RU2466132C1 - ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
RU2466132C1
RU2466132C1 RU2011108627/04A RU2011108627A RU2466132C1 RU 2466132 C1 RU2466132 C1 RU 2466132C1 RU 2011108627/04 A RU2011108627/04 A RU 2011108627/04A RU 2011108627 A RU2011108627 A RU 2011108627A RU 2466132 C1 RU2466132 C1 RU 2466132C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
indole
azepino
indolo
pyrrolo
Prior art date
Application number
RU2011108627/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011108627A (ru
Inventor
Валерий Николаевич Даниленко (RU)
Валерий Николаевич Даниленко
Сергей Александрович Лакатош (RU)
Сергей Александрович Лакатош
Мария Николаевна Преображенская (RU)
Мария Николаевна ПРЕОБРАЖЕНСКАЯ
Александр Альбертович Штиль (RU)
Александр Альбертович Штиль
Original Assignee
Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН" filed Critical Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН"
Priority to RU2011108627/04A priority Critical patent/RU2466132C1/ru
Publication of RU2011108627A publication Critical patent/RU2011108627A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2466132C1 publication Critical patent/RU2466132C1/ru

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описывается новое соединение 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-6]индол-1,3(2Н,10Н)-дион формулы
Figure 00000004
способ его получения и применение на основе выявленной активности как ингибитора протеинкиназы Pim-1 в качестве противоопухолевого средства. 3 н.п. ф-лы, 1 прим.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому веществу, а именно 6-(4-метил-1-1-пиперазинил)метильному производному
индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, способу его получения и использования на основе выявленной активности как ингибитора Pim-1-киназы в качестве лекарственного средства, применяемого для лечения патологических состояний, в механизме возникновения которых участвует Pim-1-киназы, или на основе их цитотоксического действия в качестве противоопухолевого препарата.
Уровень техники.
Опухолевые заболевания являются одной из основных причин смерти в России и во всем мире. Для раковых клеток характерны быстрое деление и инвазивность, т.е. способность мигрировать и метастазировать. В опухолевых клетках дефектны механизмы клеточной смерти (апоптоза), которые в противном случае могли бы регулировать их уровень, а также пролиферацию и миграцию. Напротив, в опухолевых клетках задействованы механизмы выживания, защищающие их от апоптоза. Фермент Pim-1 (от proviral integration Moloney virus) защищает клетки от апоптоза; этот механизм способствует злокачественной трансформации клеток [Могоу Т., Grzeschiczek A., Petzold S., and Hartmann К. U. 1993. Expression of Pim-1 transgene accelerates limphoproliferation and inhibits apoptosis in lpr/lpr mice. Proc. Nat. cad. Sci. 90(22). 10734-10738.]. Pim-1 гиперэкспрессирован или активирован в опухолях системы крови (гемобластозах), а также при аденокарциномах предстательной и молочной желез. Для гемобластозов показана роль Pim-1 в развитии В-клеточной неходжкинской лимфомы, диффузной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта и мантийно-клеточной лимфомы [Sivertsen Е.A., Galtrland Е., Mu D., et al. 2006. Gain of chromosome 6p is an infrequent cause of increased PIM1 expression in B-cell non-Hodgkin's lymphomas. Leykaemia. 20. 539-42; Deutsch A., Aigelrransreiter A., Behan-Schmid C, Beham A., Linkesch W., Neumeister P. 2005. Aberrant somatic hypermutayion in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 106. 125a-6a. Abstr 417. Rainio E.M., Ahlfors H., Carter K.L., et al., 2005. PIM kinases enchance EBNA2 activity. Virology. 333. 201-6. de Vos S., Krug U., Hofmann W.K., et al., 2003. Cell cycle alteration in the blastoid variant of mantle cell lymphoma (ML-BV) as detected by gene expression profiling of mantle cell lymphoma (MCL) and MCL-BV. Diagn Mol Pathol. 12. 35-43.18-21].
Итак, протеинкиназа Pim-1 - проонкогенный белок, важный для патогенеза опухолей системы крови и некоторых солидных опухолей (рак предстательной железы, молочной железы). Отсюда следует, что ингибирование активности Pim-1 - необходимый компонент химиотерапии указанных опухолей.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение представляет собой химическое соединение, а именно 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион.
Figure 00000001
Соединение, раскрываемое в настоящем изобретении, ингибитор Pim-1 киназы, может быть использовано как противоопухолевое средство. Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, могут применяться в качестве активного компонента фармакологических композиций или в комбинации с другими активными компонентами, известными на момент раскрытия изобретения; которые могут вводиться одним из известных на настоящий момент способов (например, перорально, внутривенно, внутримышечно и.т.д.) в соответствующей лекарственной форме. Соединения, раскрываемые в настоящем изобретении, могут применяться в виде свободных оснований или же в виде фармакологически приемлемых солей (например, сульфат, гидрохлорид, метансульфонат, фумарат и других).
Новизна
Соединение, раскрываемое в настоящем изобретении, относится к ранее не описанному классу 6-диалкиламинометиленовых производных индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона. Соединение, раскрываемое в настоящем изобретении, является новым, не описанным ранее ингибитором Pim-1 киназы.
Общие препаративные методы
Вещества, представленные в настоящем изобретении, могут быть синтезированы с использованием известных химических превращений. Для синтеза всех соединений, представленных в изобретении, пригодны общие методы, изложенные ниже.
Методы синтеза и характеристики полученных соединений
Индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона (1) был получен, как было описано ранее [S. A. Lakatosh, Y. N. Luzikov and М. N. Preobrazhenskaya. Synthesis of 4-substituted 3-(indol-3-yl)maleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. Tetrahedron, 2005, v. 34, 8241-8248].
Пример 1
Синтез 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3 (2H, 10H)-диона.
Figure 00000002
К раствору индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H, 10H)-диона (1) (330 мг, 1,02 мМ) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли параформальдегид (50 мг) и N-метилпиперазин (200 мг, 2 мМ). Реакционную смесь оставляли при перемешивании при 100°С на 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл), нейтрализовали твердым NaHCO3 до прекращения выделения углекислого газа и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные экстракты сушили над безводным Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола. Получали 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (2) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета (290 мг, 0,66 мМ, 66,4%).
Физико-химические характеристики 6-[(4-мстил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3,4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона.
Характеристика Значение
Температура плавления, °С 235
Rt, мин (0,2% формиат аммония - ацетонитрил) 0 - > 90% 12.12(96%)
1Н-ЯМР, м.д. J (Гц) 2.14 (3Н, с), 2.33 (8Н, уш.с), 6.89 (1H, т, J=7.9), 6.98 (1Н, т, J=7.3), 7.06 (1Н, т, J=8), 7.13 (1H, д, J=7.5), 7.21 (1H, д, J=8.1), 7.30 (1Н, д, J=7.9), 8.03 (1Н, д, J=7.5), 8.04 (1Н, с), 11.79 (1Н, уш. с.)
13С-ЯМР, м.д. 45.6, 52.35, 52.43, 54.7, 101.4, 104.3, 111.6, 115.9, 118.1, 118.2, 120.2, 121.0, 121.2, 122.8, 123.5, 124.2, 126.0, 130.4, 132.6, 137.1, 138.2, 142.1, 166.8, 169.6
ESI-HRMS
Рассчитано для C26H23N5O2: 437,1852 Найдено: 437,1869
Протокол исследования Pim-1-ингибирующей активности 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3,4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона (соединение 1)
В лунки 96-луночного планшета внести 15 мкл раствора протеинкиназы Pim-1 (5 мг/мл, поставляется фирмой Asinex) или 15 мкл реакционного буфера (РБ, контроль). Состав РБ: 50 мМ Трис-HCl, рН 7,5; 5 мМ MgCl2; 5 мМ МnСl2; 2 мМ дитиотрейтола, 0,01% Твина-20; 5 мМ АТФ.
Перенести в каждую лунку, кроме контрольных, по 15 мкл раствора соединения 1 в РБ (конечные концентрации 1 от 100 нМ до 10 мкМ). Количество повторов - 8. Стряхнуть капли со стенок лунки, ресуспендировать. Инкубировать при комнатной температуре 40 мин.
В каждую лунку добавить 15 мкл смеси субстрат-АТФ (смешать 130 мкл субстрата (5 мг/мл) и 3 мкл АТФ (10 мМ), довести до 1 мл РБ), перемешать содержимое лунок. Инкубировать при комнатной температуре 60 мин, закрыв планшет крышкой для предотвращения испарения.
Приготовить реагент для замера люминесценции:
растворить содержимое флакона Kinase-Glo® Plus Substrate в 10 мл буфера Kinase-Glo® Plus Buffer (Promega, кат.номер V3772).
По окончании киназной реакции добавить в каждую лунку по 30 мкл реагента для замера люминесценции, инкубировать планшет 10 мин при комнатной температуре, измерить люминесценцию на приборе Beckman Coulter© DTX 880 Multimode Detector. Параметры измерения: время 100 мс, чувствительность измерения - expected high activity.
Биологические характеристики 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино [4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона.
Характеристика Значение
IC50* для протеинкиназы Pim-1 49 нМ
Профиль ингибирования для выборки других протеинкиназ 50>50 мМ
*концентрация, при которой активность фермента снижается на 50% от исходного значения (в отсутствии ингибитора).
Промышленная применимость
Химическое вещество согласно изобретению, полученное способом согласно изобретению, в котором использованы технологически приемлемые приемы, может успешно применяться, например, в фармацевтических композициях согласно изобретению, получение которых может быть осуществлено с помощью известных технологий.

Claims (3)

1.6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-дион, описываемый формулой I, или его фармакологически приемлемые соли
Figure 00000003
2. Способ получения 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':657]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона, заключающийся во взаимодействии индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10H)-диона с параформом и N-метилпиперазином в уксусной кислоте.
3. Применение соединения, описываемого формулой I, или его фармакологически приемлемых солей
Figure 00000003

в качестве средств, ингибирующих протеинкиназу Pim-1, для предотвращения возникновения или лечения патологических состояний, в которых участвует протеинкиназа Pim-1, например, в качестве противоопухолевого средства.
RU2011108627/04A 2011-03-09 2011-03-09 ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ RU2466132C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011108627/04A RU2466132C1 (ru) 2011-03-09 2011-03-09 ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011108627/04A RU2466132C1 (ru) 2011-03-09 2011-03-09 ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011108627A RU2011108627A (ru) 2012-09-20
RU2466132C1 true RU2466132C1 (ru) 2012-11-10

Family

ID=47076931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011108627/04A RU2466132C1 (ru) 2011-03-09 2011-03-09 ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2466132C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2523387C1 (ru) * 2013-03-19 2014-07-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГЕН РАН) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА
RU2648039C1 (ru) * 2017-05-24 2018-03-21 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625749C2 (ru) * 2015-03-31 2017-07-18 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Применение rac-N-{ 4-[(2-этокси-3-октадецилокси)пропил]оксикарбонилбутил} -N-метил-имидазолинийиодида в качестве мультикиназного ингибитора

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007108674A (ru) * 2004-08-09 2008-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Ингибиторы репликации вируса гепатита с
EP2270014A1 (en) * 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007108674A (ru) * 2004-08-09 2008-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Ингибиторы репликации вируса гепатита с
EP2270014A1 (en) * 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lakatosh S.A. et. Al. Tetrahedron, 61 (34), 8241-8248, 2005. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2523387C1 (ru) * 2013-03-19 2014-07-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наук (ИОГЕН РАН) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ 6-[(4-МЕТИЛ-I-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н,10 Н)-ДИОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА
RU2648039C1 (ru) * 2017-05-24 2018-03-21 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011108627A (ru) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102220971B1 (ko) 아미노-트리아졸로피리딘 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도
EP3867251B1 (en) Kras g12c inhibitors
US10457680B2 (en) Process for preparing a PARP inhibitor, crystalline forms, and uses thereof
EP3312180B1 (en) Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor
Hou et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel 7-amino-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-f] pteridinone, and 7-aminotetrazolo [1, 5-f] pteridinone derivative as potent antitumor agents
US20220071995A1 (en) Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12
JP2019508404A (ja) 癌患者の層別化および癌治療のための化合物、組成物および方法
JP2014511395A (ja) Pi3キナーゼインヒビターおよびその使用
EA022163B1 (ru) ДВОЙНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 КИНАЗЫ/mTOR
CN108290899B (zh) 一种取代的吡咯并嘧啶化合物及其应用
ES2958528T3 (es) Macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas
BR112012033425A2 (pt) pirazoloquinolinas
CA3172987A1 (en) Small molecule inhibitors of oncogenic chd1l with preclinical activity against colorectal cancer
EP3283642B1 (en) Prognostic biomarkers for ttk inhibitor chemotherapy
EP3661935A1 (en) Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors
RU2466132C1 (ru) ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
WO2023006088A1 (zh) 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用
KR102168179B1 (ko) 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 헤테로 고리 치환 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
EP4119556A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising azole derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof
KR102053933B1 (ko) Trap1 저해제로서 유용한 화합물 및 이를 포함하는 항암용 조성물
AU2018353142A1 (en) Inhibitors of mutant EGFR family tyrosine-kinases
US10550114B2 (en) Kinase inhibitors and their use in cancer therapy
Bosman Disco er of BUB1 kinase inhibitors for the treatment of cancer
Hamed Design and synthesis of novel quinazoline-based EGFR kinase inhibitors and dual EGFR/NF-kappa B inhibitors as potential anti-cancer drugs with enhanced efficacy
CN107663208A (zh) 一种新型egfr激酶抑制剂的药用盐及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210310