RU2466132C1 - ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents
ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2466132C1 RU2466132C1 RU2011108627/04A RU2011108627A RU2466132C1 RU 2466132 C1 RU2466132 C1 RU 2466132C1 RU 2011108627/04 A RU2011108627/04 A RU 2011108627/04A RU 2011108627 A RU2011108627 A RU 2011108627A RU 2466132 C1 RU2466132 C1 RU 2466132C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- indole
- azepino
- indolo
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается новое соединение 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-6]индол-1,3(2Н,10Н)-дион формулы
способ его получения и применение на основе выявленной активности как ингибитора протеинкиназы Pim-1 в качестве противоопухолевого средства. 3 н.п. ф-лы, 1 прим.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому веществу, а именно 6-(4-метил-1-1-пиперазинил)метильному производному
индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, способу его получения и использования на основе выявленной активности как ингибитора Pim-1-киназы в качестве лекарственного средства, применяемого для лечения патологических состояний, в механизме возникновения которых участвует Pim-1-киназы, или на основе их цитотоксического действия в качестве противоопухолевого препарата.
Уровень техники.
Опухолевые заболевания являются одной из основных причин смерти в России и во всем мире. Для раковых клеток характерны быстрое деление и инвазивность, т.е. способность мигрировать и метастазировать. В опухолевых клетках дефектны механизмы клеточной смерти (апоптоза), которые в противном случае могли бы регулировать их уровень, а также пролиферацию и миграцию. Напротив, в опухолевых клетках задействованы механизмы выживания, защищающие их от апоптоза. Фермент Pim-1 (от proviral integration Moloney virus) защищает клетки от апоптоза; этот механизм способствует злокачественной трансформации клеток [Могоу Т., Grzeschiczek A., Petzold S., and Hartmann К. U. 1993. Expression of Pim-1 transgene accelerates limphoproliferation and inhibits apoptosis in lpr/lpr mice. Proc. Nat. cad. Sci. 90(22). 10734-10738.]. Pim-1 гиперэкспрессирован или активирован в опухолях системы крови (гемобластозах), а также при аденокарциномах предстательной и молочной желез. Для гемобластозов показана роль Pim-1 в развитии В-клеточной неходжкинской лимфомы, диффузной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта и мантийно-клеточной лимфомы [Sivertsen Е.A., Galtrland Е., Mu D., et al. 2006. Gain of chromosome 6p is an infrequent cause of increased PIM1 expression in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Leykaemia. 20. 539-42; Deutsch A., Aigelrransreiter A., Behan-Schmid C, Beham A., Linkesch W., Neumeister P. 2005. Aberrant somatic hypermutayion in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 106. 125a-6a. Abstr 417. Rainio E.M., Ahlfors H., Carter K.L., et al., 2005. PIM kinases enchance EBNA2 activity. Virology. 333. 201-6. de Vos S., Krug U., Hofmann W.K., et al., 2003. Cell cycle alteration in the blastoid variant of mantle cell lymphoma (ML-BV) as detected by gene expression profiling of mantle cell lymphoma (MCL) and MCL-BV. Diagn Mol Pathol. 12. 35-43.18-21].
Итак, протеинкиназа Pim-1 - проонкогенный белок, важный для патогенеза опухолей системы крови и некоторых солидных опухолей (рак предстательной железы, молочной железы). Отсюда следует, что ингибирование активности Pim-1 - необходимый компонент химиотерапии указанных опухолей.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение представляет собой химическое соединение, а именно 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион.
Соединение, раскрываемое в настоящем изобретении, ингибитор Pim-1 киназы, может быть использовано как противоопухолевое средство. Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, могут применяться в качестве активного компонента фармакологических композиций или в комбинации с другими активными компонентами, известными на момент раскрытия изобретения; которые могут вводиться одним из известных на настоящий момент способов (например, перорально, внутривенно, внутримышечно и.т.д.) в соответствующей лекарственной форме. Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, могут применяться в виде свободных оснований или же в виде фармакологически приемлемых солей (например, сульфат, гидрохлорид, метансульфонат, фумарат и других).
Новизна
Соединение, раскрываемое в настоящем изобретении, относится к ранее не описанному классу 6-диалкиламинометиленовых производных индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона. Соединение, раскрываемое в настоящем изобретении, является новым, не описанным ранее ингибитором Pim-1 киназы.
Общие препаративные методы
Вещества, представленные в настоящем изобретении, могут быть синтезированы с использованием известных химических превращений. Для синтеза всех соединений, представленных в изобретении, пригодны общие методы, изложенные ниже.
Методы синтеза и характеристики полученных соединений
Индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона (1) был получен, как было описано ранее [S. A. Lakatosh, Y. N. Luzikov and М. N. Preobrazhenskaya. Synthesis of 4-substituted 3-(indol-3-yl)maleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. Tetrahedron, 2005, v. 34, 8241-8248].
Пример 1
Синтез 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3 (2H, 10H)-диона.
К раствору индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H, 10H)-диона (1) (330 мг, 1,02 мМ) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли параформальдегид (50 мг) и N-метилпиперазин (200 мг, 2 мМ). Реакционную смесь оставляли при перемешивании при 100°С на 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл), нейтрализовали твердым NaHCO3 до прекращения выделения углекислого газа и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола. Получали 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (2) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета (290 мг, 0,66 мМ, 66,4%).
Физико-химические характеристики 6-[(4-мстил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3,4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона. | |
Характеристика | Значение |
Температура плавления, °С | 235 |
Rt, мин (0,2% формиат аммония - ацетонитрил) 0 - > 90% | 12.12(96%) |
1Н-ЯМР, м.д. J (Гц) | 2.14 (3Н, с), 2.33 (8Н, уш.с), 6.89 (1H, т, J=7.9), 6.98 (1Н, т, J=7.3), 7.06 (1Н, т, J=8), 7.13 (1H, д, J=7.5), 7.21 (1H, д, J=8.1), 7.30 (1Н, д, J=7.9), 8.03 (1Н, д, J=7.5), 8.04 (1Н, с), 11.79 (1Н, уш. с.) |
13С-ЯМР, м.д. | 45.6, 52.35, 52.43, 54.7, 101.4, 104.3, 111.6, 115.9, 118.1, 118.2, 120.2, 121.0, 121.2, 122.8, 123.5, 124.2, 126.0, 130.4, 132.6, 137.1, 138.2, 142.1, 166.8, 169.6 |
ESI-HRMS | |
Рассчитано для C26H23N5O2: 437,1852 | Найдено: 437,1869 |
Протокол исследования Pim-1-ингибирующей активности 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3,4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона (соединение 1)
В лунки 96-луночного планшета внести 15 мкл раствора протеинкиназы Pim-1 (5 мг/мл, поставляется фирмой Asinex) или 15 мкл реакционного буфера (РБ, контроль). Состав РБ: 50 мМ Трис-HCl, рН 7,5; 5 мМ MgCl2; 5 мМ МnСl2; 2 мМ дитиотрейтола, 0,01% Твина-20; 5 мМ АТФ.
Перенести в каждую лунку, кроме контрольных, по 15 мкл раствора соединения 1 в РБ (конечные концентрации 1 от 100 нМ до 10 мкМ). Количество повторов - 8. Стряхнуть капли со стенок лунки, ресуспендировать. Инкубировать при комнатной температуре 40 мин.
В каждую лунку добавить 15 мкл смеси субстрат-АТФ (смешать 130 мкл субстрата (5 мг/мл) и 3 мкл АТФ (10 мМ), довести до 1 мл РБ), перемешать содержимое лунок. Инкубировать при комнатной температуре 60 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.
Приготовить реагент для замера люминесценции:
растворить содержимое флакона Kinase-Glo® Plus Substrate в 10 мл буфера Kinase-Glo® Plus Buffer (Promega, кат.номер V3772).
По окончании киназной реакции добавить в каждую лунку по 30 мкл реагента для замера люминесценции, инкубировать планшет 10 мин при комнатной температуре, измерить люминесценцию на приборе Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector. Параметры измерения: время 100 мс, чувствительность измерения - expected high activity.
Биологические характеристики 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона. | |
Характеристика | Значение |
IC50* для протеинкиназы Pim-1 | 49 нМ |
Профиль ингибирования для выборки других протеинкиназ | IС50>50 мМ |
*концентрация, при которой активность фермента снижается на 50% от исходного значения (в отсутствии ингибитора). |
Промышленная применимость
Химическое вещество согласно изобретению, полученное способом согласно изобретению, в котором использованы технологически приемлемые приемы, может успешно применяться, например, в фармацевтических композициях согласно изобретению, получение которых может быть осуществлено с помощью известных технологий.
Claims (3)
2. Способ получения 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':657]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона, заключающийся во взаимодействии индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10H)-диона с параформом и N-метилпиперазином в уксусной кислоте.
3. Применение соединения, описываемого формулой I, или его фармакологически приемлемых солей
в качестве средств, ингибирующих протеинкиназу Pim-1, для предотвращения возникновения или лечения патологических состояний, в которых участвует протеинкиназа Pim-1, например, в качестве противоопухолевого средства.
в качестве средств, ингибирующих протеинкиназу Pim-1, для предотвращения возникновения или лечения патологических состояний, в которых участвует протеинкиназа Pim-1, например, в качестве противоопухолевого средства.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011108627/04A RU2466132C1 (ru) | 2011-03-09 | 2011-03-09 | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011108627/04A RU2466132C1 (ru) | 2011-03-09 | 2011-03-09 | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011108627A RU2011108627A (ru) | 2012-09-20 |
RU2466132C1 true RU2466132C1 (ru) | 2012-11-10 |
Family
ID=47076931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011108627/04A RU2466132C1 (ru) | 2011-03-09 | 2011-03-09 | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2466132C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2523387C1 (ru) * | 2013-03-19 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГЕН РАН) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА |
RU2648039C1 (ru) * | 2017-05-24 | 2018-03-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2625749C2 (ru) * | 2015-03-31 | 2017-07-18 | Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" | Применение rac-N-{ 4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил} -N-метил-имидазолинийиодида в качестве мультикиназного ингибитора |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007108674A (ru) * | 2004-08-09 | 2008-09-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Ингибиторы репликации вируса гепатита с |
EP2270014A1 (en) * | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
-
2011
- 2011-03-09 RU RU2011108627/04A patent/RU2466132C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007108674A (ru) * | 2004-08-09 | 2008-09-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Ингибиторы репликации вируса гепатита с |
EP2270014A1 (en) * | 2005-09-22 | 2011-01-05 | Incyte Corporation | Azepine inhibitors of janus kinases |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Lakatosh S.A. et. Al. Tetrahedron, 61 (34), 8241-8248, 2005. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2523387C1 (ru) * | 2013-03-19 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГЕН РАН) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА |
RU2648039C1 (ru) * | 2017-05-24 | 2018-03-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2011108627A (ru) | 2012-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102220971B1 (ko) | 아미노-트리아졸로피리딘 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도 | |
EP3867251B1 (en) | Kras g12c inhibitors | |
US10457680B2 (en) | Process for preparing a PARP inhibitor, crystalline forms, and uses thereof | |
EP3312180B1 (en) | Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor | |
Hou et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 7-amino-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridinone, and 7-aminotetrazolo [1, 5-f] pteridinone derivative as potent antitumor agents | |
US20220071995A1 (en) | Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12 | |
JP2019508404A (ja) | 癌患者の層別化および癌治療のための化合物、組成物および方法 | |
JP2014511395A (ja) | Pi3キナーゼインヒビターおよびその使用 | |
EA022163B1 (ru) | ДВОЙНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 КИНАЗЫ/mTOR | |
CN108290899B (zh) | 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用 | |
ES2958528T3 (es) | Macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas | |
BR112012033425A2 (pt) | pirazoloquinolinas | |
CA3172987A1 (en) | Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer | |
EP3283642B1 (en) | Prognostic biomarkers for ttk inhibitor chemotherapy | |
EP3661935A1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
RU2466132C1 (ru) | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | |
WO2023006088A1 (zh) | 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用 | |
KR102168179B1 (ko) | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
EP4119556A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising azole derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
KR102053933B1 (ko) | Trap1 저해제로서 유용한 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물 | |
AU2018353142A1 (en) | Inhibitors of mutant EGFR family tyrosine-kinases | |
US10550114B2 (en) | Kinase inhibitors and their use in cancer therapy | |
Bosman | Disco er of BUB1 kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
Hamed | Design and synthesis of novel quinazoline-based EGFR kinase inhibitors and dual EGFR/NF-kappa B inhibitors as potential anti-cancer drugs with enhanced efficacy | |
CN107663208A (zh) | 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210310 |