CS195344B2 - Method of producing spirooxazolidindiones - Google Patents
Method of producing spirooxazolidindiones Download PDFInfo
- Publication number
- CS195344B2 CS195344B2 CS777940A CS794077A CS195344B2 CS 195344 B2 CS195344 B2 CS 195344B2 CS 777940 A CS777940 A CS 777940A CS 794077 A CS794077 A CS 794077A CS 195344 B2 CS195344 B2 CS 195344B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vlb
- group
- derivatives
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 18
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 16
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- -1 VLB and vincristine Natural products 0.000 description 8
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 2
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IEWSUUSSJFUSBS-UHFFFAOYSA-N 3a,4-dihydro-1H-indole-2,3-dione 1H-indole Chemical compound N1C(C(C2CC=CC=C12)=O)=O.N1C=CC2=CC=CC=C12 IEWSUUSSJFUSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 4-Desacetoxyvinblastine Natural products CC[C@]1(O)C[C@@H]2CN(CC[C@H]3[C@@H](Nc4ccccc34)[C@@](C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)[C@H]7[C@](O)(C[C@]8(CC)C=CCN9CC[C@]67[C@H]89)C(=O)OC)C1 LVINNLJJGRZGKQ-VMJLQBTBSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N leuroformine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OBEIXXHHUOSBLA-UQUCNHJPSA-N n-deformylvincristine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OBEIXXHHUOSBLA-UQUCNHJPSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229950003670 vinrosidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-spiro-5”-oxazolidin-2”,4”-dionderivátů alkaloidů z rostlin rodu Vinca, užitečných jako protínádorová činidla.
Předmětem vynálezu je způsob výroby spirooxazolidindionů obecného vzorce I,
ve kterém
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo formylovou skupinu, buď jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a druhý z těchto symbolů ethylovou skupinu, a R5 představuje atom vodíku, nebo
R4 a R5 společně tvoří epoxidový kruh a R3 znamená ethylovou skupinu, a
R6 představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce
О—С—СНз, «· о
vyznačující se tím, že se dimerní indol-dihydroindoldion obecného vzorce II,
ve kterém
R2, R3, R4, R5 a R® mají shora uvedený význam, nechá reagovat s dlmethylkarbonátem 'v přítomnosti natriumhydridu.
Výrazenl „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku” ve shora uvedených obecných vzorcích se označují takové alkylové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, n-propylová, isobutylová, n-butylová, i-sopropylová, sek.butyl-ová a terc.butylová, ' a výrazem „alkenylová skupina se 3 nebo· 4 atomy uhlíku” se označují skupiny allylová, methallylová a krotylová.
Bylo zjištěno, že některé přírodní alkaloidy získávané z Vinca rosea jsou účinné při léčbě experimentálních zhoubných nádorů u zvířat. Mezi ' tyto alkaloidy náležejí leurosin (viz americký patentní spis č. 3 370 057], vinkaleukoblastin · (vinblastin), dále označovaný jako VLB (viz americký patentní spis č. 3-097 137), leuroformin (viz belgický patentní spis č. 811110), leurosidln (vinrosidin) a leurokristin (vinkristin) (oba viz americký patentní 'spis č. 3 205 220), deoxy-VLB „A” · a ,,B” [viz Tetrahedron Letters, 783 (1958)], 4-desacetoxyvinbla-stin (viz americký patentový spis č. 3 954 773), 4-desacetoxy-3’-hydroxyvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 994 554), leurokolombin (viz americký · patentový spis č. 3 890' 325) a vinkadiolin (viz americký patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaloidů, jmenovitě VLB a vinkristin, jsou nyní na trhu jako léčiva k léčbě zhoubných nádorů, zejména leukémií a příbuzných chorob v humánní medicíně. Účinnějším a užitečnějším činidlem při léčbě leukémií je vinkristin, který se však mezi antineoplastickými alkaloidy v Vinca rosea vyskytuje v menší · míře. Zmíněné alkaloidy se obvykle aplikují intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z rostlin rodu Vinca byly omezeny, řadou okolností. V první řadě je třeba mít na zřeteli, že . struktura molekul těchto- · látek .je neobyčejně složitá a že je · obtížné vyvinout · chemické reakce, které by ovlivňovaly jen specifické skupiny molekuly a nenapadaly skupiny jiné. Za druhé pak z frakcí získaných z Vinca rosea nebo z příslušných alkaloidů byly izolovány nebo vyrobeny alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutické vlastnosti a stanovení těchto· látek vedlo k závěru, že tyto· sloučeniny jsou úzce · příbuzné . s aktivními alkaloidy. Zdá se tedy, že antiplastická účinnost je· omezena na velmi specifické struktury, a vyhlídky na získání účinnějších látek modifikací těchto struktur se zdají jen velmi nízké. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů se zařadila příprava dihydro-VLB (viz americký patentový spis č. 3 352 868) a náhrada acetylové skupiny na uhlíku v poloze 4 (uhlík označený číslem 4 ve shora uvedené očíslované struktuře cyklického systému alkaloidů z rostlin rodu Vinca) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznými acylovými skupinami (viz americký patentový spis č. 3 392 173). · Některé z těchto derivátů' jsou schopné prodloužit život myší infikovaných leukémií P 1534. Jeden z těchto derivátů, v němž C4-acetylovou skupinu VLB nahrazuje skupina chloracetylová, je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž C4-acetylovou skupinu VLB nahrazuje, N,N-dialkyíglycylová skupina (viz americký patentový spis č. 3 387 001). Byly rovněž připraveny Сз-kkrboxamidoderiváty VLB, vinkristinu, vinkadiolinu apod. a bylo zjištěno, že jsou účinnými protinádorovými činidly (viz belgický patentový spis č. 813 168). Tyto sloučeniny jsou neobyčejně zajímavé, protože například 3-karboxamidy VLB jsou účinnější proti· Ridgewayovu osteogennímu sarkomu a Gardnerovu · lymfosarkomu než VLB, z něhož jsou odvozeny. Určité z těchto amidoderivátů se co do účinnosti proti těmto nádorům přibližují účinnosti vinkristinu. Jeden z těchto amidů, a to Сз-karboxamid 4-desacety--VLB nebo vindesin, je v současné době podrobován klinickým zkouškám na lidech a bylo zjištěno, že je účinný u určitých leukémií. U lidí se vindesin jeví jako méně neurotoxlcký než vinkristin.
Jedním z hlavních problémů medicíny je léčba a sledování neoplastických chorob u lidí. Existuje celá řada těchto· . chorob a značná specifičnost u sloučenin vykazujících účinnost proti různým chorobám z této oblasti. I malé modifikace struktury příslušné sloučeniny mohou ovlivnit jak specifičnost, tak účinnost. Tyto nové deriváty alkaloidů z rostlin rodu Vinca jsou vítanými novými zbraněmi v arsenálu chemoterapeutiků hledajících nové způsoby léčby neoplastických chorob.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III je možno genericky popsat jako deriváty ' VLB·,· ' kde znamená R6 ačetoxyskupinu, ' R2 methylovou skupinu, R3 hydroxylovou skupinu, R4 ethylovou skupinu a R5 atom vodíku, ' nebo jako deriváty vinkristinu, kde znamená R6 ' acetoxyskupinu, R2 formylovou skupinu, R3 hydroxylovou skupinu, R4 ethylovou skupinu a R5 atom vodíku, jako deriváty desmethylVLB (známého' rovněž pod označením desformylvinkristin), kde znamená R6 acetoxyskupinu, R2 atom vodíku, R3 a R4 hydroxylovou; resp. ethylovou skupinu a R5 atom vodíku, jako deriváty leurosldinu, kde znamená R6 acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 ethylovou skupinu, R4 hydroxylovou skupinu a R5 atom vodíku, jako' deriváty deoxy-VLB „A”, kde znamená R6 acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 a R5 atomy vodíku a R4 ethylovou skupinu, jako deriváty deoxy-VLB „B”, kde R6, R2 a R5 mají stejný význam jako u deoxy-VLB' „A”, ale R3 znamená ethylovou skupinu ' a R4 atom vodíku, jako' deriváty leurosinu, kde znamená R6 acetoxyskupinu, R2 methylovou skupinu, R3 ethylovou skupinu a R4 a R5 'společně tvoří .«-epoxidový kruh, nebo jako deriváty leuroforminu, což je odpovídající sloučenina, v níž R2 znamená formylovou skupinu. Sloučeniny podle vynálezu byly pojmenovány jako S-spiro-S^oxazolidindionové deriváty příslušných alkaloidů uvedených výše. Tak například oxazolidindion odvozený od VLB by bylo možno pojmenovat jako 3-spiro-5”ldlxazolidinl2”,4”-dion-3-demethoxykarbonyl^-dehydroxy-VLB. V souhlase s výše uvedeným názvem jde tedy o sloučeninu, v níž spiroatomem je uhlík v poloze 3 cyklického systému alkaloidů z rostlin rodu Vinca a uhlík v poloze 5” kruhového systému oxazolidindionu. Při systematickém pojmenování sloučenin podle vynálezu se výrazem ,,3-demethoxykarbonyl-3-dehydroxy” označuje skutečnost, že methoxykarbonylová skupina a hydroxylová skupina v poloze 3 byly nahrazeny oxazolldinovým kruhem (nebo do tohoto kruhu zahrnuty). K zjednodušení názvosloví sloučenin podle vynálezu bude však nadále ' výraz ,,3-demethoxykarbonyl-3-dehydroixy” vynechán, protože z přítomnosti oxazolidinového kruhu v každé z těchto sloučenin je zřejmé, že došlo k náhradě hydroxylové skupiny a methoxykarbonylové skupiny na uhlíkovém ' atomu v poloze 3 alkaloidu z rodu Vinca. ' Je tedy zřejmé, že každý z níže uvedených názvů oxazolidindionu v sobě zahrnuje i výraz „3-demethoxykarbonyl-3-dehydroxy”.
Mezi netoxické kyseliny použitelné pro přípravu farmaceuticky upotřebitelných adičních 'solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami náležejí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, dusitá, fosforitá a podobné kyseliny, jakož i netoxické organické kyseliny, včetně alifatických monokarbo>xylových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alka ňových kyselin, hydroxyalkanových kyselin a alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin apod. Mezi takovéto' farmaceutický upotřebitelné soli tedy náležejí sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenofosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty propionáty, dekanoáty, kapryláty, akrylály, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, ' maleáty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, to-luensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, 2-hydroxybutyráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, tertráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen^-sulfonáty a podobné soli.
Při práci způsobem podle vynálezu se postupuje tak, že 'se natriumhydrid 'suspenduje v inertním organickém rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, k suspensi se přidá výchozí alkaloid ' obecného- vzorce II a pak dimethylkarbonát. Reakční směs se míchá při teplotě ' místnosti až do prakticky úplného ukončení vzniku oxazolidindionu. Odpařením rozpouštědla se jako zbytek získá žádaný oxazolidindion, který je možno dále čistit, jako například chromatografií. Mezi, další inertní rozpouštědla, která je možno použít ke shora popsané reakci, náležejí methylendichlorid, chloroform apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ve kterém R znamená atom vodíku, se s výhodou připravují následujícím alternativním postupem:
Například vindesín. se nechá reagovat s dimethylkarbonátem v přítomnosti natriumhydridu. Produkt této reakce obsahuje nesubstituovaný spirooxazolidindionový kruh, ale obsahuje rovněž na Cá hydroxylovou skupinu namísto skupiny acetoxylové. Reakcí této· sloučeniny s 1 mol acetanhydridu za mírných reakčních podmínek se získá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R6 znamená acetoxyskupinu.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli 3-spirol5”lOxazolidin-2”,4”-dion-derivátů podle vynálezu . s kyselinami se připravují tak, že se alkaloid ve formě volné báze smísí v inertním rozpouštědle s 1 mol žádané netoxické kyseliny. Je-li vzniklá sůl rozpustná, izoluje se odpařením rozpouštědla ve vakuu. Je-li sůl v reakčním prostředí nerozpustná, vysráží se a lze ji izolovat filtrací. Některé anorganické soli se připravují poněkud odlišným způsobem. Tak například sůl s kyselinou sírovou se připravuje rozpuštěním volné báze obecného vzorce ' I v minimálním množství ' polárního organického rozpouštědla, jako ethanolu, a úpravou pH tohoto' roztoku zhruba na hodnotu 4,0 přikapáváním 2°/o vodné kyseliny sírové v etha195344 nolu. Vzniklý sulfát se izoluje odpařením rozpouštědel k suchu. Hydrochlorid je možno připravit analogickým způsobem přidáváním alkoholického roztoku chlorovodíku k - alkoholickému roztoku volné báze. Adiční •soli s kyselinami připravené shora uvedeným způsobem je možno čistit známými postupy, jako chromatografií nebo překrystalováním.
Výchozí Cs-karboxamidy - obecného vzorce II se připravují postupem popsaným v belgickém patentovém spisu č. 813 018 z alkaloidů buď izolovaných z listů Vinca rosea, jako- je tomu v případě . - VLB, vlnkristinu, leurosidinu, leurosinu, léuroforminu, deoxy-VLB ' „A” á „B”, nebo, znamená-li R6 v obecném vzorci II hydrďxylovou skupinu, se připravují kyselou hydrolýzou odpovídající sloučeniny, v níž R6 představuje seskupení O—C—CH3. 4-Desacetylsloučeni'nu je možno
O popřípadě reacetylovat na C4 postupem, který popsal Hargrove [Lloydia, 27, 340 (1964) ] nebo acetylací za mírných - podmínek, za použití 1 mol . acetanhydridu. Výchozí látky •obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, s výjimkou vinkristinu, N-deformyl-leurokristinu, N-deformyl-leuroforminu a leuroforminu, jež se vesměs získávání z listů Vinca rosea, se připravují oxidací 1-methylové skupiny deoxy-VLB „A” nebo „B” apod. kysličníkem chromovým v ledové kyselině octové při teplotě —60 °C za vzniku směsi sloučenin, v nichž R2 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu. Pracuje se postupem popsaným ' v americkém patentovém spisu č. 3 899 493. Sloučeniny, - v nichž R2 znamená atom vodíku, je možno- formylovat a sloučeniny, v nichž R2 představuje - formylovou skupinu, je možno deformylovat.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vsak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad -1
Příprava 3-spiro-5”-oxazolidin-2”,4”-dionu-VLB
K suspensi 208,0 mg natriuhydridu (ve formě 50% disperze v oleji) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá - 200,9 mg vindesinu (Сз-karboxamid-VLB). Směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 4,0 ml dimethylkarbonátu, reakční směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpařením zbaví těkavých složek. K odparku se přidá voda a - vodný roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se třikrát extrahuje methylendlchloridem a methylendichloridové extrakty - se odloží. Vodná vrstva se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se vysráží 3-spiro-5”-oxazolidin-2”,4”-dion-VLB, - který je v zásaditém prostředí nerozpustný. Tento materiál se čtyřikrát extrahuje methylendichloridem, methylendichloridové- extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek o hmotnosti 98,4 mg se - podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě -silikagelu v rozpouštědlovém systému tvořeném směsí stejných dílů ethylacetátu a methanolu. Chromatogram obsahuje čtyři pásy, z nichž čtvrtý je ' tvořen 3-spiro-5”-oxazolidin-2”4”-dionem-4-desacetyl-VLB. Tento pás se - mechanicky odebere, produkt se ze silikagelu vymyje a rozpouštědlo se z eluátu odpaří. Zbytek o hmotnosti - 10,9 mg má následující fyzikální charakteristiky:
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 0,90, 2,87, 3,57, 3,65, 3,84, 3,95, 5,5 — 6,0, 6,08, 8,5.
IC: - 3680, 3470, 1810, 1735, 1620, 1505, - 1460, 1435, 1335, -1010, 910 cm-1.
Hmotové spektrum: iontová maxima při 807, 793, 763, 749, 718, 706, 692, - 690, 634, 434, 422, 408, 355, 351, 325, 323, 297, 295, 269, 268, 187, 167, - 154, 149 a 135. Ionizace polem — molekulární ionty při 779, 753, 735.
Oxazolidindiony neobsahují substitue-nt na dusíkovém atomu v kruhu mohou existovat v tautomerních formách, v nichž atom vodíku na dusíkovém atomu v kruhu může být enolizován s kteroukoli z karbonylových skupin přítomných na kruhu za vzniku hydroxyoxazolinonu. Tak konkrétně oxazolidin-2,4-dion může tautomerizovat buď na 2-hyd^y-ž^azo^-á-on, nebo na 4-hydroxy-3-oxazolin-2-on. Předpokládá se, že produkt shora popsané - reakce obsahuje nejméně dvě z těchto tautomerních forem, pokud neobsahuje všechny tři.
Příklad 2
Příprava solí
Soli oxazolldindionů odpovídajících shora - uvedenému obecnému vzorci I se připravují následovně:
Volná báze se rozpustí v minimálním množství ethanolu a pH roztoku se - přikapáváním 2% kyseliny sírové v ethanolu sníží na 4,0 + 0,2. Hodnota pH - se -stanovuje tak, že se z roztoku odeberou 2 kapky, zředí se vodou na objem 1 ml a za použití pH-metru se zjistí pH.
Kyselý ethanolický - roztok se odpaří k suchu. Zbytek obsahující sůl s kyselinou sírovou je možno- v případě potřeby překrystalovat z methanolu nebo ethanolu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu- jsou účinné proti transplantovaným nádorům u myší in vivo a že vyvolávají zástavu metafáze v ovariálních buňkách čínských křečků v tkáňové kultuře. K důkazu účinku testovaných sloučenin podle vyná:10 lezu proti transplantovaným nádorům u myší se používá postup dovolující . · aplikaci. . testované látky (obvykle intrapeřitoneáihi ” aplikaci) . . v dané dávce po 7 až ' 10 dnů po inokulaci nádorem. . . .
V následující tabulce jsou ' uvedeny výsledky testů na myších s transplantovanými nádory, úspěšně léčených sloučeninami podle vynálezu. V prvním sloupci zmíněné ta bulky je uveden název testované sloučeni.ny,, v. dpuhém sloupci ' transplantovaný nádor (B16 =ť melanomj, ve třetím sloupci dávka nebo rozmezí . . dávek a počet dnů, . kdy byla příslušná dávka podávána. · ve čtvrtém sloupci způsob podání (IP . —’ 'podání intraperitoneální) a v pátém sloupci inhibice růstu nádoru v procentech nebo prodloužení doby přežití v procentech. . · . Tabulka · gy i., 7 inhibice růstú^ádTuniěbo·'
Sloučenina nádor dáMka podání prodloužení doby .přežití mg/kg x .dny . - (%) ' - ' ' . g;.
3-spiró-5”-Oxazolidin-2”,4”- 62-92 % ' (0-3 neurčitá přežití)* * ]
-dion VLB B16 0,2—0,8X10 IP
Legenda: ,· .
* ] zvířata přežívají po dobu 60 dnů až dokonce pokusu.
Při použití nových oxazolidindionů podle vynálezu jako . protinádorových činidel u •savců je možno používat buď parenterálního nebo orálního způsobu podání. K přípravě lékových forem pro· orální podání se vhodné množství farmaceuticky upotřebitelné soli bázické sloučeniny obecného vzorce I s netoxickou kyselinou smísí se škrobem nebo jinými nosnými nebo pomocnými látka, mi a směsí se plní zasouvací želatinové kapsle tak, že každá kapsle 'obsahuje 7,5 až 50 mg účinné ' složky. Obdobně . je možno farmaceuticky ' upotřebitelnou sůl mísit se škrobem, pojidlem a kluznou látkou a ze směsi lisovat tablety, z nichž každá obsahuje 7,5 až 50. mg výše zmíněné soli. Mají-li se používat nižší nebo dílčí dávky, je mož no tablety opatřit zářezy. V ' případě parenterálního' ' podání se dává přednost aplikaci intravenózní,· i; když . u menších savců, jako u myší, se používá podání intraperitoneální. K parenterální aplikaci se používají isotonické roztoky obsahující 1 až 10 mg/ml soli oxazólidmdionu obecného- vzorce I. Sloučeniny podle vynálezu -se aplikují v dávkách od 0,1 do 1 mg/kg, s výhodou .od 0,1 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, jednou nebo dvakrát . .týdně nebo· každé . dva týdny, a to v ' závislosti jednak na ' účinnosti, jednak na toxicitě účinné látky. Álternativ• ně je možno terapeutickou dávku aplikovat i . na . povrch těla. V tomto případě se aplikuje 0,1 až 10 mg' účinné látky na m2 povrchu těla savce každých 7 nebo 14 dnů.
Claims (2)
1. Způsob výroby spirooxazolidindiónů obecného vzorce I, vyznačující se tím, že še dimerní indol-dihydroindoldlon obecného vzorce П,
R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo formylovou skupinu, buď jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a druhý z těchto symbolů ethylovou skupinu, a R5 představuje atom vodíku, nebo
R4 a R5 společně svoří epoxidový kruh a R3 znamená ethylovou skupinu, a
R6 představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce ve kterém
R2, R3, R4, R5 a R6 m.ají shora uvedený význam, nechá reagovat s dimethylkarbonátem v přítomnosti natriumhydridu.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě 3-spiro-5”-oxazolidin-2”,4”-dionu vinkalenkoblastinu, vyznačující se tím, že se vindesin nechá reagovat s dimethylkarbonátem v přítomnosti natriumhydridu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/747,575 US4096148A (en) | 1976-12-06 | 1976-12-06 | Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195344B2 true CS195344B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=25005690
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777940A CS195344B2 (en) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Method of producing spirooxazolidindiones |
| CS777939A CS195343B2 (en) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777939A CS195343B2 (en) | 1976-12-06 | 1977-11-30 | Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4096148A (cs) |
| JP (1) | JPS5371100A (cs) |
| AR (1) | AR218467A1 (cs) |
| AT (2) | AT361638B (cs) |
| AU (1) | AU513936B2 (cs) |
| BE (1) | BE861417A (cs) |
| BG (2) | BG33436A3 (cs) |
| CA (2) | CA1103664A (cs) |
| CH (2) | CH634076A5 (cs) |
| CS (2) | CS195344B2 (cs) |
| DD (2) | DD134227A5 (cs) |
| DE (1) | DE2753791A1 (cs) |
| DK (2) | DK144916C (cs) |
| ES (2) | ES464764A1 (cs) |
| FR (1) | FR2372839A1 (cs) |
| GB (1) | GB1590649A (cs) |
| GR (2) | GR67244B (cs) |
| HK (1) | HK57281A (cs) |
| HU (2) | HU180725B (cs) |
| IE (1) | IE46105B1 (cs) |
| IL (1) | IL53506A (cs) |
| MX (1) | MX4326E (cs) |
| MY (1) | MY8200176A (cs) |
| NL (1) | NL7713336A (cs) |
| NZ (1) | NZ185818A (cs) |
| PL (2) | PL106522B1 (cs) |
| PT (2) | PT67343B (cs) |
| RO (2) | RO74137A (cs) |
| SE (2) | SE436036B (cs) |
| SU (2) | SU843753A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA777237B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181874B (en) * | 1977-08-08 | 1983-11-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine |
| US4357334A (en) * | 1980-03-20 | 1982-11-02 | Eli Lilly And Company | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms |
| US4362664A (en) * | 1980-12-29 | 1982-12-07 | Eli Lilly And Company | Vinblastine oxazolidinedione disulfides and related compounds |
| EP0124502B1 (fr) * | 1983-04-29 | 1991-06-12 | OMNICHEM Société anonyme | Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués |
| HUT76925A (hu) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | MTA Enzimológiai Intézet | Bisz-indol-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT649883A (cs) * | 1960-05-24 | |||
| HU165986B (cs) * | 1973-02-16 | 1974-12-28 | ||
| AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| US4012390A (en) * | 1974-10-16 | 1977-03-15 | Eli Lilly And Company | Vinblastinoic acid |
-
1976
- 1976-12-06 US US05/747,575 patent/US4096148A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-11-30 RO RO7792262A patent/RO74137A/ro unknown
- 1977-11-30 SE SE7713586A patent/SE436036B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 PT PT67343A patent/PT67343B/pt unknown
- 1977-11-30 CA CA292,072A patent/CA1103664A/en not_active Expired
- 1977-11-30 SE SE7713587A patent/SE435930B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 GB GB49906/77A patent/GB1590649A/en not_active Expired
- 1977-11-30 RO RO7792261A patent/RO75391A/ro unknown
- 1977-11-30 CS CS777940A patent/CS195344B2/cs unknown
- 1977-11-30 CS CS777939A patent/CS195343B2/cs unknown
- 1977-11-30 GR GR54898A patent/GR67244B/el unknown
- 1977-11-30 NZ NZ185818A patent/NZ185818A/xx unknown
- 1977-11-30 PT PT67342A patent/PT67342B/pt unknown
- 1977-11-30 GR GR54897A patent/GR67243B/el unknown
- 1977-11-30 CA CA292,101A patent/CA1082180A/en not_active Expired
- 1977-12-01 IL IL53506A patent/IL53506A/xx unknown
- 1977-12-01 NL NL7713336A patent/NL7713336A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-02 BG BG037936A patent/BG33436A3/xx unknown
- 1977-12-02 DE DE19772753791 patent/DE2753791A1/de active Granted
- 1977-12-02 BG BG037937A patent/BG33437A3/bg unknown
- 1977-12-02 JP JP14561377A patent/JPS5371100A/ja active Granted
- 1977-12-02 FR FR7736437A patent/FR2372839A1/fr active Granted
- 1977-12-02 BE BE1008557A patent/BE861417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ES ES464764A patent/ES464764A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 AT AT868777A patent/AT361638B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 PL PL1977202660A patent/PL106522B1/pl unknown
- 1977-12-05 CH CH1486177A patent/CH634076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 HU HU77EI7723A patent/HU180725B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 PL PL1977202659A patent/PL110671B1/pl unknown
- 1977-12-05 ZA ZA00777237A patent/ZA777237B/xx unknown
- 1977-12-05 SU SU772549952A patent/SU843753A3/ru active
- 1977-12-05 MX MX776608U patent/MX4326E/es unknown
- 1977-12-05 IE IE2469/77A patent/IE46105B1/en unknown
- 1977-12-05 SU SU772549000A patent/SU865127A3/ru active
- 1977-12-05 DK DK541177A patent/DK144916C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 CH CH1486277A patent/CH632516A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AU AU31230/77A patent/AU513936B2/en not_active Expired
- 1977-12-05 DK DK541077A patent/DK145001C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ES ES464765A patent/ES464765A1/es not_active Expired
- 1977-12-05 HU HU77EI771A patent/HU180724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT868877A patent/AT353987B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-06 DD DD77202423A patent/DD134227A5/xx unknown
- 1977-12-06 DD DD77202424A patent/DD134228A5/xx unknown
- 1977-12-06 AR AR270267A patent/AR218467A1/es active
-
1981
- 1981-11-19 HK HK572/81A patent/HK57281A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY176/82A patent/MY8200176A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4203898A (en) | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| US4166810A (en) | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide | |
| JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| US4656192A (en) | Tropolone derivatives, processes for the preparation thereof and the use thereof as anti-tumor agents | |
| CS195344B2 (en) | Method of producing spirooxazolidindiones | |
| HU176226B (en) | Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives | |
| JPS624398B2 (cs) | ||
| JP4024148B2 (ja) | 新規な４’−デメチル−４’−ｏ−置換−１−デオキシポドフィロトキシン誘導体及びその幾何異性体、その製造方法及びそれを含んでなる抗癌剤組成物 | |
| DK161833B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(vinblastinoyl-23)-derivater af aminosyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4160767A (en) | Vinca alkaloid intermediates | |
| Anastasiou et al. | On the formation of homo‐azasteroidal esters of N, N‐bis (2‐chloroethyl) aminobenzoic acid isomers and their antitumor activity | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE47489B1 (en) | 4-desacetoxy-4a-hydroxyindole-dihydroindoles,pharmaceutical formulations containing them and their use as antimitotic agents | |
| GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| US4757077A (en) | Bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL90467B1 (cs) | ||
| JPS6153360B2 (cs) | ||
| JPS6251653A (ja) | 新規２−ニトロソベンゾフエノン誘導体 | |
| JPH0140805B2 (cs) |