KR810001982B1 - 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
본 발명은 항종양제로 유효한 다음 일반식(IV)의 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R3는 CH3또는 CHO이고
R2및 R4의 하나는 H이고 다른 하나는 C2H5이다.
빈카로시아(Vinca Rosea) 식물에서 얻을 수 있는 여러가지의 천연 알카로이드는 동물의 악성종양 실험치료에서 유효함이 발견되었다.
이러한 알카로이드 류에서 루로신(미국특허제 3,370,057), 빈카루코블라스틴(빈블라스틴)[약어: VLB (미국특허제3,097,137호), 루로시딘(빈로시딘) 및 루로크리스틴(VCR 또는 빈크리스틴)(둘다 미국특허 제3,205,220조에 있음), 4'-데옥시 VLB ＂A＂ 및 ＂B＂, 테트라헤드론 레터스(Tetrahedron Letters), 783(1968)(데스아세틸 루로신 하이드라지드 역시 여기에 발표됨), 4-데스 아세톡시 빈블라스틴(미국특허제3,954,773호), 4-데스아세톡시-3'-하이드록시빈블라스틴(미국특허 제3,944,554호) 루로코롬빈(미국특허 제3,890,325), 루로포르민(N-포르밀 루로신 참조 벨기에 특허 제 811,110호) 및 빈카비오린(미국특허 제3,887,565)이 있다. 이들 알카로이드, 즉 VLB 및 루로크리스턴은 인체의 악성종양 특히 백혈병 및 이와 연관된 질병의 치료약품으로 현재 시판되고 있다.
빈카로시아 식물에서 얻을 수 있는 인돌-디하이드로 인돌 이량체인 알카로이드는 다음 일반식(I)의 표시할 수 있다.
상기 일반식(I)에서
VLB인 경우 :
R1은 아세톡시, R2는 메틸, R3은 하이드록실, R4는 에틸, R5는 H이고
빈크리스틴인 경우 :
R1은 아세톡시, R2는 포르밀, R3은 하이드록실, R4는 에틸, R5는 H이고,
루로시딘인 경우 :
R1은 아세톡시, R2는 메틸, R3은 에틸, R4는 하이드록실, R5는 H이고,
4'-데옥시 VLB ＂A＂인 경우 :
R1은 아세톡시, R2는 메틸, R3및 R5는 H, R4는 에틸이고,
4'-데옥시 VLB ＂B＂인 경우 :
R1, R2,R5는 4'-데옥시 VLB ＂A＂에서와 같고 R3은 에틸, R4는 수소이고,
루로신인 경우 :
R1은 아세톡시, R2는 메틸, R3은 에틸,
R4및 R5는 함께
-에폭사이드환을 이룬다.
상기 알카로이드중 빈카식물에서 얻어지는 빈크리스틴은 가장 유효하나 실제로 이용되는 경우은 드물다.
최근에 조바노빅등은 비교적 풍부한 VLB를 (미국특허 제3,899,493) 저온(-60℃)에서 크롬산 산화제로 빈크리스틴으로 전환시키는 산화적 방법을 개발하였다. 빈카식물에서 추출해낸 인돌- 디하이드로인돌 이량체중의 루로신과 같은 다른 알카로이드도 비교적 풍부하게 존재하며 이러한 알카로이드를 빈크리스틴 또는 종양 세포파괴력에 필적한 약품으로 직접 또는 간접으로 전환시키는 것이 바람직하다. 무수 에탄올을 환류시키면서 루로신을 라니닉켈로 처리하여 4'-데옥시 VLB ＂B＂(4'-데옥시 VLB ＂A＂의 변화량에 따름)로 전환시키는 방법은 알려진 것이다.
[참조 : cone and Huckstep Tetrainedron Letters 783-7(1968)]
쥐의 종양 실험에서 루로신은 종양세포 파괴력을 나타났지만 임상 반응에서는 제한이 되었다.
4'-데옥시 VLB ＂A＂ 및 4'-데옥시 VLB ＂B＂는 쥐의 종양시험에서 종양세포 파괴력이 결핍된 것으로 보고되었다.
본 발명의 목적은 루로신을 4'-데옥시 VLB ＂A＂ 및 ＂B＂를 거쳐서 종양세포 파괴에 유효한 4'-데옥시 VLB ＂A＂및 ＂B＂의 유도체로 전환시키는데 있다. 즉, 비교적 풍부하게 존재하는 알카로이드인 루로신을 간접으로 전환하여 상승 효과가 더 커지는 유용한 약품으로 얻는 것이다.
R4가 에틸, R1이 아세톡시, R2가 CHO, R3및 R5가 수소인 일반식(I)화합물은 4'-데옥시빈크리스틴이고 R1이 하이드록시이고, 다른 그룹이 상기와 같은 화합물은 4'-데옥시-4-데스아세틸 빈크리스틴이다. 빈크리스틴에서 발견된 4'-위치에 수소 및 에틸의 역배열을 가진 빈크리스틴과 같은 동류의 알카로이드가 알려져 있지 않기 때문에 R3가 에틸이고 R4가 수소인 이들 화합물은 4'-데옥시 VLB ＂B＂로서 4위치에 동일 배열을 갖는 루로시딘으로 간주되며 1-포르밀루로시딘 유도체 즉 R'이 각기 아세톡시 또는 하이드록시인 경우 4'-데옥시-1-포르밀 루로시딘(또는 4'-데옥시 에피빈크리스틴) 및 4'-데옥시-4-데스아세틸-1-포르밀루로시딘으로 명명할 수 있다.
상기 화합물의 각 명칭에서 루로시딘의 1-메틸 그룹은 포르밀 그룹으로 재배치된 것으로, ＂1-데스메틸＂은 명령법에서 간편함을 위해 생략한 것으로 간주된다.
본 발명에 따라, 상기 일반식(IV)화합물은 다음 일반식(V)의 4-아세톡시 인돌-디하이드로인돌 이량체를 반응 혼합물중에서 가수분해하고 4-데스아세틸 유리 염기 또는 약학적으로 무독한 이의 염을 회수함으로써 수득된다.
상기 일반식에서
R2, R3및, R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염을 만드는데 유효한 무독성산은 다음과 같은 무기산에서 유도된 염들이 포함된다. 즉 염산, 질산, 황산, 브롬화수소산, 요드화 수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산 염외에 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환 알카노산, 하이드록시 알카노 및 알카노산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산등을 포함한 무독성 유기산 염이 있다. 약학적으로 무독한 이러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설피트, 비설피트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드,아세테이트,프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 말론에이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸렌조에이트, 디니트로벤조에이트, 디니트로벤조 에이트, 하이드록시 벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프랄레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 2-하이드록시부티레이트, 골리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄 설포네이트, 프로판 설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 등과 같은 염이 포함된다.
4'-데옥시 VLB ＂A＂ 및 ＂B＂를 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해하여 상응하는 4-데스 아세틸 유도체를 얻는다. 4'-데옥시 VLB ＂A＂ 및 ＂B＂의 4-데스아세틸 유도체는 저온(-60℃)에서 크로뮴 트리옥사이드로 산화하면 4-하이드록시 그룹이 케톤으로 전환되지않고 4'-데옥시-4-데스아세틸빈크리스틴이 생성된다.
상기 가수분해 반응을 바람직하게 수행시키는 방법은 환류 온도에서 메탄올 중의 탄산나트륨을 사용하는 것이며 하이드라진 수화물을 사용할 수도 있다. 이와 다른 염기로는 칼륨 3급 부톡사이드, 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드 또는 에톡사이드, 피리딘, 트리에틸아민(또는 다른 3급아민), 우레아 등과 같은 염기름 저급알칸올과 같은 극성유기용매 중에서 사용할 수 있다. 묽은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 메탄올과 같은 용매중에서 사용할 수는 있으나 4'-데옥시-빈트리스틴에 존재하는 가수분해되기 쉬운 다른 그룹에 영향을 주는 염기 농도 또는 반응 온도에서 진행되지 않도록 주의해야 한다. 무극성 용매중에서만 사용될 수 있는 염기는 벤젠, 에테르, THE등을 용메로한 나트륨 또는 리튬 수소화물 또는 DMSO중의 디메틸-설폭시드의 나트륨염이 있다. 또한 주위 온도(25℃)에서 각 용매의 비점까지의 여러 온도를 사용할 수 있다. 이와 반대로 가수분해논산성 조건 즉 0℃에서 무수 염화수소를 포화시킨 무수 메탄올 존재하에 수행된다.
더 구체적으로 본 발명 화합물을 다음 실시예에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 1]
4'-데옥시-4-데스아세틸-1-포르밀-루로시딘의 제법
900mg의 크로뮴 트리옥사이드를 10mg의 빙초산 및 1.0ml의 물에 용해하고 이 산화용액을 100ml의 아세톤 및 5.0ml의 빙초산에 794 mg의 4'-데옥시 VLB ＂B＂를 용해한 용액에 약 -50℃ 온도에서 적가한다. 반응 혼합물을 약 30분간 동온도에서 교반해주고 -65℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 반응혼합물을 20ml의 14N 수산화암모늄 용액으로 처리한다.
정제하기전에 산화 혼합물로부터 직접 수득한 잔사를 박층 크로마토그라피하면 주반점 및 부반점상에 다른 성분의 흔적이 나타난다. 잔사를 무수 에탄올로 재결정하고 이어서 여과하여 분리한 하나의 반점상의 결정성 물질을 생성시킨 다음 냉에탄올로 세척한다.
수득된 결정성 유리염기를 다음과 같은 용출제로서 메탄올을 용적으로 각시 20%, 30%, 45%, 및 60%를 함유한 1 : 1의 메틸렌의 클로라이드 : 에틸 아세테이트 용매계를 사용하여 실리카 50g 으로 크로마토그라피했다.
얻은 획분은 다음과 같다.
획분 4내지 7을 합하여 황갈색의 잔사 597mg 을 얻고 에탄올로 처리해서 435mg의 흰색 결정성 물질인 4'-데옥시-4-데스아세틸 1-포르밀루로시딘을 얻는다.
이 화합물은 다음과 같은 물리적 특성을 가진다.
매스 스펙트럼 : m/e 808(M+) 806, 777, 775, 336, 138, 136.
적외선 스펙트럼 : (CHCL3) 3470, 1743, 1690, 1222cm-1
자외선 스펙트럼 : (C2H5OH) 210, 222, 254, 290, 298
100MHz NMR( 스펙트럼 : 3.87, 3.65 및 2.07 에서 메틸단일선
pK'a=9.0 및 4.9(66% DMF에서)
유리 염기 435 mg을 10ml의 뜨거운 에탄올에 용해시켜 황산염을 만들고 여기에 에탄올 중의 1.5ml 2% 황산을 가해서, 냉각시키면 결정성 4'-데옥시-1-포르밀투토시딘 황산염이 침전된다.
744mg의 4'-데옥시-1-포르밀루로시딘을 10ml의 무수 메탄올과 혼합하여 환류 온도로 가열하면 이 화합물이 용해되어서 맑은 용액으로 된다. 200mg의 고체 탄산나트륨을 반응 혼합물에 가하고 T.L.C에서 불순한 반응 성분이 나타나는 약 7.2시간 동안 교반해주면 출발물질로 쓰인 4'-데옥시-1-포르밀 루로시딘이 전부 소멸된다. 용매를 증발로 제거하고 상기 반응으로 형성된 4'-데옥시-4-데스아세틸 1-포르밀루 로시딘이 함유된 잔사를 물과 메틸렌 디클로라이드 층으로 나눈다. 유기층을 분리하여 건조하고 용매는 증발로 제거해서 506mg의 흰색 고체인 4'-데옥시-4-데스아세틸-1-포르밀-루로시딘을 얻는다.
이 화합물은 다음의 물리적 특성을 갖는다.
매스 스펙트럼 : m/e 776(M+), 764, 735, 254, 252, 205, 138.
적외선 스펙트럼 : ν(CHCL2) 3450, 1734, 1680, 1596, 1465, 1456, 1434cm-1
100MHz pmr 스펙트럼 : (CDCI3)는 8.80 에서 N-포르밀, δ3.89(C16-OCH3) 및 3.66 (C18-CO2CH3) 에서 메틸단일선.
δ3.82 (C3-CO2CH3)에서 넓은 다중선을 포함하고 2.75(2.06주변의 CCOCH3) 주변에서 N-CH3는 없다.
상응한 황산염을 용매로서 아세톤, 0.26ml의 에탄올중의 2% 황산을 사용하여 상기 실시예에서와 같이 생성시킨다. 다른 용매를 사용할 수는 있으나 염기는 쉽게 용해하고, 황산염은 용해하지 않는 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
4'-데옥시-4-데스아세틸 빈크리스틴 및 황산염은 4'-데옥시빈크리스틴으로부터 이와 유사한 방식으로 제조한다.
[실시예 2]
4'-데옥시-4-데스아세틸 투로시딘의 제조방법
1.48g의 4'-데옥시 VLB＂B＂, 1g의 탄산나트륨 및 100ml의 메탄올을 함유한 반응 혼합물을 질소 대기하에서 환류로 가열한다. 이 물질 일부를 취하여 두시간 동안에 TLC하면 4-아세틸그룹이 제거되는, 가수분해 반응이 약 반절 정도 진행되었음을 알수 있다. 실온에서 일야 방치한 반응 혼합물을 8시간 30분 동안 다시 환류로 가열한다.
에테르 : 디에틸아민 : 톨루엔 : 메탄올 = 20:1:1:1의 용매제를 사용하여 다시 이 물질일부로 TLC해서 반응이 완결되었음을 확인한다. 반응혼합물중의 용매를 증발로 제거하고 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 메틸렌 디클로라이드 상을 분리하여 건조한다. 메틸렌 디클로라이드를 증발시키고 TLC하여 강한 극성물질 및 기대하는 4'-데옥시-4-데스아세틸루로시딘을 함유한 잔사를 생성시킨다. 1.33g의 잔사를 벤젠에 용해시키고 벤젠에용해하지 않는 강한 극성물질은 여과하여 분리시킨다.
여액을 증발 건조시킨 잔사중 500mg을 평취하여 웰름실라카겔상에서 에테르 : 디에틸아민 : 톨루엔 = 20:1:1의 용매계(메탄올 양에 따라 증가함)를 용출제로 하여 크로마토그라피한다. 다시 TLC로 크로마토그라피하여 4'-데옥시-4-데스아세틸루로시딘이 함유된 획분을 합하여 용매를 증발시켜서 348mg의 염기를 얻는다. 잔사를 메탄올(0.36 M)중의 2% 황산 1.28ml로 처리해서 생성된 용액을 여과하여 315mg의 4'-데옥시-4-데스아세틸루로시딘 황산염을 얻는다.
4'-데옥시-4-데스아세틸루로시딘은 다음의 물리적 특성을 갖는다.
메스스펙트럼 : m/e 752(M+), 750, 693, 691, 555, 338, 240, 138.
적외선 스펙트럼 : ν(CHCI3) 3455, 1724, 1610, 1497, 1457, 1431cm-1
황산염은 상기에서와 같이 제조한다.
4'-데옥시-4-데스아세틸빈크리스틴은 4'-데옥시 VLB＂A＂를 가수분해하여 4'-데옥시-4-데스아세틸 VLB를 얻고 이 화합물을 CrO3로 식초산 중에서 -60℃로 산화하여 제조할 수 있다.
본 발명의 4'-데옥시-4-데스아세틸루로시딘 화합물은 종양 세포파괴력을 가진다. 쥐에 이식한 종양에 대한 본 약품의 활성도를 나타냄에 있어서 종양 접종후 7내지 10일후 또는 종양접종후 4일, 5일, 9일째에 본 시험 화합물을 하기표에 기술한 바와 같이 복강내 주사하고 기록카드를 작성하여 조사한다.
표 1은 쥐에 이식한 종양에 대해 본 발명 화합물로 성공적으로 처리한 여러 실험 결과이다.
표 1에서 1란은 화합물명이고 2란은 이식한 종양이고 3란은 투여 용량 또는 투여용량 범위 및 투여일수이며 4란은 투여경로, 5란은 종양성장의 억제율 또는 생존기간 연장율(예 : B16)이다.
(ROS는 Ridgeway 골육종, GLS는 Gardner 림파육종, P1534(J) 및 L1210은 백혈병, CA 755는 선암이고 B 316 은 흑색종을 나타낸 것이다.
신규의 본 발명 화합물을 항종양제로 이용하는 경우 비경구 또는 경구 투여로 사용된다. 경구 투여시,황산염과 같은 무독성산으로 형성되는 구조식(IV)에 따른 염기인 약학적으로 무독한 염의 적합한 양을 전분 또는 다른 부형제와 혼합해서 유효성분 7.5 내지 50mg 을 함유한 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
이와 비슷하게, 항종양성 활성염을 전분, 결합제 및 윤활제와 혼합하여 염 7.5내지 50mg을 함유한 정제내에 충진시킨다. 이 정제는 소량으로 또는 투여량을 분활하여 사용할 수 있다. 그러나 비경구 투여가 바람직하다. 비경구 투여의 목적으로 황산염과 같은 일반식(IV)의 인돌-디하이드로 인돌 염을 1내지 10mg/ml 함유한 등장성 용액을 사용한다. 이 화합물을 포유 동물 체중 kg당 0.01 내지 1mg, 바람직하게는 0.1내지 1mg 비율로 약품의 활성 및 독성에 따라서 일주 또는 2주마다 1회 또는 2회 투여한다.
다른 치료법으로서는 체표면적을 기준으로하여 0.1내지 110mg/m2범위내의 용량을 매 7열 또는 14일마다 투여한다.
본 발명 화합물을 임상적으로 실시하는 경우, 담당의사는 투여경로 및 부형약을 상기와 같이 하여 빈크리스틴 또는 VLB에 사용된 동일 종양종에 대해 본 화합물을 투여할 수 있다. 그러나 이때의 투여량은 쥐의 종양 실험 치료에서 사용했던 투여량과 다를 수 있다.
즉 본 발명 화합물의 투여양은 빈크리스틴 및 VLB를 사용했을 때보다 적다. 다른 항종양제로 실시하는 임상 실험에서는 스키퀴트의 저서에 발표된 열가지 ＂표시＂된 종양종에 대한 본 발명의 종양세포 파괴력을 가진 화합물의 효과에 대해서 특별한 주위가 필요하다. [참조 : The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy. page 266 by Staquet].
Claims (1)
- 다음 일반식(V)인 4-아세톡시 인돌-디하이드로 인돌 이량체를 반응 혼합물중에서 가수분해함을 특징으로 하는 다음 일반식(IV)의 4-데스 아세틸-인돌-디하이드로 인돌 이량체 및 이의 염의 제조방법.
상기 일반식에서R2은 CH3또는 CHO이고R3및 R4의 하나는 H이고 다른 하나는 C2H5이다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7800109A KR810001982B1 (ko) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR7800109A KR810001982B1 (ko) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR810001982B1 true KR810001982B1 (ko) | 1981-12-08 |
Family
ID=19206697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR7800109A KR810001982B1 (ko) | 1978-01-18 | 1978-01-18 | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR810001982B1 (ko) |
-
1978
- 1978-01-18 KR KR7800109A patent/KR810001982B1/ko active
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