknown
- 1977-11-30 CS CS777939A patent/CS195343B2/cs unknown
- 1977-11-30 GR GR54898A patent/GR67244B/el unknown
- 1977-11-30 NZ NZ185818A patent/NZ185818A/xx unknown
- 1977-11-30 PT PT67342A patent/PT67342B/pt unknown
- 1977-11-30 GR GR54897A patent/GR67243B/el unknown
- 1977-11-30 CA CA292,101A patent/CA1082180A/en not_active Expired
- 1977-12-01 IL IL53506A patent/IL53506A/xx unknown
- 1977-12-01 NL NL7713336A patent/NL7713336A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-02 BG BG037936A patent/BG33436A3/xx unknown
- 1977-12-02 DE DE19772753791 patent/DE2753791A1/de active Granted
- 1977-12-02 BG BG037937A patent/BG33437A3/bg unknown
- 1977-12-02 JP JP14561377A patent/JPS5371100A/ja active Granted
- 1977-12-02 FR FR7736437A patent/FR2372839A1/fr active Granted
- 1977-12-02 BE BE1008557A patent/BE861417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ES ES464764A patent/ES464764A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 AT AT868777A patent/AT361638B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 PL PL1977202660A patent/PL106522B1/pl unknown
- 1977-12-05 CH CH1486177A patent/CH634076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 HU HU77EI7723A patent/HU180725B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 PL PL1977202659A patent/PL110671B1/pl unknown
- 1977-12-05 ZA ZA00777237A patent/ZA777237B/xx unknown
- 1977-12-05 SU SU772549952A patent/SU843753A3/ru active
- 1977-12-05 MX MX776608U patent/MX4326E/es unknown
- 1977-12-05 IE IE2469/77A patent/IE46105B1/en unknown
- 1977-12-05 SU SU772549000A patent/SU865127A3/ru active
- 1977-12-05 DK DK541177A patent/DK144916C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 CH CH1486277A patent/CH632516A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AU AU31230/77A patent/AU513936B2/en not_active Expired
- 1977-12-05 DK DK541077A patent/DK145001C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ES ES464765A patent/ES464765A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 HU HU77EI771A patent/HU180724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT868877A patent/AT353987B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-06 DD DD77202423A patent/DD134227A5/xx unknown
- 1977-12-06 DD DD77202424A patent/DD134228A5/xx unknown
- 1977-12-06 AR AR270267A patent/AR218467A1/es active
-
1981
- 1981-11-19 HK HK572/81A patent/HK57281A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY176/82A patent/MY8200176A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1225490A3 (ru) | Способ получени производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей | |
| US5932588A (en) | Camptothecin compounds with combined topoisomerase I inhibition and DNA alkylation properties | |
| US5446047A (en) | Camptothecin analogues | |
| RU2086548C1 (ru) | Дигидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU3225397A (en) | Selected derivatives of k-252a | |
| CZ213693A3 (en) | Diindolepyrrolbenzodiazocines, process of their preparation and use, and a pharmaceutical mixture based thereon | |
| US6268375B1 (en) | 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition | |
| CS195343B2 (en) | Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones | |
| US6403636B1 (en) | Xanthone compounds, their preparation and use as medicament | |
| CN101397302A (zh) | 9-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 | |
| HU176226B (en) | Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives | |
| JP2004518650A (ja) | 抗腫瘍カルバゾール | |
| BRPI0714672A2 (pt) | derivados de camptotecina com atividade antitumor | |
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Anastasiou et al. | On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity | |
| EP0847397B1 (en) | water-soluble c-ring analogues of 20 (s)-camptothecin | |
| USRE30561E (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| US4160767A (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| USRE30560E (en) | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids | |
| RU2200163C2 (ru) | Карбоциклические аналоги 20(s)-камптотецина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
| KR810001489B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 |