CS218585B2 - Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine - Google Patents

Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine Download PDF

Info

Publication number
CS218585B2
CS218585B2 CS807546A CS754680A CS218585B2 CS 218585 B2 CS218585 B2 CS 218585B2 CS 807546 A CS807546 A CS 807546A CS 754680 A CS754680 A CS 754680A CS 218585 B2 CS218585 B2 CS 218585B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
vlb
deacetyl
carboxhydrazide
formula
compounds
Prior art date
Application number
CS807546A
Other languages
English (en)
Inventor
George J Cullinan
Koert Gerzon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS218585B2 publication Critical patent/CS218585B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových Сз-kaaboxhydrazidů 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vykazujících účinnost proti zhoubným nádorům.
Bylo zjištěno, že některé přírodní alkaloidy získávané z rostlin druhu Vinca rosea jsou účinné při léčbě experimentálních nádorových onemocnění živočichů. Mezi tyto sloučeniny náležejí leurosin (viz americký patentový spis č. 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin) — dále označovaný jako VLB (viz americký patentový spis číslo 3 097 137), leuroformm (viz belgický patentový spis č. 811110), leurosidin (vinrosidin) a leurokristm (dále označovaný jako vinkrystin), oba viz americký patentový spis č. 3 205 220), deoxy-VLB „A“ a „B“ [viz Tetrahedron Letters, 783 (1958J), 4-deacetoxyvrnblastin ’ (viz americký patentový spis č. 3 954 773), 4-deacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 944 554), leurokolombin (viz americký patentový spis č. 3 890 325) a vinkadiolin (viz americký patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaliodů, a to VLB a vinkristin, jsou v současné době na trhu jako’ prostředky k léčení nádorových onemocnění, zejména leukémií a příbuzných chorob člověka. Tyto dva komerční alkaloidy se obvykle podávají intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z rostlin druhu Vinca rosea byly poněkud omezeny určitými okolnostmi. V prvé řadě je třeba vzít v úvahu, že struktura molekuly těchto látek je neobyčejně složitá, a že je tedy neobyčejně obtížné vyvinout chemické reakce, kterými by byla modifikována jedna konkrétní funkční skupina v molekule bez ovlivnění jiných skupin. V druhé řadě pak přichází v úvahu skutečnost, že z frakcí získaných z rostlin druhu Vinca rosea nebo z alkaloidů z těchto rostlin byly izolovány nebo vyrobeny dimerní alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutické vlastnosti a stanovení jejich struktury vedlo k závěru, že tyto „neaktivní“ sloučeniny jsou úzce příbuzné s aktivními alkaloidy, od nichž se často liší jen stereochemií na jediném místě molekuly. Antineoplastická účinnost se tedy zdála ’být omezena na velmi specifické základní struktury a v souhlase s tím se naděje na získání účinnějších léčiv modifikací těchto struktur zdály jen velmi malé. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů náleží příprava 6,7-dihydro-VLB (viz americký patentový spis číslo 3 352 868) a náhrada acetylové skupiny na C4 (uhlík v poloze 4 cyklického systému VLB — viz níže uvedené číslování) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznýmí acylovými skupinami (viz americký patentový spis č. 3 392 173). Některé z těchto C--derivátů jsou schopné prodloužit život myší inokulovaných leukémií P 1534. Jeden z těchto C4-derivátů, v němž je C4-aaetylová skupina VLB nahrazena chloracetylovou skupinou, . je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž C4-acetylovou skupinu VLB nahrazuje Ν,Ν-dialkylglycylová skupina (νί,ζ americký patentový spis 3 387 001).
Byly rovněž připraveny Сз-karboxamidové a -karboxhydrazidové deriváty VLB, vinkristinu, vinkadiolinu apod. a bylo zjištěno, že jsou účinné proti nádorovým onemocněním (viz belgický patentový spis č. 813 168). Tyto sloučeniny jsou neobyčejně zajímavé, protože například 3-kcrboxam-dy vLb jsou účinnější proti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu a Gardnerovu lymfosarkomu než samotný VLB, tedy než základní alkaloid, z něhož byly odvozeny. Určité z těchto- amidoderivátů se co do· účinosti přibližují účinnosti vinkristinu proti stejným nádorům. Jeden z těchto amidů, a to· Сз-karboxamid 4-deacety--VLB nebo vindesin, je v současné době v klinických zkouškách na lidech a bylo zjištěno, že je účinný u různých forem lekukémie. Zdá se, že u člověka vindesin vykazuje nižší neurotoxicitu než vinkrístin a je zřetelně účinný proti leukémiím rezistentním na vinkristin.
Сз-karboxhydrazld 4-deacety--VLB je popsán v belgickém patentovém spisu číslo 813 168 jako- prostředek účinný proti transplantovaným nádorům u myší. Bylo prokázáno, že tato látka je účinná porti Ridgewayovu osteogennímu sarkomu, Gardnerovu lymfosarkomu a leukémii P 1534 (J).
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I,
tu ve kterém
Q . představuje zbytek vzorce
R / —NH—N \
H kde
R znamená alkanoylovou skupinu s 2 až
- atomy uhlíku, dichioracetylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, vyznačující se tím, že se Сз-derivát 4-deccetylvinkcleukoblcstinu obecného vzorce
IA,
21858S
(ΙΑ) ve kterém
Q‘ znamená skupinu —NHNH2, nechá reagovat s anhydridem nebo chloridem alkanové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, dichloroctové kyseliny nebo benzoové kyseliny.
Symbol R ve sloučenině obecného vzorce I může znamenat acetylovou, propinylovou, n-butyrylovou, isobutyrylovou, dichloracetylovou nebo benzoylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou pojmenovány jako deriváty Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB. Systematický název těchto sloučenin by měl zahrnovat výraz „3-demethoxykarbonyl“, tento výraz je však vypouštěn, protože z pojmenování ,,C3-karboxhydrazid“ jednoznačně vyplývá, že Сз-methoxykarbonylová skupina VLB byla nahrazena odpovídající jinou skupinou. К označení sloučenin podle vynálezu by bylo možno použít i jiného názvoslovného systému. Tak například je možno tyto sloučeniny pojmenovat jako deriváty 23-demethoxy-23-hydrazidu 4-deacetyl-VLB, z kteréhožto názvu vyplývá náhrada C25-methoxyskupiny hydrazidovým seskupením. Přednost se však nicméně dává pojmenování těchto sloučenin jako derivátů Сз-karboxyhydrazidu.
Hydrazin obsahuje 2 dusíkové atomy, které jsou v hydrazidu číslovány následovně:
C —Ni—N2—H nativními postupy. Výhodný postup spočívá v tom, že se nejprve připraví Сз-karboxhyd•nazid 4-deacetyl-VLB, a to působením hydrazidu na VLB, za použití postupu popsaného v belgickém patentovém spisu 813168. Při této reakci se VLB a hydrazin zahřívají v uzavřené reakční nádobě za použití bezvodého ethanolu jako rozpouštědla. Alternativně je možno 4-deacetyl-VLB podrobit za stejných podmínek reakci s bezvodým hydrazinem. Reakce hydrazinu se samotným VLB slouží к hydrolýze acetoxyskupiny na Ci a produktem reakce je tedy vždy Сз-karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB bez ohledu na to, zda se jako výchozí materiál použije VLB nebo 4-deacetyl-VLB. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují za použití Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB jako výchozího· materiálu, připraveného libovolným způsobem.
Přípravu sloučenin obecného vzorce I, jakož i potřebných výchozích látek ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava výchozích látek [1] Сз-karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB
4-deacetyl-VLB se v bezvodém ethanolu zahřívá s nadbytkem bezvodého hydrazinu cca 18 hodin v uzavřené reakční nádobě na teplotu zhruba 60 °C. Reakční nádoba se ochladí, otevře se, její obsah se vyjme a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený Сз-karboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB se vyjme methylenchloridem, methylenchloridový roztok se promyje vodou, vyO H H
Hydrazidovými deriváty podle vynálezu jsou vesměs NZ-deriváty.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit několika alter2185 8 5 suší se a methylenchlorid se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve směsi stejných dílů chloroformu a benzenu a chromatografuje se na silikagelu. Jako eluční činidlo se používá směs benzenu, chloroformu a triethylaminu. Počáteční chromato,grafické frakce obsahují nezreagovaný 4-deacetyl-VLB. Další frakce obsahují Сз-karboxhydrazid 4-deacetyl-18‘-demethoxykarbonyl-VLB, který popsali Neuss a spol. v Tetrahedron Letters, 1968, 783. Následující frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují Сз-karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB, se spojí a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Výsledný pevný produkt taje za rozkladu zhruba při 219 až 220 °C.
(2 J Сз-karboxazid 4-deacetyl-VLB
V 15 ml bezvodého methanolu se rozpustí 678 mg Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB, přidá se cca 50 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíkové, výsledný roztok se ochladí zhruba na 0 °C a přidá se к němu cca 140 mg dusitanu sodného. Reakční směs se za udržování teploty zhruba na 0 °C 10 minut míchá, přičemž se po přidání dusitanu sodného její barva změní na tmavě červeno'hnědou. Výsledná směs se zalkalizuje přídavkem studeného 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodný roztok se třikrát extrahuje methylendichloridem, přičemž Сз-karboxazid 4-deacetyl-VLB, vzniklý při shora popsané reakci, přejde do methylendichloridu. Methylendichloridový roztok Сз-karboxazidu 4-deacetyl-VLB se obvykle používá bez dalšího čištění.
Příprava finálních produktů
Příklad 1
Příprava C3-N2-acetylkarboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB
К roztoku 1500 mg Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB v 50 ml dichlormethanu se přidá 300 mg acetanhydridu a reakční směs se nechá 3 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Výsledný dichlormethanový roztok se promyje zředěným hydroxidem amonným a vodou, vysuší se a odpaří se к suchu. Získá se 750 mg červenožlutého amorfního práškového zbytku, tvořeného C3-N2-acetylkarboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum: m/e = 810 (M + ).
IČ: v = 3410 cm-1 (N—H),
1720 cm-1 (COO),
1670 cm-i (CON).
Náhradou acetanhydíridu při shora popsaném postupu anhydridem kyseliny dichloroctové se obdobným způsobem připraví Сз-N2-dichloracetylkarboxhydrazid 4-deacetyl-VLB.
Příklad 2
Příprava C3-N2-butyrylkarboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB
К roztoku 768 mg Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB v 50 ml dichlormethanu se přidá 120 mg anhydridu kyseliny máselné. Reakční nádoba se uzavře a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje zředěným hydroxidem amonným a extrakt se odloží. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří se к suchu. Zbytek se .chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce, obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě žádaný produkt, se spojí .a odpaří se к suchu. Získá se 128 mg červenožlutého amorfního prášku tvořeného Č3-N2-butyrylkarboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 838 (M+J, 497, 355, 154.
Příklad 3
Příprava C3-N2-benzoylkarboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB
К roztoku 768 mg Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB v 50 ml dichlormethanu se přidá 240 mg anhydridu kyseliny benzoové. Reakční nádoba se uzavře, nechá se přes noc stát při teplotě místn-osti, pak se otevře a dichlormethanový roztok se к odstranění solí kyseliny benzoové promyje nejprve zředěným hydroxidem amonným a pak vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší, odpaří se к suchu a amorfní práškový zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce, obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, ethylacetát-methanol (1:1)] žádaný produkt se spojí a odpaří se к suchu. Získá se 150 mg amorfního práškového zbytku tvořeného C3-N2-benzoylkarboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 872 (M+), 813, 531, 355, 154.
NMR: odpovídá uvedené struktuře; nové aromatické protony při δ 7,3 až 8,0.
Příklad 4
Příprava C3-N2-( β-acetoxyethyljkarboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB
1624 mg C3-N2-(/3-hydroxyethyl)karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB se rozpustí v 50 ml dichlormethanu а к roztoku se přidá 220 mg acetanhydridu. Reakční nádoba se uzavře a nechá se přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje zředěným hydroxidem amonným a vodou. Dichlormethanový roztok se vysuší a odpaří se к suchu. Amorfní práškový zbytek se směsi stejných dílů ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, ethylacetát-methanol (1:1)] žádaný produkt se spojí a odpaří se к suchu. Získá se 215 mg červenožlutého amorfního práškového zbytku, tvořeného C3-N2-(/3-acetoxyethyl) karboxhydrazidem 4-deacetyl-VLB s následujícími fyzikálními charakteristikami:
Hmotnostní spektrum:
m/e = 854 (M+), 795, 651, 513, 355, 154.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst transplantovaných nádorů u myší nebo/a prodlužují dobu přežití myší inokulo10 váných nádorem. К průkazu účinnosti těchto látek se používá postup umožňující aplikaci testované sloučeniny, obvykle intraperitoneální aplikaci, v dané dávce po dobu 7 až 10 dnů. Tam, kde testovaná sloučenina inhibuje růst nádoru, se třetího nebo sedmého dne změří velikost nádoru. V případech, kdy jde o prodloužení doby života, se zjistí doba přežití ošetřených zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny výsledky pokusů, při nichž byly myši s transplantovanými nádory úspěšně léčeny sloučeninami obecného vzorce I. V prvním sloupci tabulky 1 je uveden název testované sloučeniny, v druhém sloupci transplantovaný nádor, v třetím sloupci dávka nebo rozmezí dávek a počet dnů, kdy byla dávka podána, a ve čtvrtém sloupci inhibice růstu nádoru v procentech nebo prodloužení doby přežití v procentech, například u B16.
Jednotlivé pokusné nádory jsou označovány zkratkami s následujícím významem: ROS znamená Ridgewayův -osteogenní sarkom, GLC znamená Gardnerův lymfosarkom а B16 maligní melanom.
TABULKA 1
Testovaná sloučenina Nádor Dávka mg/kg x dny Inhibice růstu nádoru v % nebo prodloužení doby přežití v % dny 7 dnů 'C3-N2-(/3-acetoxyethyl)karbox- GLS hydrazid 4-deacetyl-VLB
C3-N2-acetylkarboxhydrazid j GLS 4-deacetyl-VLB
B16:
C3-N2-benzoylkarboxhydrazid GLS
4-deacetyl-VLB
C3-N2-butyrylkarboxhydrazid GLS
4-deacetyl-VLB
Podle očekávání se sloučeniny obecného vzorce I co do spektra protinádorové účinnosti liší od VLB, vinkristinu a vindesinu, jakož i od C4-N,N-dialkylglycylesterů VLB, a to stejně, jako se tyto· sloučeniny liší co do spektra své protinádorové účinnosti mez' sebou navzájem (některé jsou účinnější proti určitým nádorům nebo druhům nádorů a méně účinné proti jiným). Při klinickém použití sloučenin obecného vzorce I bude však ošetřující lékař podávat tyto sloučeniny zpočátku stejným způsobem, ve stejných nosných látkách a proti stejným typům nádorů, jeko se klinicky používají vinkristin a VLB. Odchylky v dávkování budou pochopitelně založeny na relativní účin-
0,5 X 10 100 100
0,25 X 10 100 73
O,125x 10 74 26
0,5 X 10 100 toxická dávka
0,25 X 10 100 100
0,125x 10 100 93
1,2 X 3 69
0,9 X 3 84
0,6 X 3 109
0,3 X 3 100
0,15 X 3 71
0,5 X 10 toxická dávka toxická dávka
100 toxická dávka
76 45
0,5 X 10 64 toxická dávka
0,25 X 10 100 100
0,125x 10 100 100
nosti mezi vinkristinem či VLB a novou sloučeninou proti stejnému experimentálnímu nádoru u myší.
Při použití nových hydrazidoderivátů obecného vzorce I jako antineoplastických prostředků se bude používat parenterálního způsobu podání. К tomuto účelu se používají isotonické roztoky obsahující 1 až 10 mg/ml sloučeniny obecného vzorce I. Účinné látky se podávají v dávce od 0,01 do 1 mg/kg, s výhodou od 0,1 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti savce, a to jednou nebo dvakrát týdně, nebo každé dva týdny, v závislosti jak na účinnosti, tak na toxicitě účinné látky. Alternativní způsob, jak dospět к terapeutické dávce, je založen na ploše povrchu těla ošetřovaného savce, přičemž se aplikuje dávka v rozmezí -od 0,1 do 10 mg/m2 plochy povrchu těla savce každých 7 nebo 14 dnů.
Klinické zkoušky sloučenin ' obecného vzorce I se budou provádět podle postupu navrženého S. K. C-arterem v části nazvané „Study Design Principles for the Clinical

Claims (4)

  1. PftEDMĚ
    1. Způsob výroby Сз-karboxhydrazidů 4ce - I
    Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme -of the - National Cancer Institute“, nacházející se na stranách 242 -až -289 knihy „The Design of Clinical Tríals in Cancer Therapy“ - (ed. Maurice Staquet, Futura Publishlng Co., New York, 197(3).
    deacetyl-vinkaleukoblastinu obecného vzor- (!) ve kterém
    Q představuje zbytek vzorce
    R z —NH—N
    H kde
    R znamená alkanoylovou skupinu s 2 až 4 -atomy uhlíku, dichlcracetylcvcu skupinu nebo 'benzcylcvou skupinu, vyznačující se tím, že se C3-derivát 4-deacetyl-vinkal^eukoblastinu -obecného vzorce IA, (ΙΑ) ve kterém
    Q‘ znamená skupinu —NHNH2, nechá reagovat s anhydridem nebo chloridem alkan-ové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, dichloroctové kyseliny nebo benzoové kyseliny.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě C3-N2-acetylkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s acetanhydridem.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 к výrobě C3-N2-
    -butyrylkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s anhydridem kyseliny máselné.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 к výrobě C3-N2-benzoylkarboxhydrazidu 4-deacetylvinkaleukoblastinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxhydrazid 4-deacetylvinkaleukoblastinu nechá reagovat s anhydridem kyseliny benzoové.
CS807546A 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine CS218585B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/899,032 US4166810A (en) 1978-04-20 1978-04-20 Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS218585B2 true CS218585B2 (en) 1983-02-25

Family

ID=25410402

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792678A CS218583B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine
CS807546A CS218585B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine
CS807545A CS218584B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792678A CS218583B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS807545A CS218584B2 (en) 1978-04-20 1979-04-19 Process for production of c3- carboxyhydrazides c4-diacetylvinkaleukoblastime

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4166810A (cs)
EP (1) EP0005051B1 (cs)
JP (1) JPS54141798A (cs)
AR (1) AR228940A1 (cs)
AT (1) AT369010B (cs)
AU (1) AU527109B2 (cs)
BE (1) BE875652A (cs)
BG (3) BG33294A3 (cs)
CA (1) CA1097629A (cs)
CH (1) CH643269A5 (cs)
CS (3) CS218583B2 (cs)
DD (1) DD143075A5 (cs)
DE (1) DE2964130D1 (cs)
DK (1) DK147484C (cs)
EG (1) EG14867A (cs)
ES (2) ES479754A1 (cs)
FI (1) FI791286A (cs)
FR (1) FR2423495A1 (cs)
GB (1) GB2019396B (cs)
GR (1) GR69987B (cs)
HU (1) HU181431B (cs)
IE (1) IE48213B1 (cs)
IL (1) IL57168A (cs)
LU (1) LU81166A1 (cs)
NZ (1) NZ190213A (cs)
PH (1) PH14163A (cs)
PL (3) PL119416B1 (cs)
PT (1) PT69496A (cs)
RO (3) RO80084A (cs)
SU (3) SU1225490A3 (cs)
YU (1) YU93179A (cs)
ZA (1) ZA791856B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322351A (en) * 1980-08-25 1982-03-30 Eli Lilly And Company Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof
GR79898B (cs) * 1983-03-30 1984-10-31 Lilly Industries Ltd
US4667030A (en) * 1985-06-17 1987-05-19 Eli Lilly And Company Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids
US4675400A (en) * 1985-06-17 1987-06-23 Eli Lilly And Company Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids
US4801688A (en) * 1986-05-27 1989-01-31 Eli Lilly And Company Hydrazone immunoglobulin conjugates
US5043336A (en) * 1990-04-03 1991-08-27 Eli Lilly And Company Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide
US5043340A (en) * 1990-04-03 1991-08-27 Eli Lilly And Company Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide
US7875612B2 (en) 2001-04-24 2011-01-25 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
ATE426414T1 (de) * 2002-05-15 2009-04-15 Endocyte Inc Vitamin-mitomycin-konjugate
TWI367096B (en) 2003-01-27 2012-07-01 Endocyte Inc Vitamin-receptor binding drug delivery conjugates and pharmaceutical compositions
WO2006012527A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
US20080280937A1 (en) * 2005-08-19 2008-11-13 Christopher Paul Leamon Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives
KR20130113543A (ko) 2005-08-19 2013-10-15 엔도사이트, 인코포레이티드 복수-약제 리간드 공액체
WO2008100591A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 The General Hospital Corporation Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature
WO2008101231A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
EP2481427A1 (en) * 2007-03-14 2012-08-01 Endocyte, Inc. Folate-Tubulysin conjugates
RU2523909C2 (ru) * 2007-06-25 2014-07-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты, содержащие гидрофильные спейсеры линкеров
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
US9187521B2 (en) * 2007-10-25 2015-11-17 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
US9168232B2 (en) * 2009-09-07 2015-10-27 Nipro Patch Co., Ltd. Transdermally absorbable preparation
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
EA201590622A1 (ru) 2012-10-16 2015-10-30 Эндосайт, Инк. Конъюгаты для доставки лекарственного средства, содержащие не встречающиеся в природе аминокислоты, и способы применения

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3097137A (en) * 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3205220A (en) * 1961-10-26 1965-09-07 Lilly Co Eli Leurosidine and leurocristine and their production
US3392173A (en) * 1964-03-09 1968-07-09 Lilly Co Eli Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation
US3370057A (en) * 1964-04-27 1968-02-20 Lilly Co Eli Leurosine
US3387001A (en) * 1964-10-19 1968-06-04 Lilly Co Eli Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine
US3887565A (en) * 1974-05-06 1975-06-03 Lilly Co Eli Vincadioline
US3890325A (en) * 1974-05-15 1975-06-17 Lilly Co Eli Leurocolombine
US3954773A (en) * 1974-11-21 1976-05-04 Eli Lilly And Company 4-Desacetoxyvinblastine
US3944554A (en) * 1975-01-09 1976-03-16 Eli Lilly And Company 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine
IL48685A (en) * 1975-01-09 1980-03-31 Lilly Co Eli Amides of vincadioline and vinblastine
US4029663A (en) * 1975-07-10 1977-06-14 Eli Lilly And Company Dimeric anhydro-vinca derivatives
US4115388A (en) * 1977-03-30 1978-09-19 Eli Lilly And Company 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES479754A1 (es) 1980-08-16
EP0005051B1 (en) 1982-12-01
AU4609779A (en) 1979-10-25
EG14867A (en) 1986-09-30
RO81037B (ro) 1983-01-30
FR2423495B1 (cs) 1983-02-11
RO81114B (ro) 1983-01-30
YU93179A (en) 1983-01-21
CS218584B2 (en) 1983-02-25
ES479753A1 (es) 1980-08-16
ATA291279A (de) 1982-04-15
PH14163A (en) 1981-03-19
CS218583B2 (en) 1983-02-25
AU527109B2 (en) 1983-02-17
IE790795L (en) 1979-10-20
LU81166A1 (fr) 1979-09-07
CA1097629A (en) 1981-03-17
EP0005051A1 (en) 1979-10-31
RO81114A (ro) 1983-02-01
RO80084A (ro) 1983-02-01
DK147484C (da) 1985-03-25
BG33296A3 (en) 1983-01-14
DD143075A5 (de) 1980-07-30
IL57168A (en) 1983-10-31
PL119416B1 (en) 1981-12-31
BG33297A3 (en) 1983-01-14
BG33294A3 (en) 1983-01-14
HU181431B (en) 1983-07-28
IL57168A0 (en) 1979-07-25
JPS54141798A (en) 1979-11-05
CH643269A5 (fr) 1984-05-30
GB2019396A (en) 1979-10-31
NZ190213A (en) 1982-12-21
AR228940A1 (es) 1983-05-13
GB2019396B (en) 1982-09-15
PL125470B1 (en) 1983-05-31
DE2964130D1 (en) 1983-01-05
GR69987B (cs) 1982-07-22
IE48213B1 (en) 1984-10-31
FR2423495A1 (fr) 1979-11-16
SU1061698A3 (ru) 1983-12-15
SU893135A3 (ru) 1981-12-23
SU1225490A3 (ru) 1986-04-15
DK147484B (da) 1984-08-27
RO80084B (ro) 1983-01-30
DK160679A (da) 1979-10-21
RO81037A (ro) 1983-02-01
PT69496A (en) 1979-05-01
FI791286A (fi) 1979-10-21
US4166810A (en) 1979-09-04
ZA791856B (en) 1980-11-26
PL215911A1 (cs) 1980-03-24
JPS6245873B2 (cs) 1987-09-29
BE875652A (fr) 1979-10-18
AT369010B (de) 1982-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS218585B2 (en) Method of making the c3-carboxhydrazides 4-deacetylvinkaleukoblastine
NO303498B1 (no) AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
PL142754B1 (en) Method of obtaining derivatives of indolodihydroindolic alkaloids
CA1082179A (en) Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
HU176226B (en) Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives
ES2336010T3 (es) Derivados de n-desacetiltiocolchicina, su uso y formulaciones farmaceuticas que los contienen.
HU180724B (en) Process for producing vinblastine-3-spiro-5-comma above-comma above-oxazolidine-2-comma above-comma above,4-comma above-comma above-dione
CS214792B2 (en) Method of making the dimeric compounds of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge
KR820001240B1 (ko) 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법
KR810000494B1 (ko) 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법
KR820001241B1 (ko) 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법
KR810001453B1 (ko) 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법
CA1121815A (en) Bridged catharanthus alkaloid dimers
Mohi El-Deen et al. Synthesis and Biological Evaluation of Some New Thieno [2, 3-b] pyridine-based Compounds As Antimicrobial and Anticancer Agents
CS214794B2 (cs) Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem
KR790000810B1 (ko) 빈브라스틴 유도체의 제조방법
TWI335330B (en) 7-polyaminoalkyl(oxy)iminomethylcamptothecins bearing protective groups
KR810001982B1 (ko) 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법
JPS6153360B2 (cs)
EP0328121A1 (en) Substituted hydrazine mitomycin analogs
PL94203B1 (cs)
DK148655B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid
PT2044078E (pt) Derivados da camptotecina com actividade antitumoral