CS218583B2 - Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine - Google Patents
Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine Download PDFInfo
- Publication number
- CS218583B2 CS218583B2 CS792678A CS267879A CS218583B2 CS 218583 B2 CS218583 B2 CS 218583B2 CS 792678 A CS792678 A CS 792678A CS 267879 A CS267879 A CS 267879A CS 218583 B2 CS218583 B2 CS 218583B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vlb
- carboxhydrazide
- deacetyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 beta -hydroxyethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 abstract description 3
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 10
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229950003670 vinrosidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových C3-kar'boxhydrazidů 4-deacetylvinkaieukoblastinu, vykazujících účinnost proti zhoubným nádorům.
Bylo zjištěno, že některé přírodní alkaloidy, získávané z rostlin druhu Vinca rosea, jsou účinné při léčbě experimentálních nádorových onemocnění živočichů. Mezi tyto· sloučeniny náležejí leurosin (viz americký patentový spis č. 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin) — dále označovaný jako VLB · (viz americký patentový spis číslo 3 097 137), leuroformin [viz belgický patentový spis č. 811110), leurosidin (vinrosidin) a leurokristin (dále označovaný jako vinkristin) (oba viz americký patentový spis č. 3 205 220), deoxy-VLB „A“ a „B“ [viz Tetrahedron· Letters, 783 (19513)], 4-deacetoxyvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 954 773), 4-deacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin · (viz americký patentový spis· číslo 3 944 554), leurokolombin (viz americký patentový spis č. 3 890 325) a vinkadiolin (viz americký patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaloidů, a to VLB a vinkristin, jsou v současné době na trhu jako prostředky k léčení nádorových onemocnění, zejména leukémií a příbuzných chorob člověka. Tyto dva komerční alkaloidy se obvykle podávají intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z rostlin druhu Vinca rosea byly poněkud omezeny určitými okolnostmi. V prvé řadě je třeba vzít v úvahu, že struktura molekuly těchto látek je neobyčejně složitá, a že je tedy neobyčejně obtížné vyvinout chemické reakce, kterými by byla modifikována jedna konkrétní funkční skupina v molekule bez ovlivnění jiných skupin. V druhé řadě pak přichází v úvahu skutečnost, že z frakcí získaných z rostlin druhu Vinca rosea nebo z alkaloidů z těchto rostlin · byly izolovány nebo vyrobeny dimerní alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutické vlastnosti a stanovení jejich struktury vedlo k závěru, že tyto „neaktivní“ sloučeniny jsou úzce příbuzné s aktivními alkaloidy, od nichž se často liší jen stereochemií na jediném místě molekuly. Anti-neoplastická účinnost se tedy zdála omezená na velmi specifické základní struktury a v souhlase s tím se naděje na získání účinnějších léčiv modifikací těchto struktur zdály jen velmi malé. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů náleží příprava 6,7-dihydro-VLB (viz americký patentový spis číslo 3 352 868) a náhrada acetylové skupiny na C4 · (uhlík v poloze 4 cyklického· systému VLB — viz níže uvedené číslování) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznými acylovými skupinami (viz americký patentový spis č. 3 392 173). Některé z těchto Ci-derivátů jsou schopné prodloužit život myší inokulovaných leukémií P1534. Jeden z těchto Ci-derivátů, v němž je C4-acetylová skupina VLB nahrazena chloracetylovnu skupinou, je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž C4-acetylovou skupinu VLB .nahrazuje N,N-dialkylg.lycytová skupina (viz americký patentový spis číslo 3 387 001).
Byly rovněž připraveny Сз-karboxamidové a -karboxhydrazidové deriváty VLB, vinkristinu, vinkadiolinu apod. a -bylo zjištěno, že jsou účinné proti nádorovým onemocněním (viz belgický patentový spis č. 813 168). Tyto sloučeniny jsou .neobyčejně zajímavé, pro tože například 3-karboxamidy VLB jsou účinnější proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu. .a Gardnerovu lymfosarkomu než samotný VLB, tedy než základní alkaloid, z něhož byly odvozeny. Určité z těchto. amido4erlválů se . co· do účinnosti přibližují účinnosti vinkristinu proti stejným nádorům. Jeden z těchto . amidů, a to Сз-karboxamid 4-deacety--VLB nebo vindesin, je v současné době v klinických zkouškách na lidech, a bylo zjištěno, že je účinný u různých forem leukémie. Zdá se, že u člověka vindesin vykazuje nižší neurotoxicitu než vinkristin a a je zřetelně účinný proti leukémiím resistentním na vinkristin.
Cs-karbootiydrazid 4-deacety--VLB je popsán v belgickém patentovém spisu číslo 813 168 jako prostředek účinný proti transplantovaným nádorům u myší. Bylo prokázáno, že tato látka je účinná proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu, Gardnerovu lymfosarkomu a leukémii P 1534 (J).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce. I, ve kterém
Q představuje zbytek vzorce R
Z —NH—N , \
R1
R znamená alkylovou skupinu s 1 až . .3 atomy uhlíku, a
R1 představuje atom vodíku nebo
R a R1 společně tvoří alkylidenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se Сз-denvát 4-deacelyl-vinkaleuko0lastinu, obecného vzorce IA,
(ΙΑ) vé kterém
Q‘ znamená zbytek —NHNH2 , nechá reagovat v roztoku s formaldehydem, acetaldehydem, acetonem nebo propionaldehydem, popřípadě s následující hydrogenací.
Symbol R ve sloučenině obecného vzorce I může znamenat methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou skupinu.
Mezi alkylidenové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, tvořené symboly R a R1· společně, náležejí methylidenová skupina (í=CH2), ethylidenová skupina (=CH—CH3), n-propylidenová skupina (=CH—C2H5) a isopropylidenová skupina
CH3 z
(=c j .
\
CHs
Sloučeniny obecného vzorce I jsou pojmenovány jako deriváty C3-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB. Systematický název těchto sloučenin by měl zahrnovat výraz ,,3-demethoxykarbonyl“, tento výraz je však vypouštěn, protože z pojmenování „C3-'karboxhydrazid“ jednoznačně vyplývá, že C3-methoxykarbonylová skupina VLB byla nahrazena odpovídající jinou skupinou. K označení sloučenin podle vynálezu by bylo možno použít i jiného názvoslovného systému. Tak například je možno tyto sloučeniny pojmenovat jako deriváty 23-demethoxy-23lhydrazidu á-de^ety^^/LB, z kteréhožto názvu vyplývá náhrada C23-methoxyskupiny hydrazidovym seskupením. Přednost se však nicméně dává pojmenování těchto sloučenin jako derivátů C3-karboxhydrazidu.
Hydrazin obsahuje 2 dusíkové atomy, které jsou v hydrazidu číslovány následovně:
C—N1—N2—H .
O' Η H
Hydrazidovými deriváty podle vynálezu jsou vesměs N2-deriváty.
Sloučeniny ' shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit několika alternativními postupy. Výhodný postup· spočívá v tom, že se nejprve připraví C3-karboxhydrazid 4-deace^l^yll-VLB, .a to působením hydrazinu na ' VLB, za použití postupu popsaného v belgickém patentovém spisu 813 168. Při této· reakci se VLB a hydrazin zahřívají v uzavřené reakční nádobě za použití bezvodého ethanolu jako rozpouštědla. Alternativně je možno 4-deacetyl-VLB podrobit za stejných podmínek reakci s bezvodým hydrazinem. Reakce hydrazinu se samotným VLB slouží k hydrolýze acetoxyskupiny na C4 a produktem reakce je tedy vždy Оз-karboxhydrazid 4ldeac·etyl-VLB bez ohledu na to, zda se jako výchozí materiál použije VLB nebo 4ldeacetyl-VLB. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsobem podle vynálezu za použití Cs-karboxhydrazidu 4-deacetyhVLB jako výchozího materiálu, připraveného libovolným způsobem.
Reakcí C3-karboxhydrazidu á-deacetyl-VLB s formaldehydem, acetaldehydem, propionaldehydem nebo acetonem se získá příslušný alkyllidenový derivát obecného vzorce I, v němž R a R1 společně tvoří alkylidenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Tyto alkylidenové deriváty lze pak hydrogenovat, jako působením .redukčního· činidla hybridového typu, například natriumborohydridu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R1 představuje atom vodíku.
Přípravu sloučenin obecného vzorce I, jakož i potřebných výchozích látek ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava výchozí látky
Сз-karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB
4-deacetyl-VLB se v bezvodém ethanolu zahřívá s nadbytkem bezvodého hydrazinu cca 18 hodin v uzavřené reakční nádobě na teplotu zhruba 60 °C. Reakční nádoba se ochladí, otevře se, její obsah se vyjme a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Zbytek, tvořený C3-karbO'Xhydrazidem 4-deacetyl-VLB, se vyjme methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší se a methylenchlorid se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi stejných dílů chloroformu a benzenu a chromatografuje se na silikagelu. Jako eluční činidlo se používá směs benzenu, chloroformu a triethylaminu. Počáteční chromatografické frakce obsahují nezreagovaný 4-deacetyl-VLB. Další frakce obsahují Сз-karboxhydtrazid 4-deacetyll18í-demethoxykarbonyll -VLB, který popsali Neuss a spol. v Tetrahedron Letters, 1968, 783. Následující frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují C3-ka.rboxhydrazid 4-deacetyl-VLB, se spojí a rozpouštědla se odpaří ve . vakuu. Výsledný pevný produkt taje za rozkladu zhruba při 219 až 220 °C.
Příprava finálních produktů
Příklad 1
Příprava C3-N2-ethyli-denkarboxhyd.razidu 4ldeaC'etyl-VI,B mmol (768 mg) - - Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 200 mg acetaldehydu. Reakční nádoba se uzavře a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Výsledný roztok se odpaří na červenožlutý amorfní práškovitý zbytek, který se k odstranění nadbytku acetaldehydu rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří se k suchu. Zbylý červenožlutý práškový zbytek je -tvořen Сз-N2-ethylidenKarboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními konstantami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 794 (M+).
IČ: v = 1680 cn-i (—CON), 1710 cm-1 (COO).
Příklad 2
Příprava C3-N2-ethylkarboxhydrazidu l-deac^t^yl-WLB
C3-N2-ethylidenkarboxhydrazid 4-deacetyl-VLB z příkladu 1 se rozpustí ve 100 ml absolutního· -ethanolu a přidá ' se 500 mg 96% natriumborohydridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se k ní až do vzniku čirého roztoku přidává 1 N kyselina chlorovodíková. Po- přidání vody se výsledný roztok zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se vysuší a odpaří se k suchu. Ve výtěžku 49 mg se získá červenožlutý amorfní prášek, tvořený C3-N2-ethylkarboxhydrazidem 4-deacety--VLB, s následujícími fyzikálními konstantami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 796 (M+).
IČ: = 3460 cm-1 (N—H),
1656 cm-1 (CON), 1715 cm1 (COO).
Příklad 3
Příprava Cs-N^methylidenkarboxhydrazidu 4ldeacetyl-VLB
768 mg Cs-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 20- ml 37% vodného formaldehydu. Reakční nádoba se uzavře a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se odpaří na gelovitý zbytek, který se rozpustí v absolutním ethanolu. K ethanolickému roztoku se přidá dichlormethan a výsledný roztok se extrahuje vodou. Dichlormethanový roztok se oddělí a po vysušení se odpaří k suchu. Zbylý červenožlutý amorfní práškový odparek je tvořen Cз-N2lmethylidenkarboxhydrazidem^-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m//e- 780 (M+), 439, 355, 154.
IČ: široký pás pro karbonyly při v = 1650 až 1740 cm-1.
NMR: dva nové signály při δ 4,63 a 4,89.
Příklad 4
Příprava C3-N2-isopropylidenkarboxhydrazidu 4-dea.cety--VLB
400 mg (C-karboxhydrazidu 4-d'ea-C'etyl-VLB se rozpustí ve 25 ml acetonu a reakční směs se' 3 dny míchá za vyloučení přístupu světla při teplotě místnosti. Odpařením výsledného roztoku se získá cca 40θ mg ' C3-N2-isopropylidenkarboxhydrazidu 4ideacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 808 (M+), 822, 836, 777, 750, 751, 467, 355, 154, 124.
IC (chloroform:
y = 1730 cm'1 (—COOCH3), 1710 cm-t (—N=C—), 1685 cm-1 ( — COONH—j.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst transplantovaných nádorů u myší nebo/a prodlužují dobu přežití myší inokulovaných nádorem. K průkazu účinnosti těchto látek se používá postup umožňující aplikaci testované sloučeniny, obvykle intrape ritoneální aplikaci, v dané · dávce po dobu 7 až 10 dnů. ' Tam, kde testovaná sloučenina iňhibuje růst nádoru, se ' třetího nebo . sedmého ' dne změří velikost nádoru. V ' případech, ' kdy ''jde o prodloužení doby života, se zjistí doba přežití ošetřených zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky pokusů, při nichž ' byly myši s transplantovanými nádory úspěšně léčeny sloučeninami obecného· vzorce I. V prvním sloupci tabulky 1 je uveden název testované sloučeniny, v druhém .sloupci transplantovaný nádor, v třetím sloupci dávka nebo rozmezí dávek a počet dnů, kdy byla dávka podána, a . ve čtvrtém sloupci inhibice 'růstu nádoru v procentech nebo. prodloužení doby přežití v procentech, například u B16.
Jednotlivé pokusné nádory jsou označovány zkratkami s následujícím významem: ROS znamená Ridgewayův osteogenní sarkom, GLC znamená Gardnerův lymfosarkom a B16 maligní melanom.
TABULKA 1
| Testovaná sloučenina | (Nádor | Dávka mg/kg x dny | Inhibice růstu nádoru v % nebo prodloužení doby přežití v % | |
| 3 dny | 7 dnů | |||
| C3-'N2-ethylkarboxhydrazid | GLS | 0,5 x 10 | toxická dávka | toxická dávka |
| 4-deacety--VLB | 0,25 x 10 | 100(+) | toxická dávka | |
| C3-N2-isopropylidenkarbox- | ROS | 0,05 x 10 | 33 | |
| hydrazid 4-deacety--VLB | 0,1 x 10 | 42 | ||
| 0,15 x 10 | 74 | |||
| 0,2 — 1,0 x 10 | toxická dávka | |||
| C3-N2-ethylidenkarboxhydrazid | GLS | 0,4 x 9 | toxická dávka | |
| 4-deacetyl-VLB | 0,2 x 9 | 100 | ||
| ROS | 0,4 x 9 | toxická dávka | ||
| 0,2 x 9 | 100 | |||
| C3--N2-methylidenkarbox- | GLS | 0,5 x 10 | toxická dávka | toxická dávka |
| hydrazid 4-deacety--VLB | 0,25 x 10 | 100 | 100 | |
| 0,125 x 10 | 91 | 91 | ||
| C3-N2-isopropylidenkarbox- | ROS | 0,15 x 10 | 74 |
hydrazid 4-deacetyl-VLB
Podle očekávání se sloučeniny obecného vzorce I co· do spektra protinádorové účinnosti liší od VLB, vinkristinu a vindesinu, jakož i .od C4-N,N-dialkylglycylesterů VLB, a to stejně jako se tyto sloučeniny liší co do spektra své protinádorové účinnosti mezi sebou navzájem (některé jsou účinnější proti určitým nádorům nebo druhům nádorů a méně účinné proti jiným). Při klinickém použití sloučenin obecného vzorce I bude však ošetřující lékař podávat tyto sloučeniny zpočátku .stejným způsobem, ve stejných nosných látkách a proti stejným typům nádorů, jako se klinicky používají vinkristin a VLB. Odchylky v dávkování budou pochopitelně založeny na relativní účinnosti mezi vinkrřstinem nebo VLB a novou sloučeninou proti stejnému experimentálnímu nádoru u myší.
Při použití nových hydrazid-oderivátů obecného vzorce I jako antineoplastických prostředků se bude používat parenterálního způsobu podání. K tomuto. účelu se používají isotonické roztoky obsahující 1 až 10 mg/ml sloučeniny .obecného vzorce I. Účinné látky se podávají v dávce od 0,01 do· 1 mg/kg, s výhodou od 0,1 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to jednou nebo dvakrát týdně, nebo každé dva týdny, v závislosti jak na účinnosti, tak na toxicitě účinné látky. Alternativní způsob, jak dospět k terapeutické dávce, je založen na ploše povrchu těla ošetřovaného savce, přičemž se aplikuje dávka v rozmezí od 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu těla savce každých 7 nebo 14 dnů.
Klinické zkoušky sloučenin obecného vzorce I se 'budou provádět podle postupu na218583 stranách 242· až 289 knihy „The Design of
Clinical Trials in Cancer Therapy“ (ed. Maurice Staquet, Futura Publishing Co., New
York, 1973).
vrženého S. K. Carterem v části nazvané „Study Design Rrinciples for the Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute“, nacházející se na
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby Сз-karboxhydrazidů 4-deacetyl-vinkaleukoblastinu obecného vzorce I llO (I) ve kterémQ představuje zbytek vzorce RZ —NH—N , kdeR znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aR1 představuje atom vodíku neboR a R1 společně tvoří alkylídenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tíni, že se C3-derivát 4-deacetylvinkaleuko'blastiru obecného vzorce IA, (ΙΑ) ve kterémQ‘ znamená zbytek —NHNHz, nechá reagovat v roztoku s formaldehydem, acetaldehydem, acetonem nebo propionaldehydem, popřípadě s následující hydrogenací.
- 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-ethylidenkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetaldehydem.
- 3. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-ethylkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-kar boxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetaldehydem a výsledný produkt se podrobí hydrogenaci.
- 4. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-methylidenkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s formaldehydem.
- 5. Způsob podle bodu 1 к výrobě Сз-N2-isopropylidenkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetonem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218583B2 true CS218583B2 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=25410402
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807545A CS218584B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime |
| CS807546A CS218585B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
| CS792678A CS218583B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS807545A CS218584B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime |
| CS807546A CS218585B2 (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166810A (cs) |
| EP (1) | EP0005051B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54141798A (cs) |
| AR (1) | AR228940A1 (cs) |
| AT (1) | AT369010B (cs) |
| AU (1) | AU527109B2 (cs) |
| BE (1) | BE875652A (cs) |
| BG (3) | BG33296A3 (cs) |
| CA (1) | CA1097629A (cs) |
| CH (1) | CH643269A5 (cs) |
| CS (3) | CS218584B2 (cs) |
| DD (1) | DD143075A5 (cs) |
| DE (1) | DE2964130D1 (cs) |
| DK (1) | DK147484C (cs) |
| EG (1) | EG14867A (cs) |
| ES (2) | ES479753A1 (cs) |
| FI (1) | FI791286A7 (cs) |
| FR (1) | FR2423495A1 (cs) |
| GB (1) | GB2019396B (cs) |
| GR (1) | GR69987B (cs) |
| HU (1) | HU181431B (cs) |
| IE (1) | IE48213B1 (cs) |
| IL (1) | IL57168A (cs) |
| LU (1) | LU81166A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ190213A (cs) |
| PH (1) | PH14163A (cs) |
| PL (3) | PL215911A1 (cs) |
| PT (1) | PT69496A (cs) |
| RO (3) | RO81037A (cs) |
| SU (3) | SU893135A3 (cs) |
| YU (1) | YU93179A (cs) |
| ZA (1) | ZA791856B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322351A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof |
| DK167984A (da) * | 1983-03-30 | 1984-10-01 | Lilly Industries Ltd | Alkaloidderivater |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| DE60231868D1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
| ATE426414T1 (de) * | 2002-05-15 | 2009-04-15 | Endocyte Inc | Vitamin-mitomycin-konjugate |
| AR042942A1 (es) | 2003-01-27 | 2005-07-06 | Endocyte Inc | Conjugados de administracion de drogas de union de receptores de vitaminas |
| US8288557B2 (en) * | 2004-07-23 | 2012-10-16 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| US8044200B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| US8465724B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-06-18 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
| EP1948240A2 (en) | 2005-08-19 | 2008-07-30 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs and derivatives |
| WO2008100591A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| JP5829793B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2015-12-09 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体 |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| EP2176293B1 (en) * | 2007-06-25 | 2019-04-03 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
| AU2008316835B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-07-16 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| JP5780961B2 (ja) * | 2009-09-07 | 2015-09-16 | ニプロパッチ株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| JP2015536323A (ja) | 2012-10-16 | 2015-12-21 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 非天然アミノ酸を含む薬物送達結合体および使用方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| US3890325A (en) * | 1974-05-15 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | Leurocolombine |
| US3954773A (en) * | 1974-11-21 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxyvinblastine |
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
-
1978
- 1978-04-20 US US05/899,032 patent/US4166810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-17 PH PH23391A patent/PH14163A/en unknown
- 1979-04-17 JP JP4715279A patent/JPS54141798A/ja active Granted
- 1979-04-17 PT PT69496A patent/PT69496A/pt unknown
- 1979-04-18 BE BE1/9358A patent/BE875652A/xx unknown
- 1979-04-18 DE DE7979300638T patent/DE2964130D1/de not_active Expired
- 1979-04-18 RO RO79102377A patent/RO81037A/ro unknown
- 1979-04-18 GR GR58950A patent/GR69987B/el unknown
- 1979-04-18 RO RO79102376A patent/RO81114A/ro unknown
- 1979-04-18 AT AT0291279A patent/AT369010B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 GB GB7913460A patent/GB2019396B/en not_active Expired
- 1979-04-18 EG EG238/79A patent/EG14867A/xx active
- 1979-04-18 LU LU81166A patent/LU81166A1/xx unknown
- 1979-04-18 EP EP79300638A patent/EP0005051B1/en not_active Expired
- 1979-04-18 AU AU46097/79A patent/AU527109B2/en not_active Ceased
- 1979-04-18 YU YU00931/79A patent/YU93179A/xx unknown
- 1979-04-18 NZ NZ190213A patent/NZ190213A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO7997290A patent/RO80084A/ro unknown
- 1979-04-19 PL PL21591179A patent/PL215911A1/xx unknown
- 1979-04-19 PL PL1979215011A patent/PL119416B1/pl unknown
- 1979-04-19 ZA ZA791856A patent/ZA791856B/xx unknown
- 1979-04-19 HU HU79EI850A patent/HU181431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CS CS807545A patent/CS218584B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS807546A patent/CS218585B2/cs unknown
- 1979-04-19 DK DK160679A patent/DK147484C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 FR FR7909874A patent/FR2423495A1/fr active Granted
- 1979-04-19 ES ES479753A patent/ES479753A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 ES ES479754A patent/ES479754A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 CS CS792678A patent/CS218583B2/cs unknown
- 1979-04-19 PL PL1979230538A patent/PL125470B1/pl unknown
- 1979-04-19 CA CA325,844A patent/CA1097629A/en not_active Expired
- 1979-04-19 CH CH370779A patent/CH643269A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 FI FI791286A patent/FI791286A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-20 DD DD79212369A patent/DD143075A5/de unknown
- 1979-04-20 BG BG056469A patent/BG33296A3/xx unknown
- 1979-04-20 SU SU792759650A patent/SU893135A3/ru active
- 1979-04-20 AR AR276248A patent/AR228940A1/es active
- 1979-04-20 SU SU792925606A patent/SU1225490A3/ru active
- 1979-04-20 BG BG056470A patent/BG33297A3/xx unknown
- 1979-04-20 BG BG043323A patent/BG33294A3/xx unknown
- 1979-04-29 IL IL57168A patent/IL57168A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE795/79A patent/IE48213B1/en unknown
-
1980
- 1980-05-26 SU SU802925605A patent/SU1061698A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS218583B2 (en) | Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine | |
| US5157049A (en) | Method of treating cancers sensitive to treatment with water soluble derivatives of taxol | |
| JPS5919117B2 (ja) | ビンブラスチン・ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘導体の製法 | |
| CA1082179A (en) | Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| IE42385B1 (en) | Novel amide derivatives of dimeric alkaloids | |
| HU180724B (en) | Process for producing vinblastine-3-spiro-5-comma above-comma above-oxazolidine-2-comma above-comma above,4-comma above-comma above-dione | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| EP0033981A2 (en) | Preparation of bridged catharanthus alkaloid dimers | |
| US4357334A (en) | Use of VLB 3-(2-chloroethyl) carboxamide in treating neoplasms | |
| CA1121815A (en) | Bridged catharanthus alkaloid dimers | |
| HU181874B (en) | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine | |
| US4159269A (en) | Preparation of oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids | |
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| KR810001982B1 (ko) | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 | |
| Anh | Synthesis and biological evaluation of new “gramine” opened derivatives of vinorelbine | |
| JPS6153360B2 (cs) | ||
| PL94203B1 (cs) | ||
| CS214793B2 (en) | New method of making the dimeric disulphides of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge |