NO303498B1 - AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents
AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO303498B1 NO303498B1 NO910958A NO910958A NO303498B1 NO 303498 B1 NO303498 B1 NO 303498B1 NO 910958 A NO910958 A NO 910958A NO 910958 A NO910958 A NO 910958A NO 303498 B1 NO303498 B1 NO 303498B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- indole
- tetrahydro
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 imino-1H-indole-5,2-di-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- ATFRLAFCRGJKAA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-carboxy-1h-indol-5-yl)carbamoylamino]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2NC(C(O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C(=O)O)=C1 ATFRLAFCRGJKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOWVMDUEMSNCAV-UHFFFAOYSA-N antibiotic cc 1065 Chemical compound N1C=2C(OC)=C(O)C=3N(C(N)=O)CCC=3C=2C=C1C(=O)N1CCC(C=2C=3)=C1C(O)=C(OC)C=2NC=3C(=O)N1CC2CC22C1=CC(=O)C1=C2C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- USSLMJFJRWUITI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-ethoxycarbonyl-1h-indol-5-yl)carbamoylamino]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC(NC(=O)NC=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C(=O)OCC)=C1 USSLMJFJRWUITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;toluene Chemical compound CN(C)C=O.CC1=CC=CC=C1 PUPKPAZSFZOLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQCFMZWVKQBAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-n-(4-chlorophenyl)piperidine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2CC(CCC2)C(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MOQCFMZWVKQBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUNQYODBKLBOE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CNC(C=2NC=CC=2)=C1 ULUNQYODBKLBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WCGCOZXVVVIAEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 WCGCOZXVVVIAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Solid State Image Pick-Up Elements (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Television Systems (AREA)
- Television Receiver Circuits (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
Description
Antibiotikum CC-1065, ( 7bR, 8aS)-7-[[1,6-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-7- [(4,5,8, 8a-tetrahydro-7-metyl-4-okso-cyklopropan[c]pyrrol[3,2-e]indol-2( 1H)-yl)karbonyl]benzo[l,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]karbonyl]-1, 6-dihydro-4-hydroksy-5-metoksybenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-karboksamid, er beskrevet og krevd i US patentskrift nr. 4.169.888 sammen med en fremgangsmåte for fremstilling av antibiotikum CC-1065 ved hjelp av aerobe fermenterings fremgangsmåter, og utvinning av antibiotikum CC-1065.
I The Journal of Antibiotics, 1985, 38, s. 746, rap-porterte D.G. Martin et al. at eddiksyre adderes over spiro-cyklopropylcykloheksadienylsystemet (SCPCH) i CC-1065, hvorved det fenoliske eddiksyreprodukt (AAP), 7-[[7-[[1-[(acetyloksy)-metyl]-1,6-dihydro-5-hydroksy-8-metylbenzo[l,2-b:4,3-b']di-pyrrol-3(2H)-yl]karbonyl]-1,6-dihydro-4-hydroksy-5-metoksy-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl]karbonyl]-1,6-dihydro-4-hydroksy-5-metoksybenzo[l,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-karboks-amid, fås. AAP ble testet in vitro og in vivo og funnet å være svakere enn CC-1065 med en faktor på IO<3>til IO<4>, avhengig av det bestemte testsystem, og var derfor tilbøyelig til å bort-lede oppmerksomhet fra addukter av SCPCH-systemet som anvendbare antitumormidler eller som forløperlegemidler til CC-1065-analoger.
I J. Am. Chem. Soc., 103, nr. 18, 1981, publiserte W. Wierenga en "Synthesis of the Left-Hand Segment of the Anti-tumor Agent CC-1065".
EP-søknad 0 154 445 (publisert 11.09.85) åpenbarer forskjellige analoger av antibiotikum CC-1065, inkludert forbindelser med formel EP-I og EP-II (se generelt formelskjema ifølge EP 0 154 445), hvor Rx i formel EP-II er CH3-, -CH2Ph, CH=CHCH2-,<->CH2SCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CC13, -CH2CH2-Si(R2)3eller H, hvor Ph er fenyl; R er alkyl (C^Cs), fenyl eller H; R2. er C^Cj-alkyl, fenyl eller hydrogen og er ikke nødvendigvis det samme som R i én forbindelse; R3er alkyl(C1-C5), fenyl eller H; og X er Cl, Br, I eller OS02R40, hvor R40 er C-L-Cj-alkyl, fenyl, tolyl, bromfenyl, nitrofenyl eller trifluormetyl. De O-beskyttede forbindelser med formel EP-II er kjemisk stabile og lar seg bare fjerne under bestemte kjemiske betingelser. Når forbindelsene ifølge formel EP-II er O-avbe-skyttet, kan de imidlertid ringsluttes til forbindelsene ifølge EP-I.
EP-søknad 0 154 445 beskriver også CPl-dimerer bundet sammen ved hjelp av -CO-(CH2)nl-C0-, hvor ni er 2-12, og CPI-dimerer bundet sammen ved hjelp av kjeden -C(0)-(-Rn- )-C(0)-X7-(-CH2CH2-<X>7)n4-C(0)-(Rn-)-C(0)-, hvor Rn= CH2CH2eller CH=CH, og X7= 0 eller NH, og n4 = 1-4, og HC1- og Mel-saltene for X7
= NH.
Ytterligere dimerer av CPI-forløperlegemidler bundet sammen ved hjelp av -CO-(CH2 )nl-C0-, hvor ni er 2-12, og CPI-dimerer bundet sammen ved hjelp av kjeden -C( 0)- (-RX1-)-C( 0)-X7-(-CH2CH2-<X>7)n4-C(0)-(R11-)-C(0)-, hvor R1X<=>CH2CH2og CH=CH, og X, = 0 eller NH, og n4=1-4, og HC1- og Mel-saltene for X7= NH, er beskrevet iPCT/US-søknad 87/03227, inn-
levert 11. desember 1987, publisert 14. juli 1988.
Forskjellige muntlige og posterpresentasjoner av materialet i US patentsøknad nr. 944.633, innlevert 19. desember 1986, er gjort.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til-veiebringes to nye, syntetisk erholdte forbindelser, forbindelsene 1 og 2 (se generelt formelskjema). Forbindelsene er blitt påvist å ha nyttige områder for antitumoraktivitet i standard laboratoriedyrtester. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen lar seg erholde ved hjelp av kjemiske fremgangsmåter vist i reaksjonsskjemaene 1-6 og nærmere beskrevet i eksemplene.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av de terapeutisk aktive forbindelser
[S-(R<*>,R<*>)]-6,6'-[karbonylbis(imino-lH-indol-5,2-di-karbonyl) ] bis [8 - ( klormetyl )-3, 6, 7, 8-tetrahydro-l-metylbenzo-[l,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-ol] (forbindelse 1) og
[7bR-[2(7'bR*,8'aS*),7bR*,8aS*] ]-2,2 * -[karbonylbis-(imino-lH-indol-5,2-dikarbonyl)]bis[l, 2,8,8a-tetrahydro-7-metyl-cyklopropan[c]pyrrol[3,2-e]indol-4(5H)-on] (forbindelse 2).
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at den passende 4,5,8,8a-tetrahydro-4-oksocyklopropan[c]pyrrol(3,2-e)indol-analog (formel B)
hvor Y er -COR, hvor R er valgt fra C^-C^-alkyl og fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 C1-C4-alkyl, C1-C3-alkoksy, halogen, C1-C3-alkyltio, trifluormetyl, C2-C6-dialkylamino eller nitro; -C(0)NHS02R4, hvor R4er valgt fra Ci-C^-alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 C1-C4-alkyl, C1-C3-alkoksy, halogen, C^-Cj-alkyltio, trifluormetyl, C2-C6-dialkyl-amino eller nitro, naftyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 C1-C4-alkyl, C1-C3-alkoksy, halogen, trif luormetyl, C2-C6-dialkylamino, C^-C^-alkyltio eller nitro, -C(0)NR2R3, hvor R2og R3, som er like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, C^-C^-alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 C1-C4-alkyl, C1-C3-alkoksy, halogen, C^-C-j-alkyltio, trif luormetyl, C2-C6-dialkylamino eller nitro, med det forbehold at både R2og R3ikke kan være fenyl eller substituert fenyl;
omsettes med biskarboksylsyrereagenset og så med den samme 4,5,8,8a-tetrahydro-4-oksocyklopropan[c]pyrrol-(3,2-e)indol-analog med formel B ovenfor, hvoretter Y-beskyttelsesgruppene fjernes slik at forbindelse 1 ovenfor fås, og eventuelt omdan-nes den erholdte forbindelse til forbindelse 2 ovenfor.
Forbindelsene 1 og 2 fremstilles lett ved å omsette den passende 4,5,8,8a-tetrahydro-4-oksocyklopropan[c]pyr-rol(3,2)indol-analog (formel B) med biskarboksylsyrereagenset og så med den samme 4,5,8,8a-tetrahydro-4-oksocyklopropan[c]-pyrroi(3,2-e)indol-analog (formel B), som illustret i reak-sjons skjemaene 1, 2, 2a, 3, 4, 5 og 6, under anvendelse av de følgende reaksjonsbetingelser: Trinnene 1 og 4: Utføres i oppløsning av 1 mg til 100 mg/ml i slike oppløsningsmidler som etylacetat, metylenklorid eller 1,2-dikloretan, med en gassformig syre ved 1-5 M, slik som HC1, eller HBr eller en sterk organisk syre, slik som CF3CO3H. Reaksjonen forløp ved 0-50°C. Produktet som et arain-salt ble isolert ved avdamping av oppløsningsmiddel og syre. Reaksjonen kan gjennomføres i 10 min til 48 timer.
Trinn 2: Reaksjonen forløp i polart oppløsnings-middel, slik som DMF, DMA eller THF, ved -10 til 50°C. Forhold mellom CPI-rest:biskarboksylsyre:dehydratiseringsmiddel, fortrinnsvis 2:1:2. Dehydratiserings- eller koblingsreagens kan være et karbodiimid, slik som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller etyldimetylaminopropylkarbodiimid (EDC) eller andre amid-dehydratiseringsmidler kjent innen teknikken. Omsetningen kan foretas fra 10 min til 72 timer.
Trinnene 5 og 7: Det samme som trinn 2, men forholdet mellom CPI-rest:syre: dehydratiseringsreagens er fortrinnsvis 1:1:1.
Trinnene 3, 8, 9, 11, 14, 15 og 17: Omsetningen foretas i vandig, organisk base. De foretrukne betingelser er acetonitril:vann:trietylamin i et forhold på 1:1:1. Forholdet mellom disse reagensene kan endres til 1:2:2 til 5:1:1. Også oppløsningsmidlene kan endres slik at det i stedet for acetonitril kan brukes DMF, DMA, N-metylpyrrolidon, THF etc. Også den organiske base kan varieres til andre tertiære, organiske aminer, slik som 1,5-diaza-bicyklo[3.3.3]oktan (DABCO), eller etyldiisopropylamin. Temperaturen er vanligvis 0-50°C, og reaksjonen forløper vanligvis i 5 min til 10 timer.
Trinn 6: Avbeskyttelsen avhenger av beskyttelses-gruppen R. Dersom den er t-butyl, så kan gruppen fjernes ved lignende syrebehandling som i trinn 1. Dersom R = benzyl, kan det fjernes ved hydrogenolyse med f.eks. Pd-katalysator i etylacetat eller THF, eller ved hjelp av ammoniumformiat, metanol, vann og Pd/C. Dersom R=SiR3, så kan den fjernes ved hjelp av syre eller fluoridioner. Disse metodene er godt kjent innen teknikken.
Trinnene 5a og 7a: Reaksjonene kan utføres i aprotiske, polare oppløsningsmidler. Det er foretrukket med pyridin, DMF, DMA, THF eller metylenklorid. Når oppløsningsmidlene er forskjellige fra pyridin, kan det tilsettes en slik base som trietylamin. Omsetningen utføres ved et forhold mellom CPI-rest og aktivert karbonylforbindelse på ca. 1:1. Omsetningen kan utføres ved -50°C til 100°C og i fra 5 min til 72 timer.
Trinnene 10 og 16: Reagensene blandes i et forhold mellom CPI-rest og aktivt karbonyl på ca. 2:1. Omsetningen kan utføres i polare, aprotiske oppløsningsmidler, slik som THF, DMF, DMA, pyridin, acetonitril etc. Omsetningen kan utføres
ved -50°C til 100°C og i 10 min til flere uker.
Trinnene 12, 13, 18 og 19: Forhold mellom CPI-rest og aktiv karbonylrest på ca. 1:1. Ellers utført som trinn 10.
I de etterfølgende eksempler ble NMR-spektraldata målt i DMS0-d6med mindre annet er angitt. IR-spektra ble målt fra Nujol-"mulls". Oppløsninger for UV-spektra ble fremstilt ved å oppløse det faste stoff i noen få dråper DMF eller dimetylacetamid (DMA) og fortynne med 95 % etanol eller metanol med mindre annet er angitt. TLC-data er gitt for "Analtech Uniplates" av silikagel GF.
Eksempel 1
Fremstilling av [S -(R*,R*)]-6,6'-[karbonylbis(imino-lH-indol-5, 2-dikarbonyl)]bis[8-(klormetyl)-3,6,7,8-tetrahydro-l-metyl-benzoTl, 2- b:4, 3- b' ldipyrrol- 4- oll ( forbindelse 1)
Del A - fremstilling av 5,5'-(karbonyldiimino)bis-lH-indol-2-karboksylsyredietylester
En oppløsning av 5-aminoindol-2-karboksylsyreetyl-ester (6,82 g, 33,4 mM) og 4-dimetylaminopyridin (19 mg,
0,15 mM) oppløst i 80 ml THF ble avkjølt til -98°C i et ned-frosset metanolbad. Til dette ble det tilsatt 7 ml (40,2 mM) diisopropyletylamin, etterfulgt av 1,93 M fosgen i 8,5 ml (16,4 mM) toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -98°C i 1 time og så ved -78°C i 1 time. Den ble så lagret ved -13"C over natten. Reaksjonen ble så stanset med vann og reaksjonsblandingen fortynnet med vann og etylacetat. Vannlaget ble fraskilt og på nytt ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatlag ble vasket med N HC1, hvorved man fikk en blanding som separeres ved filtrering. Det frafUt-rerte, faste stoff ble funnet å være et rent produkt, 5,5'-(karbonyldiimino)bis-lH-indol-2-karboksylsyredietylester (6,38 g, 88 %). Filtratet ble tørket og oppkonsentrert, hvorved man fikk 1,49 g av et mørkt, fast stoff. Dette materialet ble kromatografert over silikagel (100 g) eluert med 10 % DMF i toluen. 20 ml fraksjoner ble samlet opp. Produkt ble funnet i fraksjonene 23-50 ved hjelp av TLC. Oppkonsentrering av disse fraksjonene under høyvakuum ga en rest som ble utkrys-tallisert fra DMF-metanol. Det ble derved erholdt ytterligere
0,80 g produkt.
NMR: 6 1,36 (t, 6 H); 4,35 (q, 4 H); 7,10 (s, 2H); 7,26 (d, 2 H, J = 9 Hz); 7,39 (d, 2 H, J = 9 Hz); 7,88 (s, 2 H); 8,52 (s, 2 H); 11,77 (bs, 2 H).
IR: 3330, 3260, 1705, 1695, 1545, 1250 cm-<1>.
UV: *maks (THF) = 338 nm (£= 7000); 301 nm (e = 28000); 292 nm (e=26000); 250 nm (e = 31000).
MS (FAB) m/z 435 (M + H), 406, 362, 253, 204, 159, 132.
TLC: Rf=0,30 i (10-90) DMF-toluen.
Del B - fremstilling av 5,5'-(karbonyldiimino)bis-lH-indol-2-karboksylsyre
Indoldimerdiesteren, 5,5'-(karbonyldiimino)bis-lH-indol-2-karboksylsyredietylester (7,16 g, 16,5 mM), ble behandlet med 300 ml pyridin og 60 ml N NaOH. Den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved 25°C, 7 timer ved 50-60°C og ytterligere 48 timer ved 25°C, på hvilket tidspunkt TLC indikerte at omsetningen var avsluttet. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert ved 25°C under høyvakuum nesten til tørr-het. Resten ble surgjort med 3 N HC1 og det resulterende faste stoff samlet opp ved filtrering. Det filtrerte faste stoff ble oppløst i DMF (100 ml) ved ca. 100°C. Oppløsningen ble så fortynnet med 400 ml metanol og 10 ml vann. Oppløsningen ble av-kjølt og det krystallinske produkt, 5,5'-(karbonyldiimino)bis-lH-indol-2-karboksylsyre, samlet opp ved filtrering (5,11 g, 82 %).
NMR: 6 7,07 (d, 2 H, J = 9 Hz); 7,28 (dd, 2 H, J = 1,8 Hz, J = 9 Hz); 7,40 (d, 2 H, J = 9 Hz); 7,89 (d, 2 H, J = 1,8 Hz); 8,59 (bs, 2 HO); 11,65 (d, 2 H, J = 1,5 Hz).
IR: 3400-2300, 1680, 1530, 1225 cm'<1>.
UV: Xmaks= 294 nm (e = 23000).
MS (FAB) m/z 379 (M + H), 362, 331, 253, 176, 158, 132.
TLC: Rf = 0,33 i (40-60-2) DMF-toluen-eddiksyre.
Del C - omsetning av (S)-1-(klormetyl)-1,6-dihydro-5-hydroksy-8-metylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H) - karboksylsyre-1,1-dimetylester [(Boe)CPI-fenolklorid] med hydrogenklorid, etterfulgt av kondensasjon med 5, 5'-( karbonyldiimino) bis- lH- indol- 2- karboksylsvre
(S)-1-(klormetyl)-1,6-dihydro-5-hydroksy-8-metyl-benzo[l,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-karboksylsyre-1,1-dimetyl-ester [(Boe)CPI-fenolklorid] (128 mg, 0,38 mM) ble oppløst i 6 ml etylacetat, og oppløsningen ble behandlet med en ny-fremstilt oppløsning av mettet HC1 i etylacetat (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter TLC viste at utgangsmaterialet var fullstendig forsvunnet. Reaksjons-oppløsningen ble konsentrert under vakuum og ført tilbake til atmosfæretrykk under nitrogen. Den resulterende rest ble på nytt inndampet to ganger fra metylenklorid, hvorved man fikk ( S)-l-(klormetyl)-5-hydroksy-8-metyl-l, 2,3, 6-tetrahydrobenzo-[ 1, 2-b:4,3-b']dipyrrol-hydroklorid (CPI-fenolklorid-hydro-kloridsalt). Dette materialet ble behandlet med en oppløsning av disyren, 5,5'-(karbonyldiimino)bis-lH-indol-2-karboksylsyre (78 mg, 0,21 mM), i 4 ml dimetylacetamid. l-etyl-3-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid-hydroklorid (EDC, 68 mg, 0,08 mM) ble så tilsatt som et fast stoff. Etter 45 min ble en andre mengde EDC tilsatt (68 mg). Omrøring ble fortsatt i 50 min.
Reaksjonsoppløsningen ble utfelt med vann og det faste stoff sentrifugert. Det ble vasket med 0,1 N HC1, 0,5 % NaHC03og vann, med sentrifugering og fjerning av vannfasen hver gang. Resten ble inndampet under vakuum ved mindre enn 20 torr i løpet av 2 dager. Det urensede produkt ble adsorbert fra DMF på "Celite" og kromatografert på en silikagelkolonne (15 g) under eluering med 30 % DMF i toluen. Fraksjoner å 10 ml ble samlet opp. [S-(R*,R*)]-6,6'-[karbonylbis( imino-lH-indol-5,2-dikarbonyl)]bis[8-(klormetyl)-3,6,7,8-tetrahydro-l-metylbenzo-[1, 2-b:4,3-b']dipyrrol-4-ol] ble funnet i fraksjonene 4-16 (115,1 mg fast stoff, 74 % utbytte basert på BocCPI). NMR, IR,
UV, FAB.
NMR: 6 2,356 (S, 6 H); 3,582 (m, 2 H); 3,92 (m, 2 H); 4,03 (m, 2 H); 4,548 (m, 2 H); 4,67 (m, 2 H); 7,044 (s, 4 H); 7,26 (d, 2 H); 7,42 (d, 2 H); 7,64 (bs, 2 H); 7,849 (s, 2 H) ; 8,466 (bs, 2 H); 9,767 (bs, 2 H); 10,704 (bs, 2 H); 11,531
(bs, 2 H).
IR: 3260, 1580, 1195 cm"<1>.
UV: *maks = 349 nm (e = 25000); 295 nm (e = 31000).
MS (FAB) m/z 815 (M + H), 779, 579, 236, 201, 187, 159.
DNA-binding:
TLC: Rf = 0,44 i (30-70) DMF-toluen.
Eksempel 2
Fremstilling av [7bR-[2(7'bR<*>,8'aS<*>),7bR<*>,8aS<*>]]-2,2'-[karbo-nylbis(imino-lH-indol-5,2-dikarbonyl)]bis[1,2,8,8a-tetrahydro-7-metyl-cyklopropan[c]pyrrol[3,2-e]indol-4(5H)-on] ( forbindelse^)
[S-(R<*>,R<*>)]-6,6'-[karbonylbis(imino-lH-indol-5,2-di-karbonyl )]bis[8-(klormetyl)-3,6,7,8-tetrahydro-l-metylbenzo-[l,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-ol] (80 mg, 0,1 mM) ble behandlet med 10 ml acetonitril, 3 ml vann og 3 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur. Etter 40 min ble produktet som var utfelt, samlet opp ved filtrering. Filtratet ble fortynnet med vann og etylacetat og en andre mengde produkt samlet opp ved filtrering. De faste stoffene ble slått sammen, hvorved man fikk [7bR-[2( 7'bR*,8'-aS<*>),7bR<*>,8aS<*>]]-2,2'-[karbonylbis(imino-lH-indol-5,2-dikarbo-nyl )]bis[1,2,8,8a-tetrahydro-7-metyl-cyklopropan[c]pyrrol [3, 2-e]indol-4(5H)-on] (38 mg, 52 %).
NMR: 6 1,394 (m, 2 H); 2,008 (s + m, 8 H); 3,169 (m, 2 H); 4,44 (m, 2 H); 4,522 (m, 2 H); 6,693 (s, 2 H); 6,881 (s, 2 H); 7,120 (s, 2 H); 7,266 (d, 2 H); 7,402 (d, 2 H); 7,872 (s, 2 H); 8,512 (bs, 2H); 11,536 (bs, 2 H); 11,675 (bs, 2 H).
IR: 3250, 1560, 1375, 1255 cm"<1>.
UV: *maks=365 nm (e = 36000); 316 nm (8= 31000).
MS (FAB): Beregnet for C43H35N805: 743, 2737 . Funnet: 743,2737. Ioner ved m/z 543, 368, 201.
DNA-binding:
TLC: Rf = 0,43 i (30-70) DMF-toluen.
Utgangsforbindelsene er kjente og kan lett fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Se M.A. Warpehoski, Tet. Lett., 27, s. 4103 (1986); W. Wierenga, J. Am. Chem. Soc, 203, nr. 18, 1981; D.G. Martin, J. Antibiotics, 1985, 38,
s. 746 og M.A. Warpehoski, I. Gebhart, R.C. Kelly, W.C. Krueger, L.H. Li, J.P. McGovren, M.D. Prairie, N. Wicnienski og W. Wierenga, J. Med. Chem., 1988, 31, s. 590-603.
Fremstillingen av CPI(Boc)-HCl er beskrevet i R.C. Kelly, I. Gebhart, N. Wicnienski, P.A. Aristoff, P.D. Johnson, D.G. Martin, J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, s. 6837. l-(halogenmetyl)-l,6-hydro-5-hydroksy-8-metyl-benzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-3(2H)-yl-5-ester eller uretaner (formel B) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i EP patentsøknad nr. 0 154 445 (publisert 9. november 1985).
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har UV-absorpsjon i området 200-380 nm.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig anvendbare som antitumormidler. Eksempler på forbindelser med formel I utviser antitumoraktivitet i P388-leukemimus, og utviser også betydelig aktivitet i L1210-leukemi- og B16-melanom-murintest-systemer. Disse murintestsystemene er forut-sigbare for klinisk anvendbare humanantitumormidler (se f.eks. A Geldin et. al., European J. Cancer, Vol. 17, s. 129-142, 1981; J.M. Vendetti, Cancer Treatment Reports, Vol. 67, s. 767-772, 1983 og J.M. Vendetti et al, Advances in Pharmacology and Chemotherapy, Vol. 20, s. 1-20, 1984), og forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vil derfor være anvendbare ved kontroll og behandling av sensible, neoplastiske (kreft)sykdommer, inkludert sensible leukemier, hos mennesker når de f.eks. gis intravenøst i doser på 0,001 ug/kg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, idet den nøyaktige dose avhenger av alderen, vekten og tilstanden til pasienten, og av admini-strer ingshyppigheten .
Forbindelsene 1 og 2 er effektive når de ad-ministreres intravenøst (i.v.) i væskeoppløsninger ved bolusinjeksjon eller ved infusjon. De foretrukne doser er 0,01 pg/kg til 1000 ug/kg ved bolusinjeksjon og 0,0002-20 ug/kg/min ved infusjon. Den nøyaktige dose vil variere, avhengig av den bestemte forbindelse samt alderen, vekten, administrerings-måten og den fysiske tilstanden til pasienten, og av admini-strer ingshyppigheten .
Illustrerende in vivo og in vitro L1210-testdata for forbindelsene 1 og 2 er gjengitt i tabellene 1 og 2.
Tabell 3 viser data hvor [S-(R<*>,R<*>)]-6,6'-[karbonylbis(imino-lH-indol-5, 2-dikarbonyl) ]bis[8-(klormetyl)-3,6,7,8-tetrahydro-l-metylbenzo[1,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-ol] (forbindelse 1) sammenlignes med (7bR)-N-[2-[(4,5,8,8a-tetrahydro-7-metyl-4-oksocyklopropan[c]pyrrol[3,2-e]indol-2(lH)oyl)karbonyl]1H-indol-5-yl]-2-benzofurankarboksamid (U-73.975) i de andre murine systemer hvor forbindelsene er blitt undersøkt sammen. Forbindelse 1 er minst like aktiv som forbindelsen U-73.975 i hvert system, og noen, slik som den subkutane L1210-analyse, utviser en bedre aktivitet over flere doseområder. Forbindelse 1 er, på samme måte som forbindelse U-73.975, blitt funnet å ikke forårsake senere død.
In vivo biologiske data for L1210 viser at [S-( R*,R*)]-6,6'-[karbonylbis(imino-lH-indol-5, 2-dikarbonyl)]bis-[8-(klormetyl)-3,6,7,8-tetrahydro-l-metylbenzo[1,2-b:4,3-b' ]-dipyrrol-4-ol] (forbindelse 1) er den mest aktive analog ved at den er svært helbredende ved 15 ug/kg. Resultatene angitt i
tabellene 1 og 4 ble oppnådd ved å bruke standard, godt kjente fremgangsmåter (In Vivo Cancer, Models, NIH-publikasjon nr. ' 84-2635, 1984) .
T/C % henviser til midlere livslengde for behandlede
mus dividert med midlere livslengde for kontrollmus x 100.
Forbindelsene 1 og 2 kan anvendes som anti-bakterielle midler. Disse forbindelsene kan anvendes til å kontrollere proliferasjonen av ømfintlige mikrober i forskjellige miljøer under anvendelse av standard mikrobiologiske teknikker. Slike miljøer omfatter tannlegeutstyr forurenset med S. aureus o.l, og laboratoriebenker i et mikrobiologisk laboratorium som kan rengjøres med et preparat som inneholder ca. 1-10 % (vekt/volum) av forbindelse 1 eller 2.
Tabell I i J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, s. 6429 er en sammenstilling av cytotoksisitets- og kryssbindingsdata for "fleksible" CPI-dimerer, det vil si forbindelser hvor kjede-bindingen er -C(0)-(CH2)n-C(0)-. Se f.eks. EP Al 154445 og AU B2 617304. I fotnote (20) på side 6429 i litteraturartikkelen er det rapportert at forbindelse 4g (n=8) ved 3,1 ug økte livslengden til mus som hadde P388-leukemi med mer enn 150 %.
Når det gjelder godtakbarheten av forbindelse U-73975 som en representativ sammenligningsforbindelse fra teknikkens stand, skal det bemerkes:
In vivo-dataene i Tabell A viser at flere av de "fleksible" dimerene, nemlig forbindelsene 4b (n=3), 4c (n=4), 4d (n=5) og 4g (n=8) (identifisert i J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6429-6431) er sterkere antitumormidler (i.p. P388 tumor/i.p. legemiddel, Q4Dx3) enn U-73975. De "fleksible" dimerer er imidlertid ikke så virkningsfulle som U-73975. Det vises til det etterfølgende Appendix som viser struktur-formlene til hver av de "fleksible" dimerer som det er henvist til i tabellene A, B og C.
Ved de mer umedgjørlige tumormodeller ble den samme trend sett. Hos mus behandlet i.p. med L1210 og med en eneste i.v.-dose legemiddel, er de "fleksible" dimerer sterkere, men mindre aktive enn U-73975. Se Tabell B.
# høyest testede dose
Tabell C viser sammenligningen mellom den i.p.-administrerte B16-tumor og i.p.-legemiddel.
Anmerkning: Den cyklopropylringåpnede analog 4g, det vil si
+ 8 +<*>2HC1, var i det vesentlige inaktiv og forholdsvis ikke-toksisk ved B16.
En sammenstilling av data for forbindelsen [7bR-[2(7bR<*>), 7bR<*>]]-2,2'-(1,10-diokso-l,10-dekandiyl)bis-[1,2,8,8a-tetrahydro-7-metyl-cyklopropan[c]pyrrol[3,2-c]indol-4(5)-on]; [4g (n=8)] er vist i Tabell D.
T/C henviser til midlere livslengde for behandlede mus dividert med midlere livslengde for kontrollmus x 100.
På bakgrunn av de data som viser at U-73975 er mer virkningsfull enn de "fleksible" dimerer (generisk beskrevet) i de anførte publikasjoner, burde anvendelsen av forbindelsen U-73975 som en sammenligningsforbindelse i tabellene 1 og 3 kunne godtas.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av de terapeutisk aktive forbindelser [S-(R*,R*)]-6,61 -[karbonylbis( imino-lH-indol-5,2-di-karbonyl ) ]bis[8-( klormetyl) -3, 6, 7, 8-tetrahydro-l-metylbenzo-[l,2-b:4,3-b']dipyrrol-4-ol] (forbindelse 1) og [7bR-[2(7'bR<*>,8'aS<*>),7bR<*>,8aS<*>]]-2,2'-[karbonylbis-(imino-lH-indol-5,2-dikarbonyl)]bis[1,2,8,8a-tetrahydro-7-metyl-cyklopropan[c]pyrrol[3,2-e]indol-4(5H)-on] ( forbindelse 2), karakterisert vedat den passende 4,5,8,8a-tetrahydro-4-oksocyklopropan[c]pyrrol(3,2-e)indol-analog (formel B)hvor Y er -COR, hvor R er valgt fra Cx-C^-alkyl og fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 C\-C4-alkyl, Ci-Ca-alkoksy, halogen, C^-C^-alkyltio, trif luormetyl, C2-C6-dialkylamino eller nitro; -C(0)NHS02R4, hvor R4er valgt fra C^-C^o-alkyl, fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 C^-C^-alkyl, Ca-C3-alkoksy, halogen, C1-C3-alkyltio, trifluormetyl, C2-C6-dialkyl-amino eller nitro, naftyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 C^-C^-alkyl, C^-Ca-alkoksy, halogen, trif luormetyl, C2-C6-dialkylamino, C^-C^-alkyltio eller nitro, -C(0)NR2R3, hvor R2og R3, som er like eller forskjellige, er valgt fra hydrogen, C^-C^o-alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, halogen, Cj-C3-alkyltio, trif luormetyl, C2-C6-dialkylamino eller nitro, med det forbehold at både R2og R3ikke kan være fenyl eller substituert fenyl; omsettes med biskarboksylsyrereagenset og så med den samme 4,5,8,8a-tetrahydro-4-oksocyklopropan[c]pyrrol-(3,2-e)indol-analog med formel B ovenfor, hvoretter Y-beskyttelsesgruppene fjernes slik at forbindelse 1 ovenfor fås, og eventuelt omdan-nes den erholdte forbindelse til forbindelse 2 ovenfor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24335088A | 1988-09-12 | 1988-09-12 | |
| PCT/US1989/003329 WO1990002746A1 (en) | 1988-09-12 | 1989-08-07 | Novel cc-1065 analogs having two cpi subunits |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910958D0 NO910958D0 (no) | 1991-03-11 |
| NO910958L NO910958L (no) | 1991-05-10 |
| NO303498B1 true NO303498B1 (no) | 1998-07-20 |
Family
ID=22918400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910958A NO303498B1 (no) | 1988-09-12 | 1991-03-11 | AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5541339A (no) |
| JP (1) | JP3380237B2 (no) |
| KR (1) | KR0137959B1 (no) |
| AT (1) | ATE198335T1 (no) |
| AU (1) | AU632288B2 (no) |
| CA (1) | CA1340215C (no) |
| DE (1) | DE68929275T2 (no) |
| DK (1) | DK175458B1 (no) |
| FI (1) | FI103668B (no) |
| GR (1) | GR3035589T3 (no) |
| LV (1) | LV12806B (no) |
| NO (1) | NO303498B1 (no) |
| TW (1) | TW217383B (no) |
| WO (1) | WO1990002746A1 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2149768T3 (es) * | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
| US5502068A (en) * | 1995-01-31 | 1996-03-26 | Synphar Laboratories, Inc. | Cyclopropylpyrroloindole-oligopeptide anticancer agents |
| ATE446317T1 (de) | 2001-05-11 | 2009-11-15 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Spezifische bindungsproteine und ihre verwendung |
| US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
| NZ533310A (en) | 2001-11-09 | 2004-12-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors |
| US7138420B2 (en) * | 2002-08-08 | 2006-11-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Substituted benzimidazole compounds |
| US20050215614A1 (en) * | 2002-10-15 | 2005-09-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
| WO2005005389A2 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Merck Patent Gmbh | Malonamide derivatives |
| WO2005079791A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders |
| CA2619790A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Schering Corporation | Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands |
| JP5276017B2 (ja) | 2007-01-25 | 2013-08-28 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ変異体仲介性疾患の治療における抗ｅｇｆｒ抗体の使用 |
| CN101688229B (zh) | 2007-03-15 | 2013-06-12 | 路德维格癌症研究所 | 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途 |
| US9901567B2 (en) | 2007-08-01 | 2018-02-27 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
| CN101896503B (zh) | 2007-08-14 | 2018-05-22 | 路德维格癌症研究所有限公司 | 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途 |
| ES2647317T3 (es) | 2008-11-03 | 2017-12-20 | Syntarga B.V. | Análogos de CC-1065 y sus conjugados |
| DK3108886T3 (da) | 2010-04-21 | 2020-08-10 | Syntarga Bv | Konjugater af CC-1065-analoger og bifunktionelle linkere |
| US20150265641A1 (en) | 2012-10-22 | 2015-09-24 | Arnold Glazier | Methods for the Effective Treatment of Metastatic Cancer |
| DE102013012622A1 (de) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Clariant lnternational Ltd | Neue sterisch gehinderte cyclische Amine |
| EP3092010B1 (en) | 2014-01-10 | 2018-07-11 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates |
| MY180257A (en) * | 2014-01-27 | 2020-11-26 | Pfizer | Bifunctional cytotoxic agents |
| EP3160513B1 (en) | 2014-06-30 | 2020-02-12 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
| DE102015000124A1 (de) * | 2015-01-07 | 2016-07-07 | Clariant International Ltd. | Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden |
| AU2016238551B2 (en) * | 2015-03-20 | 2020-01-02 | Pfizer Inc. | Bifunctional cytotoxic agents containing the CTI pharmacophore |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169888A (en) * | 1977-10-17 | 1979-10-02 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| US4301248A (en) * | 1979-12-21 | 1981-11-17 | Bristol-Myers Company | Fermentation process for making rachelmycin |
| US4413132A (en) * | 1980-11-18 | 1983-11-01 | The Upjohn Company | Antibiotic CC-1065 indoline intermediates |
| CA1238907A (en) * | 1984-02-21 | 1988-07-05 | Robert C. Kelly | 1,2,8,8a-tetrahydrocyclopropa¬c|pyrrolo(3,2-e)- indol-4(5h)-ones and related compounds |
| US4912227A (en) * | 1984-02-21 | 1990-03-27 | The Upjohn Company | 1,2,8,8A-tetrahydrocyclopropa(c)pyrrolo(3,2-e)-indol-4-(5H)-ones and related compounds |
| GB8528848D0 (en) * | 1985-11-22 | 1985-12-24 | Davy Mckee Poole | Rolling mills |
| AU617304B2 (en) * | 1986-12-19 | 1991-11-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Novel cc-1065 analogs |
-
1989
- 1989-08-07 WO PCT/US1989/003329 patent/WO1990002746A1/en active IP Right Grant
- 1989-08-07 US US07/659,415 patent/US5541339A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-07 AU AU41922/89A patent/AU632288B2/en not_active Ceased
- 1989-08-07 JP JP50923689A patent/JP3380237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-07 KR KR1019900700977A patent/KR0137959B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 CA CA000608908A patent/CA1340215C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-23 TW TW078106510A patent/TW217383B/zh active
- 1989-09-04 DE DE68929275T patent/DE68929275T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-04 AT AT89308920T patent/ATE198335T1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-08 DK DK41791A patent/DK175458B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-03-11 NO NO910958A patent/NO303498B1/no unknown
- 1991-03-11 FI FI911193A patent/FI103668B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-15 GR GR20010400433T patent/GR3035589T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 LV LV010180A patent/LV12806B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI103668B1 (fi) | 1999-08-13 |
| DE68929275D1 (de) | 2001-02-01 |
| LV12806B (lv) | 2002-05-20 |
| AU632288B2 (en) | 1992-12-24 |
| FI911193A0 (fi) | 1991-03-11 |
| DE68929275T2 (de) | 2001-05-23 |
| GR3035589T3 (en) | 2001-06-29 |
| FI103668B (fi) | 1999-08-13 |
| JP3380237B2 (ja) | 2003-02-24 |
| NO910958D0 (no) | 1991-03-11 |
| DK41791A (da) | 1991-03-08 |
| WO1990002746A1 (en) | 1990-03-22 |
| DK175458B1 (da) | 2004-11-01 |
| NO910958L (no) | 1991-05-10 |
| CA1340215C (en) | 1998-12-15 |
| KR0137959B1 (ko) | 1998-05-15 |
| KR900701801A (ko) | 1990-12-04 |
| JPH04500664A (ja) | 1992-02-06 |
| AU4192289A (en) | 1990-04-02 |
| ATE198335T1 (de) | 2001-01-15 |
| US5541339A (en) | 1996-07-30 |
| LV12806A (en) | 2002-03-20 |
| TW217383B (no) | 1993-12-11 |
| DK41791D0 (da) | 1991-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO303498B1 (no) | AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
| AU776475B2 (en) | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones | |
| AU617304B2 (en) | Novel cc-1065 analogs | |
| EP1193270B1 (en) | Pyrrolobenzodiazepines | |
| CA2420592C (en) | Fused pyrrolocarbazoles against inflammation | |
| EP0109047B1 (en) | Total synthesis of antitumor antibiotics | |
| Prudhomme | Indolocarbazoles as anti-cancer agents | |
| KR101412157B1 (ko) | 항종양 활성을 갖는 캄프토테신 유도체 | |
| JP2021502413A (ja) | Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての大環状化合物およびその使用 | |
| EP0418099A2 (en) | 10, 11-Methylenedioxy-20 (RS) camptothecin and 10, 11-methylenedioxy-20 (S) - camptothecin analog | |
| CA2880739A1 (en) | Piperazinotriazole compound, preparation method thereof, and use thereof in drug preparation | |
| KR20150003156A (ko) | 라파마이신 유사체 및 이의 제조 방법 | |
| PT2209789E (pt) | Inibidores de ns5b de vhc de indolbenzazepina condensados com ciclopropilo | |
| US5340817A (en) | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds | |
| EP2836493B1 (en) | Functionalized thieno-indole derivatives for the treatment of cancer | |
| TW200530243A (en) | Novel fused pyrrolocarbazoles | |
| NZ242294A (en) | Heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0359454B1 (en) | CC-1065 analogs having two CPI subunits | |
| AU2011299936A1 (en) | Quinoxaline compound | |
| JP5313895B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するカンプトテシン誘導体 | |
| EP2119720A1 (en) | Novel vinblastine derivatives, their preparation, use and pharmaceutical compositions comprising the said derivatives | |
| JPH03173890A (ja) | ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体，その製造法，用途及び中間体 | |
| EP0284380B1 (en) | Mitomycin derivatives | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| EP0719777A2 (en) | N-oxotetrahydro-beta-carbolines |