HU181431B - Process for preparing derivatives of 4-desacetil-vincaleukoblastine-3-carbohydrazide with anticarcinogen activity - Google Patents
Process for preparing derivatives of 4-desacetil-vincaleukoblastine-3-carbohydrazide with anticarcinogen activity Download PDFInfo
- Publication number
- HU181431B HU181431B HU79EI850A HUEI000850A HU181431B HU 181431 B HU181431 B HU 181431B HU 79EI850 A HU79EI850 A HU 79EI850A HU EI000850 A HUEI000850 A HU EI000850A HU 181431 B HU181431 B HU 181431B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vincaleucoblastin
- desacetyl
- preparation
- deacetyl
- carbohydrazide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A szakemberek számos, természetes úton Vinca roseából előállított alkaloidát találtak aktívnak állatoknál kísérletileg létrehozott rosszindulatú daganatok kezelésénél. Ezek közé tartozik a leurosin (3 370 057 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vinkaleukoblasztin (vinblastin), melyet < az alábbiakban VLB-nek nevezünk (3 097 137 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), leuroformin (811 110 j számú belga szabadalmi leírás), léurozidin (vinrozidin) és ’ leurokrisztin (melyet az alábbiakban vinkrisztinnek neve- zunk) (mindkettőt a 3 205 220 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti), dezoxi VLB „A” és „B” (Tetrahedron Letters, 783, 1958), 4-dezacetoxivinblasztin (3 954 773 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 4-dezacetoxi-3'-hidroxivinblasztin (3 944 554 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), leurokolombin (3 890 325 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vinkadiolin (3 887 565 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Kettő ezek közül az alkaloidák közül, VLB és vinkrisztin, embereknél rosszindulatú daganatok, különösen a leukémiás és az ezzel rokon megbetegedések kezelésére gyógyszer, ként már forgalomban van. A forgalomban lévő két alkaloidát szokásosan i.v. módon alkalmazzák.
A vinka alkaloidák kémiai átalakítása meglehetősen korI látozott volt. Először, mert a molekula-szerkezetük rendkí, vül összetett, és olyan kémiai reakciókat, melyekkel a molekula egy specifikus funkcionális csoportja megváltoztatható i anélkül, hogy más csoportokat átalakítanánk, igen nehéz kifejleszteni. Másodszor, mert kívánatos kemoterápiás tulajdonságokkal nem rendelkező dimer alkaloidákat nyertek ki vagy állítottak elő Vinca rosea frakciókból vagy alkaloidák- 30 bői, és szerkezetük meghatározásából kitűnt, hogy ezek olyan „inaktív” vegyületek, melyek az aktív alkaloidákkal szoros rokonságban vannak, gyakran csak egy helyen sztereokémiailag különböznek egymástól. így anti-neoplaszti5 kus aktivitás csak nagyon specifikus bázikus szerkezetekre korlátozódik, és annak lehetősége, hogy ezeknek a struktúrának, molekula szerkezeteknek a megváltoztatásával egy aktívabb szert nyerjünk, megfelelően csekélynek tűnik. Fiziológiailag aktív alkaloidák átalakítása eredményes volt 10 tcbbek között a 6,7-dihidro VLB előállításánál (3 352 868 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a 4-helyen (ε VLB gyűrű-rendszer 4-es szénatomján — lásd a VLB számozott szerkezeti képletét) az acetilcsoportnak nagyobb szénatomszámú alkanoil-csoporttal, vagy valamely nem15 rokon acilcsoporttal történő helyettesítésénél is (lásd 2 392 173 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Számos ilyen C—4 származék alkalmas arra, hogy Pl534 leukémiával inokulált egerek életét meghosszabbítsa. A C—4 származékok egyike, melyben a VLB 4-helyén lévő acetilcso20 port egy klóracetilcsoporttal van helyettesítve, is hasznos intermedier olyan strukturálisan átalakított VLB vegyületek előállításánál, ahol a VLB 4-helyén lévő acetilcsoportot egy Ν,Ν-dialkilglicil-csoport helyettesíti (lásd 3 387 001 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A VLB—3 karbo25 xamid és karbohidrazid származékait, vinkrisztint, vinkadiolint és más vegyületeket már előállították, és tumor (daganat) elleni szerként aktívnak találták (813 168 számú belga szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek rendkívül hasznosak, mivel például a VLB 3 karboamidjai a Ridgeway csontsarcoma és Gardner lymphosarcoma ellen aktívabbnak bi181431
-1181431 zonyultak, mint a VLB, a bázikus alkaloida, melyből ezek származnak.
Néhány ilyen amid-származék aktivitása tulajdonképpen megközelíti a vinkrisztin aktivitását ugyanezen tumorbetegségekkel szemben. Az amidok egyikével, a 4-dezacetil-VLB-3-karboxamiddal vagy vindezinnel jelenleg embereken klinikai kísérleteket végeznek, melyek során ezek bizonyos leukémiás megbetegedésekkel szemben aktívnak bizonyultak. Emberekkel végzett kísérleteknél a vindezin kisebb mértékű neurotoxicitást mutatott, mint a vinkrisztin, és kétségtelenül hatásosnak bizonyult a vinkrisztin-rezisztens leukémiákkal szemben.
A 813 168 számú belga szabadalmi leírás a 4-dezacetil-VLB-3-karbohidrazidot aktív daganat-ellenes szerként ismerteti egereknél transzplantált daganatokkal szemben. A leírás szerint a Ridgeway csont-sarcoma, Gardner lymphosarcoma és P 1534 (J) leukémia elleni kezelésnél találták aktívnak.
A jelen találmány értelmében az I általános képletü új vegyületek, ahol
R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkil-, β-hidroxietil-, β-acetoxietil-, 2—4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy (1—3 szénatomosj-karbonil-csoport;
R’ jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, ha R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és jelentése csak hidrogénatom; ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy R és R1 jelentése együtt valamely 1—3 szénatomos alkilidén-csoport, előállítására úgy járunk el, hogy
a) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 hidrogénatom, vagy R és R1 együttesen 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, valamely IA általános képletü 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése —NHNH2 csoport, inért oldószerben formaldehiddel, acetaldehiddel, acetonnal vagy propionaldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket hidrogénezzük, vagy
b) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R 2—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R1 hidrogénatom, valamely IA általános képletü 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése —NHNH2 csoport, inért oldószerben egy 2—4 szénatomos alkánkarbonsav vagy a benzoesav anhidridjével vagy savkloridjával reagáltatunk, vagy
c) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol R 1—3 szénatomos alkil-, β-hidroxietil-, β-acetoxietil- vagy (1—3 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport,
R1 metilcsoport vagy hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoport, és jelentése csak hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, valamely IA általános képletü 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése—N3 csoport, inért oldószerben valamely RRtNNH2 vagy H2NNHC(=O)-(1—3 szénatomos alkoxi) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R és R1 a jelen eljárásváltozatnál megadott.
Az I általános képletben R jelenthet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, acetil-, propionil-, η-butiril-, benzoil-, etoxikarbonil- vagy metoxikarbonil csoportot.
Az 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, mely az R és R1 jelentése együttesen, lehet metilidén- (=CH2), etilidén-(=CH—CH3), n-propilidén- (=CH—C2H5) vagy izopropilidén-csoport (=C ru 3).
\vrl3
Az I általános képletü vegyületeket a 4-dezacetil VLB-3 karboxhidrazid-származékainak nevezzük. Ezeknek a ve2 gyületeknek szisztematikus elnevezése magába kellene hogy foglalja a „3-demetoxi-karbonil” kifejezést, de ezt elhagyjuk, mivel a „3 karbohidrazid” névben benne van az, hogy a VLB 3-metoxi-karbonil-csoportját egy másikkal helyettesítettük. Továbbá, másféle elnevezés is alkalmazható, például ezeket a vegyületeket a 4-dezacetil VLB 23-demetoxi-23-hidrazid-származékoknak is nevezhetjük, mely elnevezés a 23-metoxi-csoportnak hidrazid-csoporttal való helyettesítését jelöli. A jelen munkában azonban ezeket a vegyületeket 3 karbohidrazid-származékoknak fogjuk nevezni.
A hidrazin két nitrogénatomot tartalmaz, melyek egy hidrazidban a következő módon vannak számozva:
—C—N1—N2—H
II I I
Ο Η H
A jelen találmány hidrazid-származékai mind N2 származékok.
Az I általános képletü vegyületek előállítása számos alternatív eljárással történhet. Az általunk előnyösnek talált eljárás szerint először a 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazidot állítjuk elő hidrazinnak VLB-vel való reakciójával a 813 168 , számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás al- ' ka’mazásával. Az eljárás szerint a VLB-t és a hidrazint egy zárt reakcióedényben melegítjük, oldószerként etilalkoholt használva, vagy a 4-dezacetil VLB-t vízmentes hidrazinnal · ugyanilyen körülmények között reagáltatjuk. A hidrazinnak VLB-vel való reakciójakor a 4-helyen lévő acetoxi-csoportot hidrolizáljuk, és így a reakció terméke mindig a 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazid, függetlenül attól, hogy kiindulási anyagként VLB-t vagy 4-dezacetil VLB-t alkalmaztunk. A szóban forgó I általános képletü vegyületek előállítását kiindulási anyagként bármilyen úton nyert 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazid alkalmazásával végezzük. Ezt a vegyületet a megfelelő 3 karboxaziddá átalakítjuk (a 813 168 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint) úgy, hogy a hidrazidot nitrillel savas oldatban kezeljük. Az így nyert 4-dezacetil VLB-3-karboxazidot ezután különböző alkil· szubsztituált hidrazinokkal reagáltatjuk, és ily módon olyan I általános képletü vegyületeket nyerünk, ahol R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 jelenté- » se metilcsoport vagy hidrogénatom, ahogyan ezt már említettük. Az azidot reagáltathatjuk még N-(p-hidroxietil)-hidrazinnal és ekkor a megfelelő 4-dezacetil VLB-3-[N2-(3- ·
-hidroxi)-etil]-karbohidrazidot nyerjük. Ez utóbbi vegyület 4 a megfelelő β-acetoxi-etil-hidrazid előállítására felhasználható úgy, hogy a vegyület acilezésével olyan I általános képletü vegyületet állítunk elő, ahol R jelentése β-acetoxietil-csoport és R1 jelentése hidrogénatom. Ez utóbbi vegyület azonban előnyösebb módon állítható elő a 3-karboxazidnak β-acetoxietil-hidrazinnal való reagáltatásával.
Azokat az I általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése valamely 2—4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy 1—3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy a 4- dezacetil VLB-3-karbohidrazidot az alkalmas anhidriddel vagy savkloriddal reagáltatjuk. Hasonlóképpen, a 4-dezacetil VLB-3-karbohidrazid a kiindulási anyag azoknak az I általános képletü vegyületeknek az előállításánál, ahol R és R1 jelentése együtt valamely 1—3 szénatomos alkilidéncsoport. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása úgy történik, hogy a nem-szubsztituált -3-karbohidrazidot formaldehiddel, acetaldehiddel, propionaldehiddel vagy acetonnal reagáltatjuk. Ezeket az alkilidén-származékokat hidrogénezhetjük egy hidrid redukálószerrel, így például NaBH4-del, és ily módon a megfelelő olyan I általános képletü vegyületet állít-2181431 juk elő, melyben R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom.
Az alábbi példákban az I általános képletü vegyületek, valamint a szükséges kiindulási anyagok előállítását részletesebben ismertetjük.
A kiindulási anyagok előállítása (1) 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazid
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin vízmentes etilalkoholban, feleslegben alkalmazott vízmentes hidrazinnal, zárt reakcióedényben, körülbelül 60 C° hőmérsékleten, körülbelül 18 órán át melegítünk. A reakcióedényt lehűtjük, kinyitjuk, a reakcióelegyet kiöntjük belőle, majd ebből az illékony összetevőket vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagot, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot tartalmazza, metilénkloridban felvesszük, a metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, elkülönítjük, szárítjuk, majd vákuumban történő párologtatással a metilénkloridot eltáj volitjuk. A visszamaradó anyagot 1 : I arányú kloroform benzol oldószer elegyben feloldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A kromatogram kifejlesztéséhez benzol-kloroform-trietilamin eluálószert alkalmazunk. Az első frakciók t a nem-reagált 4-dezacetil-vinkaleukoblasztint tartalmazzák.
További frakciók a 4-dezacetiI-18'-demetoxikarbonil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot tartalmazzák, ahogyan ezt az előzőekben már említett Neuss és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1968, 783 közlemény is ismerteti. Az ezután következő frakciókat, melyek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat adatai szerint a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot tartalmazzák, egyesítjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó szilárd anyag olvadáspontja körülbelül 219—220 C° (bomlással).
(2) 4-Dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karboxazid
678 mg 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 15 ml vízmentes metilalkoholban, körülbelül 50 ml 1 n vizes sósavat adunk hozzá, és az így nyert oldatot körülbelül 0 C°-ra lehűtjük. Ezt követően körülbelül 140 mg nátriumnitritet adunk hozzá, és az így nyert reakcióelegyet 10 percig keverjük, mialatt a hőmérsékletet körülbelül 0 C°1 on tartjuk. Az oldat színe a nátriumnitrit hozzáadásának hatására sötétvöröses barnára változik. A reakcióelegyet ezután feleslegben alkalmazott hideg 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és a vizes oldatot metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A fenti reakció során képződött 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazid átmegy a metilénkloridba. A 4-dezacetil vinkaleukoplasztin-3-karboxazid metilénkloridos oldata további tisztítás nélkül felhasználható.
Végtermékek
1. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-metilkarbohidrazid előállítása
Körülbelül 1 g 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karboxazidnak 150 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 20 ml metilhidrazint. A reakcióedényt bezárjuk, és órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A metiléndikloridos oldatot ezután néhányszor vízzel extraháljuk a metil-hidrazid felesleg eltávolítása céljából. Az oldatot szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így nyert 250 mg sárgásbarna színű amorf szilárd anyag, mely a 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-N2-metilkarbohidrazidot tartalmazza, a következő fizikai adatokkal rendelkezik:
M. S.: m/e = 782 (M+), 441, 355, 154
I. R.: v = 3450cm_I (—N—H), 1715cm‘ (—COOCH3),
1655 cm-1 (—COONH—)
2. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-etilidénkarbohidrazid előállítása mmól (768 mg) 4-dezacetil vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 50 ml metiléndikloridban, és hozzáadunk 200 mg acetaldehidet. A reakcióedényt bezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó sárgásbarna amorf púderszerű anyagot metiléndiklorid és víz között megoszlatjuk, hogy a feleslegben maradt acetaldehidet eltávolítsuk. A metilénkbridos oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A termékként nyert sárgásbarna amorf púderszerü anyag, mely a 4-deza:etil vinkaleukoblasztin-3 -N2-etilidiénkarbohidrazidot tai talmazza, a következő fizikai adatokkal rendelkezik: M. S.: m/e = 794 (M+)
I. R.: v=1680cm'1 (—CON), UlOcm'1 (COO)
3. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3 N2-etilkarbohidrazid előállítása
A 2. példa szerinti eljárással nyert 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3 N2-etilidénkarbohidrazidot feloldjuk 100 ml absz. etilalkoholban, és hozzáadunk 500 mg 96%-os nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 1 n sósavat adunk hozzá addig, míg az oldat kitisztul. Ezután vizet adunk hozzá, és az oldatot koncentrált ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű, amorf, púderszerü anyag, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasz*in-3-N2-etilkarbohidrazidot tartalmazza, az alábbi fizikai jellemzőkkel rendelkezik: kitermelés = 49 mg; M. S.: m/e=796 (M+)
I.R.:v=3460cm 1 (N—H), 1656 cm 1 (CON), 1715 cm 1 (COO)
4. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2, N2-dimetilkarbohidrazid előállítása
Körülbelül 1,5 g 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidnak metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 20 ml N,N-dimetil-hidrazidot. A reakcióedényt bezárjuk, és szobahőmérsékleten körülbelül 60 órán át állni hagyjuk. Az így nyert oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot metiléndikloridban feloldjuk. A metiléndikloridos olda3
-3181431 tót egyszer híg ammóniumhidroxiddal és azután vízzel extraháljuk a felesleges Ν,Ν-dimetil-hidrazid eltávolítása céljából. Az oldatot szárítjuk, szárazra bepároljuk, és a visszamaradó púderszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát: metilalkohol 1 :1 arányú keverékét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyet vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (etilacetát : alkohol 1 : 1 arányú elegyével eluált szilikagél) határozunk meg, egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2,N2-dimetilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők: kitermelés = 250 mg;
M. S.: m/e 796 (M+), 737, 455, 355, 154
I. R.: v= 1715 cm 4 (COO), 1670 cm 4 (CON) 15
5. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-acetilkarbohidrazid előállítása 20
1500 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidnak 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához 300 mg ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd a metiléndikloridos olda- 25 tót híg ammóniumhidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és ily módon egy sárgásbarna színű amorf púderszerű anyagot nyerünk, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-acetilkarbohidrazidot tartalmazza, és amely a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: kitermelés =750 mg;
M. S.: m/e = 810(M+)
I. R.:v=3410cm 4 (N—Η), 1720 cm 4 (COO), 1670 cm 4 (CON)
6. példa
4-Dezacetoxi-vinkaleukoblasztin-3-N2-butirilkarbohidrazid előállítása
768 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidnak 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 120 mg vajsavanhidridet. A reakcióedényt lezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután híg ammóniumhidroxiddal extraháljuk, és az 45 extraktumot kiöntjük. A megmaradó metiléndikloridos oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát : metilalkohol 1 : 1 arányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat, melyeket vékonyrétegkromatog- 50 ráfiás módszerrel analizálunk, egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag (128 mg), mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-butirilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e=838 (M+), 497, 355, 154
7. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-benzoilkarbohidrazid előállítása
768 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidnak 50 ml metiléndikloriddal készített oldatához hozzáadunk 240 ml benzoesavanhidridet. A reakcióedényt lezárjuk, egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióedényt kinyitjuk, és a benne lévő oldatot először híg ammóniumhidroxiddal, majd vízzel mossuk a benzoátsók eltávolítása céljából. A metiléndikloridos oldatot szárítjuk, 5 szárazra pároljuk, és a visszamaradó amorf púderszerű anyagot, etilacetát: metilalkohol 1:1 arányú elegyével eluálva, szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyek analízisét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagélen, etilacetát: metilalkohol 10 1:1 arányú elegyével) végezzük, egyesítjük, és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag (150 mg), mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-benzoilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a kör étkezők:
M. S.: m/e = 872 (M+), 813, 531, 355, 154
NMR: az előállítani kívánt vegyület szerkezetével megegyező;
új aromás protonok a δ 7,3—8,0-nál.
példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(p-hidroxi)-etilkarbohidrazid előállítása
Körülbelül 3 g 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidot metiléndikloridban feloldunk, és hozzáadunk 15 ml (P-Hdroxi-etil)-hidrozint. A reakcióedényt lezárjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután a reakció30 elegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztlatjuk. A kloroformos oldatot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az amorf púderszerű anyagot, etilacetát: metilalkohol 1 : I arányú elegyével eluálva, szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt 35 terméket tartalmazó frakciókat, melyek analízisét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel végezzük (szilikagélen etilacetát : metilalkohol 1 :1 arányú elegyével eluálva), egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna amorf púderszerű anyag fizikai jellemzői a 40 következők: kitermelés = 1 g;
I. R.: v= 1720 cm 4 (COO), 1655 cm 4 (CON)
9. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(p-acetoxi)-etilkarbohidrazid előállítása
1624 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(P-hidroxi)-etilkarbohidrazidot 50 ml metiléndikloridban oldunk, és hozzáadunk 220 mg ecetsavanhidridet. A reakcióedényt lezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet híg ammóniumhidroxiddal és vízzel mossuk, az így nyert metiléndikloridos oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az amorf púderszerű anyagot eluálószer55 ként etilacetát: metilalkohol 1 : 1 arányú elegyének felhasználásával, szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat, melyek analízisét vékonyrétegkromatográfiás módszerrel végezzük (szilikagélen, etilacetát : metilalkohol 1 : 1 arányú eleggyel végezve az elúciót), 60 egyesítjük, és az egyesített frakciókat szárazra pároljuk.
A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyag (215 mg), mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(P-aceioxij-etilkarbohidrazidot tartalmazza, fizikai jellemzői a következők:
M. S.: m/e = 854 (M+), 795, 651, 513, 355, 154.
-4181431
10. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2 -etoxikarbonil-karbohidrazid előállítása g etoxikarbonil-hidrazint metilénkloridban oldunk, és hozzáadjuk körülbelül 900 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazid metiléndikloriddal készített oldatához. A reakcióedényt lezárjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra párol- 10 juk, és a visszamaradó anyagot metiléndiklorid és víz között megosztlatjuk. A szerves fázist még kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgásbarna színű amorf púderszerű anyagot, mely a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-etoxikarbonil-karbohidrazidot tártál- 15 mázzá, feloldjuk vízmentes etilalkoholban, majd 2%-os etilalkoholos nátriumszulfátoldattal a pH-t körülbelül 4-re beállítjuk, miáltal a vegyületet kénsavas sóvá alakítjuk át. A reakcióelegyből csapadékként kivált szulfátot szűréssel egyesítjük, szárítjuk, és ily módon egy sárgásbarna színű 20 amorf púderszeríi anyagot (104 mg) nyerünk.
11. példa
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-metilidénkarbohidrazid előállítása
768 mg 4-dezacetiI-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 20 ml 30 37%-os vizes formaldehidet, a reakcióedényt lezárjuk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az így nyert oldatot géllé pároljuk be, melyet ezt követően absz. etilalkoholban feloldunk. Az alkoholos oldathoz metiléndikloridot adunk, és ezt az oldatot vízzel extraháljuk. A szerves oldatot 35 elkülönítjük, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon a. 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-metilidénkarbohidrazidoc tartalmazó sárgásbarna színű amorf, púderszerű anyagot nyerjük, mely anyag fizikai jellemzői a következők: M. S.: m/e = 780 (M+), 439, 355, 154 40 * I. R.: széles karbanoil-sáv v= 1650—1740 cm 4
NMR: két új jel δ 4,63 és δ 4,89.
12. példa 45
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2izopropilidénkarbohidrazid előállítása
400 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot 50 feloldunk 25 ml acetonban, és a reakcióelegyet sötétben 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és ily módon termékként körülbelül 400 mg 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-izopropilidénkarbohidrazidot nyerünk, melynek fizikai jellemzői a következők: 55
M. S.: m/e = 808 (M+), 822,836, 777,750,751,467,355,154,
124
I. R. (CHClj): v= 1730 cm -1 (—COOCH3), 1710cm 4 (—N=C—), 1685 cm q (—COONH—) bitásában. Ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerek aktivitásának bizonyítására a gyógyszerekkel intraperitoneális úton egy adott mennyiséggel 7—10 napon át kezelést végeztünk. Ahol a gyógyszer gátolta a daganat növekedését, ott a 3. vagy a 7. napon megmértük a daganat nagyságát. Amely kísérleteknél az élet meghosszabbítását értük el, ott a kontroll állatokhoz képest tapasztalt élettartamnövekedést határoztuk meg.
Az I. táblázat azoknak a kísérleteknek az eredményeit tartalmazza, melyek során egerek transzplantált daganatos megbetegedéseit az I általános képletü vegyületekkel sikeresen kezeltük. Az 1. oszlop tartalmazza a vegyület nevét, a második oszlop a transzplantált daganatot, a harmadik oszlop a dózis (gyógyszer adag) nagyságát, vagy azt a dózistartományt, amelyen belül a gyógyszeradag mennyisége változtatható, valamint a kezelés időtartamát (a napok számát), és a negyedik oszlop a daganat növekedésének gátlását, vagy a túlélési idő meghosszabbítását százalékban kifejezve; ROS a Ridgeway csont-sarcoma rövidítése, GLS a Gardner lymphosarcoma rövidítése, és a B16 pedig egy rosszindulatú melanin-tartalmú festékes daganat rövidítése.
I. táblázat
Az I általános képletü vegyületek aktívnak bizonyultak egereknél transzplantált daganatok növekedésének gátlásában és/vagy daganat-inokulált egerek életének meghosszab- 65
| Vegyület | Daganat | Gyógyszeradag (mg/kg x nap) | Daganat gátlása vagy a túlélési idő meghosszabbítása (%) | |
| 3 nap | 7 nap | |||
| Dezacetil- | GLS | 0,25—0,5x10 | toxikus | toxikus |
| -vinkaleu- | 83 | 5379 | ||
| koblasztin- | ||||
| -3-N2-metil- | ||||
| karbohidra- | ||||
| zid | ||||
| Dezacetil- | GLS | 0,5x10 | toxikus | toxikus |
| -vinkaleu- | 0,25 x 10 | 100 | — | |
| koblasztin- | 0,125 | 100 | 93 | |
| -3-N-‘,N2- | ||||
| -dinit tilkar- | ♦ | |||
| bohidrazid | ||||
| Dezacetil- | GLS | 0,5 x 10 | toxikus | toxikus |
| vinkaleu- | 0,25 x 10 | 100(+) | toxikus | |
| koblasztin- | ||||
| -3-N2-etil- | ||||
| karbohidra- | ||||
| zid | ||||
| Dezacetil- | GLS | 0,5x10 | toxikus | toxikus |
| -vinkaleu- | 0,5x7 | 90 | ||
| koblasztin- | 0,3x7 | 20 | ||
| -3-Ν2·(β- | 0,25x10 | 100 | 40 | |
| -hidroxi)- | 0,125 x 10 | 77 | 37 | |
| -etilkarbo- | 0,2x7 | |||
| hidrazid | 0,3x9 | 17 | ||
| 0,2x9 | 100 | |||
| 0,1x9 | 0 | |||
| ROS | 0,5x10 | toxikus | ||
| 0,3 x 10 | 14 | |||
| 0,2 x 10 | 0 | |||
| Dezacetil- | GLS | 0,5 x 10 | 100 | 100 |
| -vinkaleu- | 0,25 x 10 | 100 | 73 | |
| koblasztin- | 0,125x10 | 74 | 26 | |
| -3-Ν2-(β- | ||||
| -acetoxi)- | ||||
| -etilkarbo- | ||||
| hidrazid |
-5181431
| Vegyület | Daganat | Gyógyszeradag (mg/kg x nap) | Daganat gátlása vagy a túlélési idő meghosszabbítása (%) | ||
| 3 nap | 7 nap | ||||
| 4-Dezacetil- | GLS | 0,5x10 | 100 | toxikus | 5 |
| -vinkaleu- | 0,25x10 | 100 | 100 | ||
| koblasztin- | 0,125x10 | 100 | 93 | ||
| -3-N2acetilkarbohidrazid | B16 | 1,2x3 | 69 | 10 | |
| 0,9x3 | 84 | ||||
| 0,6x3 | 109 | ||||
| 0,3x3 | 100 | 15 | |||
| 0,15x3 | 71 | ||||
| 4-Dezacetil- | GLS | 0,5 x 10 | toxikus | toxikus | |
| -vinkaleu- | 0,25x10 | 100 | toxikus | ||
| koblasztin-3-N2-benzoilkarbohidrazid | 0,125 x 10 | 76 | 45 | 20 | |
| 4-Dezacetil- | GLS | 0,5 x 10 | 64 | toxikus | |
| -vinkaleu- | 0,25x10 | 100 | 100 | 25 | |
| koblasztin-3-N2-butirilkarbohidrazid | 0,125x10 | 100 | 100 | ||
| 4-Dezacetil- | GLS | 0,4x7 | 93. | 30 | |
| -vinkaleu- | 0,2x7 | 100 | |||
| koblasztin- | ROS | 0,4 x 10 | toxikus | ||
| -3-N2-etoxikarbonilkarbohidrazid | 0,2x10 | 66 | 35 | ||
| 4-Dezacetil- | ROS | 0,05x10 | 33 | ||
| -vinkaleu- | 0,1x10 | 42 | |||
| koblasztin- | 0,15x10 | 74 | |||
| -3-N2-izopropilidénkarbohidrazid | 0,2—1,0x10 | toxikus | 40 | ||
| 4-Dezacetil- | GLS | 0,4x9 | toxikus | ||
| -vinkaleu- | 0,2x9 | 100 | 45 | ||
| koblasztin- | ROS | 0,4x9 | toxikus | ||
| -3-N2-etilidénkarbohidrazid | 0,2x9 | 100 | |||
| 4-Dezacetil- | GLS | 0,5x10 | toxikus' | toxikus | 50 |
| -vinkaleu- | 0,25 x 10 | 100 | 100 | ||
| koblasztin-3-N2-metilidénkarbohidrazid | 0,125x10 | 91 | 91 | 55 | |
| 4-Dezacetil- | ROS | 0,15 x 10 | 74 | ||
| -vinkaleukoblasztin-3-N2-izopropilidénkarbohidrazid | 60 |
Mint várható volt, vizsgálataink szerint az I általános képletü új hidrazid-származékok daganat-elleni (anti-tumor) 65 spektruma különbözik a vinkaleukoblasztintól, vinkrisztintől és vindezintől, valamint a vinkaleukoblasztin-4-Ν,Ν-dialkilglicil-észterektől, hasonlóan ahhoz, hogy ezeknek a vegyületeknek a daganat-elleni spektruma egymástól is különbözik, néhány ezek közül bizonyos daganatokkal/vagy daganat-csoportokkal szemben aktívabb és másokkal szemben pedig kevésbé aktív. Ennek ellenére valamely I általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyszer klinikai alkalmazásakor kezdetben a gyógyszer ugyanazt a hordozóanyagot tartalmazza, ugyanolyan módon és ugyanolyan típusú daganatos megbetegedések kezelésére használjuk, mint a vinkrisztint és a vinkaleukoblasztint tartalmazó gyógyszereket. Természetesen, eltérő gyógyszeradaggal is végezhetjük a kezelést, ugyanis a dózis nagysága függ az új gyógyszernek és a vinkrisztinnek vagy vinkaleukoblasztinnak egereknél kísérletileg létrehozott daganatos megbetegedések esetén mutatott relatív aktivitásától.
Az I általános képletü új hidrazid-származékok anti-neoplasztikus szerként történő alkalmazásakor a gyógyszert parenterálisan adagoljuk. E célra olyan izotóniás oldatot használunk, mely ml-enként 1—10 mg mennyiségű I általános képletü vegyületet tartalmaz. A vegyületeket a következő módon adagoljuk: 0,01—1 mg/kg és előnyösen 0,1—1 mg/emlös testsúly kg, hetenként, vagy minden második héten egyszer vagy kétszer, a gyógyszer aktivitásától és toxicitásától függően. Egy alternatív kezelési eljárás szerint a gyógyszeradag a testfelület területétől függ, és ez esetben az adagolás 0,1—10 mg/emlős testfelület m2, minden 7. vagy
14. napon.
Az I általános képletü vegyüíetekkel a klinikai kísérleteket Maurice Staquet: „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy” című (Future Publishing Co., New York, 1973) könyv 242—289. oldalán található „Study Design Principles fór i he Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute’’ című részben S. K. Carter által leírt eljárással végeztük.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás 1 általános képletü 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidok előállítására, mely képletbenR jelentése valamely 1—3 szénatomos alkil-, β-hidroxietil-, β-acetoxietil-, 2—4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy (1—3 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport,R1 jelentése metilcsoport, vagy hidrogénatom, ha R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése csak hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagyR és R1 jelentése együtt valamely 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, azzal jellemezve, hogya) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, aholR 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 hidrogénatom, vagy R és R1 együttesen 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, valamely IA általános képletü 4-dezacetil-vinkaleukoblasztinszármazékot, ahol Q jelentése —NHNH2 csoport, inért oldószerben formaldehiddel, acetaldehiddel, acetonnal vagy prop ionaldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket hidrogénezzük, vagyb) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, aholR 2—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R1 hidrogénatom,-6181431 valamely IA általános képletű 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése —NHNH2 csoport, inért oldószerben egy 2—4 szénatomos alkánkarbonsav vagy a benzoesav anhidridjével vagy savkloridjával reagáltatunk, vagyc) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, aholR 1—3 szénatomos alkil-, β-hidroxietil-, β-acetoxietil- vagy (1—3 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport,R1 metilcsoport vagy hidrogénatom, ha 1—3 szénatomos alkilcsoport, és jelentése csak hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, valamely IA általános képletű 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-származékot, ahol Q jelentése —N3 csoport, inért oldószerben valamely RRtNNH2 vagy H2NNHC(=0)-(l—3 szénatomos alkoxi) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R és R’ a jelen eljárásváltozatnál megadott.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-metilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidot metilhidrazinnal reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-etilidénkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot acetaldehiddel reagáltatjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-etilkarbohidrazin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot acetaldehiddel reagáltatjuk, majd hidrogénezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2,N2-dimetilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidot N2 ,N2-dimetilhidrazinnal reagáltatjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-acetilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot ecetsavanhidríddel reagáltatjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-butirilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot vajsavanhidriddel reagáltatjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-benzoilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot benzoesavanhidriddel reagáltatjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(p-hidroxi)-etilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidot N2-(p-hidroxietil)-hidrazinnal reagáltatjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a4-dezacctil-vinkaleukoblasztin-3-N2-(P-acetoxi)-eti!karbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidot N2-^-hidroxietil)-hidrazinnal, majd ecetsavanhidríddel reagáltatjuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-etoxikarbonilkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetilvinkaleukoblasztin-3-karboxazidot N2-etoxikarbonilhidrazinnal reagáltatjuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-metilidénkarbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidot formaldehiddel reagáltatjuk.
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N2-izopropilidén-karbohidrazid előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinkab:ukoblasztin-3-karbohidrazidot acetonnal reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181431B true HU181431B (en) | 1983-07-28 |
Family
ID=25410402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79EI850A HU181431B (en) | 1978-04-20 | 1979-04-19 | Process for preparing derivatives of 4-desacetil-vincaleukoblastine-3-carbohydrazide with anticarcinogen activity |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166810A (hu) |
| EP (1) | EP0005051B1 (hu) |
| JP (1) | JPS54141798A (hu) |
| AR (1) | AR228940A1 (hu) |
| AT (1) | AT369010B (hu) |
| AU (1) | AU527109B2 (hu) |
| BE (1) | BE875652A (hu) |
| BG (3) | BG33296A3 (hu) |
| CA (1) | CA1097629A (hu) |
| CH (1) | CH643269A5 (hu) |
| CS (3) | CS218583B2 (hu) |
| DD (1) | DD143075A5 (hu) |
| DE (1) | DE2964130D1 (hu) |
| DK (1) | DK147484C (hu) |
| EG (1) | EG14867A (hu) |
| ES (2) | ES479754A1 (hu) |
| FI (1) | FI791286A (hu) |
| FR (1) | FR2423495A1 (hu) |
| GB (1) | GB2019396B (hu) |
| GR (1) | GR69987B (hu) |
| HU (1) | HU181431B (hu) |
| IE (1) | IE48213B1 (hu) |
| IL (1) | IL57168A (hu) |
| LU (1) | LU81166A1 (hu) |
| NZ (1) | NZ190213A (hu) |
| PH (1) | PH14163A (hu) |
| PL (3) | PL125470B1 (hu) |
| PT (1) | PT69496A (hu) |
| RO (3) | RO80084A (hu) |
| SU (3) | SU1225490A3 (hu) |
| YU (1) | YU93179A (hu) |
| ZA (1) | ZA791856B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322351A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof |
| EP0123441B1 (en) * | 1983-03-30 | 1990-10-03 | Lilly Industries Limited | Vincaleukoblastine derivatives |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| DE60231868D1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
| DE60326833D1 (de) * | 2002-05-15 | 2009-05-07 | Endocyte Inc | Vitamin-mitomycin-konjugate |
| EP2529758A3 (en) | 2003-01-27 | 2013-01-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
| US8288557B2 (en) | 2004-07-23 | 2012-10-16 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| US8044200B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| KR101364912B1 (ko) * | 2005-08-19 | 2014-02-21 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 복수-약제 리간드 공액체 |
| WO2007022493A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives |
| WO2008100591A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| US20100104626A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| NZ580132A (en) * | 2007-03-14 | 2012-11-30 | Endocyte Inc | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins |
| AU2008268432B2 (en) * | 2007-06-25 | 2015-01-15 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| EP2209374B1 (en) * | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| RU2543639C2 (ru) * | 2009-09-07 | 2015-03-10 | Нипро Пэтч Ко., Лтд. | Чрескожно всасывающийся препарат |
| WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CA2887727A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| US3890325A (en) * | 1974-05-15 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | Leurocolombine |
| US3954773A (en) * | 1974-11-21 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxyvinblastine |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
| IL48685A (en) | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
-
1978
- 1978-04-20 US US05/899,032 patent/US4166810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-17 PH PH23391A patent/PH14163A/en unknown
- 1979-04-17 JP JP4715279A patent/JPS54141798A/ja active Granted
- 1979-04-17 PT PT69496A patent/PT69496A/pt unknown
- 1979-04-18 BE BE1/9358A patent/BE875652A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO7997290A patent/RO80084A/ro unknown
- 1979-04-18 GR GR58950A patent/GR69987B/el unknown
- 1979-04-18 AT AT0291279A patent/AT369010B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 AU AU46097/79A patent/AU527109B2/en not_active Ceased
- 1979-04-18 GB GB7913460A patent/GB2019396B/en not_active Expired
- 1979-04-18 RO RO79102376A patent/RO81114A/ro unknown
- 1979-04-18 YU YU00931/79A patent/YU93179A/xx unknown
- 1979-04-18 NZ NZ190213A patent/NZ190213A/xx unknown
- 1979-04-18 EG EG238/79A patent/EG14867A/xx active
- 1979-04-18 EP EP79300638A patent/EP0005051B1/en not_active Expired
- 1979-04-18 RO RO79102377A patent/RO81037A/ro unknown
- 1979-04-18 DE DE7979300638T patent/DE2964130D1/de not_active Expired
- 1979-04-18 LU LU81166A patent/LU81166A1/xx unknown
- 1979-04-19 ES ES479754A patent/ES479754A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 ES ES479753A patent/ES479753A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 FR FR7909874A patent/FR2423495A1/fr active Granted
- 1979-04-19 FI FI791286A patent/FI791286A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-19 ZA ZA791856A patent/ZA791856B/xx unknown
- 1979-04-19 CS CS792678A patent/CS218583B2/cs unknown
- 1979-04-19 CA CA325,844A patent/CA1097629A/en not_active Expired
- 1979-04-19 DK DK160679A patent/DK147484C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 PL PL1979230538A patent/PL125470B1/pl unknown
- 1979-04-19 CH CH370779A patent/CH643269A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 CS CS807545A patent/CS218584B2/cs unknown
- 1979-04-19 HU HU79EI850A patent/HU181431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 PL PL21591179A patent/PL215911A1/xx unknown
- 1979-04-19 CS CS807546A patent/CS218585B2/cs unknown
- 1979-04-19 PL PL1979215011A patent/PL119416B1/pl unknown
- 1979-04-20 BG BG8256469A patent/BG33296A3/xx unknown
- 1979-04-20 BG BG7943323A patent/BG33294A3/xx unknown
- 1979-04-20 DD DD79212369A patent/DD143075A5/de unknown
- 1979-04-20 SU SU792925606A patent/SU1225490A3/ru active
- 1979-04-20 AR AR276248A patent/AR228940A1/es active
- 1979-04-20 BG BG8256470A patent/BG33297A3/xx unknown
- 1979-04-20 SU SU792759650A patent/SU893135A3/ru active
- 1979-04-29 IL IL57168A patent/IL57168A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE795/79A patent/IE48213B1/en unknown
-
1980
- 1980-05-26 SU SU802925605A patent/SU1061698A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU181431B (en) | Process for preparing derivatives of 4-desacetil-vincaleukoblastine-3-carbohydrazide with anticarcinogen activity | |
| JPS5919117B2 (ja) | ビンブラスチン・ロイロシジンおよびロイロクリスチン誘導体の製法 | |
| HU176226B (en) | Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives | |
| JPS624398B2 (hu) | ||
| HU180724B (en) | Process for producing vinblastine-3-spiro-5-comma above-comma above-oxazolidine-2-comma above-comma above,4-comma above-comma above-dione | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| HU182482B (en) | Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| Marei et al. | Synthesis and reactions of 3‐iodo‐4H‐pyran‐4‐ones | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6153360B2 (hu) | ||
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 | |
| HU184623B (en) | Process for preparing new 4-deacetoxy-4-substituted-indole-dihydroindole derivatives | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| KR810000494B1 (ko) | 빈카 알카로이드의 옥사졸리딘 디온 유도체의 제조방법 | |
| AT377765B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c3carbons|urehydraziden | |
| KR810001982B1 (ko) | 4-데스아세틸인돌-디하이드로인돌 이량체의 제조방법 | |
| DK148655B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af derivater af 4-desacetyl-vincaleucoblastin-c-3-carboxhydrazid | |
| Anh | Synthesis and biological evaluation of new “gramine” opened derivatives of vinorelbine | |
| PL90467B1 (hu) | ||
| PL94203B1 (hu) | ||
| CS214794B2 (cs) | Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem | |
| CH657855A5 (fr) | Derives de la tetrazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |