CN107250130B - 杂环化合物及包含其的药物组合物 - Google Patents

杂环化合物及包含其的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107250130B
CN107250130B CN201680008749.8A CN201680008749A CN107250130B CN 107250130 B CN107250130 B CN 107250130B CN 201680008749 A CN201680008749 A CN 201680008749A CN 107250130 B CN107250130 B CN 107250130B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
base
alcohol
fluoro
bipyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680008749.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107250130A (zh
Inventor
闵昌熙
吴炳奎
金用恩
朴昌珉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beyondbio
Beyondbio Corp
Original Assignee
Beyondbio Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beyondbio Corp filed Critical Beyondbio Corp
Publication of CN107250130A publication Critical patent/CN107250130A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107250130B publication Critical patent/CN107250130B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的新型杂环化合物和包含其作为有效成分的药物组合物。本发明的杂环化合物或其药学上可接受的盐可以有效地用于治疗或预防癌症、退行性脑疾病等。

Description

杂环化合物及包含其的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的新型杂环化合物，以及包含其作为有效成分的药物组合物。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸激酶，并结合细胞周期蛋白形成具有激酶活性和底物特异性的复合物。已知CDK是通过与各种细胞周期蛋白的相互作用调节细胞周期的激酶。此外，CDK也参与转录调节、表观遗传调节、代谢调节、干细胞自我更新、神经细胞功能调节等(Lim S等,Development,2013,140(15):3079-93)。
存在16种同型CDK，根据各个CDK种类在细胞周期调节或转录调节中起重要作用。特别地，调节细胞周期的CDK中的CDK1和CDK2在有丝分裂中起重要作用。CDK2诱导S期的DNA合成并使其进行。CDK1参与形成许多因素来启动M期。因此，CDK的异常可能引起各种癌症。靶向于CDK异常的抗癌剂能够有效地治疗：血液癌，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；以及实体癌症，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、肝癌、黑素瘤、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胆道癌、胆囊癌、膀胱癌、肾癌、食道癌等(Pitts TM等,PharmacolTher.,2014,142(2):58-69)。
不涉及细胞周期调节或转录调节的CDK5主要分布在脑中，并且通过与细胞中稳定的p25结合而被活化，导致连续的活性，从而导致各种退行性脑疾病。抑制CDK5活性的物质可用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。特别地，阿尔茨海默氏症是神经退行性疾病引起的，该神经退行性疾病是神经原纤维缠结(NFT)和淀粉样蛋白斑块形成的结果，而CDK5对于其形成是重要的。CDK5使tau蛋白的Thr181、Ser199、Ser202、Thr212、Ser214、Thr231、Ser235、Ser396和Ser404处的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，而通过CDK5高磷酸化的tau蛋白形成神经原纤维缠结(NFT)。由淀粉样前体蛋白(APP)通过作为天冬氨酸蛋白酶的β-分泌酶和γ-分泌酶分解而产生的Aβ(β-淀粉样蛋白)在脑中积累而形成淀粉样蛋白斑块。在这方面，CDK5使APP的Thr668残基磷酸化，使得APP可以被β-分泌酶分解。因此，需要开发能够抑制CDK5活性的化合物，从而预防和治疗由CDK5的过度作用引起的退行性脑疾病，例如阿尔茨海默病(Cruz JC等,Trends Mol Med.,2004,10(9):452-8)。
发明内容
技术问题
本发明人广泛研究开发一种新型CDK抑制剂。结果发现，下列化学式1的杂环化合物在体外实验和动物模型实验中表现出优异的CDK抑制作用，因此可用于预防和治疗癌症、退行性脑疾病等，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种具有优异的CDK抑制作用的下列化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
技术方案
在一方面，本发明涉及一种下列化学式1的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
在所述化学式1中，
X、Y和Z各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
R1是芳基；
R2是氢原子或C1-C6烷基；以及
R3是芳基。
本文所用的术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烃，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基等，但不限于此。
本文所用的术语“芳基”包括芳族基团、杂芳族基团及其部分还原的衍生物。芳族基团是指5至15元的单环或稠环。杂芳族基团是指含有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的原子的芳族基团。芳基的实例包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、咪唑啉基、恶唑基、噻唑基、三唑基、四氢萘基等，但不限于此。
本文所用的术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环或稠环烃，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，但不限于此。
本文所用的术语“C3-C10杂环烷基”是指具有3至10个碳原子的单环或稠环烃，其中一个或多个环碳原子被氧原子、硫原子或氮原子取代，其包括四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基等，但不限于此。
C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基和芳基中的一个或多个氢原子可以被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C10杂环烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、芳基、酰基、羟基、硫代、卤素原子、氨基、C1-C6烷基氨基、烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基等取代。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X、Y和Z各自独立地为碳原子或氮原子；
R1是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素原子和硝基所组成的组中的取代基取代或未取代的5元或6元的芳族基团或杂芳族基团；
R2是氢原子或C1-C6烷基；以及
R3是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素原子和硝基所组成的组中的取代基取代或未取代的5元或6元的芳族基团或杂芳族基团。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X、Y和Z各自独立地为碳原子或氮原子；
R1是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素原子和硝基所组成的组中的取代基取代或未取代的5元或6元的芳族基团或杂芳族基团；
R2是氢原子或C1-C6烷基；以及
R3是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素原子和硝基所组成的组中的取代基取代或未取代的5元或6元的杂芳族基团。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X、Y和Z各自独立地为碳原子或氮原子；
R1是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素原子和硝基所组成的组中的取代基取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶；
R2是氢原子；以及
R3是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素原子和硝基所组成的组中的取代基取代或未取代的吡啶、嘧啶或噻唑。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X、Y和Z各自独立地为碳原子或氮原子；
R1是被一个或多个选自由羟基、氨基和卤素原子所组成的组中的取代基取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶；
R2是氢原子；以及
R3是被一个或多个选自由C1-C6烷基、C3-C10杂环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素原子所组成的组中的取代基取代或未取代的嘧啶。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X为氮原子；以及
Y和Z为碳原子。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
Y为氮原子；以及
X和Z为碳原子。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
Z为氮原子；以及
X和Y为碳原子。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X和Y为氮原子；以及
Z为碳原子。
在本发明的一个实施方式中，在化学式1的化合物中，
X和Z为氮原子；以及
Y为碳原子。
本发明的药学上可接受的盐可以包括无毒的无机酸盐和有机酸盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、锡酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、丙酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、葡糖醛酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、碳酸盐、香草酸盐、氢碘酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐等。
根据本发明的代表性化合物选自下列组。
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
3,5-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡嗪-2-醇；
4,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-2-(2-氨基吡啶-4-基)-[4,4'-联嘧啶]-5-醇；
3,5-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-醇；
6'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,2'-联吡啶]-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羟基苯基)吡啶-3-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
6-(3-氨基苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
6-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-3',5-二醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(4-(甲基氨基)噻唑-2-基)吡啶-3-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-6'-(甲基氨基)-[2,2'-联吡啶]-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4’-联吡啶]-5-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(3-氨基苯基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-异丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-3'-氟-6-(2-(甲基氨基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇3盐酸盐；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇草酸盐；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇丙二酸盐；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇硫酸盐；
2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2丙二酸盐；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇2盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇5盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇丙二酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-异丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；以及
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐。
在下列反应式1至10中示出根据本发明的化合物的制备方法。然而，以下反应式中所示的方法仅例示出本发明中通常使用的方法。操作顺序、试剂、反应条件等可以无限制地改变。
[反应式1]
反应式1示出了使用市售的吡啶醇(I)作为起始原料以制备化合物(VII)的六个步骤的方法。
在步骤1中，将1至5当量的溴加入1至5当量的无机碱(例如KOH、NaOH等)的水溶液中，然后将化合物(I)加入所述混合物中以在0℃至室温下反应，以得到化合物(II)。使用10％至30％的无机碱水溶液。
在步骤2中，在碱(例如碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)等)存在下，将步骤1中得到的化合物(II)与1至5当量的碘甲烷(CH3I)在有机溶剂中反应，以得到化合物(III)。有机溶剂可以是丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。碱的用量相对于化合物(I)为1至3当量，步骤2中的反应可以在室温至回流搅拌温度下进行。
在步骤3中，在丁基乙烯基醚和三乙胺的存在下，将步骤2中得到的化合物(III)、钯催化剂和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)在有机溶剂或离子液体中回流搅拌，以得到化合物(IV)。溶剂可以是乙二醇或离子液体(例如1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4]))，钯催化剂为0.1摩尔％至1摩尔％的乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)，配体可以为0.1摩尔％至1摩尔％的1,3-双(二苯基膦基)丙烷。
在步骤4中，在2至30当量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)的存在下，将步骤3中得到的化合物(IV)回流搅拌，以得到化合物(V)。
在步骤5中，在4至12当量的碱的存在下，将步骤4中得到的化合物(V)与1至3当量的盐酸胍在有机溶剂中反应，以得到化合物(VI)。碱可以是甲醇钠(NaOMe)、乙醇钠(NaOEt)、氢氧化钾(KOH)等，溶剂可以是甲醇、乙醇等。
在步骤6中，将步骤5中得到的化合物(VI)与5至30当量吡啶盐酸盐反应，以得到化合物(VII)。反应温度为150℃至200℃。
[反应式2]
反应式2示出了使用市售的氨基吡嗪(VIII)作为起始原料以制备化合物(XIV)的六个步骤的方法。
在步骤1中，将氨基吡嗪(VIII)与2-4当量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在0℃至室温下反应，以得到化合物(IX)。可以使用反应溶剂(例如水和二甲基亚砜(DMSO)的混合液、乙腈、二氯甲烷或氯仿)进行反应。
在步骤2中，在甲醇溶剂中使用1.5至5当量的亚硝酸异戊酯，以得到化合物(X)。
在步骤3中，根据与反应式1的步骤3相同的方法制备化合物(XI)。在步骤4中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(XII)。在步骤5中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(XIII)。在步骤6中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(XIV)。
[反应式3]
反应式3示出了使用市售的6-溴-吡啶-3-醇(XV)作为起始原料以制备化合物(XXIII)的八个步骤的方法。
在步骤1中，在1至3当量的碱(例如三乙胺)的存在下，将6-溴-吡啶-3-醇(XV)与4-甲苯磺酰氯(TsCl)在有机溶剂中反应，以得到化合物(XVI)。有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿等，4-甲苯磺酰氯的用量为1至2当量。
在步骤2中，将步骤1中得到的化合物(XVI)溶于有机溶剂中，然后使用1至4当量的碱(例如二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂(n-BuLi)等)和1.5至5当量的N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，以得到化合物(XVII)。有机溶剂可以是四氢呋喃、二乙酯等。
在步骤3中，将步骤2中得到的化合物(XVII)溶于有机溶剂中，然后使用1至4当量的碱，以得到化合物(XVIII)。有机溶剂是四氢呋喃、甲醇和水的混合物，碱可以是氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)等。
在步骤4中，根据与反应式1的步骤2相同的方法制备化合物(XIX)。在步骤5中，根据与反应式1的步骤3相同的方法制备化合物(XX)。在步骤6中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(XXI)。在步骤7中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(XXII)。在步骤8中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(XXIII)。
[反应式4]
反应式4示出了使用反应式3的步骤4中制备的化合物(XIX)作为起始原料以制备化合物(XXVIII)的四个步骤的方法。
在步骤1中，使用反应式3的步骤4中得到的化合物(XIX)、0.5至3当量的市售或容易制备的硼酸盐(XXIV)和1至5mol％的钯催化剂，通过Suzuki反应制备化合物(XXV)。钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)，反应溶剂是乙二醇二甲酯与水的混合物。
在步骤2中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(XXVI)。在步骤3中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(XXVII)。在步骤4中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(XXVIII)。
[反应式5]
反应式5示出了使用市售的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(XXIX)作为起始原料以制备化合物(XXXIV)的五个步骤的方法。
在步骤1中，根据与反应式4的步骤1相同的方法制备化合物(XXX)。在步骤2中，根据与反应式1的步骤3相同的方法制备化合物(XXXI)。在步骤3中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(XXXII)。在步骤4中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(XXXIII)。在步骤5中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(XXXIV)。
[反应式6]
反应式6示出了使用市售的3,5-溴-2-甲氧基吡啶(XXXV)作为起始原料以制备化合物(XXXXII)的七个步骤的方法。
在步骤1中，根据与反应式1的步骤3相同的方法制备化合物(XXXVI)。在步骤2中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(XXXVII)。在步骤3中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(XXXVIII)。在步骤4中，根据与反应式1的步骤3相同的方法制备化合物(XXXIX)。在步骤5中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(XXXX)。在步骤6中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(XXXXI)。在步骤7中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(XXXXII)。
[反应式7]
反应式7示出了使用市售的5-羟基-2-甲基吡啶(XXXXIII)作为起始原料以制备化合物(LV)的十二个步骤的方法。
在步骤1中，将5-羟基-2-甲基吡啶(XXXXIII)与0.5至3当量的溴在吡啶溶剂中反应，以得到化合物(XXXXIV)。
在步骤2中，根据与反应式1的步骤2相同的方法制备化合物(XXXXV)。
在步骤3中，将步骤2中得到的化合物(XXXXV)溶于水中，然后使用2至5当量的高锰酸钾(KMnO4)，以得到化合物(XXXXVI)。
在步骤4中，将步骤3中得到的化合物(XXXXVI)溶于有机溶剂中，然后在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐进行偶联反应，以得到化合物(XXXXVII)。有机溶剂可以是二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等
在步骤5中，将步骤4中得到的化合物(XXXXVII)溶于有机溶剂中，然后使用1至3当量的甲基溴化镁，以得到化合物(XXXXVIII)。有机溶剂可以是四氢呋喃、二乙酯等
在步骤6中，将步骤5中得到的化合物(XXXXVIII)溶于有机溶剂中，然后使用过量的乙二醇和0.1至0.5当量的对甲苯磺酸将乙酰基转化为缩醛基，以得到化合物(XXXXIX)。有机溶剂可以是苯、甲苯等。
在步骤7中，将步骤6中得到的化合物(XXXXIX)溶于有机溶剂中，然后使用2至3当量的硼酸三异丙酯以得到硼酸(L)。有机溶剂可以是二乙基酯、四氢呋喃等。
在步骤8中，根据与反应式4的步骤1相同的方法制备化合物(LI)。
在步骤9中，将步骤8中得到的化合物(LI)溶于水和丙酮的混合物中，然后与0.1至0.7当量的对甲苯磺酸吡啶盐反应以除去缩醛基，以得到化合物(LII)。
在步骤10中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(LIII)。在步骤11中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(LIV)。在步骤12中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(LV)。
[反应式8]
反应式8示出了使用市售的2-氰基-3-羟基吡啶(LVI)作为起始原料以制备化合物(LXIII)的七个步骤的方法。
在步骤1中，将2-氰基-3-羟基吡啶(LVI)溶于蒸馏水中，然后向所得溶液中加入0.5至2当量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，以通过溴化反应得到化合物(LVII)。
在步骤2中，将步骤1中得到的化合物(LVII)溶于有机溶剂中，然后使用1至4当量的烷基溴化镁或烷基氯化镁引入烷基羰基，以得到化合物(LVIII)。有机溶剂可以是四氢呋喃、二乙酯等
在步骤3中，根据与反应式1的步骤2相同的方法制备化合物(LIX)。在步骤4中，根据与反应式1的步骤4相同的方法制备化合物(LX)。在步骤5中，根据与反应式1的步骤5相同的方法制备化合物(LXI)。在步骤6中，根据与反应式4的步骤1相同的方法制备化合物(LXII)。在步骤7中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(LXIII)。
[反应式9]
反应式9示出了使用市售的3-羟基吡啶甲酸(LXIV)作为起始原料以制备化合物(LXXI)的七个步骤的方法。
在步骤1中，将3-羟基吡啶甲酸(LXIV)溶于甲醇中，然后向所得溶液中加入0.5mL/1g至2mL/1g硫酸，以通过酯化反应得到化合物(LXV)。
在步骤2中，根据与反应式1的步骤1相同的方法制备化合物(LXVI)。在步骤3中，根据与反应式1的步骤2相同的方法制备化合物(LXVII)。
在步骤4中，将步骤3中得到的化合物(LXVII)溶于有机溶剂中，然后使用1至3当量的烷基酮引入二酮，以得到化合物(LXVIII)。有机溶剂可以是四氢呋喃、二乙酯等
在步骤5中，在0至4当量的碱的存在下，将步骤4中得到的化合物(LXVIII)与1至3当量的碳酸胍在有机溶剂中反应，以得到化合物(LXIX)。碱可以是碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、甲醇钠(NaOMe)、乙醇钠(NaOEt)、氢氧化钾(KOH)等，溶剂可以是甲醇、乙醇等。
在步骤6中，根据与反应式4的步骤1相同的方法制备化合物(LXX)。在步骤7中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(LXXI)。
[反应式10]
反应式10示出了使用反应式9的步骤3中得到的化合物(LXVII)作为起始原料以制备化合物(LXXVI)的五个步骤的方法。
在步骤1中，将反应式9的步骤3中得到的化合物(LXVII)溶于乙酸乙酯中，然后使用碱以得到二酮。碱可以是叔丁醇钾(t-BuOK)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、二异丙胺锂(LDA)等
在步骤2中，将步骤1中得到的化合物(LXXII)溶于有机溶剂中，然后与1至4当量的碳酸胍反应，以得到化合物(LXXIII)。溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇等
在步骤3中，将步骤2中得到的化合物(LXXIII)溶于有机溶剂中，然后将1至4当量的(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)和1至4当量的1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)滴加到所得溶液中，然后向溶液中加入胺化合物，以得到化合物(LXXIV)。溶剂可以是乙腈、四氢呋喃等，胺可以是吗啉、哌啶、哌嗪等
在步骤4中，根据与反应式4的步骤1相同的方法制备化合物(LXXV)。在步骤5中，根据与反应式1的步骤6相同的方法制备化合物(LXXVI)。
如上所述制备的根据本发明的化合物可以根据本领域常规方法制备为药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方式中，有用的药学上可接受的盐可以是由游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐可以通过本领域的常规方法制备。例如，将化合物在室温或加热下溶于过量的酸水溶液中，并且用水混溶性有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀所得的盐。或将混合物蒸发干燥并重结晶，以得到盐。
在一方面，本发明涉及用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的药物组合物，其包含上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，特别是涉及用于预防或治疗癌症或退行性脑疾病的药物组合物。
在本发明的一个实施方式中，上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐通过抑制CDK调节细胞周期而诱导抗癌作用，因此可用于治疗：血液癌，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；以及实体癌症，包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、肝癌、黑素瘤、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胆道癌、胆囊癌、膀胱癌、肾癌、食道癌等。
此外，上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐可以自由穿过血脑屏障(BBB)，因此可用于治疗神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和成胶质细胞瘤)、脑肿瘤(例如垂体腺瘤、成神经管细胞瘤和脑膜瘤)、或从肺癌、乳腺癌、黑素瘤等转移的转移性脑肿瘤。
在本发明的一个实施方式中，上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐通过抑制CDK5来抑制tau蛋白的磷酸化和Aβ的产生，其是阿尔茨海默氏病的原因。因此，上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病等。
根据本发明的药物组合物可以口服给药(例如摄入或吸入)、或肠胃外给药(例如注射、沉积、植入或栓剂)。注射可以是例如静脉内、皮下、肌内或腹膜内。根据给药途径，本发明的药物组合物可以配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、舌下片剂、栓剂、软膏剂、注射液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、气雾剂等。上述各种形式的本发明的药物组合物可以以本领域熟知的方式使用通常用于每种形式的药学上可接受的载体来制备。药学上可接受的载体的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、包衣剂、甜味剂、溶剂、碱剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂、稳定剂、着色剂等。
根据本发明的药物组合物含有0.01至95重量％的上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐，这取决于其形式。
本发明的药物组合物的具体给药量可以随着包括人的哺乳动物的种类、体重、性别、疾病严重程度、医生判断等而变化。优选地，每天每kg体重0.01至50mg活性成分用于口服给药，而每天每千克体重0.01-1毫克活性成分用于肠胃外给药。总日给药量可以根据疾病的严重程度、医生的判断等一次给药或分多次给药。
在本发明的一个实施方式中，上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐可以与选自卡培他滨、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、多柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞、依托泊苷、长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、长春花碱、苯达莫司汀、噻替派、博来霉素、拓扑替康、甲酰四氢叶酸、三氟尿苷、替比拉西、丝裂霉素C、阿地白介素、替西罗莫司、依维莫司、米托蒽醌、二氯甲基二乙胺、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕尼单抗、纳武单抗、耐昔妥珠单抗、派姆单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、帕博西尼、瑞戈非尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、色瑞替尼、克里唑替尼、奥斯替尼、伯舒替尼、达沙替尼、尼罗替尼、帕纳替尼、羟基脲和甲基苄肼所组成的组中的一种或多种抗癌剂，或选自由左旋多巴、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀、三己芬迪、苯托品、普环啶、恩他卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、金刚烷胺、丁苯那嗪、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚所组成的组中的一种或多种退行性脑疾病治疗剂、特别是替莫唑胺组合施用，以改善治疗。具体的剂量和给药时间可以根据组合药物而变化。
有益效果
本发明的上述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐可以用作药物组合物，用于预防或治疗癌症或退行性脑病等，因为它具有抑制CDK活性的作用。
附图说明
图1示出了由本发明化合物在癌细胞和正常细胞中引起的细胞周期变化。
图2是示出了本发明化合物在动物模型中的肿瘤生长抑制作用的图。
图3是示出了本发明化合物与常规抗癌药物组合在动物模型中的肿瘤生长抑制作用的图。
图4示出了本发明化合物对Tau蛋白磷酸化的抑制作用。
图5示出了本发明化合物对APP蛋白磷酸化的抑制作用。
图6示出了本发明化合物对Aβ产生的抑制作用。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例1：2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(VII)的制备
实施例1-1：2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(III)的制备
在0℃下将溴(1.62mL，63.09mmol)缓慢滴加到25mL 20％氢氧化钠(NaOH)水溶液中，并将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后在0℃下向其中缓慢滴加溶于20％氢氧化钠(NaOH)水溶液中的3-羟基吡啶(I)(2.0g，21.03mmol)，在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌12小时。将混合物过滤以除去漂浮物质，并向所得溶液中缓慢滴加2N盐酸(HCl)以将pH调节至1～2。将所得固体过滤并干燥，以得到白色固体。将固体溶于60ml丙酮中，向其中滴加碳酸钾(K2CO3)(2.64g，19.13mmol)和碘甲烷(CH3I)(893.03μL，14.34mmol)，将溶液回流搅拌3小时。将所得溶液减压蒸发浓缩，用乙酸乙酯(EA)稀释，并用水洗涤。洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝5/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(1.04g，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例1-2：1,1'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)二乙酮(IV)的制备
将2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(III)(450mg，1.69mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(15.14mg，67.44μmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(55.63mg，134.87μmol)溶于3mL乙二醇中。向所得反应混合物中缓慢滴加丁基乙烯基醚(1.09mL，8.43mmol)和三乙胺(TEA)(704.94μL，50.6mmol)。将所得混合物在125℃下搅拌24小时并冷却至室温。向其中缓慢滴加2N盐酸(HCl)以将pH调节至1～2，将混合物搅拌30分钟并中和。将所得溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。然后，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(120mg，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,3H),2.73(s,3H),2.71(s,3H)。
实施例1-3：4,4'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)双(嘧啶-2-胺)(VI)的制备
将1,1'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)二乙酮(IV)(80mg，414.08μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(831.6μL，6.21mmol)中，将所得溶液回流搅拌24小时。将所得溶液冷却、减压蒸发浓缩，以得到黄色固体。将固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向其中滴加25％甲醇钠(NaOMe)(757.4μL，3.31mmol)和盐酸胍(118.67mg，1.24mmol)。然后将所得反应混合物回流搅拌24小时并冷却。所得溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，用水洗涤，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(65mg，53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37～8.32(m,3H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),6.73(s,2H),6.69(s,2H),3.87(s,3H)。
实施例1-4：2,6-二(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(VII)的制备
将4,4'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)双(嘧啶-2-胺)(VI)(15mg，50.80μmol)与吡啶盐酸盐(58.70mg，507.96μmol)混合，将混合物在170℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(6.4mg，45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝5.2Hz 1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,2H),6.68(s,2H),3.87(s,3H)。
实施例2：3,5-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡嗪-2-醇(XIV)的制备
实施例2-1：3,5-二溴吡嗪-2-胺(IX)的制备
将吡嗪-2-胺(VIII)(1.91g，20.08mmol)溶于二甲基亚砜(DMSO)(40mL)和蒸馏水(1mL)中。在0℃下向所得溶液中缓慢滴加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(8.20g，46.07mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时。将冰加入溶液中，并将溶液搅拌，以得到黄色固体，将其过滤，以得到标题化合物(3.40mg，67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),5.05(br,2H)。
实施例2-2：3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪(X)的制备
将3,5-二溴吡嗪-2-胺(IX)(1.0g，4.0mmol)溶于甲醇(MeOH)(10mL)中，向所得溶液中滴加2.5M HCl/MeOH溶液(0.32mL，0.80mmol)和亚硝酸异戊酯(1.5mL，12mmol)，将溶液回流搅拌2小时。将反应溶液减压蒸发浓缩，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝5/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(500mg，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),4.04(s,3H)。
实施例2-3：1,1'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)二乙酮(XI)的制备
3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪(X)(600mg，2.24mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(40.22mg，179.16μmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(147.80mg，358.33μmol)溶于2.5mL 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4])中。向所得溶液中缓慢加入丁基乙烯基醚(2.32mL，17.92mmol)和三乙胺(TEA)(1.0mL，7.17mmol)。将溶液在125℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。将2N盐酸(HCl)缓慢滴加到溶液中以将pH调节至1～2，然后将溶液搅拌30分钟并中和。将溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(65mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),4.15(s,3H),2.73(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例2-4：4,4'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)双(嘧啶-2-胺)(XIII)的制备
将1,1'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)二乙酮(XI)(65mg，334.72μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(672.23μL，5.02mmol)中，将所得溶液回流搅拌24小时。将溶液冷却并减压蒸发以浓缩。将所得黄色固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向该溶液中滴加25％甲醇钠(NaOMe)(612.29μL，2.68mmol)和盐酸胍(95.93mg，1.0mmol)。然后将溶液回流搅拌24小时并冷却。溶液用乙酸乙酯(EA)稀释，用水洗涤，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(47mg，47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.39(s,2H),6.32(s,2H),3.17(s,3H)。
实施例2-5：3,5-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡嗪-2-醇(XIV)的制备
将4,4'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)双(嘧啶-2-胺)(XIII)(47mg，158.62μmol)与吡啶盐酸盐(11.3mg，40.03μmol)混合，将混合物在170℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(7.6mg，17％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),6.39(s,2H),6.32(s,2H),3.17(s,3H)。
实施例3：4,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(XXIII)的制备
实施例3-1：甲苯-4-磺酸6-溴-吡啶-3-基酯(XVI)的制备
将6-溴吡啶-3-醇(XV)(500mg，2.87mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。然后在0℃下向所得溶液中缓慢滴加三乙胺(TEA)(520μL，3.74mmol)和4-甲苯磺酰氯(TsCl)(657.41mg，3.45mmol)，将溶液在室温下搅拌12小时。溶液用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸氢钠(NaHCO3)洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(980mg，100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.33(m,3H),2.47(s,3H)。
实施例3-2：甲苯-4-磺酸4-乙酰基-6-溴-吡啶-3-基酯(XVII)的制备
将甲苯-4-磺酸6-溴-吡啶-3-基酯(XVI)(980mg，2.99mmol)溶于四氢呋喃(THF)(3mL)中，将所得溶液冷却至-78℃。将溶于四氢呋喃的2.0M二异丙基氨基锂(2.24mL，4.48mmol)缓慢滴加到该溶液中，并将溶液在-78℃下搅拌3小时。然后，将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(609.77μL，5.97mmol)缓慢滴加到溶液中，将溶液搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液滴加到溶液中，并用乙酸乙酯(EA)稀释溶液。然后，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝4/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(570mg，52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),2.58(s,3H),2.49(s,3H)。
实施例3-3：1-(2-溴-5-羟基吡啶-4-基)乙酮(XVIII)的制备
将甲苯-4-磺酸4-乙酰基-6-溴-吡啶-3-基酯(XVII)(1.3g，3.51mmol)溶于四氢呋喃(THF)(4mL)、甲醇(MeOH)(4mL)和水(H2O)(2mL)的混合物中。向所得溶液中滴加氢氧化锂(LiOH)(294.68mg，7.02mmol)，并将溶液在室温下搅拌12小时。将溶液减压蒸发浓缩，用乙酸乙酯(EA)稀释。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(620mg，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),8.30(s,1H),7.55(s,1H),2.68(s,3H)。
实施例3-4：1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(XIX)的制备
将1-(2-溴-5-羟基吡啶-4-基)乙酮(XVIII)(365mg，1.69mmol)溶于6mL丙酮中，然后向其中滴加碳酸钾(K2CO3)(373.63mg，2.70mmol)和碘甲烷(CH3I)(126.22μL，2.03mmol)。将所得溶液回流搅拌3小时。将溶液减压蒸发浓缩，用乙酸乙酯(EA)稀释并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝5/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(381.0mg，98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.49(s,1H),4.02(s,3H),2.61(s,3H)。
实施例3-5：1,1'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)二乙酮(XX)的制备
将1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(XIX)(260mg，1.13mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(10.15mg，45.20μmol)和3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(37.29mg，90.41mol)溶于1.0mL 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4])中，并向其中缓慢加入丁基乙烯基醚(731.23μL，5.65mmol)和三乙胺(TEA)(252.03μL，1.81mmol)。将所得溶液在125℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。将2N盐酸(HCl)缓慢滴加到溶液中以将pH调节至1～2，将溶液搅拌30分钟并中和。将溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(54mg，25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.23(s,1H),4.11(s,3H),2.69(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例3-6：4,4'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)双(嘧啶-2-胺)(XXII)的制备
将1,1'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)二乙酮(XX)(54mg，279.50μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(561.33μL，4.19mmol)中，将所得溶液回流搅拌24小时。将溶液冷却，并蒸发减压浓缩，以得到黄色固体。将固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向所得溶液中滴加25％甲醇钠(NaOMe)(511.28μL，2.24mmol)和盐酸胍(80.10mg，838.51μmol)。然后将溶液回流搅拌24小时，冷却，用乙酸乙酯(EA)稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(23mg，28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.72(s,2H),6.66(s,2H),4.03(s,3H)。
实施例3-7：制备4,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(XXIII)
将4,4'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)双(嘧啶-2-胺)(XXII)(23mg，778.87μmol)与吡啶盐酸盐(90mg，7.79mmol)混合，将混合物在170℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(9.8mg，45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(s,2H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(s,2H)。
实施例4：2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇(XXVIII)的制备
实施例4-1：1-(2'-氨基-5-甲氧基-[2,4']联吡啶-4-基)-乙酮(XXV)的制备
实施例3-4中得到的1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(XIX)(1g，4.34mmol)和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.16g，3.62mmol)溶于乙二醇二甲酯/蒸馏水(10ml/2ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸钠(1.15g，10.86mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(125.6mg，0.109mmol)，将溶液回流搅拌18小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(317.2mg，30.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.43(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(s,3H),2.70(s,3H)。
实施例4-2：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲氧基[2,4']联吡啶-2'-基胺(XXVII)的制备
将1-(2'-氨基-5-甲氧基-[2,4']联吡啶-4-基)-乙酮(XXV)(317mg，1.303mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(1.7ml，13.03mmol)，将所得溶液回流搅拌24小时。将反应溶液冷却并减压蒸发浓缩，以得到黄色固体。将固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向所得溶液中加入25％甲醇钠(NaOMe)(186μL，5.212mmol)和盐酸胍(498.0mg，5.212mmol)。然后将溶液回流搅拌24小时并冷却。将溶液用乙酸乙酯(EA)稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(111.2mg，29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.32(s,2H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.63(s,2H)。
实施例4-3：2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇(XXVIII)的制备
将4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲氧基[2,4']联吡啶-2'-基胺(XXVII)(30mg，0.102mmol)与吡啶盐酸盐(100mg，1.019mmol)混合，将混合物在170℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。然后，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(12.8mg，45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.33(s,2H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(s,2H)。
实施例5：2'-氨基-2-(2-氨基吡啶-4-基)-[4,4'-联嘧啶]-5-醇(XXXIV)的制备
实施例5-1：[4-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(XXX)的制备
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(XXIX)(800mg，4.34mmol)和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(XXIV)(1.16g，3.62mmol)溶于乙二醇二甲酯/蒸馏水(10ml/2ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸钠(1.15g，10.86mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(125.6mg，0.109mmol)，然后将溶液回流搅拌18小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(302.1mg，28.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H),1.48(s,9H)。
实施例5-2：1-[2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]-乙酮(XXXI)的制备
将[4-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(XXX)(200mg，1.13mmol)、乙酸钯(II)Pd(OAc)2)(10.15mg，45.20μmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(37.29mg，90.41μmol)溶于1.0mL 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[bmim][BF4])。向所得溶液中缓慢加入丁基乙烯基醚(731.23μL，5.65mmol)和三乙胺(TEA)(252.03μL，1.81mmol)。将所得混合物在125℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。将2N盐酸(HCl)缓慢滴加到混合物中以将pH调节至1～2，将混合物搅拌30分钟并中和。将所得溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(50mg，21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H),1.72(s,3H)。
实施例5-3：2'-(2-氨基-吡啶-4-基)-5'-甲氧基-[4,4']联嘧啶基-2-基胺(XXXIII)的制备
将1-[2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]-乙酮(XXXI)(200mg，1.404mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(1.7ml，14.03mmol)，将所得溶液回流搅拌24小时。将溶液冷却并减压蒸发浓缩，以得到黄色固体。将固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向所得溶液中滴加25％甲醇钠(NaOMe)(186μL，6.212mmol)和盐酸胍(498.0mg，6.212mmol)。然后将溶液回流搅拌24小时，冷却，用乙酸乙酯(EA)稀释并用水洗涤。然后，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，然后减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(98.3mg，19％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,NH),8.63(s,1H),8.63(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.43(d,J＝4.8Hz,1H),6.68(s,NH2),3.98(s,3H)。
实施例5-4：2'-氨基-2-(2-氨基吡啶-4-基)-[4,4'-联嘧啶]-5-醇(XXXIV)的制备
将2'-(2-氨基-吡啶-4-基)-5'-甲氧基-[4,4']联嘧啶基-2-基胺(XXXIII)(30mg，0.111mmol)与吡啶盐酸盐(114mg，1.011mmol)混合，将混合物在170℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(15.8mg，48％)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ14.88(s,OH),8.69(s,1H),8.34(s,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,7.8Hz,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,NH2),6.65(s,NHJ2),6.61(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例6：3,5-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-醇(XXXXII)的制备
实施例6-1：1-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(XXXVI)的制备
将3,5-溴-2-甲氧基吡啶(XXXV)(100mg，1.13mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(5.03mg，25.04μmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(14.4mg，45.3μmol)溶于1.0mL 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4])中，并向所得溶液中缓慢滴加丁基乙烯基醚(345μL，2.56mmol)和三乙胺(TEA)(125.03μL，0.192mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌24小时并冷却至室温。将2N盐酸(HCl)缓慢滴加到混合物中以将pH调节至1～2，将混合物搅拌30分钟并中和。将所得溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(53mg，41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.06(s,1H),3.89(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例6-2：4-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺(XXXVIII)的制备
将1-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)乙酮(XXXVI)(200mg，1.404mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(1.7ml，14.03mmol)中，将所得溶液回流搅拌24小时。将溶液冷却并减压蒸发浓缩，以得到黄色固体。将固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向所得溶液中滴加25％甲醇钠(NaOMe)(186μL，6.212mmol)和盐酸胍(498.0mg，6.212mmol)。然后将溶液回流搅拌24小时并冷却。将溶液用乙酸乙酯(EA)稀释并用水洗涤，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(20.3mg，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,3H)。
实施例6-3：1-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酮(XXXIX)的制备
将4-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺(XXXVIII)(200mg，2.22mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)(10.1mg，50.22μmoL)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(28.33mg，90.5μmol)溶于1.0mL 1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4])中。向所得溶液中缓慢加入丁基乙烯基醚(801μL，5.02mmol)和三乙胺(TEA)(250.4μL，0.383mmol)。将所得混合物在125℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。将2N盐酸(HCl)缓慢滴加到混合物中以将pH调节至1～2，将混合物搅拌30分钟并中和。将所得溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(n-Hex/EA＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(101mg，70.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.43(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H)2.12(s,3H)。
实施例6-4：4,4'-(2-甲氧基吡啶-3,5-二基)双(嘧啶-2-胺)(XXXXI)的制备
将1-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酮(XXXIX)(100mg，0.712mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(0.8ml，7.03mmol)，将所得溶液回流搅拌24小时。将溶液冷却并减压蒸发浓缩，以得到黄色固体。将固体溶于甲醇(MeOH)(1mL)中，向所得溶液中滴加25％甲醇钠(NaOMe)(98μL，3.111mmol)和盐酸胍(249.2mg，3.111mmol)。然后将溶液回流搅拌24小时并冷却。将溶液用乙酸乙酯(EA)稀释并用水洗涤，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(80mg，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35～8.30(m,3H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),6.73(s,2H),6.69(s,2H),4.07(s,3H)。
实施例6-5：3,5-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-醇(XXXXII)的制备
将4,4'-(2-甲氧基吡啶-3,5-二基)双(嘧啶-2-胺)(XXXXI)(80mg，0.333mmol)与吡啶盐酸盐(Pyridine HCl)(328mg，3.332mmol)混合，将混合物在170℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(43.3mg，32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,2H),6.66(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例7：6'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,2'-联吡啶]-3-醇(LV)的制备
实施例7-1：2-溴-6-甲基吡啶-3-醇(XXXXIV)的制备
将5-羟基-2-甲基吡啶(XXXXIII)(1.0g，9.16mmol)溶于30ml吡啶中。在0℃下向所得溶液中缓慢加入溴(879mg，5.50mmol)，将溶液在室温下搅拌16小时。除去吡啶后，用60ml乙酸乙酯(EA)和60ml水萃取溶液。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理后过滤，并浓缩溶液，以进行下一反应。
实施例7-2：2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶(XXXXV)的制备
向2-溴-6-甲基吡啶-3-醇(XXXXIV)中加入50ml丙酮、碳酸钾(K2CO3)(2.0g，14.66mmol)和碘甲烷(684μl，10.99mmol)，将所得混合物回流搅拌2小时。进行TLC后，除去溶剂，将混合物用60ml乙酸乙酯(EA)和60ml水萃取。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理并过滤，将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝10:1，v/v)纯化，以得到为浅黄色结晶的标题化合物(772mg，3.82mmol，42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,2H),3.89(s,3H),2.48(s,3H)。
实施例7-3：6-溴-5-甲氧基吡啶甲酸(XXXXVI)的制备
将2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶(XXXXV)760mg(3.76mmol)溶于15ml水中，向所得溶液中加入高锰酸钾(KMnO4)(1.49g，9.40mmol)，将混合物在80℃下加热3小时。进行TLC后，用10％盐酸(HCl)将pH调节至4，用硅藻土过滤。将滤液用50ml乙酸乙酯(EA)萃取。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理并过滤，将溶液浓缩，以得到为白色固体的标题化合物(665mg，2.87mmol，75％)，无需纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,OH),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,3H)。
实施例7-4：6-溴-N,5-二甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(XXXXVII)的制备
将6-溴-5-甲氧基吡啶甲酸(XXXXVI)(665mg，2.87mmol)溶于10ml二氯甲烷中。将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(336mg，3.44mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(659mg，3.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(105mg，0.86mmol)、和三乙胺(TEA)(479μl，3.44mmol)加入所得溶液中，并将溶液在室温下搅拌16小时。然后用30ml二氯甲烷和30ml水萃取溶液。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理并过滤，将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化，以得到为无色晶体的标题化合物(515mg，1.87mmol，65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.36(s,3H)。
实施例7-5：1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(XXXXVIII)的制备
将6-溴-N,5-二甲氧基-N-甲基吡啶酰胺(XXXXVII)(2.29g，8.32mmol)溶于30ml四氢呋喃(THF)中，将所得溶液冷却至-78℃。向溶液中缓慢加入甲基溴化镁(1.4M)(7.73ml，10.82mmol)，将溶液在0℃下搅拌1小时。向溶液中加入60ml饱和氯化铵溶液(Sat.NH4Cl)，溶液用60ml乙酸乙酯(EA)萃取。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理并过滤，将所得溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化，以得到为白色固体的标题化合物(1.88g，8.17mmol，98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例7-6：2-溴-3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(XXXXIX)的制备
将1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(XXXXVIII)(3.22g，14.00mmol)溶于30ml苯中。向所得溶液中加入3.9ml乙二醇和对甲苯磺酸(p-TsOH)(799mg，4.20mmol)，将溶液搅拌回流40小时。反应完成后，减压浓缩溶剂，用60ml水和60ml乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁(MgSO4)处理，过滤，将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝10:1，v/v)纯化，以得到为白色固体的标题化合物(2.18g，7.95mmol，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.06-4.10(m,2H),3.92(s,3H),3.86-3.92(m,2H),1.72(s,3H)。
实施例7-7：(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)硼酸(L)的制备
将步骤6中得到的2-溴-3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(XXXXIX)(300mg，1.09mmol)溶解在10ml四氢呋喃中，将所得溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入正丁基锂(n-BuLi)(820μl，1.31mmol)，并将溶液在相同温度下搅拌90分钟。向溶液中加入硼酸三异丙酯(0.302ml，2.18mmol)，将溶液在相同温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌90分钟。冷却至0℃后，向溶液中加入5％氢氧化钠(NaOH)，将溶液搅拌10分钟，用少量水萃取。除去有机层后，将水层用2N盐酸(HCl)中和至pH7，并用于下一步骤。
实施例7-8：叔丁基-(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-[2,2'-吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(LI)的制备
向(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)硼酸(L)溶液(1.09mmol)中加入2-(6-氯-2-吡啶基)-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯亚胺二碳酸(358mg，1.09mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(63mg，0.05mmol)、碳酸钾(K2CO3)(1.0g，7.30mmol)。然后，将所得混合物与1,4-二恶烷一起加热回流3小时。反应完成后，将溶液用50ml水和50ml乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁(MgSO 4)处理，过滤，将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝1:1，v/v)纯化，以得到为白色固体的标题化合物(120mg，0.25mmol，23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.02-4.10(m,2H),3.99(s,3H),3.80-3.95(m,2H),1.72(s,3H)1.48(s,18H)。
实施例7-9：(6'-乙酰基-3'-甲氧基-[2,2']联吡啶基-6-基)-亚氨基碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(LII)的制备
将叔丁基-(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)-[2,2'-吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(LI)(82mg，0.17mmol)溶于3ml丙酮和330μl水中。将吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)(13mg，0.05mmol)加入所得溶液中，并将溶液加热回流20小时。将溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化，以得到为白色固体的标题化合物(55mg，0.12mmol，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.44(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(s,3H),2.70(s,3H),1.50(s,18H)。
实施例7-10：[6'-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3'-甲氧基-[2,2']联吡啶基-6-基-亚氨基碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(LIII)的制备
将(6'-乙酰基-3'-甲氧基-[2,2']联吡啶基-6-基)-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(LII)(55mg，0.12mmol)加入3ml N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)中，将所得混合物回流搅拌20小时。然后，将混合物用30ml水和30ml乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤两次。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理并过滤，将所得溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(标准己烷：乙酸乙酯＝1:1，v/v)纯化，以得到固体的标题化合物(38mg，0.08mmol，67％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.87(d,J＝12.0Hz,1H),7.72-7.82(m,2H),7.20-7.32(m,1H),6.41(d,J＝12.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.16(brs,3H),2.99(brs,3H),1.47(s,18H)。
实施例7-11：叔丁基-(6'-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(LIV)的制备
将[6'-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3'-甲氧基-[2,2']联吡啶基-6-基-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(LIII)(38mg，0.08mmol)溶于3ml甲醇中，向所得溶液中加入盐酸胍(7.6mg，0.08mmol)和25％甲醇钠(NaOMe)(18μl，0.08mmol)，将溶液搅拌回流20小时。反应完成后，减压浓缩溶剂。然后，加入少量水，将所得溶液用4M盐酸(HCl)酸化至pH4。过滤所得固体，以得到固体的标题化合物(22mg，0.06mmol，70％)，而无需硅胶柱色谱。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,NH),8.64(s,1H),8.63(d,J＝5.4Hz,1H),8.36(d,J＝4.2Hz,1H),7.84(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.44(d,J＝4.2Hz,1H),6.66(s,NH2),4.04(s,3H)。
实施例7-12：6'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,2'-联吡啶]-3-醇(LV)的制备
将叔丁基-(6'-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-甲氧基-[2,2'-联吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(LIV)(22mg，0.06mmol)与吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(104mg，0.90mmol)在密封管中在170℃下搅拌30分钟。加入2N氢氧化钠(NaOH)以中和所得混合物至约pH7，然后将混合物用30ml水和30ml乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理，过滤，将所得溶液浓缩，以得到为黄色固体的标题化合物(6.7mg，0.02mmol，33％)，而无需硅胶柱色谱。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ14.88(s,OH),8.69(s,1H),8.34(s,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,7.8Hz,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,NH2),6.65(s,NHJ2),6.61(d,J＝8.4Hz,1H)。
制备例1：2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯的制备
制备例1-1：4-氯-3-氟吡啶的制备
将4-氯-3-氟吡啶盐酸盐(50g，0.298mol)溶于蒸馏水(200ml)中，滴加2N氢氧化钠(NaOH)水溶液以碱化所得溶液(pH＝14)。然后，用乙醚萃取溶液，用硫酸镁(MgSO4)干燥，减压浓缩，无需分离即可用于下一反应。
制备例1-2：4-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸的制备
在-78℃下将2,2,6,6-四甲基哌啶(430ml，0.357mol)滴加到四氢呋喃(THF)(74ml)中，然后向其中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(220ml，0.357mol)，并将所得混合物搅拌30分钟。向混合物中缓慢滴加制备例1-1中得到的4-氯-3-氟吡啶二乙醚溶液，将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下将二氧化碳气体通过溶液1小时，将溶液加热至室温，然后搅拌1小时。通过加入水反应完成后，用二乙醚分离有机层，水层用2N盐酸水溶液酸化至pH2。然后用乙酸乙酯萃取溶液，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1/1)重结晶所得残余物，以得到白色标题化合物(13.06g，25.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.95(m,1H)。
制备例1-3：(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸(13.06g，0.074mol)溶于叔丁醇(370ml)中，并将温度降至0℃。向所得溶液中滴加三乙胺(15.56ml，0.112mol)。然后，将溶液在室温下搅拌40分钟，反应温度降至0℃。将二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)(24.09ml，0.112mol)滴加到溶液中，将溶液在室温下搅拌1.5小时，然后回流18小时。反应完成后，用乙酸乙酯萃取溶液，用蒸馏水洗涤，然后用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(5.51g，30.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.76(s,NH),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.51(m,1H)。
制备例1-4：2-(3-氟-4-氯吡啶基)-亚氨基碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯的制备
将(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.51g，0.022mol)溶于乙腈(110ml)中，向所得溶液中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(7.31g，0.033mol)、碳酸钾(K2CO3)(9.62g，0.67mol)和4-二甲基氨基吡啶(820mg，0.007mol)。将溶液在室温下搅拌18小时。通过加入水反应完成后，溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(7.36g，95.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝4.2Hz,1H),7.51(m,1H),1.43(m,18H)。
制备例1-5：2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯的制备
将2-(3-氟-4-氯吡啶基)-亚氨基碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯(7.36g，0.021mol)溶于1,4-二恶烷(20ml)，向所得溶液中加入双(频哪醇合)二硼(10.78g，0.042mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(970mg，1.0mmol)、三环己基膦(450mg，1.607mmol)和乙酸钾(8.33g，0.085mol)。将溶液回流搅拌18小时。反应完成后，通过硅藻土过滤器除去固体，减压干燥溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(2.05g，22.0％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(m,1H),1.42(s,18H),1.37(s,12H)。
制备例2：4-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(LXI)的制备
制备例2-1：6-溴-3-羟基-吡啶-2-甲腈和4,6-二溴-3-羟基-吡啶-2-甲腈(LVII)的制备
将2-氰基-3-羟基吡啶(5g，0.042mol)溶于乙腈(50ml)和蒸馏水(10ml)的混合物中，将所得溶液冷却至0℃。将N-溴代琥珀酰亚胺(6g，0.050mol)缓慢加入到溶液中，并将溶液在室温下搅拌24小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。用少量乙酸乙酯和己烷洗涤所得残余物，以得到白色标题化合物(8.28g，99.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.03(s,OH),7.74(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H)。
制备例2-2：1-(6-溴-3-羟基-吡啶-2-基)-乙酮和1-(4,6-二溴-3-羟基-吡啶-2-基)-乙酮(LVIII)的制备
将6-溴-3-羟基-吡啶-2-甲腈和4,6-二溴-3-羟基-吡啶-2-甲腈(8.28g，0.042mol)溶于四氢呋喃(THF)(140ml)中，将所得溶液冷却至0℃。向溶液中加入3M甲基溴化镁四氢呋喃(THF)溶液(40ml)，将溶液在室温下搅拌3小时。用5N盐酸水溶液(pH＝2)反应完成后，将水层用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10/2/3)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(3.15g，35.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.79(s,OH),7.54(m,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,1H),2.70(s,3H)。
制备例2-3：1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(LVIX)的制备
将1-(6-溴-3-羟基-吡啶-2-基)-乙酮和1-(4,6-二溴-3-羟基-吡啶-2-基)-乙酮(3.15g，0.012mol)溶于丙酮(60ml)中。向所得溶液中加入碳酸钾(K2CO3)(6.04g，0.044mol)和碘甲烷(CH3I)(1.81ml，0.026mol)，将溶液回流搅拌18小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(3.18g，95.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),3.30(s,3H)。
制备例2-4：1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(LX)的制备
将1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(3.18g，0.014mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(18.53ml)中，将溶液回流搅拌18小时。反应完成后，通过减压干燥除去N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)，用乙酸乙酯/己烷重结晶所得溶液，以得到棕色标题化合物(3.55g，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.8-7.5(br,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),5.61(br,1H),3.85(s,3H)。
制备例2-5：4-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(LXI)的制备
将1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(3.55g，0.012mol)溶于甲醇(60ml)中。向所得溶液中加入25％甲醇钠(8.55ml，0.037mol)和盐酸胍(1.79g，0.019mol)，将溶液回流搅拌18小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(2.98g，85.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,1H),7.66(d,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,1H),5.61(br,1H),3.85(s,3H)。
实施例8：2'-氨基-6'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXIII)的制备
实施例8-1：6-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4']联吡啶-2'-基胺(LXII)的制备
将制备例2中得到的4-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(830mg，2.95mmol)和制备例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]亚胺二碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯(1.0g，2.281mmol)溶于乙二醇二甲酯/蒸馏水(10ml/2ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸钠(730mg，6.887mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(80mg，0.069mmol)，将溶液回流搅拌18小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到棕色标题化合物(210mg，30.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝3.2Hz,1H),7.90(dd,J＝2.4Hz,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝6.0Hz,1H),6.98(m,1H),6.82(d,J＝3.6Hz,1H),3.87(s,3H)。
实施例8-2：2'-氨基-6'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXIII)的制备
将6-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4']联吡啶-2'-基胺(LXII)(210mg，0.672mmol)与吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(790mg，6.720mmol)混合，将混合物在170℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用2N氢氧化钠(NaOH)溶液中和，并用乙酸乙酯(EA)稀释。然后，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压蒸发浓缩，以得到标题化合物(170mg，85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(dd,J＝3.2Hz,J＝3.6Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.31(br,2H),7.12(m,1H)。
实施例9：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(4.6mg)，除了使用2-(4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.54(s,1H),9.62(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.86(d,J＝12.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝12.6Hz,1H),7.22(br,2H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例10：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(5.3mg)，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.56(s,1H),9.66(s,1H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝13.2Hz,1H),7.88(d,J＝13.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝13.2Hz,1H),7.25(br,2H),6.85(d,J＝13.2Hz,1H)。
实施例11：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(8.8mg)，除了使用3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-吡啶代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.81(s,1H),9.29(s,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.48(m,2H).8.11(d,J＝12.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(m,2H),7.29(br,2H)。
实施例12：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(7.3mg)，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-吡啶代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.99(s,1H),8.69(d,J＝7.2Hz,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H).8.20(d,J＝13.2Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝13.2Hz,1H),7.36(br,2H)。
实施例13：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(11.2mg)，除了使用2-(3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.66(s,1H),9.64(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H).7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(m,3H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例14：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(10.4mg)，除了使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-吡啶代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝3.6Hz,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H).8.45(d,J＝5.4Hz,1H),8.21(m,1H),8.02(dd,J＝8.4Hz,J＝9.6Hz,,1H),7.80(d,J＝5.4Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H)。
实施例15：6-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(7.9mg)，除了使用N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-苯基]-2-苯基-乙酰胺代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(m,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H).7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(br,2H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(d,J＝14.8Hz,1H),5.62(s,2H)。
实施例16：6-(3-氨基苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(5.2mg)，除了使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)苯基]-1,3-双(1,1-二甲基乙基)-酯-亚胺二碳酸代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H).7.35(s,1H),7.25(br,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(m,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),6.35(d,J＝14.8Hz,1H),5.16(s,2H)。
实施例17：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(27mg)，除了使用2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),10.11(s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(m,1H),7.72(d,J＝13.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝12.6Hz,1H).7.24(br,2H),6.76(d,J＝12.6Hz,1H),6.65(d,J＝19.8Hz,1H)。
实施例18：6-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(26mg)，除了使用2-氟-3-[(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-苯基]-1,3-双(1,1-二甲基乙基)-酯-亚胺二碳酸代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.69(s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝13.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝13.2Hz,1H).7.25(br,2H),7.07(m,1H),6.97(m,1H),6.80(m,1H)。
实施例19：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(50.2mg)，除了使用2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.64(s,1H),10.16(s,1H),8.49(d,J＝3.6Hz,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H).7.41(d,J＝5.6Hz,1H),7.25(br,2H),7.07(m,1H)。
实施例20：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(12.6mg)，除了使用2-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.71(s,1H),10.50(br,1H),8.49(d,J＝3.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(m,1H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H).7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(br,2H),6.92(m,1H)。
实施例21：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-3',5-二醇的制备
按照与实施例8相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(2.1mg)，除了使用2-[3-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.28(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.46(s,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝5.6Hz,1H),5.96(s,2H)。
实施例22：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(4-(甲基氨基)噻唑-2-基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例7相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(3.2mg)，除了使用(2-氯-噻唑-4-基)-甲基-胺代替实施例7-8中的2-(6-氯-2-吡啶基)-1,3-双(1,1-二甲基乙基)-酯亚胺二碳酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.73(d,J＝3.2Hz,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.71(s,2H),6.66(d,J＝5.2Hz,1H),3.70(s,3H)。
实施例23：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-6'-(甲基氨基)-[2,2'-联吡啶]-3-醇的制备
使用实施例7-11中得到的副产物[6'-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-甲氧基-[2,2']联吡啶基-6-基]-甲基-胺，按照与实施例7-12相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(8.4mg)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ14.88(s,OH),8.69(s,1H),8.34(s,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,7.8Hz,1H),7.39(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,NH2),6.65(s,NH2),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),3.48(s,1H)。
制备例3：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
制备例3-1：3-羟基吡啶甲酸甲酯(LXV)的制备
将3-羟基吡啶甲酸(5.0g，35.94mmol)溶于甲醇(120mL)中。在0℃下向所得溶液中缓慢滴加硫酸(5.75mL，107.83mmol)，将溶液加热回流24小时，冷却至室温，并减压蒸发。将所得残余物用二氯甲烷和蒸馏水稀释，用6N氢氧化钠中和，并用二氯甲烷萃取。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(4.62g，83％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝1.2,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝4.2,4.2Hz,1H),7.38,(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),4.06(s,3H)。
制备例3-2：6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(LXVI)的制备
将3-羟基吡啶甲酸甲酯(4.62g，30.17mmol)溶于蒸馏水(200mL)中。向所得溶液中缓慢加入溴水(1.7mL，33.18mmol)，并将溶液在室温下搅拌4小时。将溶液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(5.07g，72％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),4.04(s,3H)。
制备例3-3：6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(LXVII)的制备
将6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(5.07g，21.85mmol)溶于丙酮(75mL)中。向所得溶液中滴加碳酸钾(K2CO3)(4.83g，34.96mmol)和碘甲烷(CH3I)(1.77mL，28.41mmol)，将溶液加热回流3小时。将溶液减压蒸发浓缩，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(4.18g，78％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
制备例3-4：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丁-1,3-二酮(LXVIII)的制备
将6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(3.79g，15.40mmol)溶于四氢呋喃(THF)。向所得溶液中加入丙酮(1.52g，26.18mmol)和30％甲醇钠(30％NaOMe)(3.81ml，20.02mmol)，将溶液在室温下搅拌，并减压蒸发浓缩。所得残余物用蒸馏水稀释，用2N盐酸(HCl)溶液酸化，用二氯甲烷萃取。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(2.51g，60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),7.25(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),6.43(s,1H),3.92(s,3H),2.18(s,3H)。
制备例3-5：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
将1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丁-1,3-二酮(2.51g，9.22mmol)和碳酸胍(1.83g，20.28mmol)溶于乙醇(EtOH)中。将所得溶液回流搅拌20小时，冷却至室温，并减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(680mg，25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(s,1H),5.07(s,2H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例24：2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXXI)的制备
实施例24-1：6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-2'-胺(LXX)的制备
将制备例3中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(2.34g，7.93mmol)和制备例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(5.21g，11.89mmol)溶于二恶烷/蒸馏水(6ml/4ml)溶液中。向所得溶液中加入磷酸钾(5.48g，23.78mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(458mg，0.4mmol)，将反应溶液回流搅拌24小时，冷却至室温，并用硅藻土过滤。减压蒸发浓缩溶剂。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝9/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(1.94g，75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(t,1H),6.68(s,1H),6.56(s,1H),6.23(s,2H),3.82(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例24-2：2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXXI)的制备
将6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-2'-胺(LXX)(1.94g，5.94mmol)与吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(10g)混合，将混合物在170℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用6N氢氧化钠(NaOH)溶液中和。将所得固体过滤并干燥，以得到标题化合物(1.67g，90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),2.36(s,3H)。
实施例25：6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(15.2mg)，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),9.61(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例26：6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2，4’-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(9.4mg)，除了使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.14(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),2.36(s,3H)。
实施例27：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.1mg)，除了使用2-(4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),9.61(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例28：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.4mg)，除了使用2-(2,3-二氟-4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.2(s,1H),7.60(s,1H),7.27(m,5H),5.07(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例29：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.4mg)，除了使用2-(2-氟-4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89(t,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,2H),6.76(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4Hz,1.8Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例30：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(3-氨基苯基)吡啶-3-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.4mg)，除了使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二恶硼烷-2-基)苯基]-1,3-双(1,1-二甲基乙基)-酯-亚胺二碳酸代替制备例1中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.83(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,2H),7.09(t,1H),6.58(d,J＝6.0Hz,1H)15.084(s,2H),2.38(s,3H)。
制备例4：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-异丙基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(1.8g)，除了使用3-甲基丁-2-酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.65(d,J＝13.8Hz,1H),7.56(d,J＝12.6Hz,1H),7.23(br,2H),3.76(s,3H),2.37(m,1H),1.02(d,J＝10.8Hz,6H)。
实施例31：2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(8.1mg)，除了使用制备例4中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-异丙基嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),2.15(m,1H),0.99(d,J＝8.4Hz,6H)。
制备例5：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.4mg)，除了使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例32：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(8.4mg)，除了使用制备例5中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.80(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝5.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.82(br,2H),6.25(br,2H),3.70-3.68(m,4H),3.64-3.63(m,4H)。
制备例6：1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮的制备
制备例6-1：1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸的制备
将异哌啶酸(5.51g，0.022mol)溶于二氯甲烷(110ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(7.31g，0.033mol)和碳酸钾(K2CO3)(9.62g，0.67mol)，将溶液在室温下搅拌18小时。通过加入水反应完成后，将溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇，10/1)分离并纯化所得残余物，得到白色标题化合物(7.36g，95.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.97(m,2H),2.88(br,2H),2.48(m,1H),1.88(m,2H),1.54(m,2H),1.44(s,9H)。
制备例6-2：4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(6.51g，0.022mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，向所得溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(CDI)(6.31g，0.033mol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(9.62g，0.67mol)，将溶液在室温下搅拌18小时，通过加入水反应完成后，用二氯甲烷萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩，通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(5.36g，95.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(m,2H),3.71(s,3H),3.13(s,3H),2.79(m,5H),1.42(s,9H)。
制备例6-3：4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.29g，8.32mmol)溶于30ml四氢呋喃(THF)中，将所得溶液冷却至-78℃。向溶液中缓慢加入甲基溴化镁(3.0M)(7.73ml，10.82mmol)，将溶液在0℃下搅拌1小时。用2N盐酸水溶液反应完成后，加入6N氢氧化钠溶液调节pH至10，然后用二氯甲烷萃取溶液。将有机层用硫酸镁(MgSO4)处理，过滤，并浓缩溶液。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(6.36g，94.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(m,2H),2.98(s,2H),2.51(s,1H),2.15(s,3H),1.67(m,4H),1.49(s,9H)。
制备例6-4：1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐的制备
将4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.29g，8.32mmol)溶于30ml甲醇中。向所得溶液中缓慢加入6N盐酸水溶液，将溶液在室温下搅拌18小时。除去溶剂后，加入丙酮，过滤所得固体，以得到白色标题化合物(4.36g，95.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),2.40(s,3H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
制备例6-5：1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮的制备
将1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐(4.5g，8.32mmol)加入到30ml甲酸和30ml甲醛中，将混合物回流搅拌18小时。减压浓缩溶剂，向溶液中加入盐酸和丙酮。过滤所得固体，以得到白色标题化合物(6.36g，95.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.80(m,2H),2.21(s,3H),2.16(m,1H),2.09(s,3H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.63(m,2H)。
制备例7：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(21mg)，除了使用制备例6-4中得到的1-(哌啶-4-基)乙酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
实施例33：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.8mg)，除了使用制备例7中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝5.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.82(br,2H),6.25(br,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
制备例8：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(21.7mg)，除了使用制备例6中得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.88(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.49(m,2H)。
实施例34：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(11.5mg)，除了使用制备例8中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
制备例35：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
实施例35-1：1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮的制备
将在制备例6-4中得到的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐(6.07g，21.85mmol)溶于乙腈(75mL)中。向所得溶液中滴加碳酸钾(K2CO3)(5.83g，34.96mmol)和碘乙烷(CH3CH2I)(2.77mL，28.41mmol)，将溶液搅拌18小时。将溶液减压蒸发浓缩，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(5.18g，76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.81(m,2H),2.24(s,3H),2.16(m,1H),2.09(m,2H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.60(m,2H),1.48(m,3H)。
实施例35-2：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙-1,3-二酮的制备
将制备例3-3中得到的6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(4.79g，15.40mmol)溶于四氢呋喃(THF)。向所得溶液中加入实施例35-1中得到的1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮(5.52g，15.42mmol)和30％甲醇钠(30％NaOMe)(4.81ml，20.02mmol)，并在室温下搅拌溶液。将溶液减压蒸发以浓缩。将所得残余物用蒸馏水稀释，用2N盐酸(HCl)溶液酸化并用二氯甲烷萃取。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(3.41g，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.81(m,2H),2.24(s,3H),2.16(m,1H),2.09(m,2H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.60(m,2H),1.44(m,3H)。
实施例35-3：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺的制备
1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙-1,3-二酮(3.41g，9.22mmol)和碳酸胍(2.75g，20.28mmol)溶于乙醇(EtOH)中，将所得溶液回流搅拌20小时。将溶液冷却至室温，减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(752mg，28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(s1H),6.84(s 2H),3.89(s,3H),2.81(m,2H),2.24(s,3H),2.16(m,1H),2.09(m,2H),1.94(m,2H),1.80(m,2H),1.60(m,2H),1.45(m,3H)。
实施例35-4：6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-2'-胺的制备
将4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(2.34g，7.93mmol)和制备例1中获得的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(5.21g，11.89mmol)溶于二恶烷/蒸馏水(6ml/4ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸铯(Cs2CO3)(5.48g，23.78mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(458mg，0.4mmol)，将所得反应溶液回流搅拌24小时。将溶液冷却至室温，用硅藻土过滤。减压蒸发溶剂以浓缩。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝9/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(1.94g，75％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,3H)。
实施例35-5：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
将6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-2'-胺(3.88g，21.88mmol)与吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(20g)混合，将混合物在170℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后用6N氢氧化钠(NaOH)溶液中和。将所得固体过滤并干燥，以得到标题化合物(3.34g，89％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,3H)。
实施例36：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(14.5mg)，除了使用1-碘丙烷(CH3CH2CH2I)代替实施例35-1中的碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.51(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,3H)。
实施例37：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(27.5mg)，除了使用2-碘丙烷(CH3CH(I)CH3)代替实施例35-1中的碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,6H).
制备例9：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-3-基)-嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(45.3mg)，除了使用1-(1-甲基哌啶-3-基)乙酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.14(s,2H),3.88(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.48(m,2H)。
实施例38：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(12.8mg)，除了使用制备例9中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
实施例39：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(21.8mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)乙酮代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H),1.21(m,3H)。
实施例40：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(3.8mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)乙酮和1-碘丙烷(CH3CH2CH2I)代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐和碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H),1.20(m,3H)。
实施例41：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(3.8mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)乙酮和2-碘丙烷(CH3CH(I)CH3)代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐和碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(m,2H),6.13(s,2H),3.14(m,2H),2.42(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H),1.20(m,9H)。
制备例10：1-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-酮的制备
按照与制备例6相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(3.5g)，除了使用乙基溴化镁代替制备例6-3中的甲基溴化镁。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.10(m,2H),2.48(m,4H),2.35(s,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.23(t,3H)。
制备例11：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(26.2mg)，除了使用制备例10中得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.18(s,2H),3.84(s,3H),3.10(m,2H),2.48(s,3H),2.56(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H)。
实施例42：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(11.3mg)，除了使用制备例11中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),3.10(m,2H),2.48(s,3H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H)。
实施例43：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(42.1mg)，除了使用1-(哌啶-4-基)丙-1-酮代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,2H),3.10(m,2H),3.03(m,2H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),2.48(t,3H)。
实施例44：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(44.8mg)，除了使用1-(哌啶-4-基)丙-1-酮和1-碘丙烷(CH3CH2CH2I)代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐和碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝6.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,2H),3.82(m,2H),3.10(m,2H),3.03(m,2H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.45(t,3H)。
实施例45：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(54.1mg)，除了使用1-(哌啶-4-基)丙-1-酮和2-碘丙烷(CH3CH(I)CH3)代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐和碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,2H),7.18(t,1H),6.25(s,2H),3.10(m,2H),2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.15(d,6H)。
制备例12：1-(1-甲基哌啶-3-基)-丙-1-酮的制备
按照与制备例6相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(2.8g)，除了六氢烟碱酸和乙基溴化镁代替制备例6-1中的异哌啶酸和制备例6-3中的甲基溴化镁。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.11(m,2H),3.24(m,2H),2.48(m,3H),2.35(s,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.23(t,3H)。
制备例13：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(1.42g)，除了使用制备例12中得到的1-(1-甲基哌啶-3-基)丙-1-酮代替制备例3-4中的丙酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(s,2H),3.83(s,3H),3.12(m,2H),2.48(s,3H),2.56(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.28(m,2H)。
实施例46：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(33.8mg)，除了使用制备例13中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),3.24(m,2H),3.10(m,2H),2.53(s,3H),2.48(m,3H),2.35(s,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H)。
实施例47：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(18.2mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)丙-1-酮和1-碘丙烷(CH3CH2CH2I)代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐和碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.13(t,1H),6.25(s,1H),3.23(m,2H),2.35(m,2H),3.10(m,2H),2.48(m,3H),2.35(m,2H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.23(t,3H)。
实施例48：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(32mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)丙-1-酮和2-碘丙烷(CH3CH(I)CH3)代替实施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮盐酸盐和碘乙烷(CH3CH2I)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.13(t,1H),6.25(s,1H),3.14(m,2H),2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.15(d,6H)。
制备例14：1-(1-异丙基哌啶-4-基)丁-1-酮的制备
制备例14-1：4-丁酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
按照与制备例6-3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(10.5g)，除了使用丙基溴化镁代替制备例6-3中的甲基溴化镁。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(m,2H),2.98(s,2H),2.84(s,2H),2.51(s,1H),2.24(m,2H),2.15(m,2H),1.67(m,3H),1.49(s,9H)。
制备例14-2：1-(哌啶-4-基)丁-1-酮盐酸盐的制备
按照与制备例6-4相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(5.07g)，除了使用4-丁酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替制备例6-4中的4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(m,2H),2.78(s,2H),2.84(s,2H),2.51(s,1H),2.24(m,4H),1.45(m,3H)。
制备例14-3：1-(1-异丙基哌啶-4-基)丁-1-酮的制备
将在制备例14-2中获得的1-(哌啶-4-基)丁-1-酮盐酸盐(2.51g，10.9mmol)溶于乙腈(35mL)中。向所得溶液中滴加碳酸钾(K2CO3)(2.08g，18.9mmol)和2-碘丙烷(CH3CH(I)CH3)(0.99mL，14.2mmol)，将溶液搅拌18小时。将溶液减压蒸发浓缩，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(2.09g，81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(m,2H),3.79(m,2H),2.84(m,2H),2.51(m,3H),2.31(m,1H),2.24(m,4H),1.45(m,3H),1.24(d,6H)。
实施例49：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(21.5mg)，除了使用制备例14中得到的1-(1-异丙基哌啶-4-基)丁-1-酮代替实施例35-2中的1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ10.0(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(m,1H),3.08(m,2H),2.93(m,3H),2.74(m,1H),2.24(m,2H),2.00(m,2H),1.62(m,2H),1.25(t,3H),1.04(d,6H)。
制备例15：1-(1-异丙基哌啶-4-基)戊-1-酮的制备
按照与制备例14相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(10.8g)，除了使用丁基氯化镁代替制备例14-1中的丙基溴化镁。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ,3.43(m,2H),3.27(m,2H),3.15(m,4H),2.27(m,3H),1.92(m,2H),1.34(m,6H),0.71(m,3H)。
实施例50：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例35相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(32.1mg)，除了使用制备例15中得到的1-(1-异丙基哌啶-4-基)戊-1-酮代替实施例35-2中的1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ10.1(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(m,1H),3.08(m,2H),2.93(m,3H),2.74(m,1H),2.52(m,1H),2.24(m,2H),2.00(m,2H),1.63(m,2H),1.23(t,3H),1.02(d,6H)。
实施例51：2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXXVI)的制备
实施例51-1：3-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(LXXII)的制备
将制备例3-3中得到的6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(4.18g，16.99mmol)溶于乙醇(85mL)中。将所得溶液冷却至0℃，滴加叔丁醇钾(t-BuOK)。将溶液在室温下搅拌2小时。将蒸馏水和乙酸(5mL)滴加到溶液中，将溶液搅拌10分钟。将溶液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(3.41g，66％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.93(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例51-2：2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮(LXXIII)的制备
将3-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(3.41g，11.29mmol)溶于乙醇(40mL)中。向所得溶液中滴加碳酸胍(2.64g，14.67mmol)，将溶液加热回流24小时。将混合物冷却至室温，减压蒸发浓缩。将所得残余物用蒸馏水稀释，并用浓盐酸中和以提供固体。过滤固体，以得到标题化合物(3.47g，100％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例51-3：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-吗啉代嘧啶-2-胺(LXXIV)的制备
将2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-(1H)-酮(100.0mg，336.58μmol)溶于乙腈(3.36mL)中。向所得溶液中滴加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(193.52mg，437.55μmol)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)(75.5μL，504.86μmol)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。向该混合物中滴加吗啉(44.43μL，504.86μmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。将所得溶液减压蒸发浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(98mg，80％)。
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),4.09(s,3H),3.88(m,4H),3.79(m,4H)。
实施例51-4：6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-2'-胺(LXXV)的制备
将4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-吗啉代嘧啶-2-胺(157.91mg，431.21μmol)和制备例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯(378mg，862.42μmol)溶于二恶烷(4mL)。向所得溶液中滴加溶于蒸馏水(2mL)的磷酸钾(K3PO4)(274.6mg，1.29mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(24.94mg，21.56μmol)。将溶液加热回流24小时，冷却并减压蒸发以浓缩。将溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，6/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(47mg，27％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H)6.99(t,J＝6.0Hz,1H),6.23(m,5H),3.85(s,3H),3.65(m,4H),3.53(m,4H)。
实施例51-5：2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXXVI)的制备
将6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-2'-胺(120mg，301.95μmol)和吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(523.41mg，4.53mmol)在密封管中在170℃下搅拌30分钟。将所得混合物冷却至室温，用2N NaOH溶液中和以提供固体。将固体过滤，用二乙醚洗涤并干燥，以得到标题化合物(72mg，62％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.80(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝5.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.82(br,2H),6.25(br,2H),3.70-3.68(m,4H),3.64-3.63(m,4H)。
实施例52：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
实施例52-1：6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(LXXIV)的制备
将实施例51-2中得到的2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-酮(400.0mg，1.35mmol)溶于乙腈(136.5mL)中。向所得溶液中滴加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(774.09mg，1.75mmol)和1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)(604.1μL，4.04mmol)，并将溶液在室温下搅拌10分钟。将二甲胺盐酸盐(164.69mg，2.02mmol)滴加到溶液中，并将溶液在室温下搅拌24小时。将溶液减压蒸发浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水洗涤。将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离并纯化所得残余物，以得到标题化合物(436mg，99％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(s,1H),4.04(s,3H),3.31(s,6H)。
实施例52-2：6-(2'-氨基-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-6-基-N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(LXXV)的制备
将6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(214.49mg，661.65μmol)和制备例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二恶硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亚胺二碳酸-1,3-双(1,1-二甲基乙基)酯(580mg，1.32mmol)溶于二恶烷(6mL)中。向所得溶液中滴加溶于蒸馏水(3mL)的磷酸钾(K3PO4)(421.34mg，1.98mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(38.26mg，33.08μmol)。将溶液加热回流24小时，冷却，并减压蒸发浓缩。将溶液用蒸馏水和二氯甲烷稀释，然后将所得固体过滤，用二乙醚洗涤，干燥，以得到标题化合物(96mg，41％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝5.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝4.8Hz,1H),6.59(s,2H),6.41(s,1H),6.28(s,2H),3.90(s,3H),3.08(s,6H)。
实施例52-3：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇(LXXVI)的制备
将6-(2'-氨基-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-6-基-N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(96mg，270.13μmol)和吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(936.5mg，8.10mmol)在密封管中在170℃下搅拌2小时，将所得混合物冷却至室温，用2N NaOH溶液中和，以得到固体。将固体过滤，用二乙醚洗涤，干燥，以得到标题化合物(22mg，24％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝5.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(br,2H),6.25(br,2H),3.11(s,6H)。
实施例53：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例52相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(28mg)，除了使用4-甲基哌嗪代替实施例52-1中的二甲胺盐酸盐。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.82(m,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(t,J＝4.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.94(br,2H),6.30(br,2H),3.47(m,4H),3.06(m,4H),2.79(s,3H)。
实施例54：6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
实施例54-1：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯嘧啶-2-胺的制备
将实施例51-2中得到的2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4(1H)-酮(100mg，336.58mol)溶于乙腈(2mL)中。向所得溶液中滴加苄基三乙基氯化铵(TEBAC)(153.33mg，673.15μmol)、三乙胺(93.82μL，673.15μmol)和磷酰氯(POCl3)(313.72μL，3.37mmol)，将溶液加热回流4小时并冷却至室温。将溶液减压蒸发浓缩并用6N氢氧化钠中和。用二氯甲烷萃取溶液后，将有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并减压蒸发浓缩。所得固体用乙二醚洗涤，以得到标题化合物(26mg，24％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(br,2H),6.93(s,1H)。
实施例54-2：4-氯-6-(5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-6-基)嘧啶-2-胺的制备
将4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯嘧啶-2-胺(26mg，82.39μmol)和吡啶-4-基硼酸(12.15mg，98.87μmol)溶于二恶烷(300μL)。向所得溶液中滴加溶于蒸馏水(100μL)的磷酸钾(K3PO4)(52.47mg，247.18μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(4.76mg，4.12μmol)。将溶液加热回流24小时，冷却，并减压蒸发浓缩，并用蒸馏水和二氯甲烷稀释。将所得固体过滤，用二乙醚洗涤，干燥，以得到标题化合物(7.6mg，29％)。
1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ8.60(m,2H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(m,2H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(s,1H),3.98(s,3H)。
实施例54-3：6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
将4-氯-6-(5-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-6-基)嘧啶-2-胺(20mg，63.74μmol)和吡啶盐酸盐(盐酸吡啶)(73.66mg，637.45mmol)在密封管中在170℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并用2N NaOH溶液中和。将所得固体过滤，用二乙醚洗涤，干燥，以得到标题化合物(6mg，31％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.64(m,2H),8.16(d,J＝5.4Hz,2H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H)。
制备例16：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例2相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(4.1g)，除了使用3M乙基溴化镁二乙醚溶液代替制备实施例2-2中的3M甲基溴化镁四氢呋喃(THF)溶液。
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),3.87(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例55：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(8.4mg)，除了使用制备例16中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(t,1H),2.64(s,3H)。
制备例17：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例2相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(451mg)，除了使用3M丙基溴化镁二乙醚溶液代替制备实施例2-2中的3M甲基溴化镁四氢呋喃(THF)溶液。
1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),3.87(s,3H),2.89(m,2H),0.73(t,3H)。
实施例56：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(18.9mg)，除了使用制备例17中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙基嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(s,2H),6.78(m,1H),6.25(s,2H),2.85(m,2H),1.04(t,3H)。
制备例18：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-丙基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例2相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(28mg)，除了使用3M丁基氯化镁二乙醚溶液代替制备实施例2-2中的3M甲基溴化镁四氢呋喃(THF)溶液。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.85(m,2H),1.44(m,2H),1.04(t,3H)。
实施例57：2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(6.4mg)，除了使用制备例18中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-丙基嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.93(s,1H),8.27(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.78(m,1H),6.25(s,2H),,2.85(m,2H),1.44(m,2H),1.04(t,3H)。
制备例19：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-异丙基嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例2相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(120mg)，除了使用3M异丁基氯化镁二乙醚溶液代替制备实施例2-2中的3M甲基溴化镁四氢呋喃(THF)溶液。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),3.27(m,2H),1.04(d,6H)。
实施例58：2'-氨基-6-(2-氨基-5-异丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(21.8mg)，除了使用制备例19中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-异丙基嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.23(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.78(m,1H),6.25(s,2H),,3.26(m,2H),1.11(d,6H)。
制备例20：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(LXIX)的制备
按照与制备例3相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(331mg)，除了使用制备例6中得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮代替制备例3-4中的丙酮，并使用1-甲基胍代替制备例3-5中的胍。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,2H),7.32(t,1H),3.48(s,3H),3.10(m,2H),2.48(s,3H),2.42(s,3H),2.35(m,3H),2.14(m,2H),1.28(m,2H)。
实施例59：2'-氨基-3'-氟-6-(2-(甲基氨基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(29.9mg)，除了使用制备例20中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),3.10(m,2H),2.48(s,3H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H)。
制备例21：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺的制备
制备例21-1：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丁-1,3-二酮的制备
将制备例3-4得到的1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丁-1,3-二酮(15.41g，45.21mmol)溶于乙腈(100mL)中。向所得溶液中滴加碳酸钾(K2CO3)(16.88g，135.63mmol)和碘甲烷(CH3I)(4.56mL，90.42mmol)，将溶液搅拌18小时。将溶液减压蒸发浓缩，用EtOAc稀释，并用水洗涤。将洗涤的有机溶剂用无水硫酸镁(MgSO4)干燥以浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离并纯化所得残余物，以得到白色标题化合物(15.18g，67％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.85(s,3H),2.45(s,3H)。
制备例21-2：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺的制备
按照与制备例3-5相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(3.12g)，除了使用制备例21-1中得到的1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丁-1,3-二酮代替制备例3-4中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.85(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例60：2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇的制备
按照与实施例24相同的方法得到为黄色固体的标题化合物(34.8mg)，除了使用制备例21中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺代替制备例3中得到的化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(m,1H),7.11(m,1H),6.96(s,2H),6.79(s,2H),2.44(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例61：2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例1中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(4.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.2Hz 1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(br,7H)。
实施例62：2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇草酸盐的制备
通过使实施例1中得到的化合物与草酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(3.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.2Hz 1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例63：2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇丙二酸盐的制备
通过使实施例1中得到的化合物与丙二酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(4.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.2Hz 1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.17(s,2H)。
实施例64：2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇硫酸盐的制备
通过使实施例1中得到的化合物与硫酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(3.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.2Hz 1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例65：2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐的制备
通过使实施例10中得到的化合物与草酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(1.9mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),9.66(s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(d,J＝13.2Hz,1H),7.89(d,J＝13.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝13.2Hz,1H),7.25(br,2H),6.85(d,J＝13.2Hz,1H)。
实施例66：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例8中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(58mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.10(s,1H),8.55(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝12.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(m,2H),7.46(m,3H)。
实施例67：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐的制备
通过使实施例8中得到的化合物与乙酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(12.5mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.11(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝12.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(m,2H),7.45(m,3H),2.12(s,3H)。
实施例68：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐的制备
通过使实施例8中得到的化合物与草酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(12.4mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.10(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝12.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.59(m,2H),7.45(m,3H)。
实施例69：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2丙二酸盐的制备
通过使实施例8中得到的化合物与丙二酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(9.1mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.11(s,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝12.6Hz,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(m,2H),7.45(m,3H),3.12(s,3H)。
实施例70：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇2盐酸盐的制备
通过使实施例17中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(10.1mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),8.05(s,1H),7.89(m,1H),7.77(m,1H),7.68(m,1H),7.46(m,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(d,J＝13.2Hz,1H)。
实施例71：2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例24中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(10.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(m,2H),7.20(br,2H),7.13(t,1H),6.28(br,2H),2.38(s,3H)。
实施例72：2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例51中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(203mg)。
1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ8.17(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(t,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(s,1H),4.06(m,2H),3.82-3.76(m,6H)。
实施例73：2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐的制备
通过使实施例51中得到的化合物与乙酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(203mg)。
1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ7.84(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝5.4Hz,1H),7.23(s,1H),3.78-3.72(m,8H),1.99(s,3H)。
实施例74：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例52中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(242mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(t,J＝5.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.72(br,2H),6.25(br,2H),3.41(s,6H)。
实施例75：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇5盐酸盐的制备
通过使实施例53中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(48mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(m,1H),7.63(m,1H),7.34(s,1H),3.72(m,4H),3.56(m,2H),3.13(m,2H),2.81(s,3H)。
实施例76：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐的制备
通过使实施例53中得到的化合物与乙酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(32mg)。
1H NMR(600MHz,MeOD-d4)δ7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝5.4Hz,1H),7.58(m,1H),7.37(m,1H),7.22(s,1H),3.53-3.37(m,6H),3.18(m,2H),2.81(s,3H)。
实施例77：2'-氨基-6-(2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例34中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(32mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.81(s,3H),2.43(s,1H),1.84(m,2H),1.40(m,2H)。
实施例78：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2乙酸盐的制备
通过使实施例34中得到的化合物与乙酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(31mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.22(br,2H),6.22(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.98(s,2H),1.85(m,2H),1.49(m,2H)。
实施例79：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐的制备
通过使实施例34中得到的化合物与草酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(21mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
实施例80：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇丙二酸盐的制备
通过使实施例34中得到的化合物与丙二酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(19mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(br,2H),6.13(s,2H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.53(m,2H)。
实施例81：2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例31中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,1H),2.15(m,1H),0.97(d,J＝8.4Hz,6H)。
实施例82：2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2乙酸盐的制备
通过使实施例31中得到的化合物与乙酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(28.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.13(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,2H),7.32(t,1H),6.25(s,1H),2.15(m,1H),1.28(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例83：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例33中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(12.5mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(m,2H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(t,J＝5.4Hz,1H),7.32(s,1H),6.99(br,2H),6.25(br,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.51(m,2H)。
实施例84：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐的制备
通过使实施例33中得到的化合物与乙酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(9.8mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝5.4Hz,1H),7.18(s,1H),6.82(br,2H),6.25(br,2H),3.89(s,3H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.22(m,2H)。
实施例85：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例32中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(8.2mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝5.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.82(s,2H),6.33(sr,2H),3.70(m,4H),3.65(m,4H)。
实施例86：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例35中得到的化合物与盐酸反应，得到为黄色固体的标题化合物(18.6mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(br,2H),222(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(m,3H),2.43(m,1H),1.85(m,2H),1.54(m,3H)。
实施例87：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例36中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(11.8mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(br,2H),7.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.51(m,2H),2.49(s,3H),2.43(m,1H),1.85(m,2H),1.23(m,3H)。
实施例88：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例37中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(11.4mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(br,2H),7.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(m,1H),1.85(m,2H),1.50(m,6H)。
实施例89：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例38中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(9.8mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.55(br,2H),7.13(br,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.49(s,3H),2.43(s,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H)。
实施例90：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例39中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(9.2mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.32(br,2H),7.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(m,1H),1.85(m,2H),1.50(m,2H),1.21(t,3H)。
实施例91：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例40中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(18.6mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.04Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(br,2H),7.13(s,2H),3.14(m,2H),2.64(m,2H),2.43(m,1H),1.85(m,4H),1.50(m,4H),1.20(t,3H)。
实施例92：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例41中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(25.1mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(m,2H),7.13(s,2H),3.14(m,2H),2.42(s,1H),1.85(m,4H),1.50(m,4H),1.20(m,9H)。
实施例93：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例42中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(28.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.67(s,1H),754(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,2H),7.30(t,1H),6.25(s,1H),3.10(m,2H),2.48(s,3H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.84(m,2H)。
实施例94：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例43中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(42.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,2H),7.12(t,1H),6.25(s,2H),3.10(m,2H),3.03(m,2H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.24(t,3H)。
实施例95：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例44中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(45.9mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(d,J＝6.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(s,2H),7.12(t,1H),6.65(s,2H),3.82(m,2H),3.10(m,2H),3.03(m,2H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.45(t,3H)。
实施例96：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例45中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(84.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.04(d,J＝6.4Hz,1H),7.54(d,J＝6.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,2H),7.18(t,1H),6.35(s,2H),3.10(m,2H),2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.15(d,6H)。
实施例97：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例46中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(28.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.13(t,1H),7.01(s,1H),3.24(m,2H),3.10(m,2H),2.53(s,3H),2.48(m,3H),2.35(s,3H),2.06(m,2H),1.23(m,2H)。
实施例98：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例47中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(33.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,2H),7.13(t,1H),7.01(s,1H),3.23(m,2H),2.35(m,2H),3.10(m,2H),2.48(m,3H),2.35(m,2H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.23(t,3H)。
实施例99：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例48中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(21.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,2H),7.23(t,1H),7.02(s,1H),3.14(m,2H),2.54(m,1H),2.36(s,3H),2.35(m,3H),2.06(m,2H),1.91(m,2H),1.08(d,6H)。
实施例100：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例55中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(22.2mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(t,1H),2.45(s,3H)。
实施例101：2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例60中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(18.7mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(m,1H),7.54(m,1H),7.23(s,2H),7.01(s,2H),2.49(s,3H),2.25(s,3H)。
实施例102：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例56中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(13.0mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.0(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(m,1H),3.43(m,2H),3.14(m,2H),2.21(m,1H),1.94(m,2H),0.92(m,3H)。
实施例103：2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例57中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(28.4mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.0(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(m,1H),3.44(m,2H),3.14(m,2H),2.21(m,3H),1.94(m,2H),0.92(m,3H)。
实施例104：2'-氨基-6-(2-氨基-5-异丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐的制备
通过使实施例58中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(22.2mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),8.87(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(m,1H),2.92(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例105：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例49中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(65.3mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(m,1H),3.43(m,2H),3.27(m,2H),3.15(m,4H),2.27(m,3H),1.92(m,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H),0.71(m,3H)。
实施例106：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐的制备
通过使实施例50中得到的化合物与盐酸反应，以得到为黄色固体的标题化合物(18.8mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.0(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(m,1H),3.44(m,2H),3.28(m,2H),3.14(m,4H),2.21(m,3H),1.93(m,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H),0.95(m,3H)。
实验例1：抑制CDK酶活性的分析
进行以下实验以确认本发明的化合物是否抑制作为CDK同型的CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6的活性。
通过将上述实施例中得到的化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中来制备测试化合物。将测试化合物稀释至200nM、50nM、1.5nM、3.13nM、0.78nM和0.2nM，并用于酶反应。
在含有50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、1mM EDTA和2mM DTT的缓冲液中进行CDK酶反应。可从Merck Millipore公司市售的CDK1/cyclinB、CDK2/cylcinE、CDK5/p25和CDK6/cyclinD3酶分别用于CDK1、CDK2、CDK5和CDK6酶，并且可从Signalchem(US)公司市售的CDK4/cyclinD1酶为用于CDK4。对于CDK1，通过向缓冲液中加入10nM CDK1/cyclinB和0.125mg/ml组蛋白H1(Merck Millipore)底物，然后向其中加入10μM ATP来进行反应。对于CDK2，通过向缓冲液中加入10nM CDK2/cyclinE和0.125mg/ml组蛋白H1底物，然后向其中加入10μM ATP来进行反应。对于CDK5，通过向缓冲液中加入10nM CDK5/p25和0.125mg/ml组蛋白H1底物，然后向其中加入10μM ATP来进行反应。对于CDK4，通过向缓冲液中加入20nM CDK4/cyclinD1和0.125mg/ml Rb蛋白(Merck Millipore)，然后向其中加入10μM ATP来进行反应。对于CDK6，通过向缓冲液中加入50nM CDK6/cyclinD3和0.125mg/ml组蛋白H1底物，然后向其中加入10μM ATP来进行反应。各个酶反应在30℃下反应60分钟。然后，在使用ADP-Glo激酶测定试剂盒(Promega，US)产生发光后，使用Victor X4仪器(PerkinElmer)测量所产生的ADP量。各个酶的抑制作用表示为在测试化合物存在下的发光值相对于在测试化合物不存在下的发光值的百分比。IC50(nM)是抑制50％酶活性的化合物的浓度。结果示于下表1中。
[表1]
从上述表1可以看出，本发明化合物有效抑制CDK酶的活性。此外，还示出了根据本发明的化合物的抑制活性对CDK1、CDK2和CDK5更具选择性。
实验例2：抑制癌细胞增殖的分析
进行以下实验以确认本发明的化合物是否抑制癌细胞增殖，因此具有抗癌作用。
进行测试以确认上述实施例中得到的化合物是否能够抑制人结肠癌细胞系HCT116、成胶质细胞瘤细胞系U-87MG和T98G、成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y和SK-N-SH以及肺癌细胞系A549和NCI-H23的增殖。
将HCT116、U-87MG、SH-SY5Y、SK-N-SH和A549细胞在含有10％FBS的DMEM培养基中培养。将T98G细胞在含有10％FBS的MEM培养基中培养，并将NCI-H23细胞在含有10％FBS的RPMI1664培养基中培养。为了分析增殖抑制，将HCT116细胞以2000个细胞/孔分配到96孔板中，并将SH-SY5Y、SK-N-SH、U-87MG、T98G、A549和NCI-H23细胞以3000个细胞/孔分配到96孔板中。然后，细胞在5％CO2和37℃下培养16小时以使细胞附着于96孔板。将上述实施例的化合物以0.004μM、0.013μM、0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM和10μM的浓度加入每个孔中，并将培养液体积调节至100μl。对照组用与用于处理测试化合物相同浓度(0.08％)的二甲基亚砜(DMSO)处理。然后，细胞在5％CO2和37℃下再培养72小时。为了确认72小时后的活细胞，将10μl溶于PBS中而以5mg/ml浓度制备的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)溶液加入到每个孔中后再培养2小时。除去培养液，加入100μlDMSO溶解形成的甲臜，然后在535nm测定吸光度。基于未用化合物处理的对照组细胞的吸光度，计算根据化合物浓度的活细胞的量。使用Graphpad Prism 5.0程序计算作为抑制癌细胞增殖50％的化合物浓度的GI50(生长抑制50)值。结果示于下表2。
[表2]
如上表2所示，本发明化合物可有效抑制癌细胞增殖。由于化合物有效抑制成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤以及结肠癌细胞和肺癌细胞，因此该化合物可有效地用于治疗脑肿瘤。
实验例3：细胞周期变化的分析
进行以下实验以确认根据本发明的化合物是否影响细胞周期以使癌细胞的细胞周期在G2/M保持停止状态。
将人结肠癌细胞系HCT116和人正常肺细胞系MRC5在含有10％FBS的DMEM培养基中培养。收集每个培养的细胞，以1×106个细胞/孔置于6孔板中，并在5％CO2和37℃下培养16小时。将上述实施例中的化合物以在含有5％FBS的DMEM中为75nM和150nM的方式加入每个孔中的细胞中，24小时后，使用流式细胞术分析细胞周期的变化。去除以各浓度培养的处理组的细胞系和对照组的培养基，加入胰蛋白酶以从板中分离细胞，并将细胞以1000g离心分离3分钟。分离的细胞用冷磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤两次。然后，向细胞中加入1ml 70％乙醇，并将细胞在4℃下保持30分钟以上以固定细胞。将固定细胞以1000g离心3分钟以除去乙醇，并用磷酸盐缓冲液(PBS)再洗涤两次，以完全除去乙醇。将经洗涤的细胞悬浮于250μl的PBS中，向该悬浮液中加入6.25μl的10mg/ml核糖核酸酶A，并在室温下反应15分钟以降解所有的RNA。加入12.5μl的1mg/ml碘化丙啶(PI，sigma)以染色细胞内DNA。使用FACS calibur(Becton-Dickinson，USA)测量10000个染色细胞的细胞周期，并且使用细胞周期分析程序以G1、S和G2/M期中存在的细胞数计算百分比。表3和4分别示出了实施例1中得到的化合物在癌细胞和正常细胞中的细胞周期分析结果。
[表3]
Sub-G1 G1 S G2/M 多倍体
对照组 1.5 54.0 8.0 26.8 10.1
实施例1-75nM 4.9 22.3 5.3 51.5 16.3
实施例1-150nM 5.8 4.3 2.6 54.4 23.3
[表4]
Sub-G1 G1 S G2/M 多倍体
对照组 5.5 60.4 8.0 20.4 6.0
实施例1-75nM 8.8 50.7 9.1 22.8 8.8
实施例1-150nM 12.8 44.0 6.8 26.6 10.2
上述表3和表4以及图1示出了根据本发明的化合物有效地阻止G2/M期癌细胞的细胞周期。特别地，尽管低浓度的75nM的化合物阻止了G2/M期的结肠癌细胞系HCT116的细胞周期，但即使在150nM的化合物中，正常细胞系MRC5示出了与对照组相似的细胞周期。因此，预期根据本发明的化合物可以通过在G2/M期阻止癌细胞的细胞周期来杀死癌细胞，但不会影响正常细胞的细胞周期，因此是安全的。
实验例4：在动物模型中分析肿瘤生长抑制效果
进行以下实验以确认根据本发明的化合物是否在注射有癌细胞的动物模型中抑制肿瘤生长。
将5×106个细胞/0.1ml(基质胶(Matrigel)：PBS＝6：4)的人结肠癌HCT116细胞系皮下注射到Balb/c的没有胸腺的裸鼠的右侧肋部。当肿瘤生长至220mm3时，每组分配5只小鼠，使得所有组的肿瘤大小一致，并且每天口服施用化合物一次持续12天。使用卡尺每周测量肿瘤大小两次。测试化合物是实施例61中得到的化合物，其为1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。载体对照组为20％丙二醇(PG)、阳性对照组为100mg/kg的卡培他滨(Xeloda)。使用以下等式1从每只动物中测量的肿瘤长度来计算肿瘤大小(体积)。
[等式1]
肿瘤体积＝(长轴长度×短轴长度2)/2
下表5和图2示出了每组随时间测量的实际肿瘤大小，以及与载体对照组相比，基于每组肿瘤大小的肿瘤生长抑制率，TGI(％)。
[表5]
实验组 肿瘤大小(mm<sup>3</sup>) 肿瘤生长抑制率(％)
1 载体对照组 1842.6±302.4 0
2 卡培他滨-100mpk 994.7±405.5 46.0
3 实施例61-1mpk 1082.4±994.6 41.3
4 实施例61-3mpk 773.7±253.9 58.0
5 实施例61-10mpk 647.4±462.1 64.9
6 实施例61-30mpk 403.4±224.1 78.1
如上述表5和图2所示，给药结束后，作为阳性对照组的100mg/kg的卡培他滨与载体对照组的肿瘤大小相比示出了46％的肿瘤生长抑制作用。然而，实施例61化合物在1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg下分别示出了41.3％、58.0％、64.9％和78.1％的肿瘤生长抑制作用，因此与作为阳性对照组的卡培他滨相比，示出了更优的肿瘤生长抑制作用。
因此，预期根据本发明的化合物可能对包括结肠癌的各种癌症表现出优异的抗癌作用。
实验例5：在动物模型中通过联合给药分析肿瘤生长抑制效果
进行以下实验以确认根据本发明的化合物是否在注射肿瘤细胞的动物模型中通过联合给药显示出协同的抗癌作用。
将5×106个细胞/0.1ml PBS的人成胶质细胞瘤U-87MG细胞系皮下注射到Balb/c的没有胸腺的裸鼠的右侧肋部。当肿瘤生长到150mm3时，每组分配5只小鼠，使得所有组的肿瘤大小一致，并且每天口服施用化合物一次。使用卡尺每周测量三次肿瘤大小。测试化合物是实施例61中得到的化合物，其为15mg/kg和30mg/kg。头5天每天口服2.5mg/kg的替莫唑胺(TMZ)一次作为阳性对照组。此外，为了分析TMZ和实施例61的化合物的联合给药的效果，对将2.5mg/kg TMZ与15mg/kg实施例61的化合物结合的组和将2.5mg/kg TMZ与30mg/kg实施例61的化合物结合的组进行肿瘤生长抑制试验。对于联合给药，TMZ仅在头5天每天口服给药一次。对于单独给药组，实施例61的化合物每天口服给药一次共30天。对于联合给药组，实施例61的化合物每天口服给药一次共34天。使用20％丙二醇(PG)作为载体对照组。使用以下等式1从每只动物中测量的肿瘤长度来计算肿瘤大小(体积)。
[等式1]
肿瘤体积＝(长轴长度×短轴长度2)/2
下表6和图3示出了每组随时间测量的实际肿瘤大小，以及与载体对照组相比，基于每组肿瘤大小的肿瘤生长抑制率，TGI(％)。
[表6]
如上述表6和图3所示，与施用30天的载体对照组的肿瘤大小相比，以15mg/kg和30mg/kg单独施用的实施例61的化合物分别示出了16.8％和52.2％的肿瘤生长抑制。此外，以2.5mg/kg单独施用的TMZ似乎减少了肿瘤，但是在23天后肿瘤再次开始生长。施用15mg/kg实施例61的化合物与TMZ的组合减少了肿瘤，但肿瘤在32天后开始再次生长。然而，施用30mg/kg实施例61的化合物与TMZ的组合减少了肿瘤，并且直到34天没有肿瘤生长。因此，确认了实施例61的化合物具有抑制胶质母细胞瘤的肿瘤生长的抗癌作用。此外，虽然使用替莫唑胺(TMZ)作为治疗胶质母细胞瘤的药物，但是由于其功效弱，并且由于细胞毒性而表现出严重的副作用，所以仅在28天的周期给药中施用5天。确认实施例61的化合物与TMZ组合具有协同的肿瘤生长抑制作用并延缓癌细胞的复发。
因此，根据本发明的化合物可以以单药疗法使用且也可以以组合疗法与各种抗癌剂组合使用，包括分子靶向抗癌剂、细胞毒性抗癌剂或激素治疗剂。此外，预期该化合物在脑肿瘤治疗中将表现出优异的抗癌作用。
实验例6：血脑屏障渗透的分析
进行以下实验以确认根据本发明的化合物是否渗透血脑屏障并迁移到脑中。
使用9周龄的雄性ICR小鼠，将上述实施例中得到的化合物以10mg/kg或30mg/kg的剂量口服一次，并1小时和4小时后，在小鼠的血液和脑中测定化合物的浓度。在每组中分配3只ICR小鼠。每次处死小鼠后，从血液中分离血浆，提取小鼠脑，用PBS洗涤血液，然后粉碎脑组织。将血液置于含有肝素的试管中以防止凝血，然后在4℃下以12000rpm离心3分钟，以得到从其中收集血浆的上清液。称重脑组织，加入脑重量的3倍体积的PBS，使用Dounce匀浆器将脑粉碎。使用串联液相色谱-质谱仪(串联LC/MS/MS，API3000和Agilent 1100系列)定量分析每个得到的分析样品。化合物的脑渗透性表示为通过将脑中化合物的浓度除以化合物在血浆中的浓度(B/P比)而得到的值，并且当B/P比大于1时意味着脑中的浓度高于血液中的浓度。
下表7示出了实施例中得到的代表性化合物的B/P比。
[表7]
如表7所示，根据本发明的化合物的B/P比大于1。因此，确认了根据本发明的化合物在口服后可以通过血脑屏障(BBB)自由地渗透入脑中。此外，考虑到大脑中化合物的浓度在4小时后降低，确认了脑中的化合物不积聚，且具有与血液中相似的清除率。
因此，预期根据本发明的化合物可以通过BBB自由地渗透到脑中，因此在治疗脑肿瘤和退行性脑疾病例如阿尔茨海默病方面表现出优异的效果。
实验例7：抑制Tau磷酸化的分析
蛋白质印迹实验如下进行，以确认本发明的化合物是否能抑制tau蛋白的磷酸化。
将表达Tau蛋白的SH-SY5Y细胞在含有10％FBS的DMEM中培养。将2.5×106个细胞置于6孔板中，在5％CO2和37℃下培养16小时。将从3μM连续稀释至1/3直到0.5nM的上述实施例中得到的化合物，或将浓度为0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM的化合物在含有5％FBS的DMEM中处理4小时。4小时后，移除培养液，用PBS洗涤，加入100μl裂解缓冲液裂解细胞。裂解缓冲液由50mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM NaCl、5mM EDT、1mM EGTA、50mM NaF、1mM PMSF、1mM Na3VO4、2.5mM DTT、1％Triton X-100和蛋白酶抑制剂(Pierce)组成。将裂解的细胞在10000rpm和4℃下离心10分钟，定量上清液中的蛋白质。将25μg蛋白质在SDS-PAGE凝胶上电泳并转移至PVDF(Amersharm)膜。将PVDF膜浸入含有10％脱脂乳的T-PBS中，并在室温下摇动1小时。将在含有5％脱脂乳的T-PBS溶液中以1:1500稀释的第一抗体Phosph-Tau[pSer202](Abcam)在室温下与膜反应2小时。用T-PBS洗涤膜。将以1:5000稀释的第二抗体抗兔IgG HRP加入到膜中，在室温下反应1小时，并洗涤。通过将膜暴露于ECL(Amersharm)溶液得到的结果示于下表8和图4中。
[表8]
如表8和图4所示，根据本发明的化合物对tau蛋白的磷酸化表现出优异的抑制作用。
因此，预期根据本发明的化合物可抑制由于tau蛋白的过度磷酸化而产生NFT，因此将有效预防和治疗由NFT引起的阿尔茨海默病。
实验例8：抑制APP磷酸化和Aβ产生的分析
进行以下实验以确认根据本发明的化合物是否抑制APP(淀粉样前体蛋白)的磷酸化以阻止Aβ(β-淀粉样蛋白)产生。
将APP基因插入到B103细胞中，使得APP可以稳定表达，得到的B103/APP细胞用于确认对APP磷酸化和Aβ产生的抑制。
为了确认上述实施例中得到的化合物对APP磷酸化的抑制作用，将8×105个B103/APP细胞在含有500μg/ml G418和5％FBS的DMEM中在6孔板中培养16小时。将从3μM连续稀释至1/3直到0.5nM的化合物，或将浓度为0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM的化合物在含有5％FBS的DMEM中处理4小时。4小时后，移除培养液，用PBS洗涤，加入100μl裂解缓冲液裂解细胞。将25μg蛋白质在SDS-PAGE凝胶上电泳并转移到PVDF膜，并以与实验例7相同的方式进行免疫印迹实验。第一抗体是以1:1000稀释的Phospho-APP[pThr668](细胞信号传导技术)，第二抗体是以1:5000稀释的抗兔IgG HRP。将膜暴露于ECL溶液得到的结果示于图5。
此外，为了确认Aβ产生是否由于APP磷酸化抑制而降低，将5×105个B103/APP细胞在6孔板中培养16小时。然后，将上述实施例中得到的化合物以100nM、75nM、50nM、25nM、12.5nM加入到含有500μg/ml G418和0.5％FBS的培养基中并培养72小时。72小时后，使用人Aβ42ELISA试剂盒(Invitrogen)定量Aβ的量。结果示于下表9和图6中。
[表9]
如表9以及图5和图6所示，确认了本发明化合物能够有效地抑制APP的苏氨酸668残基的磷酸化，从而抑制Aβ的产生。根据本发明的化合物将通过抑制APP的苏氨酸668残基的磷酸化并因此抑制Aβ的产生来防止淀粉样蛋白斑块的形成。
因此，通过同时抑制作为阿尔茨海默病的原因的淀粉样蛋白斑块的形成和NFT的产生，预期本发明的化合物在预防和治疗阿尔茨海默氏病方面具有优异的功效。

Claims (10)

1.一种下列化学式1的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在所述化学式1中，
X为氮原子，Y和Z为碳原子；
R1是被一个或多个选自由羟基、氨基和卤素原子所组成的组中的取代基取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶；
R2是氢原子；以及
R3是被一个或多个选自由C1-C6烷基、四氢吡喃基、由C1-C6烷基取代或未取代的哌啶基、吗啉代、由C1-C6烷基取代或未取代的哌嗪基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素原子所组成的组中的取代基取代或未取代的嘧啶。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自由以下化合物组成的组：
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,3'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羟基苯基)吡啶-3-醇；
6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
6-(3-氨基苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
6-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-3',5-二醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4’-联吡啶]-5-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇；
2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(3-氨基苯基)吡啶-3-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-异丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-3'-氟-6-(2-(甲基氨基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇3盐酸盐；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇草酸盐；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇丙二酸盐；
2,6-双(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇硫酸盐；
2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2丙二酸盐；
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羟基苯基)吡啶-3-醇2盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-吗啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇5盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇草酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇丙二酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-异丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇2乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇乙酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-异丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇3盐酸盐；
2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐；以及
2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-联吡啶]-5-醇4盐酸盐。
3.一种用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的药物组合物，包括根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是抗癌剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于预防或治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、肝癌、黑素瘤、子宫癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胆道癌、胆囊癌、膀胱癌、肾癌或食道癌。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于治疗或预防退行性脑疾病。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于治疗或预防阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病或帕金森病。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐与选自卡培他滨、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥、奥沙利铂、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、多柔比星、长春瑞滨、吉西他滨、培美曲塞、依托泊苷、长春新碱、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、氟维司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、长春花碱、苯达莫司汀、噻替派、博来霉素、拓扑替康、甲酰四氢叶酸、三氟尿苷、替比拉西、丝裂霉素C、阿地白介素、替西罗莫司、依维莫司、米托蒽醌、二氯甲基二乙胺、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿柏西普、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕尼单抗、纳武单抗、耐昔妥珠单抗、派姆单抗、奥妥珠单抗、奥法木单抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、帕博西尼、瑞戈非尼、伊马替尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、色瑞替尼、克里唑替尼、奥斯替尼、伯舒替尼、达沙替尼、尼罗替尼、帕纳替尼、羟基脲和甲基苄肼所组成的组中的一种或多种抗癌剂组合施用。
9.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐与选自由左旋多巴、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、罗替戈汀、三己芬迪、苯托品、普环啶、恩他卡朋、司来吉兰、雷沙吉兰、金刚烷胺、丁苯那嗪、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚所组成的组中的一种或多种退行性脑疾病治疗剂组合施用。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述化学式1的化合物或其药学上可接受的盐与替莫唑胺组合施用。
CN201680008749.8A 2015-02-04 2016-02-02 杂环化合物及包含其的药物组合物 Active CN107250130B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150017339 2015-02-04
KR10-2015-0017339 2015-02-04
PCT/KR2016/001133 WO2016126085A2 (ko) 2015-02-04 2016-02-02 헤테로 고리 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107250130A CN107250130A (zh) 2017-10-13
CN107250130B true CN107250130B (zh) 2019-11-08

Family

ID=56564854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680008749.8A Active CN107250130B (zh) 2015-02-04 2016-02-02 杂环化合物及包含其的药物组合物

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10227328B2 (zh)
EP (1) EP3255042B1 (zh)
JP (1) JP6615899B2 (zh)
KR (1) KR101783642B1 (zh)
CN (1) CN107250130B (zh)
AU (1) AU2016216253B2 (zh)
BR (1) BR112017016465B1 (zh)
CA (1) CA2974788C (zh)
DK (1) DK3255042T3 (zh)
ES (1) ES2854707T3 (zh)
IL (1) IL253538B (zh)
RU (1) RU2710743C2 (zh)
SG (1) SG11201705952SA (zh)
WO (1) WO2016126085A2 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201809751XA (en) 2016-05-26 2018-12-28 Zeno Royalties & Milestones Llc Egfr inhibitor compounds
WO2020047518A1 (en) * 2018-08-30 2020-03-05 The Regents Of The University Of California Ire1 kinase inhibitors and uses thereof
AU2020215684A1 (en) * 2019-01-29 2021-08-12 Beta Pharma, Inc. 2h-indazole derivatives as therapeutic agents for brain cancers and brain metastases
KR20210029693A (ko) 2019-09-06 2021-03-16 비욘드바이오주식회사 2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2021045584A1 (ko) * 2019-09-06 2021-03-11 비욘드바이오주식회사 2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102443873B1 (ko) * 2019-09-06 2022-09-19 비욘드바이오주식회사 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체
KR102501514B1 (ko) 2019-09-06 2023-02-21 비욘드바이오주식회사 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MX2022005991A (es) * 2019-11-18 2022-06-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Farmaco combinado.
CN111558044B (zh) * 2020-06-01 2022-02-11 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 一种包含舒尼替尼的药物组合物及其制剂和应用
CN116082310A (zh) * 2023-02-17 2023-05-09 厦门大学 联吡啶酰胺类衍生物及其制备和应用
CN116751195A (zh) * 2023-06-21 2023-09-15 杭州科兴生物化工有限公司 联吡啶类化合物、其可药用的盐以及制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019305A2 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
WO2002096867A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
CN1436172A (zh) * 2000-06-12 2003-08-13 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途
CN1738618A (zh) * 2001-12-06 2006-02-22 卫材株式会社 药物组合物及其应用
WO2010018458A2 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013655D0 (en) * 2000-06-05 2000-07-26 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
BR0313397A (pt) * 2002-08-14 2005-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorpo Inibidores de proteina cinase e usos destes
CN1742723A (zh) 2004-09-02 2006-03-08 天津倍方科技发展有限公司 含有替莫唑胺－8－羧酸酯的药物组合物以及该类化合物用于制备抗肿瘤药物的用途
WO2008106202A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019305A2 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
CN1436172A (zh) * 2000-06-12 2003-08-13 卫材株式会社 1,2－二氢吡啶化合物及其制备方法和用途
WO2002096867A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
CN1738618A (zh) * 2001-12-06 2006-02-22 卫材株式会社 药物组合物及其应用
WO2010018458A2 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Crystalgenomics, Inc. Phenol derivatives and methods of use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Characterization of a Novel Cyclin-Dependent Kinase 1 Inhibitor, BMI-1026";Yeon-Sun Seong等;《Cancer Research》;20031231;第63卷;摘要，化合物BMI-1026、BMI-1042，第7384-7391页，图1 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2710743C2 (ru) 2020-01-10
US20190135786A1 (en) 2019-05-09
BR112017016465A2 (pt) 2018-06-19
CA2974788A1 (en) 2016-08-11
US20200190062A1 (en) 2020-06-18
US20180273510A1 (en) 2018-09-27
JP6615899B2 (ja) 2019-12-04
WO2016126085A2 (ko) 2016-08-11
NZ734084A (en) 2023-09-29
EP3255042A4 (en) 2018-08-01
EP3255042A2 (en) 2017-12-13
BR112017016465B1 (pt) 2023-11-14
AU2016216253A1 (en) 2017-08-17
CA2974788C (en) 2023-04-11
CN107250130A (zh) 2017-10-13
US10611754B2 (en) 2020-04-07
WO2016126085A3 (ko) 2016-11-03
RU2017130825A (ru) 2019-03-04
EP3255042B1 (en) 2020-12-30
RU2017130825A3 (zh) 2019-08-12
ES2854707T3 (es) 2021-09-22
KR101783642B1 (ko) 2017-10-10
IL253538B (en) 2020-09-30
IL253538A0 (en) 2017-09-28
SG11201705952SA (en) 2017-09-28
KR20160096033A (ko) 2016-08-12
DK3255042T3 (da) 2021-02-08
AU2016216253B2 (en) 2019-11-21
JP2018504449A (ja) 2018-02-15
US10227328B2 (en) 2019-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107250130B (zh) 杂环化合物及包含其的药物组合物
EP3511330B1 (en) Synthetic intermediate useful in the preparation of triazolopyridine c-met inhibitors
CN102574866B (zh) 喜树碱衍生物
BR112015020772B1 (pt) Compostos de pirimidina e piridina e seu uso
CN103214481B (zh) 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
EP3459953B1 (en) Novel 5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7h)-one derivative
CA3069602C (en) Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
CN112300173A (zh) 一类含氮多环类化合物、制备方法和用途
EP4119556A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising azole derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP6463758B2 (ja) 化合物の調製方法
CN114502556B (zh) 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用
EP2896622B1 (en) Pi3k and/or mtor inhibitor
NZ734084B2 (en) Heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising same
KR102096679B1 (ko) 화합물의 제조를 위한 중간체 및 방법
CN116670126A (zh) 具有egfr抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用
TW202136259A (zh) 聯苯類衍生物抑制劑及其製備方法和應用
TW201305153A (zh) 三唑並吡啶和三唑並吡嗪化合物及其組合物和應用
TW201127837A (en) Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant