JP2018504449A

JP2018504449A - ヘテロ環化合物及びそれを含む薬剤学的組成物

Info

Publication number: JP2018504449A
Application number: JP2017541860A
Authority: JP
Inventors: ミン，チャンヒ; オ，ビョンギュ; キム，ヨンウン; パク，チャンミン
Original assignee: ビヨンドバイオインコーポレイテッド
Priority date: 2015-02-04
Filing date: 2016-02-02
Publication date: 2018-02-15
Anticipated expiration: 2036-02-02
Also published as: CA2974788A1; JP6615899B2; ES2854707T3; RU2017130825A3; AU2016216253B2; US10611754B2; EP3255042B1; WO2016126085A2; KR101783642B1; IL253538B; BR112017016465A2; CN107250130B; IL253538A0; US20180273510A1; WO2016126085A3; NZ734084A; US20200190062A1; RU2710743C2; BR112017016465B1; CA2974788C

Abstract

本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）の活性を抑制する新規なヘテロ環化合物及びそれを有効成分として含む薬剤学的組成物に関する。本発明に係るヘテロ環化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、癌、退行性脳疾患などの治療又は予防に有効に用いられ得る。

Description

本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）の活性を抑制する新規なヘテロ環化合物及びそれを有効成分として含む薬剤学的組成物に関する。

サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）はセリン／スレオニンキナーゼであって、サイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）と結合して複合体を形成することでキナーゼの活性を示し且つ基質特異性を持つ。ＣＤＫは多様なサイクリンとの相互作用を通じて細胞周期を調節するキナーゼとして知られているが、細胞周期の調節の他にも、転写（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）の調節、後成遺伝（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ）の調節、代謝（ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の調節、幹細胞自己複製能（ｓｔｅｍｃｅｌｌｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ）、神経細胞の機能調節（ｎｅｕｒｏｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ）などの多様な役割をする（ＬｉｍＳ, ｅｔａｌ., Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ, ２０１３, １４０（１５）：３０７９−９３）。

ＣＤＫは１６個のアイソタイプ（ｉｓｏｔｙｐｅ）が存在し、それぞれのＣＤＫ種類に応じて細胞周期の調節や転写の調節で重要な作用をする。特に細胞周期を調節するＣＤＫのうちのＣＤＫ１とＣＤＫ２は有糸分裂で重要な役割をする。ＣＤＫ２はＳ段階でＤＮＡ合成を誘導して進行させ、ＣＤＫ１はＭ段階を開始するための種々の要素を形成する段階だからである。したがって、ＣＤＫの異常は多様な種類の癌を誘発することがあり、これを標的とする抗癌剤の開発は、急性リンパ球性白血病（Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）、急性骨髓性白血病（Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、慢性骨髓性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）などの血液癌と非小細胞性肺癌, 小細胞性肺癌、胃癌、膵膓癌、脳神経膠腫、大膓癌、乳房癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、黒色腫、子宮癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆道癌、胆嚢癌、膀胱癌、腎臓癌、食道癌などの固形癌の治療に有効であるとされている（ＰｉｔｔｓＴＭ, ｅｔａｌ., ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ., ２０１４, １４２（２）：５８−６９）。

細胞周期の調節や転写の調節に関与しないＣＤＫ５は大半が脳に分布されており、細胞内で安定したｐ２５と結合して活性化することで持続的な活性を持ち、それによる様々な退行性脳疾患を誘発するようになる。ＣＤＫ５の活性を抑制する物質は、アルツハイマー疾患とパーキンソン病、ハンチントン舞踏病の治療に有効であるとされている。特にアルツハイマー疾患は、神経原線維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓ、ＮＦＴ）とアミロイドプラーク（ａｍｙｌｏｉｄｐｌａｑｕｅｓ）の形成で神経が退化しながら現われるが、ＣＤＫ５がこれらの形成に重要に作用をする。ＣＤＫ５はｔａｕタンパク質のＴｈｒ１８１、Ｓｅｒ１９９、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２１２、Ｓｅｒ２１４、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ２３５、Ｓｅｒ３９６、Ｓｅｒ４０４位でセリン又はスレオニン残基をリン酸化させ、ＣＤＫ５によって過リン酸化されたｔａｕタンパク質は神経原線維変化（ＮＦＴ）を形成するようになる。アミロイドプラークはアスパラギン酸プロテアーゼ（ａｓｐａｒｔｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ）であるβ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅとγ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅによってアミロイド前駆体タンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ、ＡＰＰ）が分解してＡβ（ａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａｐｒｏｔｅｉｎ）が生成されると、Ａβが脳で蓄積されてアミロイドプラークを形成するようになる。このとき、ＣＤＫ５はＡＰＰがβ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅによって分解し易いようにＡＰＰのＴｈｒ６６８残基をリン酸化させる。したがって、ＣＤＫ５の過度な作用によって惹起されるアルツハイマーのような退行性脳疾患を予防及び治療することができるＣＤＫ５抑制化合物の開発が要求されている（ＣｒｕｚＪＣ, ｅｔａｌ., ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ., ２００４, １０（９）：４５２−８）。

本発明者らは、新規なＣＤＫ抑制剤を開発するために鋭意研究・検討を重ねた結果、下記化学式１で表されるヘテロ環化合物が生体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）の実験及び動物モデル実験で優れたＣＤＫ抑制効果を示し、癌、退行性脳疾患などの予防及び治療に有効に用いられ得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

したがって、本発明の目的は、優れたＣＤＫ抑制効果を示す下記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を提供することである。

本発明の他の目的は、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤学的組成物を提供することである。

本発明の一実施形態は、下記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩に関するものである。

前記式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄を示し、
Ｒ_１は、アリール基を示し、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示し、
Ｒ_３は、アリール基を示す。

本明細書で用いられるＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基は、炭素数１〜６個で構成された直鎖状又は分岐状炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いられるアリール基は、芳香族基とヘテロ芳香族基及びそれらの部分的に還元された誘導体をいずれも含む。前記芳香族基は、５〜１５員の単環又は融合環式であり、ヘテロ芳香族基は、酸素、硫黄又は窒素を１つ以上含む芳香族基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いられるＣ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基は、炭素数３〜１０個で構成された単環又は融合環式炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いられるＣ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基は、炭素数３〜１０個で構成された単環又は融合環式炭化水素の環炭素の１個以上が酸素、硫黄又は窒素で置換された官能基を意味し、例えば、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

前記Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基及びアリール基は、１個又はそれの以上の水素がＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキルオキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のハロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、Ｃ_１〜Ｃ_６のチオアルコキシ基、アリール基、アシル基、ヒドロキシ、チオ（ｔｈｉｏ）、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロなどで置換されていてよい。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示し、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示し、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員のヘテロ芳香族基を示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
Ｒ_２は、水素を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリジン、ピリミジン又はチアゾールを示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
Ｒ_２は、水素を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリミジンを示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘが窒素を示し、
Ｙ及びＺは炭素を示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｙが窒素を示し、
Ｘ及びＺは炭素を示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｚが窒素を示し、
Ｘ及びＹは炭素を示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘ及びＹが窒素を示し、
Ｚは炭素を示す。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物は、
Ｘ及びＺが窒素を示し、
Ｙは炭素を示す。

本明細書において薬剤学的に許容される塩は、無毒性の無機酸塩及び有機酸塩がいずれも含まれていてよく、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、スズ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グルクロン酸塩、アスパルト酸塩、アスコルビン酸塩、カーボン酸塩、バニリック酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩などが含まれる。

本発明に係る化合物のうちの代表的な化合物は、下記グループから選択される。

２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピラジン−２−オール；
４,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
２'−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２'−アミノ−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−[４,４'−ビピリミジン]−５−オール；
３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−オール；
６'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,２’−ビピリジン]−３−オール；
２'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３'−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,３'−ビピリジン]−５−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３'−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
６−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
６−（３−アミノフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
６−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−３',５−ジオール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−（メチルアミノ）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６'−（メチルアミノ）−[２,２’−ビピリジン]−３−オール；
２'−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３'−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３'−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−３−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチル−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
６−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−３’−フルオロ−６−（２−（メチルアミノ）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール三塩酸塩；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールシュウ酸塩；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールマロン酸塩；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール硫酸塩；
２’−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オールシュウ酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オールシュウ酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール二マロン酸塩；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール二塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール五塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール二酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オールシュウ酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オールマロン酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール二酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ-[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−３−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチル−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩；及び、
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール四塩酸塩。

本発明に係る化合物の製造方法を下記反応式１〜１０で表した。下記反応式に記載した方法は本発明において代表的に用いられた方法を例示したものに過ぎず、単位操作の順序、反応試薬、反応条件などは場合に応じて特に制限なく変更され得る。

［反応式１］

前記反応式１は、商業的に容易に確保可能なピリジンアルコール（Ｉ）を出発物質として化合物（ＶＩＩ）を調製するための６段階の調製過程を表す。

第１段階では、１〜５当量のＫＯＨ、ＮａＯＨなどの無機塩基水溶液に臭素を１〜５当量入れた後、化合物（Ｉ）を添加して０℃〜常温で反応させて、化合物（ＩＩ）を調製する。このとき、無機塩基水溶液は１０〜３０％を用いる。

第２段階では、前記第１段階で得られた化合物（ＩＩ）を炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）などの塩基の存在下において有機溶媒で１〜５当量のヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）と反応させて、化合物（ＩＩＩ）を調製する。このときに用いられる溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いていてよく、用いられる塩基は出発物質である化合物（Ｉ）の１〜３当量で用いられていてよく、これらの反応は常温乃至還流攪拌温度で行っていてよい。

第３段階では、前記第２段階で得られた化合物（ＩＩＩ）とパラジウム触媒、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）を有機溶媒又はイオン性液体でブチルビニルエーテルとトリエチルアミンの存在下において還流攪拌して、化合物（ＩＶ）を調製する。このとき、溶媒としては、エチレングリコール又は１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍＴｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ、［ｂｍｉｍ］［ＢＦ_４］）などのイオン性液体（ＩｏｎｉｃＬｉｑｕｉｄ）を用い、パラジウム触媒としては、０．１〜１モル％のパラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）を用い、リガンドとしては、０．１〜１モル％の１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを用いていてよい。

第４段階では、前記第３段階で得られた化合物（ＩＶ）を２〜３０当量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）の存在下において還流攪拌させて、化合物（Ｖ）を調製する。

第５段階では、前記第４段階で得られた化合物（Ｖ）を４〜１２当量の塩基の存在下において有機溶媒で１〜３当量のグアニジン塩酸塩と反応させて、化合物（ＶＩ）を調製する。このときに用いられる塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などであり、溶媒はメタノール、エタノールなどであってよい。

第６段階では、前記第５段階で得られた化合物（ＶＩ）を５〜３０当量のピリジン塩酸塩と反応させて、化合物（ＶＩＩ）を調製する。このときの反応温度は１５０℃〜２００℃である。

［反応式２］

反応式２は、商業的に容易に確保可能なアミノピラジン（ＶＩＩＩ）を出発物質として化合物（ＸＩＶ）を調製するための６段階の調製過程を示す。

第１段階では、アミノピラジン（ＶＩＩＩ）を２〜４当量のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＢＳ）と０℃〜常温で反応させて、化合物（ＩＸ）を調製する。反応溶媒は、水とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合液、アセトニトリル、ジクロロメタン又はクロロホルムを用いていてよい。

第２段階では、メタノール溶媒で１．５〜５当量のイソアミルニトリトを用いて、化合物（Ｘ）を調製する。

第３段階では、反応式１の第３段階と同じ方法で化合物（ＸＩ）を調製する。第４段階では、反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＸＩＩ）を調製する。第５段階では、反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＸＩＩＩ）を調製する。第６段階では、反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＸＩＶ）を調製する。

［反応式３］

反応式３は、商業的に容易に確保可能な６−ブロモ−ピリジン−３−オール（ＸＶ）を出発物質として化合物（ＸＸＩＩＩ）を調製するための８段階の調製過程を示す。

第１段階では、６−ブロモ−ピリジン−３−オール（ＸＶ）を１〜３当量のトリエチルアミンなどの塩基の存在下において４−トルエンスルホニルクロリド（４−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＴｓＣｌ）と有機溶媒で反応させて、化合物（ＸＶＩ）を調製する。このとき、有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用い、４−トルエンスルホニルクロリドは１〜２当量を用いる。

第２段階では、前記第１段階で得られた化合物（ＸＶＩ）を有機溶媒に溶かした後、１〜４当量のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）などの塩基と１．５〜５当量のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて、化合物（ＸＶＩＩ）を調製する。このとき、有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエステルなどを用いる。

第３段階では、前記第２段階で得られた化合物（ＸＶＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、１〜４当量の塩基を用いて、化合物（ＸＶＩＩＩ）を調製する。このとき、有機溶媒はテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合液を用い、塩基は水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などを用いる。

第４段階では、前記反応式１の第２段階と同じ方法で化合物（ＸＩＸ）を調製する。第５段階では、前記反応式１の第３段階と同じ方法で化合物（ＸＸ）を調製する。第６段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＸＸＩ）を調製する。第７段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＸＸＩＩ）を調製する。第８段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＸＸＩＩＩ）を調製する。

［反応式４］

反応式４は、反応式３の第４段階で調製した化合物（ＸＩＸ）を出発物質として化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を調製するための４段階の調製過程を示す。

第１段階では、反応式３の第４段階で製造した化合物（ＸＩＸ）と、商業的に購買可能か容易に調製可能な０．５〜３当量のボロナート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）化合物（ＸＸＩＶ）と１〜５モル％のパラジウム触媒を用いたスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応を通じて化合物（ＸＸＶ）を調製する。このとき、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い、反応溶媒はエチレングリコールジメチルエステルと水との混合溶液を用いる。

第２段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＸＸＶＩ）を調製する。第３段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＸＸＶＩＩ）を調製する。第４段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する。

［反応式５］

反応式５は、商業的に容易に確保可能な２,４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（ＸＸＩＸ）を出発物質として化合物（ＸＸＸＩＶ）を調製するための５段階の調製過程を示す。

第１段階では、前記反応式４の第１段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸ）を調製する。第２段階では、前記反応式１の第３段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＩ）を調製する。第３段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＩＩ）を調製する。第４段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を調製する。第５段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＩＶ）を調製する。

［反応式６］

反応式６は、商業的に容易に確保可能な３,５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＸＸＸＶ）を出発物質として化合物（ＸＸＸＸＩＩ）を調製するための７段階の調製過程を示す。

第１段階では、前記反応式１の第３段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＶＩ）を調製する。第２段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を調製する。第３段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を調製する。第４段階では、前記反応式１の第３段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＩＸ）を調製する。第５段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＸ）を調製する。第６段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＸＩ）を調製する。第７段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＸＩＩ）を調製する。

［反応式７］

反応式７は、商業的に容易に確保可能な５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＸＸＸＸＩＩＩ）を出発物質として化合物（ＬＶ）を調製するための１２段階の調製過程を示す。

第１段階では、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＸＸＸＸＩＩＩ）と０．５〜３当量の臭素をピリジン溶媒で反応させて化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を調製する。

第２段階では、前記反応式１の第２段階と同じ方法で化合物（ＸＸＸＸＶ）を調製する。

第３段階では、前記第２段階で得られた化合物（ＸＸＸＸＶ）を水に溶かした後、２〜５当量の過マンガン酸カリウム（ＫＭＮＯ_４）を用いて化合物（ＸＸＸＸＶＩ）を調製する。

第４段階では、前記第３段階で得られた化合物（ＸＸＸＸＶＩ）を有機溶媒に溶かした後、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）カップリング反応させて化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）を調製する。このとき、有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いる。

第５段階では、前記第４段階で得られた化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、１〜３当量のメチルマグネシウムブロミドを用いて化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）を調製する。このとき、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエステルなどを用いる。

第６段階では、前記第５段階で得られた化合物（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、過量のエチレングリコールと０．１〜０．５当量のｐ−トルエンスルホニル酸を用いてアセチルをアセタールに変えて、化合物（ＸＸＸＸＩＸ）を調製する。このとき、有機溶媒は、ベンゼン、トルエンなどを用いる。

第７段階では、前記第６段階で得られた化合物（ＸＸＸＸＩＸ）を有機溶媒に溶かした後、２〜３当量のトリイソプロピルボラートを用いてボロン酸（Ｌ）を調製する。このとき、有機溶媒は、ジエチルエステル、テトラヒドロフランなどを用いる。

第８段階では、前記反応式４の第１段階と同じ方法で化合物（ＬＩ）を調製する。

第９段階では、前記第８段階で得られた化合物（ＬＩ）を水とアセトンの混合溶媒に溶かした後、０．１〜０．７当量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートと反応させてアセタールを除去して、化合物（ＬＩＩ）を調製する。

第１０段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＬＩＩＩ）を調製する。第１１段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＬＩＶ）を調製する。第１２段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＬＶ）を調製する。

［反応式８］

反応式８は、商業的に容易に確保可能な２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（ＬＶＩ）を出発物質として化合物（ＬＸＩＩＩ）を調製するための７段階の調製過程を示す。

第１段階では、２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（ＬＶＩ）を蒸留水に溶かした後、０．５〜２当量のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＢＳ）を添加することによる臭素化反応を通じて、化合物（ＬＶＩＩ）を調製する。

第２段階では、前記第１段階で得られた化合物（ＬＶＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、１〜４当量のアルキルマグネシウムブロマイドまたはアルキルマグネシウムクロリドを用いてアルキルカルボニル基を導入して、化合物（ＬＶＩＩＩ）を調製する。このとき、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエステルなどを用いる。

第３段階では、前記反応式１の第２段階と同じ方法で化合物（ＬＩＸ）を調製する。第４段階では、前記反応式１の第４段階と同じ方法で化合物（ＬＸ）を調製する。第５段階では、前記反応式１の第５段階と同じ方法で化合物（ＬＸＩ）を調製する。第６段階では、前記反応式４の第１段階と同じ方法で化合物（ＬＸＩＩ）を調製する。第７段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＬＸＩＩＩ）を調製する。

［反応式９］

反応式９は、商業的に容易に確保可能な３−ヒドロキシピコリン酸（ＬＸＩＶ）を出発物質として化合物（ＬＸＸＩ）を調製するための７段階の調製過程を示す。

第１段階では、３−ヒドロキシピコリン酸（ＬＸＩＶ）をメタノールに溶かした後、０．５ｍＬ／１ｇ〜２ｍＬ／１ｇの硫酸を添加することによるエステル化反応を通じて、化合物（ＬＸＶ）を調製する。

第２段階では、前記反応式１の第１段階と同じ方法で化合物（ＬＸＶＩ）を調製する。第３段階では、前記反応式１の第２段階と同じ方法で化合物（ＬＸＶＩＩ）を調製する。

第４段階は、前記第３段階で得られた化合物（ＬＸＶＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、１〜３当量のアルキルケトンを用いてジケトンを導入して、化合物（ＬＸＶＩＩＩ）を調製する。このとき、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエステルなどを用いる。

第５段階では、前記第４段階で得られた化合物（ＬＸＶＩＩＩ）を０〜４当量の塩基の存在下において有機溶媒で１〜３当量のグアニジン炭酸塩と反応させて、化合物（ＬＸＩＸ）を調製する。このときに用いられる塩基は、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）などであり、溶媒は、メタノール、エタノールなどであってよい。

第６段階では、前記反応式４の第１段階と同じ方法で化合物（ＬＸＸ）を調製する。第７段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＬＸＸＩ）を調製する。

［反応式１０］

反応式１０は、反応式９の第３段階で調製した化合物（ＬＸＶＩＩ）を出発物質として化合物（ＬＸＸＶＩ）を調製するための５段階の調製過程を示す。

第１段階では、反応式９の第３段階で調製した化合物（ＬＸＶＩＩ）をエチルアセテートに溶かした後、塩基を用いてジケトンを調製する。このとき、塩基はカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）などを用いる。

第２段階では、前記第１段階で得られた化合物（ＬＸＸＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、１当量〜４当量のグアニジン炭酸塩と反応させて、化合物（ＬＸＸＩＩＩ）を調製する。このとき、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを用いる。

第３段階では、前記第２段階で得られた化合物（ＬＸＸＩＩＩ）を有機溶媒に溶かした後、１当量〜４当量の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、１当量〜４当量の１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を滴下した後、アミン化合物を入れて、化合物（ＬＸＸＩＶ）を調製する。このときに用いる溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどであり、アミンはモルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどであってよい。

第４段階では、前記反応式４の第１段階と同じ方法で化合物（ＬＸＸＶ）を調製する。第５段階では、前記反応式１の第６段階と同じ方法で化合物（ＬＸＸＶＩ）を調製する。

上述のようにして得られた本発明に係る化合物は、当該技術分野における通常的な方法によって薬剤学的に許容される塩で調製されていてよい。

本発明の一実施形態において、薬剤学的に許容される塩としては、遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に常温または加熱して溶解させ、生成された塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈殿させるか、または前記混合物を蒸発させ、乾燥後に、再結晶を実施することで調製することができる。

本発明の一実施形態は、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体とともに含むサイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）抑制用薬剤学的組成物、具体的に、抗癌剤又は退行性脳疾患の治療又は予防用薬剤学的組成物に関するものである。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、ＣＤＫを抑制することでの細胞周期の調節による抗癌効果を誘導して、急性リンパ球性白血病（Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）、急性骨髓性白血病（Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、慢性骨髓性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）などの血液癌と非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、胃癌、膵膓癌、脳神経膠腫、大膓癌、乳房癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、黒色腫、子宮癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆道癌、胆嚢癌、膀胱癌、腎臓癌、食道癌などの固形癌治療に有効に用いられ得る。

また、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、血液脳関門（ｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）を自由に通過して星状細胞腫（ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、退形成性星状細胞腫（ａｎａｐｌａｓｔｉｃａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ）、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）のような神経膠腫（ｇｌｉｏｍａ）や、下垂体腺種（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｏｍａ）、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、髄膜腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｍａ）のような脳腫瘍、または肺癌、乳房癌、黒色腫などに転移してできた転移性脳腫瘍（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒａｉｎｔｕｍｏｒ）の治療に有効に用いられ得る。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、ＣＤＫ５の抑制によってアルツハイマー疾患の原因であるタウタンパク質のリン酸化及びＡβの生成を抑制することでアルツハイマー疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病などの治療に有効に用いられ得る。

本発明に係る薬剤学的組成物は、経口的に（例えば、服用又は吸入）または非経口的に（例えば、注射、沈着、移植、坐薬）投与されていてよく、注射は、例えば、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射又は腹腔内注射であってよい。本発明に係る薬剤学的組成物は、投与経路に応じて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤（ｆｉｎｅｓｕｂｔｉｌａｅ）、粉剤、舌下錠、坐薬、軟膏、注射剤、乳濁液剤、懸濁液剤、シロップ剤、噴霧剤などに剤形化されていてよい。前記種々の形態の本発明に係る薬剤学的組成物は、各剤形に通常的に用いられる薬剤学的に許容される担体（ｃａｒｒｉｅｒ）を用い、公知技術によって製造されていてよい。薬剤学的に許容される担体の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃａｇｅｎｔ）、緩衝剤、被膜剤、甘味剤、溶解剤、基剤（ｂａｓｅ）、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、安定化剤、着色剤などを含む。

本発明に係る薬剤学的組成物は、薬剤の形態によって異なるが、本発明の化合物又はその薬剤学的に許容される塩を約０．０１〜９５重量％の範囲で含む。

本発明に係る薬剤学的組成物の具体的な投与量は、治療対象のヒトを含む哺乳動物の種類、体重、性別、疾患の程度、医者の判断などによって異なっていてよい。好ましくは、経口投与の場合は、一日に体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１〜５０ｍｇが投与され、非経口投与の場合は、一日に体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１〜１０ｍｇが投与される。前記総一日投与量は、疾患の程度、医者の判断などによって一度にまたは数回に分けて投与されていてよい。

本発明の一実施形態において、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、治療の向上のためにカペシタビン、５−フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノデカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、サイクロフォスファマイド、イフォスファマイド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメステイン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ルコボリン、トリフルリジン、チピラシル、マイトマイシンＣ、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、ミトサントロン、メクロレタミン、メソトレキセート、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アプリバセプト、パーツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズムマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラファチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アクシチニブ、パゾパニブ、アパチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシマチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、及びプロカルバジンからなる群より選択された１つ以上の抗癌剤、又はレボドパ、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、プロサイクリジン、エンタカポン、セレギリン、ラサギリン、アマンタジン、テトラベナジン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチンからなる群より選択された１つ以上の退行性脳疾患治療剤、特にテモゾロミドとともに併用投与されていてよい。このとき、他の薬物の投与時間及び用量は変わり得る。

本発明に係る、前記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩は、ＣＤＫの活性を抑制する効果を有するため、癌、退行性脳疾患などの治療又は予防用薬剤学的組成物に有効に用いられ得る。

癌細胞と正常細胞とにおいて本発明に係る化合物による細胞周期の変化を示した図である。動物モデルにおいて本発明に係る化合物による腫瘍成長抑制効果を示したグラフである。動物モデルにおいて本発明に係る化合物と従来の抗癌剤の併用投与による腫瘍成長抑制効果を示したグラフである。本発明に係る化合物によるタウタンパク質のリン酸化抑制効果を示した図である。本発明に係る化合物によるＡＰＰタンパク質のリン酸化抑制効果を示した図である。本発明に係る化合物によるＡβの生成抑制効果を示したグラフである。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであるに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではないことは当業者にとって自明である。

実施例１：２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール（ＶＩＩ）の製造

実施例１−１：２,６−ジブロモ−３−メトキシピリジン（ＩＩＩ）の製造
２０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液２５ｍＬに臭素（１.６２ｍＬ、６３．０９ｍｍｏｌｅ）を０℃でゆっくり滴下し、１５分間０℃で攪拌した後、２０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液に溶かした３−ヒドロキシピリジン（Ｉ）（２．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌｅ）を０℃でゆっくり滴下し、０℃で２時間攪拌した後、常温で１２時間攪拌した。生成された浮遊物をろ過した溶液に２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節した。生成された固体をろ過し乾燥して得られた白色の固体をアセトン６０ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（２．６４ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）とヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）（８９３．０３μＬ、１４．３４ｍｍｏｌｅ）を滴下して３時間還流攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝５／１）に付して分離精製して標題化合物（１．０４ｇ、１９％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.38 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.04 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.91 （s, 3H）。

実施例１−２：１,１'−（３−メトキシピリジン−２,６−ジイル）ジエタノン（ＩＶ）の製造
２,６−ジブロモ−３−メトキシピリジン（ＩＩＩ）（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌｅ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（１５．１４ｍｇ、６７．４４μｍｏｌｅ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）（５５.６３ｍｇ、１３４．８７μｍｏｌｅ）をエチレングリコール３ｍＬに溶かした後、ブチルビニルエーテル（１．０９ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（７０４．９４μｌ、５０．６ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴下した。混合液を１２５℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却した。２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節し、３０分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、３７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.20 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 3.98 （s, 3H）, 2.73 （s, 3H）, 2.71 （s, 3H）。

実施例１−３：４,４'−（３−メトキシピリジン−２,６−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＶＩ）の製造
１,１'−（３−メトキシピリジン−２,６−ジイル）ジエタノン（ＩＶ）（８０ｍｇ、４１４．０８μｍｏｌｅ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（８３１．６μＬ、６．２１ｍｍｏｌｅ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し、減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（1ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（７５７．４μＬ、３．３１ｍｍｏｌｅ）とグアニジン塩酸塩（１１８．６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌｅ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（６５ｍｇ、５３％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.37~8.32 （m, 3H）, 7.75 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.36 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 6.84 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.73 （s, 2H）, 6.69 （s, 2H）, 3.87 （s, 3H）。

実施例１−４：２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール（ＶＩＩ）の製造
４,４'−（３−メトキシピリジン−２,６−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＶＩ）（１５ｍｇ、５０．８０μｍｏｌｅ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（５８．７０ｍｇ、５０７．９６μｍｏｌｅ）を混合し、１７０℃で４時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和してエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（６．４ｍｇ、４５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.52 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 8.37 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.32 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 5.2 Hz 1H）, 7.55 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.32 （s, 2H）, 6.68 （s, 2H）, 3.87 （s, 3H）。

実施例２：３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピラジン−２−オール（ＸＩＶ）の製造

実施例２−１：３,５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＸ）の製造
ピラジン−２−アミン（ＶＩＩＩ）（１．９１ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４０ｍＬ）と蒸留水（１ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ、ＮＢＳ）（８．２０ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、常温で１６時間攪拌した。反応液に氷を入れて攪拌して生成された黄色い固体をろ過して、標題化合物（３．４０ｍｇ、６７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.04 （s, 1H）, 5.05 （br, 2H）。

実施例２−２：３,５−ジブロモ−２−メトキシピラジン（Ｘ）の製造
３,５−ジブロモピラジン−２−アミン（ＩＸ）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌｅ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）に溶かした後、２．５ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．３２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）とイソアミルニトリト（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間還流攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、ジクロロメタンで希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝５／１）を付して分離精製して、標題化合物（５００ｍｇ、４７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.14 （s, 1H）, 4.04 （s, 3H）。

実施例２−３：１,１'−（３−メトキシピラジン−２,６−ジイル）ジエタノン（ＸＩ）の製造
３,５−ジブロモ−２−メトキシピラジン（Ｘ）（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（４０．２２ｍｇ、１７９．１６μｍｏｌｅ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）（１４７．８０ｍｇ、３５８．３３μｍｏｌｅ）を１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍＴｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ、［ｂｍｉｍ］［ＢＦ４］）２．５ｍＬに溶かした後、ブチルビニルエーテル（２．３２ｍＬ、１７．９２ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴下した。混合液を１２５℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却した。２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節し、３０分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（６５ｍｇ、１５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.98 （s, 1H）, 4.15 （s, 3H）, 2.73 （s, 3H）, 2.70 （s, 3H）。

実施例２−４：４,４'−（３−メトキシピラジン−２,６−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＸＩＩＩ）の製造
１,１'−（３−メトキシピラジン−２,６−ジイル）ジエタノン（ＸＩ）（６５ｍｇ、３３４．７２μｍｏｌｅ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（６７２．２３μＬ、５．０２ｍｍｏｌｅ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（６１２．２９μＬ、２．６８ｍｍｏｌｅ）とグアニジン塩酸塩（９５．９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（４７ｍｇ、４７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.75 （s, 1H）, 8.17 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.12 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.15 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.39 （s, 2H）, 6.32 （s, 2H）, 3.17 （s, 3H）。

実施例２−５：３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピラジン−２−オール（ＸＩＶ）の製造
４,４’−（３−メトキシピラジン−２,６−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＸＩＩＩ）（４７ｍｇ、１５８．６２μｍｏｌｅ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（１１．３ｍｇ、４０．０３μｍｏｌｅ）を混合して１７０℃で４時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和してエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（７．６ｍｇ、１７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CD₃OD） δ 8.92 （s, 1H）, 8.29 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.18 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.62 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 6.39 （s, 2H）, 6.32 （s, 2H）, 3.17 （s, 3H）。

実施例３：４,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール（ＸＸＩＩＩ）の製造

実施例３−１：トルエン−４−スルホン酸６−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル（ＸＶＩ）の製造
６−ブロモピリジン−３−オール（ＸＶ）（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（５２０μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロリド（４−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＴｓＣｌ）（６５７．４１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、１２時間常温で攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、水と飽和された炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（９８０ｍｇ、１００％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.89 （d, J = 3.2 Hz, 1H）, 7.70 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.46 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.36−7.33 （m, 3H）, 2.47 （s, 3H）。

実施例３−２：トルエン−４−スルホン酸４−アセチル−６−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル（ＸＶＩＩ）の製造
トルエン−４−スルホン酸６−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル（ＸＶＩ）（９８０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）に溶かした後、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフランに溶かされている２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．２４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、−７８℃で３時間攪拌した。しかる後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６０９．７７μＬ、５．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、２時間攪拌した。反応液に飽和された炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）溶液を滴下しエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝４／１）に付して分離精製して、標題化合物（５７０ｍｇ、５２％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.97 （s, 1H）, 7.70 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.65 （s, 1H）, 7.37 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 2.58 （s, 3H）, 2.49 （s, 3H）。

実施例３−３：１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−４−イル）エタノン（ＸＶＩＩＩ）の製造
トルエン−４−スルホン酸４−アセチル−６−ブロモ−ピリジン−３−イルエステル（ＸＶＩＩ）（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）、メタノール（ＭｅＯＨ）（４ｍＬ）と水（Ｈ_２Ｏ）（２ｍＬ）の混合液に溶かした後、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（２９４．６８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で１２時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮し、エチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（６２０ｍｇ、８２％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 11.34 （s, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 2.68 （s, 3H）。

実施例３−４：１−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（ＸＩＸ）の製造
１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−４−イル）エタノン（ＸＶＩＩＩ）（３６５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をアセトン６ｍＬに溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（３７３．６３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）（１２６．２２μＬ、２．０３ｍｍｏｌｅ）を滴下し、３時間還流攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝５／１）に付して分離精製して、標題化合物（３８１．０ｍｇ、９８％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.19 （s, 1H）, 7.49 （s, 1H）, 4.02 （s, 3H）, 2.61 （s, 3H）。

実施例３−５：１,１'−（５−メトキシピリジン−２,４−ジイル）ジエタノン（ＸＸ）の製造
１−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（ＸＩＸ）（２６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（１０．１５ｍｇ、４５．２０μｍｏｌｅ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）（３７．２９ｍｇ、９０．４１μｍｏｌｅ）を１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍＴｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ、［ｂｍｉｍ］［ＢＦ４］）１．０ｍＬに溶かした後、ブチルビニルエーテル（７３１．２３μＬ、５．６５ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２５２．０３μＬ、１．８１ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴下した。混合液を１２５℃で２４時間攪拌した後、常温に冷却した。２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節し、３０分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（５４ｍｇ、２５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.47 （s, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 4.11 （s, 3H）, 2.69 （s, 3H）, 2.62 （s, 3H）。

実施例３−６：４,４’−（５−メトキシピリジン−２,４−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＸＸＩＩ）の製造
１,１’−（５−メトキシピリジン−２,４−ジイル）ジエタノン（ＸＸ）（５４ｍｇ、２７９．５０μｍｏｌｅ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（５６１．３３μＬ、４．１９ｍｍｏｌｅ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（５１１．２８μＬ、２．２４ｍｍｏｌｅ）とグアニジン塩酸塩（８０．１０ｍｇ、８３８．５１μｍｏｌｅ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（２３ｍｇ、２８％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.56 （s, 1H）, 8.52 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.46 （s, 1H）, 8.36 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.72 （s, 2H）, 6.66 （s, 2H）, 4.03 （s, 3H）。

実施例３−７：４,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール（ＸＸＩＩＩ）の製造
４,４’−（５−メトキシピリジン−２,４−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＸＸＩＩ）（２３ｍｇ、７７８．８７μｍｏｌｅ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（９０ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌｅ）を混合して１７０℃で４時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和してエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（９．８ｍｇ、４５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.71 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.42 （s, 1H）, 8.34 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.33 （s, 2H）, 7.30 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.66 （s, 2H）。

実施例４：２’−アミノ−4−（２−アミノピリミジン−４−イル）−[２,４’−ビピリジン]−５−オール（ＸＸＶＩＩＩ）の製造

実施例４−１：１−（２’−アミノ−５−メトキシ−［２,４'］ビピリジニル−４−イル）−エタノン（ＸＸＶ）の製造
実施例３−４で収得した１−（２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−イル）エタノン（ＸＩＸ）（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエステル／蒸留水（１０ｍｌ／２ｍＬ）溶液に溶かした後、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（１２５．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した後、１８時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（３１７．２ｍｇ、３０．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.55 （s, 1H）, 8.43 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.80 （dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 4.10 （s, 3H）, 2.70 （s, 3H）。

実施例４−２：４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−メトキシ［２,４'］ビピリジニル−２’−イルアミン（ＸＸＶＩＩ）の製造
１−（２’−アミノ−５−メトキシ−［２,４’］ビピリジニル−４−イル）−エタノン（ＸＸＶ）（３１７ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（１．７ｍｌ、１３．０３ｍｍｏｌ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（１８６μＬ、５．２１２ｍｍｏｌ）とグアニジン塩酸塩（４９８．０ｍｇ、５．２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（１１１．２ｍｇ、２９％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.70 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 8.42 （s, 1H）, 8.34 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.51 （s, 1H）, 7.39 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.32 （s, 2H）, 7.30 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.63 （s, 2H）。

実施例４−３：２’−アミノ−４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン]−５−オール（ＸＸＶＩＩＩ）の製造
４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−５−メトキシ［２,４'］ビピリジニル−２’−イルアミン（ＸＸＶＩＩ）（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（１００ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を混合し、１７０℃で４時間撹拌した。混合物を常温に冷却してから、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和してエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（１２．８ｍｇ、４５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.71 （s, 1H）, 8.51 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.30 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.29 （s, 1H）, 7.33 （s, 2H）, 7.30 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.66 （s, 2H）。

実施例５：２’−アミノ−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−［４,４’−ビピリミジン］−５−オール（ＸＸＸＩＶ）の製造

実施例５−１：［４−（４−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＸ）の製造
２,４−ジグロロ−５−メトキシピリミジン（ＸＸＩＸ）（８００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（１．１６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエステル／蒸留水（１０ｍｌ／２ｍＬ）溶液に溶かした後、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（１２５．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した後、１８時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（３０２．１ｍｇ、２８．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.43 （s, 1H）, 8.01 （s, 1H）, 7.89 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.99 （s, 3H）, 1.48 （s, 9H）。

実施例５−２：１−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−エタノン（ＸＸＸＩ）の製造
［４−（４−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＸ）（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（１０．１５ｍｇ、４５．２０μｍｏｌｅ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）（３７．２９ｍｇ、９０．４１μｍｏｌｅ）を１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍＴｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ、［ｂｍｉｍ］［ＢＦ４］）１．０ｍＬに溶かした後、ブチルビニルエーテル（７３１．２３μＬ、５．６５ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２５２．０３μＬ、１．８１ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴下した。混合液を１２５℃で２４時間攪拌した後に常温に冷却した。２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節し、３０分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（５０ｍｇ、２１％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.42 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.89 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.99 （s, 3H）, 1.72 （s, 3H）。

実施例５−３：２’−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−５'−メトキシ−［４,４'］ビピリミジニル−２−イルアミン（ＸＸＸＩＩＩ）の製造
１−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−エタノン（ＸＸＸＩ）（２００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（１．７ｍｌ、１４．０３ｍｍｏｌ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（１８６μＬ、６．２１２ｍｍｏｌ）とグアニジン塩酸塩（４９８．０ｍｇ、６．２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌して冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（９８．３ｍｇ、１９％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 9.90 （s, NH）, 8.63 （s, 1H）, 8.63 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 8.36 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.82 （s, 1H）, 7.56 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.43 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 6.68 （s, NH2）, 3.98 （s, 3H）。

実施例５−４：２’−アミノ−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−［４,４’−ビピリミジン］−５−オール（ＸＸＸＩＶ）の製造
２’−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−５'−メトキシ−［４,４'］ビピリミジニル−２−イルアミン（ＸＸＸＩＩＩ）（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（１１４ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を混合して１７０℃で４時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後に２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和し、エチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（１５．８ｍｇ、４８％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CD₃OD） δ 14.88 （s, OH）, 8.69 （s, 1H）, 8.34 （s, 1H）, 8.32 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.70 （dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 6.81 （s, NH2）, 6.65 （s, NHJ2）, 6.61 （d, J = 8.4 Hz, 1H）。

実施例６：３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−オール（ＸＸＸＸＩＩ）の製造

実施例６−１：１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（ＸＸＸＶＩ）の製造
３,５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＸＸＸＶ）（１００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（５．０３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌｅ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）（１４．４ｍｇ、４５．３μｍｏｌｅ）を１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍＴｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ、［ｂｍｉｍ］［ＢＦ４］）１．０ｍＬに溶かした後、ブチルビニルエーテル（３４５μＬ、２．５６ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１２５．０３μＬ、０．１９２ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴下した。混合液を１３０℃で２４時間攪拌した後に常温に冷却した。２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節し、３０分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（５３ｍｇ、４１％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.85 （s, 1H）, 7.06 （s, 1H）, 3.89 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）。

実施例６−２：４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）の製造
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）エタノン（ＸＸＸＶＩ）（２００ｍｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（１．７ｍｌ、１４．０３ｍｍｏｌ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（１８６μＬ、６．２１２ｍｍｏｌ）とグアニジン塩酸塩（４９８.０ｍｇ、６．２１２ｍｍｏｌ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（２０．３ｍｇ、５５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.50 （s, 1H）, 8.43 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 4.07 （s, 3H）。

実施例６−３：１−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−エタノン（ＸＸＸＩＸ）の製造
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）（２００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）（１０．１ｍｇ、５０．２２μｍｏｌｅ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１,３−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎｅ、ＤＰＰＰ）（２８．３３ｍｇ、９０．５μｍｏｌｅ）を１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（１−Ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍＴｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ、［ｂｍｉｍ］[ＢＦ_４]）１．０ｍＬに溶かした後、ブチルビニルエーテル（８０１μＬ、５．０２ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２５０．４μＬ、０．３８３ｍｍｏｌｅ）をゆっくり滴下した。混合液を１２５℃で２４時間攪拌した後に常温に冷却した。２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）をゆっくり滴下してｐＨ１〜２に調節し、３０分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）に付して分離精製して、標題化合物（１０１ｍｇ、７０．２％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.51 （s, 1H）, 8.43 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 3.90 （s, 3H） 2.12 （s, 3H）。

実施例６−４：４,４’−（２−メトキシピリジン−３,５−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＸＸＸＸＩ）の製造
１−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−エタノン（ＸＸＸＩＸ）（１００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（０．８ｍｌ、７．０３ｍｍｏｌ）に溶かした後、２４時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール（ＭｅＯＨ）（１ｍＬ）に溶かした後、２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（９８μＬ、３．１１１ｍｍｏｌ）とグアニジン塩酸塩（２４９．２ｍｇ、３．１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。しかる後、２４時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（８０ｍｇ、５４％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.35~8.30 （m, 3H）, 7.75 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 7.36 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 6.84 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.73 （s, 2H）, 6.69 （s, 2H）, 4.07 （s, 3H）。

実施例６−５：３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−オール（ＸＸＸＸＩＩ）の製造
４,４’−（２−メトキシピリジン−３,５−ジイル）ビス（ピリミジン−２−アミン）（ＸＸＸＸＩ）（８０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（３２８ｍｇ、３．３３２ｍｍｏｌ）を混合し、１７０℃で４時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和してエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（４３．３ｍｇ、３２％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.60 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 8.33 （s, 1H）, 8.32 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.69 （s, 1H）, 7.55 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.50 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.30 （s, 2H）, 6.66 （s, 2H）, 3.88 （s, 3H）。

実施例７：６'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,２’−ビピリジン］−３−オール（ＬＶ）の製造

実施例７−１：２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール（ＸＸＸＸＩＶ）の製造
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（ＸＸＸＸＩＩＩ）（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのピリジンに溶解させた後、０℃で臭素（８７９ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、常温で１６時間攪拌した。ピリジンを除去した後、６０ｍｌのエチルアセテート（ＥＡ）と６０ｍｌの水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、次の反応を行った。

実施例７−２：２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（ＸＸＸＸＶ）の製造
２−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オール（ＸＸＸＸＩＶ）に５０ｍｌのアセトンを加え、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（２．０ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（６８４μＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、２時間還流攪拌させた。ＴＬＣの確認後に溶媒を除去し、６０ｍｌのエチルアセテート（ＥＡ）と６０ｍｌの水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、１０：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、薄い黄色い結晶の標題化合物７７２ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ、４２％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.06 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 2.48 （s, 3H）。

実施例７−３：６−ブロモ−５−メトキシピコリン酸（ＸＸＸＸＶＩ）の製造
２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン（ＸＸＸＸＶ）７６０ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの水に溶解させた後、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ_４）（１．４９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱した。ＴＬＣの確認後に１０％塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ４に調節し、セライトフィルタ（ｃｅｌｉｔｅｆｉｌｔｅｒ）にかけた。ろ液を５０ｍｌのエチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、精製過程を行うことなく白い固体の標題化合物６６５ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 13.22 （s, OH）, 8.05 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.60 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.02 （s, 3H）。

実施例７−４：６−ブロモ−Ｎ,５−ジメトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（ＸＸＸＸＶＩＩ）の製造
６−ブロモ−５−メトキシピコリン酸（ＸＸＸＸＶＩ）（６６５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた後、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３３６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ、ＥＤＣＩ）（６５９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＤＭＡＰ）（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（４７９μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間常温攪拌した。しかる後、３０ｍｌのジクロロメタンと３０ｍｌの水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、３：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、無色結晶の標題化合物５１５ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ、６５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.70 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.17 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.93 （s, 3H）, 3.81 （s, 3H）, 3.36 （s, 3H）。

実施例７−５：１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノン（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の製造
６−ブロモ−Ｎ,５−ジメトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（ＸＸＸＸＶＩＩ）（２．２９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた後に−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ）（７．７３ｍｌ、１０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、０℃で１時間攪拌した。６０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液（Ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ）を加えた後、６０ｍｌのエチルアセテート（ＥＡ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、３：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、白い固体の標題化合物１．８８ｇ（８．１７ｍｍｏｌ、９８％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.03 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.97 （s, 3H）, 2.66 （s, 3H）。

実施例７−６：２−ブロモ−３−メトキシ−６−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（ＸＸＸＸＩＸ）の製造
１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノン（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）（３．２２ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのベンゼンに溶解させた後、３．９ｍｌのエチレングリコールとｐ−トルエンスルホニル酸（ｐ−ＴｓＯＨ）（７９９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、４０時間還流攪拌させた。反応終結後に溶媒を減圧濃縮して６０ｍｌの水と６０ｍｌのエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、１０：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、白い固体の標題化合物２．１８ｇ（７．９５ｍｍｏｌ、５７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.46 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.10 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.06−4.10 （m, 2H）, 3.92 （s, 3H）, 3.86−3.92 （m, 2H）, 1.72 （s, 3H）。

実施例７−７：（３−メトキシ−６−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ボロン酸（Ｌ）の製造
前記段階６で収得した２−ブロモ−３−メトキシ−６−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（ＸＸＸＸＩＸ）（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（８２０μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、９０分間同じ温度で攪拌した。トリイソプロピルボラート（０．３０２ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で５分間攪拌した後に常温で９０分攪拌した。０℃に冷却してから５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加えて１０分間攪拌した後、少量の水を加えて抽出した。有機層を取り払ってから水層を２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ７に中和させた。水層で次の反応を行った。

実施例７−８：（ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メトキシ−６−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−［２,２’−ピリジン］−６−イル）カルバメート（ＬＩ）の製造
（３−メトキシ−６−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ボロン酸（Ｌ）反応液（１．０９ｍｍｏｌ）に２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステルイミドジカルボニックアシッド（３５８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（１．０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え、１,４−ジオキサンと３時間加熱還流させた。反応終結後に５０ｍｌの水と５０ｍｌのエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、１：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、白い固体の標題化合物１２０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、２３％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃）δ 8.42 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.89 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.77 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.02−4.10 （m, 2H）, 3.99 （s, 3H）, 3.80−3.95 （m, 2H）, 1.72 （s, 3H） 1.48 （s, 18H）。

実施例７−９：（６’−アセチル−３’メトキシ−［２,２’］ビピリジニル−６−イル）−イミドカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（ＬＩＩ）の製造
（ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メトキシ−６−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−［２,２’−ピリジン]−６−イル）カルバメート（ＬＩ）（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのアセトンと３３０μｌの水に溶解させた後、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、ＰＰＴＳ）（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、３：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、白い固体の標題化合物５５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、７３％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 8.56 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.79 （dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H）, 7.35 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 4.08 （s, 3H）, 2.70 （s, 3H）, 1.50 （s, 18H）。

実施例７−１０：［６’−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３’−メトキシ−［２,２’］ビピリジニル−６−イル−イミドカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（ＬＩＩＩ）の製造
（６’−アセチル−３’メトキシ−［２,２’］ビピリジニル−６−イル）−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（ＬＩＩ）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）に加え、２０時間還流攪拌させた。しかる後、３０ｍｌの水と３０ｍｌのエチルアセテートで抽出した。有機層を２回塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にろ過して溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート、１：１、ｖ／ｖ）に付して精製して、固体の標題化合物３８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、６７％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CD₃OD） δ 8.60 （s, 1H）, 8.40 （s, 1H）, 7.87 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 7.72−7.82 （m, 2H）, 7.20−7.32 （m, 1H）, 6.41 （d, J = 12.0 Hz, 1H）, 4.08 （s, 3H）, 3.16 （brs, 3H）, 2.99 （brs, 3H）, 1.47 （s, 18H）。

実施例７−１１：ｔｅｒｔ−ブチル−（６’−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）カルバメート（ＬＩＶ）の製造
［６’−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３’−メトキシ−［２,２’］ビピリジニル−６−イル−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（ＬＩＩＩ）（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのメタノールに溶解させた後、グアニジン塩酸塩（７．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と２５％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）（１８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間還流攪拌させた。反応終結後に溶媒を減圧濃縮してから少量の水を加え、４Ｍ塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ４に酸性化させた。生成された固体をフィルタにかけて、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行うことなく固体の標題化合物２２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、７０％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 9.89 （s, NH）, 8.64 （s, 1H）, 8.63 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 8.36 （d, J = 4.2 Hz, 1H）, 7.84 （dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H）, 7.82 （s, 1H）, 7.56 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.44 （d, J = 4.2 Hz, 1H）, 6.66 （s, NH2）, 4.04 （s, 3H）。

実施例７−１２：６'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,２’−ビピリジン]−３−オール（ＬＶ）の製造
ｔｅｒｔ−ブチル−（６’−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−メトキシ−［２,２’−ビピリジン］−６−イル）カルバメート（ＬＩＶ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（１０４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ（ｓｅａｌｅｄｔｕｂｅ）内で１７０℃、３０分攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加えてｐＨ７程度に中和させた後、３０ｍｌの水と３０ｍｌのエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行うことなく黄色い固体の標題化合物６．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、３３％）を得た。

製造例１：２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステルの製造

製造例１−１：４−クロロ−３−フルオロピリジンの製造
４−クロロ−３−フルオロピリジン塩酸塩（５０ｇ、０．２９８ｍｏｌ）を蒸留水（２００ｍＬ）に溶かした後、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を滴下して水溶液を塩基化した（ＰＨ＝１４）。しかる後、ジエチルエーテルで抽出後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥後に減圧濃縮させて、分離することなく次の反応に使用した。

製造例１−２：４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸の製造
−７８℃でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７４ｍＬ）に２,２,６,６,−テトラメチルピペリジン（４３０ｍｌ、０．３５７ｍｏｌ）を滴下した後、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２２０ｍｌ、０．３５７ｍｏｌ）を滴下してから３０分間攪拌した。前記製造例１−１で収得した４−クロロ−３−フルオロピリジンジエチルエテル溶液をゆっくり滴下した後、−７８℃、１時間で攪拌した。−７８℃で１時間反応溶液に二酸化炭素ガスを通過させた後、常温に温度を上げてから１時間攪拌した。水を添加して反応を終結させてからジエチルエーテルで有機層を分離した後、水層を、２Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨ２に酸度を調節した。しかる後、エチルアセテートで抽出し蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）で再結晶して、白い色の標題化合物（１３．０６ｇ、２５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 8.47 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.95 （m, 1H）。

製造例１−３：（４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３．０６ｇ、０．０７４ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３７０ｍＬ）に溶かした後、温度を０℃に下げた。トリエチルアミン（１５．５６ｍｌ、０．１１２ｍｏｌ）を滴下した後、常温で４０分間攪拌し、反溶溶液の温度を０℃に下げた。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（２４．０９ｍｌ、０．１１２ｍｏｌ）を滴下し、常温で１．５時間攪拌してから１８時間還流攪拌した。反応終結後にエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（２／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（５．５１ｇ、３０．０％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 9.76 （s, NH）, 8.15 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.51 （m, 1H）。

製造例１−４：２−（３−フルオロ−４−クロロピリジニル）−イミドカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステルの製造
（４−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をアセトニトリル（１１０ｍＬ）に溶かした後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）（７．３１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（９．６２ｇ、０．６７ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２０ｍｇ、０．００７ｍｏｌ）を添加した後、常温で１８時間攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（３／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（７．３６ｇ、９５．０％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 8.22 （d, J = 4.2 Hz, 1H）, 7.51 （m, 1H）, 1.43（m, 18H）。

製造例１−５：２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステルの製造
２−（３−フルオロ−４−クロロピリジニル）−イミドカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（７．３６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．７８ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４５０ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、ポタシウムアセテート（８．３３ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を添加した後、１８時間還流攪拌した。反応終結後にセライトろ過に付して固体を除去してから溶媒を減圧乾燥した。残留物をエチルアセテート／メタノール（１０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（２．０５ｇ、２２．０％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 8.28 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.58 （m, 1H）, 1.42（s, 18H）, 1.37（s, 12H）。

製造例２：４−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（ＬＸＩ）の製造

製造例２−１：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル及び４,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（ＬＶＩＩ）の製造
２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン（５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と蒸留水（１０ｍＬ）混合溶液に溶かした後、０℃に温度を下げた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６ｇ、０．０５０ｍｏｌ）をゆっくり添加した後、２４時間常温で攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物を少量のエチルアセテートとヘキサンで洗浄して、白い色の標題化合物（８．２８ｇ、９９．９％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 11.03（s, OH）,7.74 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 6.0 Hz, 1H）。

製造例２−２：１−（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン及び１−（４,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン（ＬＶＩＩＩ）の製造
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル及び４,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（８．２８ｇ、０．０４２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４０ｍＬ）に溶かした後、０℃に温度を下げた。３Ｍメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（４０ｍＬ）を添加した後、３時間常温で攪拌した。５Ｎ塩酸水溶液で反応を終結（ｐＨ＝２）させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基化した。エチルアセテートで抽出し蒸留水で洗浄してから硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート／ジクロロメタン（１０／２／３）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白い色の標題化合物（３．１５ｇ、３５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 11.79（s, OH）, 7.54 （m, 1H）, 7.42 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 2.70 （s, 3H）。

製造例２−３：１−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン（ＬＶＩＸ）の製造
１−（６−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン及び１−（４,６−ジブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．１５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（６．０４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）（１．８１ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）を添加した後、１８時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白い色の標題化合物（３．１８ｇ、９５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.77 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.30 （s, 3H）。

製造例２−４：１−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（ＬＸ）の製造
１−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．１８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）（１８．５３ｍＬ）に溶かした後、１８時間還流攪拌した。反応が終結した後、減圧乾燥によってＮ,Ｎ−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール（Ｎ,Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ、ＤＭＦＤＭＡ）を除去した後にエチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、茶色の標題化合物（３．５５ｇ、９０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.8−7.5（br, 1H）, 7.42 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.16 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 5.61（br, 1H）, 3.85 （s, 3H）。

製造例２−５：４−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（ＬＸＩ）の製造
１−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３．５５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かしてから、２５％ナトリウムメトキシド（８．５５ｍｌ、０．０３７ｍｏｌ）とグアニジン塩酸塩（１．７９ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を添加した後、１８時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（２．９８ｇ、８５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 8.31 （d, 1H）, 7.66（d, 1H）, 7.84 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.16 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 5.61（br, 1H）, 3.85 （s, 3H）。

実施例８：２’−アミノ−６'−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（ＬＸＩＩＩ）の製造

実施例８−１：６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’］ビピリジン−２’−イルアミン（ＬＸＩＩ）の製造
前記製造例２で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（８３０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、製造例１で収得した２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（１．０ｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエステル／蒸留水（１０ｍｌ／２ｍＬ）溶液に溶かしてから、炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ、６．８８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した後、１８時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物（２１０ｍｇ、３０．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 8.31 （d, J = 3.2 Hz, 1H）, 7.90 （dd, J = 2.4 Hz, J = 3.2Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 6.98（m, 1H）, 6.82 （d, J = 3.6Hz, 1H）, 3.87 （s, 3H）。

実施例８−２：２’−アミノ−６'−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−オール（ＬＸＩＩＩ）の製造
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’］ビピリジン−２’−イルアミン（ＬＸＩＩ）（２１０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（７９０ｍｇ、６．７２０ｍｍｏｌ）を混合して１７０℃で１時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和してエチルアセテート（ＥＡ）で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物（１７０ｍｇ、８５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 8.50 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.90 （d, J = 5.6Hz, 1H）, 7.83 （d, J = 3.2 Hz, 1H）, 7.59（dd, J = 3.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 5.6Hz, 1H）, 7.31 （br, 2H）, 7.12（m, 1H）。

実施例９：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（４−メトキシ−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（４．６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 13.54 （s, 1H）, 9.62 （s, 1H）, 8.47 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.93 （d, J = 9.6Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 12.6 Hz, 1H）, 7.64（d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.84（d, J = 9.6 Hz, 1H）。

実施例１０：２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミンを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（５．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 13.56 （s, 1H）, 9.66 （s, 1H）, 8.49 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.94 （d, J = 13.2Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.25 （br, 2H）, 6.85 （d, J = 13.2 Hz, 1H）。

実施例１１：６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,３'−ビピリジン]−５−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに３−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（８．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 13.81 （s, 1H）, 9.29 （s, 1H）, 8.58 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 8.48（m, 2H）. 8.11 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 7.70 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.50（m, 2H）, 7.29 （br, 2H）。

実施例１２：６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（７．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO）δ 13.99 （s, 1H）, 8.69 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 8.52（d, J = 7.8 Hz, 1H）. 8.20 （d, J = 13.2Hz, 1H）, 8.15 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.53 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.36 （br, 2H）。

実施例１３：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（３−メトキシ−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 13.66 （s, 1H）, 9.64（s, 1H）, 8.50 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.92（d, J = 8.8 Hz, 1H）. 7.65 （d, J = 4.8Hz, 1H）, 7.57（s, 1H）, 7.48 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.43 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.26 （m, 3H）, 6.80 （d, J = 8.0 Hz, 1H）。

実施例１４：６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１０．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CD₃OD） δ 8.55 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 8.49（d, J = 4.8 Hz, 1H）. 8.45 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 8.21 （m, 1H）, 8.02 （dd, J = 8.4 Hz, J = 9.6 Hz,, 1H）, 7.80 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 9.0 Hz, 1H）。

実施例１５：６−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりにＮ−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル]−２−フェニル−アセトアミドを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（７．９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 13.49 （s, 1H）, 8.44 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.73 （m, 1H）, 7.63（d, J = 8.8 Hz, 1H）. 7.56 （d, J = 5.2Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 8.8Hz, 1H）, 7.18（br, 2H）, 6.47 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 6.35 （d, J = 14.8 Hz, 1H）, 5.62 （s, 2H）。

実施例１６：６−（３−アミノフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）−エステル−イミドジカルボニックアシッドを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（５．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 13.62 （s, 1H）, 8.50 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.67 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.48 （d, J = 3.2 Hz, 1H）. 7.35 （s, 1H）, 7.25 （br, 2H）, 7.19 （d, J = 7.6Hz, 1H）, 7.11 （m, 1H）, 6.59 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 6.35 （d, J = 14.8 Hz, 1H）, 5.16 （s, 2H）。

実施例１７：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２７ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 13.63 （s, 1H）, 10.11 （s, 1H）, 8.48 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.89 （m, 1H）, 7.72 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.59 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 12.6 Hz, 1H）. 7.24 （br, 2H）, 6.76 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 6.65 （d, J = 19.8 Hz, 1H）。

実施例１８：６−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−フルオロ−３−［（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）−エステル−イミドジカルボニックアシッドを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 13.69 （s, 1H）, 8.48 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.56 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.45 （d, J = 13.2 Hz, 1H）. 7.25 （br, 2H）, 7.07 （m, 1H）, 6.97 （m, 1H）, 6.80 （m, 1H）。

実施例１９：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（５０．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 13.64 （s, 1H）, 10.16（s, 1H）, 8.49 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.94 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.90 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.77 （d, J = 6.0 Hz, 1H）. 7.41 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.25 （br, 2H）, 7.07 （m, 1H）。

実施例２０：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（２,３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１２．６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO） δ 13.71 （s, 1H）, 10.50（br, 1H）, 8.49 （d, J = 3.6 Hz, 1H）, 7.75 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.66 （m, 1H）, 7.59 （d, J = 5.2 Hz, 1H）. 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.28 （br, 2H）, 6.92 （m, 1H）。

実施例２１：２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−３',５−ジオールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−［３−ヒドロキシ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステルを用いることを除いては、実施例８と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.61 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.28 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.68 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.51 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 7.46 （s, 2H）, 7.15 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.13 （d, J = 5.6 Hz, 1H）, 5.96 （s, 2H）。

実施例２２：６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−（メチルアミノ）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−オールの製造

実施例７−８における２−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステルイミドジカルボニックアシッドの代わりに（２−クロロ−チアゾール−４−イル）−メチル−アミンを用いることを除いては、実施例７と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 9.04 （s, 1H）, 8.73 （d, J = 3.2 Hz, 1H）, 8.38 （d, J = 4.4 Hz, 1H）, 7.43 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.04 （s, 1H）, 6.71 （s, 2H）, 6.66 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 3.70 （s, 3H）。

実施例２３：６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６'−（メチルアミノ）−［２,２’−ビピリジン］−３−オールの製造

前記実施例７−１１で収得した副生物［６’−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’メトキシ−［２,２’］ビピリジニル−６−イル］−メチル−アミンを用いて、実施例７−１２と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（８．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CD₃OD） δ 14.88 （s, OH）, 8.69 （s, 1H）, 8.34 （s, 1H）, 8.32 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.70 （dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.30 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 6.81 （s, NH2）, 6.65 （s, NH2）, 6.61 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.48（s, 1H）。

製造例３：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−１：メチル３−ヒドロキシピコリネート（ＬＸＶ）の製造
３−ヒドロキシピコリン酸（５．０ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶かした後、硫酸（５．７５ｍＬ、１０７．８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下し、２４時間加熱還流した。常温に冷却後に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと蒸留水を添加して希釈した。６Ｎ水酸化ナトリウムで中和しジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（１／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（４．６２ｇ、８３％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 8.28 （dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H）, 7.38, （dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H）, 4.06 （s, 3H）。

製造例３−２：メチル６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリネート（ＬＸＶＩ）の製造
メチル３−ヒドロキシピコリネート（４．６２ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）を蒸留水（２００ｍＬ）に溶かした後、臭素水（１．７ｍＬ、３３．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、常温で４時間攪拌した。反応液をエチルアセテートで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（３／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（５．０７ｇ、７２％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 7.55 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.27 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 4.04 （s, 3H）。

製造例３−３：メチル６−ブロモ−３−メトキシピコリネート（ＬＸＶＩＩ）の製造
メチル６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリネート（５．０７ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（４．８３ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）（１．７７ｍＬ、２８．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間加熱還流した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させＥｔＯＡｃで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（３／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（４．１８ｇ、７８％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 7.57 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.26 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.95 （s, 3H）, 3.92 （s, 3H）。

製造例３−４：１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ブタン−１,３−ジオン（ＬＸＶＩＩＩ）の製造
メチル６−ブロモ−３−メトキシピコリネート（３．７９ｇ、１５．４０ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした後、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）（１．５２ｇ、２６．１８ｍｍｏｌｅ）と３０％ナトリウムメトキシド（３０％ＮａＯＭｅ）（３．８１ｍｌ、２０．０２ｍｍｏｌｅ）を添加してから常温で攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した。残留物を蒸留水で希釈してから２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）溶液で酸性化してジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン／エチルアセテート（１／１）に付して分離精製して、標題化合物（２．５１ｇ、６０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.52 （dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H）, 7.25 （dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H）, 6.43 （s, 1H）, 3.92 （s, 3H）, 2.18（s, 3H）。

製造例３−５：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造
１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ブタン−１,３−ジオン（２．５１ｇ、９．２２ｍｍｏｌｅ）とグアニジン炭酸塩（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１．８３ｇ、２０．２８ｍｍｏｌｅ）をエタノール（ＥｔＯＨ）で溶かした後、２０時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後に減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーエチルアセテート／メタノール（９／１）に付して分離精製して、標題化合物（６８０ｍｇ、２５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.48 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.24 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 6.93 （s, 1H）, 5.07（s, 2H）, 3.85 （s, 3H）, 2.39 （s, 3H）。

実施例２４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（ＬＸＸＩ）の製造

実施例２４−１：６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン（ＬＸＸ）の製造
前記製造例３で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（２．３４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、製造例１で収得した２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（５．２１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン／蒸留水（６ｍｌ／４ｍＬ）溶液に溶かした後、リン酸カリウム（５．４８ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（４５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した後、２４時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後にセライト（ｃｅｌｉｔｅ）ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィージメチルクロリド／メタノール（９／１）に付して分離精製して、標題化合物（１．９４ｇ、７５％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 7.89 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.76 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 6.97 （t, 1H）, 6.68 （s, 1H）, 6.56 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 3.82 （s, 3H）, 2.27 （s, 3H）。

実施例２４−２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（ＬＸＸＩ）の製造
６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン（ＬＸＸ）（１．９４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（１０ｇ）を混合し、１７０℃で１時間攪拌した。混合物を常温に冷却してから６Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和して生成された固体をろ過後に乾燥して、標題化合物（１．６７ｇ、９０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 2.36 （s, 3H）。

実施例２５：６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１５．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 13.77 （s, 1H）, 9.61 （s, 1H）, 7.93 （d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.84 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.54 （s, 1H）, 7.35 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.12 （s, 2H）, 6.84 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 2.36 （s, 3H）。

実施例２６：６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（９．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.14 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 2.36 （s, 3H）。

実施例２７：２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（４−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．１ｍｇ）を得た。

実施例２８：２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（２,３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 13.2 （s, 1H）, 7.60 （s, 1H）, 7.27 （m, 5H）, 5.07 （s, 2H）, 2.46 （s, 3H）。

実施例２９：２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.89 （t, 1H）, 7.69 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.49 （s, 1H）, 7.39 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.13 （s, 2H）, 6.76 （dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H）, 6.65 （dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H）, 2.36 （s, 3H）。

実施例３０：２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−オールの製造

製造例１で収得した化合物の代わりに２−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）−エステル−イミドジカルボニックアシッドを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 13.83 （s, 1H）, 7.80 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.55 （s, 1H）, 7.38 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.33 （s, 1H）, 7.18 （d, J= 7.8 Hz, 1H）, 7.11 （s, 2H）, 7.09 （t, 1H）, 6.58 （d, J= 6.0 Hz, 1H）15.084 （s, 2H）, 2.38 （s, 3H）。

製造例４：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに３−メチルブタン−２−オンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１．８ｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.31 （s, 1H）, 7.65 （d, J= 13.8 Hz, 1H）, 7.56 （d, J= 12.6 Hz, 1H）, 7.23 （br, 2H）, 3.76 （s, 3H）, 2.37 （m, 1H）, 1.02 （d, J= 10.8 Hz, 6H）。

実施例３１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例４で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−イソプロピルピリミジン−2−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（８．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 2.15 （m, 1H）, 0.99 （d, J = 8.4 Hz, 6H）。

製造例５：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.71 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 1H）, 3.89 （s, 3H）。

実施例３２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例５で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（８．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.82−7.80 （m, 2H）, 7.41 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.14 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.03 （s, 1H）, 6.82 （br, 2H）, 6.25 （br, 2H）, 3.70−3.68 （m, 4H）, 3.64−3.63 （m, 4H）。

製造例６：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタノンの製造

製造例６−１：１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
イソニペコチン酸（５．５１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶かした後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（（Ｂｏｃ）_２Ｏ）（７．３１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（９．６２ｇ、０．６７ｍｏｌ）を添加した後、常温で１８時間攪拌した。水を添加して反応を終結させた後にエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄してから硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（７．３６ｇ、９５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CD₃OD） δ 3.97 （m, 2H）, 2.88 （br, 2H）, 2.48 （m, 1H）, 1.88 （m, 2H）, 1.54 （m, 2H）, 1.44 （s, 9H）。

製造例６−２：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（６．５１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした後、１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（６．３１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．６２ｇ、０．６７ｍｏｌ）を添加した後、常温で１８時間攪拌した。水を添加して反応を終結させた後にジクロロメタンで抽出し、蒸留水で洗浄してから硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（５．３６ｇ、９５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 4.14 （m, 2H）, 3.71 （s, 3H）, 3.13 （s, 3H）, 2.79 （m, 5H）, 1.42 （s, 9H）。

製造例６−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた後、−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ）（７．７３ｍｌ、１０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、０℃で１時間攪拌した。２Ｎ塩酸水溶液で反応を終結後に６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でＰＨ＝１０に調節してからジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）処理後にろ過し溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（６．３６ｇ、９４．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 3.90 （m, 2H）, 2.98 （s, 2H）, 2.51 （s, 1H）, 2.15（s, 3H）, 1.67 （m, 4H）, 1.49 （s, 9H）。

製造例６−４：１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．２９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶解させた後、６Ｎ塩酸水溶液をゆっくり加えてから常温で１８時間攪拌した。溶媒を全て除去した後にアセトンを添加して生成された固体をろ過して、白色の標題化合物（４．３６ｇ、９５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 2.40 （s, 3H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

製造例６−５：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタノンの製造
１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩（４．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をギ酸（ｆｏｒｍｉｃａｃｉｄ）３０ｍｌとホルムアルデヒド（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）３０ｍｌに加え、１８時間還流攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した後に塩酸とアセトンを添加して生成された固体をろ過して、白色の標題化合物（６．３６ｇ、９５．０％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 2.80 （m, 2H）, 2.21 （s, 3H）, 2.16 （m, 1H）, 2.09 （s, 3H）, 1.94 （m, 2H）, 1.80 （m, 2H）, 1.63 （m, 2H）。

製造例７：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに製造例６−４で収得した１−（ピペリジン−４−イル）エタノンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.70 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

実施例３３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例７で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.80 （m, 2H）, 7.41 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.14 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.03 （s, 1H）, 6.82 （br, 2H）, 6.25 （br, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

製造例８：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに製造例６で収得した１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタノンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２１．７ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.71 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.88 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.49 （m, 2H）。

実施例３４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例８で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１１．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.74 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

実施例３５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１：１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エタノンの製造
製造例６−４で収得した１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩（６．０７ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（５．８３ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）（２．７７ｍＬ、２８．４１ｍｍｏｌ）を滴下して１８時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させＥｔＯＡｃで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をジメチルクロリド／メタノール（１０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（５．１８ｇ、７６％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 2.81 （m, 2H）, 2.24 （s, 3H）, 2.16 （m, 1H）, 2.09 （m, 2H）, 1.94 （m, 2H）, 1.80 （m, 2H）, 1.60 （m, 2H）, 1.48 （m, 3H）。

実施例３５−２：１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）プロパン−１,３−ジオンの製造
製造例３−３で収得したメチル６−ブロモ−３−メトキシピコリネート（４．７９ｇ、１５．４０ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした後、実施例３５−１で収得した１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エタノン（５．５２ｇ、１５．４２ｍｍｏｌｅ）と３０％ナトリウムメトキシド（３０％ＮａＯＭｅ）（４．８１ｍｌ、２０．０２ｍｍｏｌｅ）を添加してから常温で攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した。残留物を蒸留水で希釈してから２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）溶液で酸性化してジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン／エチルアセテート（１／１）に付して分離精製して、標題化合物（３．４１ｇ、６１％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.52 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.25 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.89 （s, 3H）, 2.81 （m, 2H）, 2.24 （s, 3H）, 2.16 （m, 1H）, 2.09 （m, 2H）, 1.94 （m, 2H）, 1.80 （m, 2H）, 1.60 （m, 2H）, 1.44 （m, 3H）。

実施例３５−３：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）プロパン−１,３−ジオン（３．４１ｇ、９．２２ｍｍｏｌｅ）とグアニジン炭酸塩（Ｇｕａｎｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２．７５ｇ、２０．２８ｍｍｏｌｅ）をエタノール（ＥｔＯＨ）に溶かした後、２０時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後に減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーエチルアセテート／メタノール（１０／１）に付して分離精製して、標題化合物（７５２ｍｇ、２８％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 7.50 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.25 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.24 （s 1H）, 6.84 （s 2H）, 3.89 （s, 3H）, 2.81 （m, 2H）, 2.24 （s, 3H）, 2.16 （m, 1H）, 2.09 （m, 2H）, 1.94 （m, 2H）, 1.80 （m, 2H）, 1.60 （m, 2H）, 1.45 （m, 3H）。

実施例３５−４：６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミンの製造
４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２．３４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、製造例１で収得した２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（５．２１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン／蒸留水（６ｍｌ／４ｍＬ）溶液に溶かした後、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）（５．４８ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（４５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加してから２４時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後にセライト（ｃｅｌｉｔｅ）ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィージメチルクロリド／メタノール（９／１）に付して分離精製して、標題化合物（１．９４ｇ、７５％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.74 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 3H）。

実施例３５−５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造
６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン（３．８８ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（２０ｇ）を混合し、１７０℃で１時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後に６Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で中和して生成された固体をろ過してから乾燥して、標題化合物（３．３４ｇ、８９％）を得た。

実施例３６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１におけるヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１４．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.51 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 3H）。

実施例３７：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１におけるヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに２−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ（Ｉ）ＣＨ_３）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２７．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.75 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 6H）。

製造例９：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに１−（１−メチルピペリジン−３−イル）エタノンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（４５．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.74 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.14 （s, 2H）, 3.88 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.48 （m, 2H）。

実施例３８：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例９で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.74 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

実施例３９：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩の代わりに１−（ピペリジン−３−イル）エタノンを用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２１．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.74 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）, 1.21 （m, 3H）。

実施例４０：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−（ピペリジン−３−イル）エタノンと１−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｉ）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）, 1.20 （m, 3H）。

実施例４１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−（ピペリジン−３−イル）エタノンと２−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ（Ｉ）ＣＨ_３）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３２．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.75 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.22 （m, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.42 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）, 1.20 （m, 9H）。

製造例１０：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンの製造

製造例６−３におけるメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドを用いることを除いては、製造例６と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３．５ｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 3.10 （m, 2H）, 2.48 （m, 4H）, 2.35 （s, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.23 （t, 3H）。

製造例１１：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに製造例１０で収得した１−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２６．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 7.84 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 3.84 （s, 3H）, 3.10 （m, 2H）, 2.48 （s, 3H）, 2.56 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）。

実施例４２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例１１で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１１．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 3.10 （m, 2H）, 2.48 （s, 3H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）。

実施例４３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩の代わりに１−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンを用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（４２．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.12 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 3.03 （m, 2H）,2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 2.48 （t, 3H）。

実施例４４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンと１−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ_３ＣＨ_３Ｉ）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（４４．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.12 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.45 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 3.82 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 3.03 （m, 2H）,2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.45 （t, 3H）。

実施例４５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンと２−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ（Ｉ）ＣＨ_３）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（５４．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.12 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.46 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.18 （t, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 2.54 （m, 1H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.15 （d, 6H）。

製造例１２：１−（１−メチルピペリジン−３−イル）プロパン−１−オンの製造

製造例６−１におけるイソニペコチン酸と製造例６−３におけるメチルマグネシウムブロミドの代わりにニペコチン酸とエチルマグネシウムブロミドを用いることを除いては、製造例６と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２．８ｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 3.11 （m, 2H）, 3.24 （m, 2H）, 2.48 （m, 3H）, 2.35 （s, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.23 （t, 3H）。

製造例１３：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに製造例１２で収得した１−（１−メチルピペリジン−３−イル）プロパン−１−オンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１．４２ｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 7.44 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 3.83 （s, 3H）, 3.12 （m, 2H）, 2.48 （s, 3H）, 2.56 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.28 （m, 2H）。

実施例４６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−３−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例１３で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３３．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 7.86 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 3.24 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 2.53 （s, 3H）, 2.48 （m, 3H）, 2.35 （s, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）。

実施例４７：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−（ピペリジン−３−イル）プロパン−１−オンと１−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ_３ＣＨ_３Ｉ）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１８．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.13 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 3.23 （m, 2H）, 2.35 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 2.48 （m, 3H）, 2.35 （m, 2H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.23 （t, 3H）。

実施例４８：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−１における１−（ピペリジン−４−イル）エタノン塩酸塩とヨードエタン（ＣＨ_３ＣＨ_２Ｉ）の代わりに１−（ピペリジン−３−イル）プロパン−１−オンと２−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ（Ｉ）ＣＨ_３）を用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.11 （s, 1H）, 7.85 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.13 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 3.14 （m, 2H）, 2.54 （m, 1H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.15 （d, 6H）。

製造例１４：１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ブタン−１−オンの製造

製造例１４−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブタノイルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
製造例６−３におけるメチルマグネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネシウムブロミドを用いることを除いては、製造例６−３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１０．５ｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 3.76 （m, 2H）, 2.98 （s, 2H）, 2.84 （s, 2H）, 2.51 （s, 1H）, 2.24 （m, 2H）, 2.15 （m, 2H）, 1.67 （m, 3H）, 1.49 （s, 9H）。

製造例１４−２：１−（ピペリジン−４−イル）ブタン−１−オン塩酸塩の製造
製造例６−４におけるｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−ブタノイルピペリジン−１−カルボキシレートを用いることを除いては、製造例６−４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（５．０７ｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 3.86 （m, 2H）, 2.78 （s, 2H）, 2.84 （s, 2H）, 2.51 （s, 1H）, 2.24 （m, 4H）, 1.45 （m, 3H）。

製造例１４−３：１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ブタン−１−オンの製造
製造例１４−２で収得した１−（ピペリジン−４−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（２．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（２．０８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（ＣＨ_３ＣＨ（Ｉ）ＣＨ_３）（０．９９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して１８時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させＥｔＯＡｃで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をジメチルクロリド／メタノール（１０／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（２．０９ｇ、８１％）を得た。

¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 3.88 （m, 2H）, 3.79 （m, 2H）, 2.84 （m, 2H）, 2.51 （m, 3H）, 2.31 （m, 1H）, 2.24 （m, 4H）, 1.45 （m, 3H）, 1.24（d, 6H）。

実施例４９：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチル−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−２における１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エタノンの代わりに製造例１４で収得した１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ブタン−１−オンを用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２１．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, MeOD−d₄） δ 10.0 （s, 1H）, 8.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.26 （m, 1H）, 3.08 （m, 2H）, 2.93 （m, 3H）, 2.74 （m, 1H）, 2.24 （m, 2H）, 2.00 （m, 2H）, 1.62 （m, 2H）, 1.25 （t, 3H）, 1.04 （d, 6H）。

製造例１５：１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ペンタン−１−オンの製造

製造例１４−１におけるプロピルマグネシウムブロミドの代わりにブチルマグネシウムクロリドを用いることを除いては、製造例１４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１０．８ｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, MeOD−d₄） δ, 3.43 （m, 2H）, 3.27 （m, 2H）, 3.15 （m, 4H）, 2.27 （m, 3H）, 1.92 （m, 2H）, 1.34 （m, 6H）, 0.71 （m, 3H）。

実施例５０：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例３５−２における１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エタノンの代わりに製造例１５で収得した１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ペンタン−１−オンを用いることを除いては、実施例３５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３２．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, MeOD−d₄） δ 10.1 （s, 1H）, 8.01 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.26 （m, 1H）, 3.08 （m, 2H）, 2.93 （m, 3H）, 2.74 （m, 1H）, 2.52 （m, 1H）, 2.24 （m, 2H）, 2.00 （m, 2H）, 1.63 （m, 2H）, 1.23 （t, 3H）, 1.02 （d, 6H）。

実施例５１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（ＬＸＸＶＩ）の製造

実施例５１−１：エチル３−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（ＬＸＸＩＩ）の製造
製造例３−３で得たメチル６−ブロモ−３−メトキシピコリネート（４．１８ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却しカリウムターシャリーブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）を滴下した。常温で２時間攪拌してから蒸留水と酢酸（５ｍＬ）を滴下して１０分攪拌した。反応液をエチルアセテートで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（２／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（３．４１ｇ、６６％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 7.58 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.18 （q, J = 7.2 Hz, 2H）, 4.05 （s, 2H）, 3.93 （s, 3H）, 1.25 （t, J = 7.2 Hz, 3H）。

実施例５１−２：２−アミノ−６−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（ＬＸＸＩＩＩ）の製造
エチル３−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３−オキソプロパノエート（３．４１ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶かした後、グアニジン炭酸塩（ｇｕａｎｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２．６４ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を滴下して２４時間加熱還流した。常温に冷却してから減圧下で蒸発濃縮させた。残留物を蒸留水で希釈した。Ｃｏｎｃ．ＨＣｌで中和して生成された固体をろ過して、標題化合物（３．４７ｇ、１００％）を得た。

実施例５１−３：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（ＬＸＸＩＶ）の製造
２−アミノ−６−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−４−（１Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、３３６．５８μｍｏｌ）をアセトニトリル（３．３６ｍＬ）に溶かした後、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（１９３．５２ｍｇ、４３７．５５μｍｏｌ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７５．５μＬ、５０４．８６μｍｏｌ）を滴下して常温で１０分間攪拌した。反応液にモルホリン（４４．４３μＬ、５０４.８６μｍｏｌ）を滴下して常温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテートで希釈してから、蒸留水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された残留物をジクロロメタン／メタノール（１５／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、標題化合物（９８ｍｇ、８０％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOH−d₄） δ 7.77 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.36 （s, 1H）, 4.09 （s, 3H）, 3.88 （m, 4H）, 3.79 （m, 4H）。

実施例５１−４：６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン（ＬＸＸＶ）の製造
４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（１５７．９１ｍｇ、４３１．２１μｍｏｌ）、製造例１で収得した２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（３７８ｍｇ、８６２．４２μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かした後、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）（２７４．６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を溶かした蒸留水（２ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（２４．９４ｍｇ、２１．５６μｕｍｏｌ）を滴下した。混合液を２４時間加熱還流し冷却して減圧下で蒸発濃縮した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された残留物をエチルアセテート／ヘキサン（６／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、標題化合物（４７ｍｇ、２７％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.88 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.78 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 8.4 Hz, 1H） 6.99 （t, J = 6.0 Hz, 1H）, 6.23 （m, 5H）, 3.85 （s, 3H）, 3.65 （m, 4H）, 3.53 （m, 4H）。

実施例５１−５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（ＬＸＸＶＩ）の製造
６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−２’−アミン（１２０ｍｇ、３０１．９５μｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（５２３．４１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ（ｓｅａｌｅｄｔｕｂｅ）内で１７０℃、３０分攪拌した。混合物を常温に冷却してから２ＮＮａＯＨ溶液で中和して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物（７２ｍｇ、６２％）を得た。

実施例５２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例５２−１：６−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルピリミジン−２,４−ジアミン（ＬＸＸＩＶ）の製造
前記実施例５１−２で収得した２−アミノ−６−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３６．５ｍＬ）に溶かした後、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（７７４．０９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（６０４.１μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で１０分間攪拌した。ジメチルアミン塩酸塩（ＤｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅＨＣｌ）（１６４．６９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、常温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテートで希釈してから、蒸留水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された残留物をジクロロメタン/メタノール（１５／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、標題化合物（４３６ｍｇ、９９％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.92 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.16 （s, 1H）, 4.04 （s, 3H）, 3.31 （s, 6H）。

実施例５２−２：６−（２’−アミノ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−６−イル）−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルピリミジン−２,４−ジアミン（ＬＸＸＶ）の製造
６−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルピリミジン−２,４−ジアミン（２１４．４９ｍｇ、６６１．６５μｍｏｌ）、製造例１で収得した２−［３−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−イミドジカルボニックアシッド−１,３−ビス（１,１−ジメチルエチル）エステル（５８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶かした後、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）（４２１．３４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を溶かした蒸留水（３ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（３８．２６ｍｇ、３３．０８μｍｏｌ）を滴下した。混合液を２４時間加熱還流し冷却してから減圧下で蒸発濃縮した。反応液を蒸留水とジクロロメタンで希釈してから、生成された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物（９６ｍｇ、４１％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.93 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.74 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.03 （t, J = 4.8 Hz, 1H）, 6.59 （s, 2H）, 6.41 （s, 1H）, 6.28 （s, 2H）, 3.90 （s, 3H）, 3.08 （s, 6H）。

実施例５２−３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール（ＬＸＸＶＩ）の製造
６−（２’−アミノ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−６−イル−Ｎ４,Ｎ４−ジメチルピリミジン−２,４−ジアミン（９６ｍｇ、２７０．１３μｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（９３６．５ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ（ｓｅａｌｅｄｔｕｂｅ）内で１７０℃、２時間攪拌した。混合物を常温に冷却してから２ＮＮａＯＨ溶液で中和して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物（２２ｍｇ、２４％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.82 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.12 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 6.94 （s, 1H）, 6.72 （br, 2H）, 6.25 （br, 2H）, 3.11 （s, 6H）。

実施例５３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例５２−１におけるジメチルアミン塩酸塩の代わりに４−メチルピペラジンを用いることを除いては、実施例５２と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.84−7.82 （m, 2H）, 7.44 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.19 （t, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.10 （s, 1H）, 6.94 （br, 2H）, 6.30 （br, 2H）, 3.47 （m, 4H）, 3.06 （m, 4H）, 2.79 （s, 3H）。

実施例５４：６−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

実施例５４−１：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリミジン−２−アミンの製造
前記実施例５１−２で収得した２−アミノ−６−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、３３６．５８ｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）（１５３．３３ｍｇ、６７３．１５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．８２μＬ、６７３．１５μｍｏｌ）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）（３１３．７２μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下して４時間加熱還流した後、常温に冷却した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、６Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。ジクロロメタンで抽出してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（２６ｍｇ、２４％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.72 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.28 （br, 2H）, 6.93 （s, 1H）。

実施例５４−２：４−クロロ−６−（５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−６−イル）ピリミジン−２−アミンの製造
４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−６−クロロピリミジン−２−アミン（２６ｍｇ、８２．３９μｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ）（１２．１５ｍｇ、９８．８７μｍｏｌ）をジオキサン（３００μＬ）に溶かした後、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）（５２．４７ｍｇ、２４７.１８μｍｏｌ）を溶かした蒸留水（１００μＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（４．７６ｍｇ、４．１２μｍｏｌ）を滴下した。混合液を２４時間加熱還流し冷却し、減圧下で蒸発濃縮した。反応液を蒸留水とジクロロメタンで希釈してから、生成された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄乾燥して、標題化合物（７．６ｍｇ、２９％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOD−d₄） δ 8.60 （m, 2H）, 8.16 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 8.10 （m, 2H）, 7.74 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.15 （s, 1H）, 3.98 （s, 3H）。

実施例５４−３：６−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造
４−クロロ−６−（５−メトキシ−［２,４’−ビピリジン］−６−イル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、６３．７４μｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（ＰｙｒｉｄｉｎｅＨＣｌ）（７３．６６ｍｇ、６３７．４５ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ（ｓｅａｌｅｄｔｕｂｅ）内で１７０℃、３時間攪拌した。混合物を常温に冷却してから２ＮＮａＯＨ溶液で中和して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物（６ｍｇ、３１％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.64 （m, 2H）, 8.16 （d, J = 5.4 Hz, 2H）, 8.05 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.97 （s, 1H）。

製造例１６：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例２−２における３Ｍメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液の代わりに３Ｍエチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶液を用いることを除いては、製造例２と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（４．１ｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOH−d₄） δ 7.77 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.36 （s, 1H）, 3.87 （s, 3H）, 2.45 （s, 3H）。

実施例５５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例１６で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（８.４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CD₃OD） δ 8.32 （s, 1H）, 8.01 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.78 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.41 （t, 1H）, 2.64 （s, 3H）。

製造例１７：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−エチルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例２−２における３Ｍメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液の代わりに３Ｍプロピルマグネシウムブロミドジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶液を用いることを除いては、製造例２と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（４５１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOH−d₄） δ 7.76 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.36 （s, 1H）, 3.87 （s, 3H）, 2.89 （m, 2H）, 0.73 （t, 3H）。

実施例５６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例１７で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−エチルピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１８．９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.32 （s, 1H）, 7.85 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.79 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.78 （s, 2H）, 6.78 （m, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 2.85 （m, 2H）, 1.04（t, 3H）。

製造例１８：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−プロピルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例２−２における３Ｍメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液の代わりに３Ｍブチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶液を用いることを除いては、製造例２と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.27 （s, 1H）, 7.51 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.85 （s, 3H）, 2.85 （m, 2H）, 1.44 （m, 2H）, 1.04（t, 3H）。

実施例５７：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例１８で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−プロピルピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（６．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 13.93 （s, 1H）, 8.27 （s, 1H）, 7.51 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 6.98 （s, 2H）, 6.78 （m, 1H）, 6.25 （s, 2H）, , 2.85 （m, 2H）, 1.44 （m, 2H）, 1.04（t, 3H）。

製造例１９：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−イソプロピルピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例２−２における３Ｍメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液の代わりに３Ｍイソブチルマグネシウムクロリドジエチルエーテル（Ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）溶液を用いることを除いては、製造例２と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.11 （s, 1H）, 7.54 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.42 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.27 （m, 2H）, 1.04（d, 6H）。

実施例５８：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例１９で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５−イソプロピルピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２１．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 13.12 （s, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 7.51 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 6.98 （s, 2H）, 6.78 （m, 1H）, 6.25 （s, 2H）, , 3.26 （m, 2H）, 1.11（d, 6H）。

製造例２０：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（ＬＸＩＸ）の製造

製造例３−４におけるアセトンの代わりに製造例６で収得した１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタノンを用い、製造例３−５におけるグアニジンの代わりに１−メチルグアニジンを用いることを除いては、製造例３と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３３１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 7.56 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.38 （s, 2H）, 7.32 （t, 1H）, 3.48 （s, 3H）, 3.10 （m, 2H）, 2.48 （s, 3H）, 2.42 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.14 （m, 2H）, 1.28 （m, 2H）。

実施例５９：２’−アミノ−３’−フルオロ−６−（２−（メチルアミノ）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例２０で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（２９．９ｍｇ）を得た。

製造例２１：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５,６−ジメチルピリミジン−２−アミンの製造

製造例２１−１：１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルブタン−１,３−ジオンの製造
製造例３−４で収得した１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ブタン−１,３−ジオン（１５．４１ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）（１６．８８ｇ、１３５．６３ｍｍｏｌ）とヨードメタン（ＣＨ_３Ｉ）（４．５６ｍＬ、９０．４２ｍｍｏｌ）を滴下して１８時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させＥｔＯＡｃで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン／エチルアセテート（３／１）でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物（１５．１８ｇ、６７％）を得た。

¹H NMR （600 MHz, CDCl₃） δ 7.57 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.26 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.95 （s, 3H）, 2.85 （s, 3H）, 2.45 （s, 3H）。

製造例２１−２：４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５,６−ジメチルピリミジン−２−アミンの製造
製造例３−４で収得した化合物の代わりに製造例２１−１で収得した１−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルブタン−１,３−ジオンを用いることを除いては、製造例３−５と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３．１２ｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.80 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.38 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 3.95 （s, 3H）, 2.85 （s, 3H）, 2.45 （s, 3H）。

実施例６０：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールの製造

製造例３で収得した化合物の代わりに製造例２１で収得した４−（６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−５,６−ジメチルピリミジン−２−アミンを用いることを除いては、実施例２４と同じ方法で黄色い固体の標題化合物（３４．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.94 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.90 （d, J= 8.4 Hz, 1H）, 7.54 （m, 1H）, 7.11 （m, 1H）, 6.96 （s, 2H）, 6.79 （s, 2H）, 2.44 （s, 3H）, 2.22 （s, 3H）。

実施例６１：２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール三塩酸塩の製造

実施例１で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（４．６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.56 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 8.49 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.39 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 5.2 Hz 1H）, 7.79 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.97（br, 7H）。

実施例６２：２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールシュウ酸塩の製造

実施例１で収得した化合物をシュウ酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（３．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.57 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 8.47 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.39 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 5.2 Hz 1H）, 7.79 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.4 Hz, 1H）。

実施例６３：２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールマロン酸塩の製造

実施例１で収得した化合物をマロン酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（４．９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.57 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 8.47 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 8.39 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.86 （d, J = 5.2 Hz 1H）, 7.79 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.17 （s, 2H）。

実施例６４：２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール硫酸塩の製造

実施例１で収得した化合物を硫酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（３．２ｍｇ）を得た。

実施例６５：２’−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールシュウ酸塩の製造

実施例１０で収得した化合物をシュウ酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１．９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 13.55 （s, 1H）, 9.66 （s, 1H）, 8.48 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.94 （d, J = 13.2Hz, 1H）, 7.89 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.65 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 13.2 Hz, 1H）, 7.25 （br, 2H）, 6.85 （d, J = 13.2 Hz, 1H）。

実施例６６：２’−アミノ−６'−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例８で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（５８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 14.10 （s, 1H）, 8.55 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 8.03 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.61 （m, 2H）, 7.46 （m, 3H）。

実施例６７：２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩の製造

実施例８で収得した化合物を酢酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 14.11 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.60 （m, 2H）, 7.45 （m, 3H）, 2.12 （s, 3H）。

実施例６８：２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールシュウ酸塩の製造

実施例８で収得した化合物をシュウ酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１２．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 14.10 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.59 （m, 2H）, 7.45 （m, 3H）。

実施例６９：２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール二マロン酸塩の製造

実施例８で収得した化合物をマロン酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（９．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 14.11 （s, 1H）, 8.53 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 8.01 （d, J = 12.6Hz, 1H）, 7.88 （d, J = 9.6 Hz, 1H）, 7.60 （m, 2H）, 7.45 （m, 3H）, 3.12 （s, 3H）。

実施例７０：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール二塩酸塩の製造

実施例１７で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１０．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO） δ 10.18（s, 1H）, 8.05 （s, 1H）, 7.89 （m, 1H）, 7.77 （m, 1H）, 7.68 （m, 1H）, 7.46 （m, 1H）, 6.77 （d, J = 7.8Hz, 1H）, 6.67 （d, J = 13.2 Hz, 1H）。

実施例７１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例２４で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１０．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 7.84 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.48 （m, 2H）, 7.20 （br, 2H）, 7.13 （t, 1H）, 6.28 （br, 2H）, 2.38 （s, 3H）。

実施例７２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例５１で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２０３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOD−d₄） δ 8.17 （dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H）, 7.82 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.77 （t, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.70 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.65 （s, 1H）, 4.06 （m, 2H）, 3.82−3.76 （m, 6H）。

実施例７３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩の製造

実施例５１で収得した化合物を酢酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２０３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOD−d₄） δ 7.84 （dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H）, 7.78 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.34 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.26 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.23 （s, 1H）, 3.78−3.72 （m, 8H）, 1.99 （s, 3H）。

実施例７４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例５２で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２４２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.04 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.95 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.12 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 6.94 （s, 1H）, 6.72 （br, 2H）, 6.25 （br, 2H）, 3.41 （s, 6H）。

実施例７５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール五塩酸塩の製造

実施例５３で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（４８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.04 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.87 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.73 （m, 1H）, 7.63 （m, 1H）, 7.34 （s, 1H）, 3.72 （m, 4H）, 3.56 （m, 2H）, 3.13 （m, 2H）, 2.81 （s, 3H）。

実施例７６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩の製造

実施例５３で収得した化合物を酢酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（３２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, MeOD−d₄） δ 7.94 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.58 （m, 1H）, 7.37 （m, 1H）, 7.22 （s, 1H）, 3.53−3.37 （m, 6H）, 3.18 （m, 2H）, 2.81 （s, 3H）。

実施例７７：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３４で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（３２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.04 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.81 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.84 （m, 2H）, 1.40 （m, 2H）。

実施例７８：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール二酢酸塩の製造

実施例３４で収得した化合物を酢酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（３１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.05 （d, J = 9.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.22 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.98 （s, 2H）, 1.85 （m, 2H）, 1.49 （m, 2H）。

実施例７９：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールシュウ酸塩の製造

実施例３４で収得した化合物をシュウ酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.05 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

実施例８０：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールマロン酸塩の製造

実施例３４で収得した化合物をマロン酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.05 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.22 （br, 2H）, 6.13 （s, 2H）, 4.02 （s, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.53 （m, 2H）。

実施例８１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例３１で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（４５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 8.02 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.92 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.56 （s, 1H）, 7.48 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 2.15 （m, 1H）, 0.97 （d, J = 8.4 Hz, 6H）。

実施例８２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール二酢酸塩の製造

実施例３１で収得した化合物を酢酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２８．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.13 （s, 1H）, 8.21 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.99 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.54 （s, 1H）, 7.52 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.48 （s, 2H）, 7.32 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 2.15 （m, 1H）, 1.28 （d, J = 8.0 Hz, 6H）。

実施例８３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３３で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１２．５ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 7.80 （m, 2H）, 8.00 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.54 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.32 （s, 1H）, 6.99 （br, 2H）, 6.25 （br, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.51 （m, 2H）。

実施例８４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩の製造

実施例３３で収得した化合物を酢酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（９．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （m, 2H）, 7.59 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.52 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 1H）, 6.82 （br, 2H）, 6.25 （br, 2H）, 3.89 （s, 3H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.22 （m, 2H）。

実施例８５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例３２で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（８．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （m, 2H）, 7.55 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.44 （t, J = 5.4 Hz, 1H）, 7.03 （s, 1H）, 6.82 （s, 2H）, 6.33 （sr, 2H）, 3.70 （m, 4H）, 3.65 （m, 4H）。

実施例８６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３５で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.81 （br, 2H）, 222 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （m, 3H）, 2.43 （m, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.54 （m, 3H）。

実施例８７：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３６で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.01 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.65 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.51 （br, 2H）, 7.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.51 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （m, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.23 （m, 3H）。

実施例８８：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３７で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１１．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.01 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.54 （br, 2H）, 7.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （m, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 6H）。

実施例８９：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３８で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（９．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.04 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.55 （br, 2H）, 7.13 （br, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.43 （s, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）。

実施例９０：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例３９で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（９．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.32 （br, 2H）, 7.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （m, 1H）, 1.85 （m, 2H）, 1.50 （m, 2H）, 1.21 （t, 3H）。

実施例９１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４０で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.03 （d, J = 9.04 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.52 （br, 2H）, 7.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.64 （m, 2H）, 2.43 （m, 1H）, 1.85 （m, 4H）, 1.50 （m, 4H）, 1.20 （t, 3H）。

実施例９２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４１で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２５．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.03 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.64 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.62 （m, 2H）, 7.13 （s, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.42 （s, 1H）, 1.85 （m, 4H）, 1.50 （m, 4H）, 1.20 （m, 9H）。

実施例９３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４２で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２８．９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 14.00 （s, 1H）, 8.04 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.67 （s, 1H）, 754 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.33 （s, 2H）, 7.30 （t, 1H）, 6.25 （s, 1H）, 3.10 （m, 2H）, 2.48 （s, 3H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.84 （m, 2H）。

実施例９４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４３で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（４２．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.77 （s, 1H）, 7.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.32 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.25 （s, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 3.03 （m, 2H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.24 （t, 3H）。

実施例９５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４４で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（４５．９ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.67 （s, 1H）, 7.44 （d, J = 8.6 Hz, 1H）, 7.35 （s, 2H）, 7.12 （t, 1H）, 6.65 （s, 2H）, 3.82 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 3.03 （m, 2H）,2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.45 （t, 3H）。

実施例９６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４５で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（８４．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） 8.04 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.54 （d, J = 6.4 Hz, 1H）, 7.52 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.38 （s, 2H）, 7.18 （t, 1H）, 6.35 （s, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 2.54 （m, 1H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.15 （d, 6H）。

実施例９７：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−３−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４６で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２８．１ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.03 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.81 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.56 （s, 1H）, 7.51 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.13 （t, 1H）, 7.01 （s, 1H）, 3.24 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 2.53 （s, 3H）, 2.48 （m, 3H）, 2.35 （s, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.23 （m, 2H）。

実施例９８：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４７で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（３３．６ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.03 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.80 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.47 （s, 1H）, 7.45 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.18 （s, 2H）, 7.13 （t, 1H）, 7.01 （s, 1H）, 3.23 （m, 2H）, 2.35 （m, 2H）, 3.10 （m, 2H）, 2.48 （m, 3H）, 2.35 （m, 2H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.23 （t, 3H）。

実施例９９：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４８で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２１．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （400 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.54 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.50 （s, 1H）, 7.48 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.28 （s, 2H）, 7.23 （t, 1H）, 7.02 （s, 1H）, 3.14 （m, 2H）, 2.54 （m, 1H）, 2.36 （s, 3H）, 2.35 （m, 3H）, 2.06 （m, 2H）, 1.91 （m, 2H）, 1.08 （d, 6H）。

実施例１００：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例５５で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２２．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.02 （s, 1H）, 8.01 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.78 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.49 （d, J = 9.0 Hz, 1H）, 7.41 （t, 1H）, 2.45 （s, 3H）。

実施例１０１：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例６０で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１８．７ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.03 （d, J= 9.0 Hz, 1H）, 7.90 （d, J= 8.4 Hz, 1H）, 7.57 （m, 1H）, 7.54 （m, 1H）, 7.23 （s, 2H）, 7.01 （s, 2H）, 2.49 （s, 3H）, 2.25 （s, 3H）。

実施例１０２：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例５６で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１３．０ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 10.0 （s, 1H）, 8.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.61 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.24 （m, 1H）, 3.43 （m, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.21 （m, 1H）, 1.94 （m, 2H）, 0.92 （m, 3H）。

実施例１０３：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例５７で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２８．４ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 10.0 （s, 1H）, 8.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.84 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.65 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.26 （m, 1H）, 3.44 （m, 2H）, 3.14 （m, 2H）, 2.21 （m, 3H）, 1.94 （m, 2H）, 0.92 （m, 3H）。

実施例１０４：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩の製造

実施例５８で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（２２．２ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 8.62 （s, 1H）, 8.04 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.87 （d, J = 6.0 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.27 （m, 1H）, 2.92 （m, 1H）, 1.14 （d, J = 6.4 Hz, 6H）。

実施例１０５：２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチル−６−（１−イソプロピルピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例４９で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（６５．３ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 9.98 （s, 1H）, 8.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.67 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.26 （m, 1H）, 3.43 （m, 2H）, 3.27 （m, 2H）, 3.15 （m, 4H）, 2.27 （m, 3H）, 1.92 （m, 2H）, 1.34 （d, J = 6.4 Hz, 6H）, 0.71 （m, 3H）。

実施例１０６：２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩の製造

実施例５０で収得した化合物を塩酸と反応させて、黄色い固体の標題化合物（１８．８ｍｇ）を得た。

¹H NMR （600 MHz, DMSO−d₆） δ 10.0 （s, 1H）, 8.01 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.85 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 7.66 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.26 （m, 1H）, 3.44 （m, 2H）, 3.28 （m, 2H）, 3.14 （m, 4H）, 2.21 （m, 3H）, 1.93 （m, 2H）, 1.34 （d, J = 6.4 Hz, 6H）, 0.95 （m, 3H）。

実験例１：ＣＤＫ酵素の活性抑制の確認
本発明に係る化合物がＣＤＫアイソタイプ（ｉｓｏｔｙｐｅ）であるＣＤＫ1、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６の活性を抑制するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

前記実施例で収得した化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭの濃度で溶解させて試料化合物を用意した。用意された試料化合物を２００ｎＭ、５０ｎＭ、１．５ｎＭ、３．１３ｎＭ、０．７８ｎＭ、０．２ｎＭに希釈して酵素反応にそれぞれ付した。

ＣＤＫ酵素反応は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴを含む緩衝溶液で行い、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６酵素はルクミリポア社（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）で販売するＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎＢ、ＣＤＫ２／ｃｙｌｃｉｎＥ、ＣＤＫ５／ｐ２５、ＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎＤ３酵素を用い、ＣＤＫ４はシグナルケム社（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、アメリカ）で販売するＣＤＫ４／ｃｙｃｌｉｎＤ１酵素を用いた。ＣＤＫ１の場合、緩衝溶液に１０ｎＭのＣＤＫ１／ｃｙｃｌｉｎＢと０．１２５ｍｇ／ｍｌのｈｉｓｔｏｎｅＨ１（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）基質を入れ、１０μＭのＡＴＰを添加して反応を行った。ＣＤＫ２の場合、緩衝溶液に１０ｎＭのＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎＥと０．１２５ｍｇ／ｍｌのｈｉｓｔｏｎｅＨ１基質を入れ、１０μＭのＡＴＰを添加して反応を行い、ＣＤＫ５の場合も緩衝溶液に１０ｎＭのＣＤＫ５／ｐ２５と０．１２５ｍｇ／ｍｌのｈｉｓｔｏｎｅＨ１基質を入れ、１０μＭのＡＴＰを添加して反応を行った。ＣＤＫ４の場合は、緩衝溶液に２０ｎＭのＣＤＫ４／ｃｙｃｌｉｎＤ１と０．１２５ｍｇ／ｍｌのＲｂタンパク質（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を入れ、１０μＭのＡＴＰを添加して反応を行い、ＣＤＫ６の場合は、緩衝溶液に５０ｎＭのＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎＤ３と０．１２５ｍｇ／ｍｌのｈｉｓｔｏｎｅＨ１基質を入れ、１０μＭのＡＴＰを添加して反応を行った。それぞれの酵素反応は３０℃で６０分間行ない、それにより生成されたＡＤＰの量をＡＤＰ−Ｇｌｏｋｉｎａｓｅａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、アメリカ）キットを利用して発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）をさせた後、ＶｉｃｔｏｒＸ４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）装備で測定した。各酵素の抑制効果は、試料化合物のない状態での発光（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）値に対する試料化合物の存在時の発光値を百分率で表示し、５０％の酵素活性を阻害する化合物の濃度をＩＣ_５０（ｎＭ）値で判定した。その結果を下表１に表した。

前記表１から、本発明に係る化合物はＣＤＫ酵素の活性を有効に抑制することが分かった。また、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５により選択的に作用することを確認した。

実験例２：癌細胞増殖抑制の確認
本発明に係る化合物が癌細胞の増殖を抑制して抗癌効果を示すか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

前記実施例で収得した化合物がヒトの大膓癌細胞株であるＨＣＴ１１６細胞、膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）であるＵ−８７ＭＧとＴ９８Ｇ、神経芽細胞腫（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）であるＳＨ−ＳＹ５ＹとＳＫ−Ｎ−ＳＨ、肺癌細胞であるＡ５４９とＮＣＩ−Ｈ２３細胞の増殖を抑制するか否かを確認した。

ＨＣＴ１１６、Ｕ−８７ＭＧ、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＳＫ−Ｎ−ＳＨとＡ５４９細胞は１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で培養し、Ｔ９８Ｇ細胞は１０％ＦＢＳを含むＭＥＭ培地で培養し、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６６４培地で培養した。増殖抑制確認実験のために９６ウェルプレートにＨＣＴ１１６細胞は２０００細胞／ウェル、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ、Ｕ−８７ＭＧ、Ｔ９８Ｇ、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞は３０００細胞／ウェルで分注した後、５％ＣＯ_２、３７℃条件で１６時間培養して、細胞が９６ウェルプレートに付着するようにした。各ウェルに前記実施例の化合物をそれぞれ０．００４、０．０１３、０．０４、０．１２、０．３７、１．１、３．３、１０μＭで処理し、培養液の体積を１００μｌに合わせた。対照群ではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を化合物処理の際に用いた濃度と同じ濃度の０．０８％で処理した。次いで、細胞を再び５％ＣＯ_２、３７℃条件で７２時間培養した。７２時間後に生きている細胞を確認するために、ＰＢＳに溶かして５ｍｇ／ｍｌ濃度で製造されたＭＴＴ（３−（４,５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２,５−ＤｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍＢｒｏｍｉｄｅ）溶液１０μｌを各ウェルに入れてから２時間をさらに培養した。培養液を全て除去してから１００μｌのＤＭＳＯを入れて形成されたホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）を完全に溶かした後に５３５ｎｍで吸光度を測定した。化合物を処理していない対照群細胞の吸光度を基準に各化合物の処理濃度による生きている細胞の量を算出した。癌細胞の増殖を５０％抑制させる化合物の濃度ＧＩ_５０（ｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ５０）値を、グラフパッドプリズム５．０（ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５．０）プログラムを利用して算出した。その結果を下表２に表した。

前記表２から、本発明に係る化合物は癌細胞の増殖を効果的に抑制することを確認した。大膓癌と肺癌細胞だけではなく神経芽細胞腫や膠芽腫の増殖も有効に減少させることから脳腫瘍の治療剤としても有効に用いることができるはずである。

実験例３：細胞周期変化の確認
本発明に係る化合物が細胞周期に影響を与えて癌細胞の細胞周期をＧ２／Ｍで停止状態に維持させるか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

ヒトの大膓癌細胞株であるＨＣＴ１１６とヒトの正常肺細胞であるＭＲＣ５細胞を１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。それぞれの培養された細胞を収集して細胞数が１×１０^６細胞／ウェルになるように６ウェルプレートに入れ、５％ＣＯ_２、３７℃条件で１６時間培養した。各ウェルに前記実施例の化合物を７５ｎＭ、１５０ｎＭになるように５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに入れて細胞に処理を施した後、２４時間後に細胞周期の変化を流細胞分析器にて確認した。濃度別に培養した処理群の細胞株と対照群の培地を除去し、トリプシンを処理して細胞をプレートから分離して、１０００ｇで３分間遠心分離をした。分離された細胞が冷たいリン酸塩緩衝溶液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒ、ＰＢＳ）で２回洗浄した。次いで、７０％エタノール１ｍｌを入れ、４℃で３０分以上放置して細胞を固定させた。エタノールで固定された細胞を１０００ｇで３分間遠心分離をしてエタノールを除去し、リン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）で２回さらに洗浄してエタノールを完全に除去した。細胞を２５０μｌのＰＢＳに懸濁させた後、１０ｍｇ／ｍｌＲＮａｓｅＡを６．２５μｌ入れ、室温で１５分間反応させて、ＲＮＡを全て分解させた。１ｍｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄｅ、ＰＩ、ｓｉｇｍａ）１２．５μｌを添加して細胞内ＤＮＡを染色した。染色された細胞をＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＵＳＡ）を利用して１０，０００個細胞の細胞周期を測定し、細胞周期分析プログラムを利用して細胞周期のＧ１、Ｓ、Ｇ２／Ｍ期に存在する細胞の量を百分率で計算した。下表３及び４は、それぞれ癌細胞及び正常細胞での実施例１で収得した化合物に対する細胞周期分析結果を表したものである。

前記表３及び表４と図１から、本発明に係る化合物がＧ２／Ｍ段階で癌細胞の細胞周期を卓越に停止させることを確認した。特にＨＣＴ１１６の大膓癌細胞では低い濃度の７５ｎＭからＧ２／Ｍ段階を停止させる反面、正常細胞であるＭＲＣ５では１５０ｎＭでも対照群と類似の細胞周期を示した。したがって、本発明に係る化合物は癌細胞の細胞周期をＧ２／Ｍ段階で停止させることで癌細胞を死滅させ、正常細胞では細胞周期に影響のない安全な化合物であることが予想される。

実験例４：動物での腫瘍成長抑制効果の確認
本発明に係る化合物が、癌細胞が注入された動物モデルで腫瘍の成長を抑制するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

ヒトの大膓癌細胞由来のＨＣＴ１１６細胞株を５×１０^６細胞／０．１ｍｌ（Ｍａｔｒｉｇｅｌ：ＰＢＳ＝６：４の割合）で作り、Ｂａｌｂ／ｃ由来の胸腺のないヌード（ｎｕｄｅ）マウスの右わき腹に皮下で注入した。注入された細胞株によって腫瘍が２２０ｍｍ^３まで成長すると、全ての群の腫瘍の大きさが一定となるように群当たり５匹ずつ群分けし、試験物質を１２日間、１日１回経口投与した。腫瘍の大きさは週２回キャリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ）を利用して測定した。試験物質としては、実施例６１で収得した化合物１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇを投与し、賦形剤対照群としては２０％プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＧ）を用い、陽性対照群としては１００ｍｇ／ｋｇのゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）を用いた。個体ごとに測定した腫瘍の長さから下記数式１を利用して腫瘍大きさ（体積）を計算した。

［数１］
腫瘍大きさ（Ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ）＝（長軸の長さ×短軸の長さ^２）／２
時間別に測定した実腫瘍大きさ及びこれによる各群の腫瘍成長抑制率（Ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＴＧＩ（％））を賦形剤対照群と比較して下表５及び図２に示した。

前記表５及び図２に示したように、投与の終了後、賦形剤対照群の腫瘍大きさに比べて、陽性対照群で用いた１００ｍｇ／ｋｇのゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）は４６％の腫瘍成長抑制効果を示す一方、前記実施例６１化合物は１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋでそれぞれ４１．３％、５８．０％、６４．９％、７８．１％の腫瘍成長抑制効果を示し、陽性成対照群で用いられたぜローダ（Ｘｅｌｏｄａ）よりも遥かに優れた腫瘍成長抑制効果を示した。

したがって、本発明に係る化合物は大膓癌を含む種々の癌で卓越な抗癌効果を示すことが期待される。

実験例５：併用投与による動物での腫瘍成長抑制効果の確認
本発明に係る化合物が、癌細胞が注入された動物モデルへの単独投与だけではなく併用投与によって抗癌作用の相乗効果を示すか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

ヒトの膠芽腫細胞由来のＵ−８７ＭＧ細胞株を５×１０^６細胞／０．１ｍｌＰＢＳで作り、Ｂａｌｂ／ｃ由来の胸腺のないヌード（ｎｕｄｅ）マウスの右わき腹に皮下で注入した。注入された細胞株によって腫瘍が１５０ｍｍ^３まで成長すると、全ての群の腫瘍の大きさが一定となるように群当たり５匹ずつ群分けし、試験物質を１日に１度経口投与し、腫瘍の大きさは週３回キャリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ）を利用して測定した。試験物質としては、実施例６１で収得した化合物１５ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇを投与し、陽性対照群としては２．５ｍｇ／ｋｇのテモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、ＴＭＺ）を１日に１回ずつ初期の５日間だけ経口投与した。また、ＴＭＺと実施例６１化合物の併用投与効果を確認するために、２．５ｍｇ／ｋｇＴＭＺと実施例６１化合物１５ｍｇ／ｋｇの群と、２．５ｍｇ／ｋｇＴＭＺと実施例６１化合物３０ｍｇ／ｋｇの群を含めて腫瘍成長抑制試験を行った。併用投与でもＴＭＺは投与初期の５日間だけ１日に１回経口投与し、単独投与群は実施例６１化合物を１日に１回、３０日間経口投与し、併用投与群は３４日間投与した。賦形剤対照群としては２０％プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ、ＰＧ）を用いた。個体ごとに測定した腫瘍の長さから下記数式１を利用して腫瘍大きさ（体積）を計算した。

［数１］
腫瘍大きさ（Ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ）＝（長軸の長さ×短軸の長さ^２）／２
時間別に測定した実腫瘍大きさ及びこれによる各群の腫瘍成長抑制率（Ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＴＧＩ（％））を賦形剤対照群と比較して下表６及び図３に示した。

前記表６及び図３に示されたように、３０日間投与した賦形剤対照群の腫瘍大きさに比べて、単独で投与した前記実施例６１化合物は１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ/ｋｇでそれぞれ１６．８％、５２．２％の腫瘍成長抑制効果を示した。また単独で２．５ｍｇ／ｋｇを投与したＴＭＺでは、腫瘍が減少したかのように見えたが、投与２３日以後から再び腫瘍が成長し始めた。ＴＭＺと併用投与した実施例６１化合物では、腫瘍が減少してから１５ｍｇ／ｋｇで併用投与した群において３２日から腫瘍が再び増加し始め、３０ｍｇ／ｋｇで併用投与した群では、３４日まで腫瘍が再び増加したりすることがなかった。したがって、前記実施例６１化合物は、膠芽腫の腫瘍成長を抑制する抗癌効果があることを確認した。また、テモゾロミド（ＴＭＺ）は、膠芽腫の治療剤として使用されているもののその効果が微々たるものであり、細胞毒性抗癌剤であって深刻な副作用を示すため、２８日周期投与のうち５日だけ投与する薬物である。実施例６１化合物とＴＭＺの併用投与によって相乗した腫瘍成長抑制効果が確認され、癌細胞の再発速度も遅らせる効果を確認した。

したがって、本発明に係る化合物は、単独療法でだけでなく、分子標的抗癌剤、細胞毒性抗癌剤またはホルモン治療剤などの種々の抗癌剤との併用療法で用いることができるはずである。また、脳腫瘍治療剤の分野で卓越な抗癌効果を示すことが期待される。

実験例６：血液脳関門透過の確認
本発明に係る化合物が血液脳関門を透過して脳中に移動するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

９週齢の雄ＩＣＲマウスを利用して前記実施例で収得した化合物を１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ用量で１回経口投与した後、１時間と４時間後にマウスの血液と脳での化合物濃度を確認した。各群当たりＩＣＲマウスは３匹ずつ使用し、各時間でマウスを犠牲させてから採血して得た血液から血漿を分離して使用し、マウスの脳を摘出してＰＢＳで血液を洗浄してから脳組織を粉砕して使用した。血漿は、ヘパリンが入っている試験管に血液を入れて凝固されないようにした後、１２,０００ｒｐｍ、４℃で３分間遠心分離をして上層液を集めて得た。脳組織は、脳の重さを測定した後、脳重さの３倍体積のＰＢＳを入れてから粉砕機（Ｄｏｕｎｃｅ’ｓｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を利用して脳を粉砕した。それぞれの得られた分析用試料は、直列型液体クロマトグラフィー質量分析計（ＴａｎｄｅｍＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＩ３０００＆Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ｓｅｒｉｅｓ）を利用して化合物を定量分析した。化合物の脳透過能は、脳（ｂｒａｉｎ）での濃度を血漿（ｐｌａｓｍａ）での濃度で除算した値（Ｂ／Ｐratio）で表し、Ｂ／Ｐ割合が１より大きいと、血液での濃度よりも高いことを意味する。

下表７は、実施例で収得した代表的な化合物に対するＢ／Ｐの割合を表したものである。

前記表７のように、本発明に係る化合物のＢ／Ｐ割合が１以上を示しており、経口を介して吸収された本発明に係る化合物が血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）を介して脳中に自由に透過することが分かった。また、４時間後に脳での化合物の濃度が減少するため、脳中に入った化合物が脳中で蓄積することなく血液と同様な清掃率（Ｃｌｅａｒｎｃｅ）を有することが分かった。

したがって、本発明に係る化合物は、自由にＢＢＢを透過して脳中に入っていくため、脳腫瘍やアルツハイマー疾患のような退行性脳疾患の治療に卓越な効果を示すことが予想される。

実験例７：タウリン酸化抑制効果の確認
本発明に係る化合物がタウタンパク質のリン酸化を抑制することができるか否かを確認するために、下記のようにウエスタンブロット実験を行った。

タウタンパク質が発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を１０％ＦＢＳが含まれたＤＭＥＭで培養した。前記実施例で収得した化合物を処理するために、２．５×１０^６細胞数で６ウェルプレートに入れ、５％ＣＯ_２、３７℃の培養器で１６時間培養をした。前記実施例で収得した化合物を３μＭ濃度から１／３に希釈して０．５ｎＭ濃度まで、または０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３μＭ濃度で５％ＦＢＳが含まれたＤＭＥＭで４時間処理した。４時間後に培養液を除去し、ＰＢＳで洗浄した後、１００μｌの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）を入れて細胞を溶解させた。溶解緩衝液の組成は５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＥＤＴ、１ｍＭＥＧＴＡ、５０ｍＭＮａＦ、１ｍＭＰＭＳＦ、１ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、２．５ｍＭＤＴＴ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、プロテアーゼインヒビター（Ｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ｐｉｅｒｃｅ）であった。溶解された細胞を１０,０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離して上層液にあるタンパク質を定量した。２５μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに電気泳動した後、ＰＶＤＦ（Ａｍｅｒｓｈａｒｍ）膜に移した。ＰＶＤＦ膜を１０％スキムミルクが入っているＴ−ＰＢＳに入れて１時間室温で振ってから、５％スキムミルクを含むＴ−ＰＢＳ溶液に１：１５００に希釈させた１次抗体Ｐｈｏｓｐｈ−Ｔａｕ［ｐＳｅｒ２０２］（Ａｂｃａｍ）を室温で２時間膜に反応させた。膜をＴ−ＰＢＳで洗浄し、２次抗体であるＡｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔＩｇＧＨＲＰを１：５０００に希釈して膜に入れてから１時間室温で反応させた後に洗浄した。ＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｒｍ）溶液を利用して感光を行い、その結果を下表８と図４に示した。

前記表８及び図４のように、本発明に係る化合物によるタウタンパク質のリン酸化抑制効果を確認した結果、優れたリン酸化抑制効果を示していた。

したがって、本発明に係る化合物は、タウタンパク質の過リン酸化によるＮＦＴの生成を抑制し、これにより発病するアルツハイマー疾患の治療及び予防に有効に作用することが期待される。

実験例８：ＡＰＰリン酸化抑制及びＡβ生成抑制効果の確認
本発明に係る化合物がＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）のリン酸化を抑制させてＡβ（ａｍｙｌｏｉｄβ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ａβ）の生成を阻害するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。

ＡＰＰが安定して発現できるようにＢ１０３細胞にＡＰＰ遺伝子を入れて操作されたＢ１０３／ＡＰＰ細胞を利用してＡＰＰリン酸化抑制及びＡβ生成抑制を確認するのに使用した。

実施例で収得した化合物によるＡＰＰリン酸化抑制効果を確認するために、Ｇ４１８５００μｇ／ｍｌと５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭにＢ１０３／ＡＰＰ細胞を８×１０^５細胞数で６ウェルプレートに入れて１６時間培養した後、前記実施例で収得した化合物を３μＭ濃度から１／３に希釈して０．５ｎＭ濃度まで、または０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭ濃度で５％ＦＢＳが含まれたＤＭＥＭで４時間処理した。４時間後に培養液を除去しＰＢＳで洗浄した後、１００μｌの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓｂｕｆｆｅｒ）を入れて細胞を溶解させた。２５μｇタンパク質をＳＤＳ−Ｐａｇｅゲルに電気泳動させた後、ＰＶＤＦ膜に移して、ウエスタンブラットを実験例７と同じ方法で行った。このとき、１次抗体はＰｈｏｓｐｈｏ−ＡＰＰ［ｐＴｈｒ６６８］（ｃｅｌｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を１：１０００に希釈して反応させ、２次抗体はＡｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔＩｇＧＨＲＰを１：５０００に希釈して用いた。ＥＣＬ溶液を入れて感光をした結果を図５に示した。

また、ＡＰＰリン酸化抑制によってＡβの生成が減少するか否かを直接的に確認するために、Ｂ１０３／ＡＰＰ細胞を５×１０^５細胞で６ウェルプレートに入れて１６時間培養した後、前記実施例で収得した化合物を５００μｇ／ｍｌＧ４１８と０．５％ＦＢＳが含まれた培地において１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭで処理して７２時間培養した。72時間後に培養された培地を利用して生成されたＡβの量を定量した。生成されたＡβの定量はＨｕｍａｎＡβ４２ＥＬＩＳＡキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。その結果を下表９と図６に示した。

前記表９と図５及び図６のように、本発明に係る化合物によってＡＰＰのスレオニン６６８残基のリン酸化が卓越に抑制されることを確認し、これによってＡβの生成が抑制されることを確認した。本発明に係る化合物は、ＡＰＰのスレオニン６８８残基のリン酸化を抑制し、これによってＡβの生成を抑制することでアミロイドプラークの形成を阻害するはずである。

したがって、本発明に係る化合物は、アルツハイマー疾患の原因であるアミロイドプラークの形成とＮＦＴの生成を同時に抑制する物質としてアルツハイマー疾患の治療及び予防に優れた効能を有することが期待される。

Claims

下記化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩。

前記式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄を示し、
Ｒ_１は、アリール基を示し、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示し、
Ｒ_３は、アリール基を示す。
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示し、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示す、請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示し、
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていない５員又は６員のヘテロ芳香族基を示す、請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
Ｒ_２は、水素を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリジン、ピリミジン又はチアゾールを示す、請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
Ｒ_２は、水素を示し、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のヘテロシクロアルキル基、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より選択された１つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリミジンを示す、請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｘが窒素を示し、
Ｙ及びＺは炭素を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｙが窒素を示し、
Ｘ及びＺは炭素を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｚが窒素を示し、
Ｘ及びＹは炭素を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｘ及びＹが窒素を示し、
Ｚは炭素を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Ｘ及びＺが窒素を示し、
Ｙは炭素を示す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピラジン−２−オール；
４,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
２’−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−［４,４’−ビピリミジン］−５−オール；
３,５−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−オール；
６'−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,２’−ビピリジン］−３−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,３'−ビピリジン］−５−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
６−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
６−（３−アミノフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
６−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−３',５−ジオール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（４−（メチルアミノ）チアゾール−２−イル）ピリジン−３−オール；
６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６'−（メチルアミノ）−［２,２’−ビピリジン］−３−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール；
２−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３−アミノフェニル）ピリジン−３−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−３−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチル−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
６−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−３’−フルオロ−６−（２−（メチルアミノ）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール三塩酸塩；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールシュウ酸塩；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オールマロン酸塩；
２,６−ビス−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピリジン−３−オール硫酸塩；
２’−アミノ−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−［２,４’−ビピリジン］−５−オールシュウ酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールシュウ酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール二マロン酸塩；
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−オール二塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール五塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール二酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールシュウ酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オールマロン酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−イソプロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール二酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール酢酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−３−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチル−６−（１−プロピルピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５,６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−イソプロピルピリミジン−５−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール三塩酸塩；
２’−アミノ−６−（２−アミノ−５−エチル−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩；及び
２’−アミノ−６−（２−アミノ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−プロピルピリミジン−４−イル）−３’−フルオロ−［２,４’−ビピリジン］−５−オール四塩酸塩。
請求項１〜５及び１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される担体を含む、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ、ＣＤＫ）抑制用薬剤学的組成物。
抗癌剤である請求項１２に記載の薬剤学的組成物。
急性リンパ球性白血病（Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）、急性骨髓性白血病（Ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、慢性骨髓性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ、ＭＭ）、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓｌｙｍｐｈｏｍａ）、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、胃癌、膵膓癌、脳神経膠腫、大膓癌、乳房癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、黒色腫、子宮癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆道癌、胆嚢癌、膀胱癌、腎臓癌、又は食道癌の治療又は予防用である、請求項１３に記載の薬剤学的組成物。
退行性脳疾患の治療又は予防用である、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。
アルツハイマー疾患、ハンチントン舞踏病又はパーキンソン病の治療又は予防用である、請求項１５に記載の薬剤学的組成物。
化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と共にカペシタビン、５−フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノデカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、サイクロフォスファマイド、イフォスファマイド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメステイン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ルコボリン、トリフルリジン、チピラシル、マイトマイシンＣ、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、ミトサントロン、メクロレタミン、メソトレキセート、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アプリバセプト、パーツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズムマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラファチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アクシチニブ、パゾパニブ、アパチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシマチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、及びプロカルバジンからなる群より選択された１つ以上の抗癌剤が併用投与される、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。
化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と共にレボドパ、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、プロサイクリジン、エンタカポン、セレギリン、ラサギリン、アマンタジン、テトラベナジン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチンからなる群より選択された１つ以上の退行性脳疾患治療剤が併用投与される、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。
化学式１で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と共にテモゾロミドが併用投与される、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。