JP6615899B2 - ヘテロ環化合物及びそれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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Description
X、Y及びZは、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素又は硫黄を示し、
R1は、アリール基を示し、
R2は、水素又はC1〜C6のアルキル基を示し、
R3は、アリール基を示す。
X、Y及びZが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
R1は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていない5員又は6員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示し、
R2は、水素又はC1〜C6のアルキル基を示し、
R3は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていない5員又は6員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示す。
X、Y及びZが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
R1は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていない5員又は6員の芳香族基又はヘテロ芳香族基を示し、
R2は、水素又はC1〜C6のアルキル基を示し、
R3は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていない5員又は6員のヘテロ芳香族基を示す。
X、Y及びZが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
R1は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
R2は、水素を示し、
R3は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のシクロアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ、C1〜C6のアルコキシ基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ、ハロゲン及びニトロからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリジン、ピリミジン又はチアゾールを示す。
X、Y及びZが、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し、
R1は、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
R2は、水素を示し、
R3は、C1〜C6のアルキル基、C3〜C10のヘテロシクロアルキル基、アミノ、C1〜C6のアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリミジンを示す。
Xが窒素を示し、
Y及びZは炭素を示す。
Yが窒素を示し、
X及びZは炭素を示す。
Zが窒素を示し、
X及びYは炭素を示す。
X及びYが窒素を示し、
Zは炭素を示す。
X及びZが窒素を示し、
Yは炭素を示す。
3,5−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピラジン−2−オール;
4,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
2'−アミノ−4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2'−アミノ−2−(2−アミノピリジン−4−イル)−[4,4'−ビピリミジン]−5−オール;
3,5−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−2−オール;
6'−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,2’−ビピリジン]−3−オール;
2'−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3'−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2'−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,3'−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3'−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
6−(3−アミノフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
6−(3−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2'−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−3',5−ジオール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−2−(4−(メチルアミノ)チアゾール−2−イル)ピリジン−3−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6'−(メチルアミノ)−[2,2’−ビピリジン]−3−オール;
2'−アミノ−6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3'−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3'−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(3−アミノフェニル)ピリジン−3−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−イソプロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−3−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチル−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−イソプロピルピリミジン−5−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−3’−フルオロ−6−(2−(メチルアミノ)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール三塩酸塩;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オールシュウ酸塩;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オールマロン酸塩;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール硫酸塩;
2’−アミノ−4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オールシュウ酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オールシュウ酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール二マロン酸塩;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール二塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール五塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール二酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オールシュウ酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オールマロン酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−イソプロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−イソプロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール二酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ-[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−3−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−イソプロピルピリミジン−5−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチル−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;及び、
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩。
20%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液25mLに臭素(1.62mL、63.09mmole)を0℃でゆっくり滴下し、15分間0℃で攪拌した後、20%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液に溶かした3−ヒドロキシピリジン(I)(2.0g、21.03mmole)を0℃でゆっくり滴下し、0℃で2時間攪拌した後、常温で12時間攪拌した。生成された浮遊物をろ過した溶液に2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節した。生成された固体をろ過し乾燥して得られた白色の固体をアセトン60mLに溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(2.64g、19.13mmol)とヨードメタン(CH3I)(893.03μL、14.34mmole)を滴下して3時間還流攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=5/1)に付して分離精製して標題化合物(1.04g、19%)を得た。
2,6−ジブロモ−3−メトキシピリジン(III)(450mg、1.69mmole)、パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)(15.14mg、67.44μmole)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−Bis(diphenylphosphino)propane、DPPP)(55.63mg、134.87μmole)をエチレングリコール3mLに溶かした後、ブチルビニルエーテル(1.09mL、8.43mmole)、トリエチルアミン(TEA)(704.94μl、50.6mmole)をゆっくり滴下した。混合液を125℃で24時間攪拌した後、常温に冷却した。2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節し、30分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(120mg、37%)を得た。
1,1'−(3−メトキシピリジン−2,6−ジイル)ジエタノン(IV)(80mg、414.08μmole)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(831.6μL、6.21mmole)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し、減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(757.4μL、3.31mmole)とグアニジン塩酸塩(118.67mg、1.24mmole)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(65mg、53%)を得た。
4,4'−(3−メトキシピリジン−2,6−ジイル)ビス(ピリミジン−2−アミン)(VI)(15mg、50.80μmole)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(58.70mg、507.96μmole)を混合し、170℃で4時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和してエチルアセテート(EA)で希釈してから有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(6.4mg、45%)を得た。
ピラジン−2−アミン(VIII)(1.91g、20.08mmol)をジメチルスルホキシド(DMSO)(40mL)と蒸留水(1mL)に溶かした後、N−ブロモスクシンイミド(N−Bromosuccinimide、NBS)(8.20g、46.07mmol)を0℃でゆっくり滴下し、常温で16時間攪拌した。反応液に氷を入れて攪拌して生成された黄色い固体をろ過して、標題化合物(3.40mg、67%)を得た。
3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(IX)(1.0g、4.0mmole)をメタノール(MeOH)(10mL)に溶かした後、2.5M HCl/MeOH溶液(0.32mL、0.80mmol)とイソアミルニトリト(1.5mL、12mmol)を滴下し、2時間還流攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、ジクロロメタンで希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=5/1)を付して分離精製して、標題化合物(500mg、47%)を得た。
3,5−ジブロモ−2−メトキシピラジン(X)(600mg、2.24mmol)、パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)(40.22mg、179.16μmole)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−Bis(diphenylphosphino)propane、DPPP)(147.80mg、358.33μmole)を1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(1−Butyl−3−methylimidazolium Tetrafluoroborate、[bmim][BF4])2.5mLに溶かした後、ブチルビニルエーテル(2.32mL、17.92mmole)、トリエチルアミン(TEA)(1.0mL、7.17mmole)をゆっくり滴下した。混合液を125℃で24時間攪拌した後、常温に冷却した。2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節し、30分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(65mg、15%)を得た。
1,1'−(3−メトキシピラジン−2,6−ジイル)ジエタノン(XI)(65mg、334.72μmole)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(672.23μL、5.02mmole)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(612.29μL、2.68mmole)とグアニジン塩酸塩(95.93mg、1.0mmole)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(47mg、47%)を得た。
4,4’−(3−メトキシピラジン−2,6−ジイル)ビス(ピリミジン−2−アミン)(XIII)(47mg、158.62μmole)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(11.3mg、40.03μmole)を混合して170℃で4時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和してエチルアセテート(EA)で希釈してから有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(7.6mg、17%)を得た。
6−ブロモピリジン−3−オール(XV)(500mg、2.87mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かした後、トリエチルアミン(TEA)(520μL、3.74mmol)、4−トルエンスルホニルクロリド(4−toluenesulfonyl chloride、TsCl)(657.41mg、3.45mmol)を0℃でゆっくり滴下し、12時間常温で攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、水と飽和された炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(980mg、100%)を得た。
トルエン−4−スルホン酸6−ブロモ−ピリジン−3−イルエステル(XVI)(980mg、2.99mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(3mL)に溶かした後、−78℃に冷却した。テトラヒドロフランに溶かされている2.0Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2.24mL、4.48mmol)をゆっくり滴下し、−78℃で3時間攪拌した。しかる後、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(609.77μL、5.97mmol)をゆっくり滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和された炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)溶液を滴下しエチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=4/1)に付して分離精製して、標題化合物(570mg、52%)を得た。
トルエン−4−スルホン酸4−アセチル−6−ブロモ−ピリジン−3−イルエステル(XVII)(1.3g、3.51mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(4mL)、メタノール(MeOH)(4mL)と水(H2O)(2mL)の混合液に溶かした後、水酸化リチウム(LiOH)(294.68mg、7.02mmol)を滴下し、常温で12時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮し、エチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(620mg、82%)を得た。
1−(2−ブロモ−5−ヒドロキシピリジン−4−イル)エタノン(XVIII)(365mg、1.69mmol)をアセトン6mLに溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(373.63mg、2.70mmol)とヨードメタン(CH3I)(126.22μL、2.03mmole)を滴下し、3時間還流攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテート(EA)で希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=5/1)に付して分離精製して、標題化合物(381.0mg、98%)を得た。
1−(2−ブロモ−5−メトキシピリジン−4−イル)エタノン(XIX)(260mg、1.13mmol)、パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)(10.15mg、45.20μmole)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−Bis(diphenylphosphino)propane、DPPP)(37.29mg、90.41μmole)を1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(1−Butyl−3−methylimidazolium Tetrafluoroborate、[bmim][BF4])1.0mLに溶かした後、ブチルビニルエーテル(731.23μL、5.65mmole)、トリエチルアミン(TEA)(252.03μL、1.81mmole)をゆっくり滴下した。混合液を125℃で24時間攪拌した後、常温に冷却した。2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節し、30分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(54mg、25%)を得た。
1,1’−(5−メトキシピリジン−2,4−ジイル)ジエタノン(XX)(54mg、279.50μmole)を N,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(561.33μL、4.19mmole)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(511.28μL、2.24mmole)とグアニジン塩酸塩(80.10mg、838.51μmole)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(23mg、28%)を得た。
4,4’−(5−メトキシピリジン−2,4−ジイル)ビス(ピリミジン−2−アミン)(XXII)(23mg、778.87μmole)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(90mg、7.79mmole)を混合して170℃で4時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和してエチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(9.8mg、45%)を得た。
実施例3−4で収得した1−(2−ブロモ−5−メトキシピリジン−4−イル)エタノン(XIX)(1g、4.34mmol)、[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(1.16g、3.62mmol)をエチレングリコールジメチルエステル/蒸留水(10ml/2mL)溶液に溶かした後、炭酸ナトリウム(1.15g、10.86mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(125.6mg、0.109mmol)を添加した後、18時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(317.2mg、30.0%)を得た。
1−(2’−アミノ−5−メトキシ−[2,4’]ビピリジニル−4−イル)−エタノン(XXV)(317mg、1.303mmol)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(1.7ml、13.03mmol)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(186μL、5.212mmol)とグアニジン塩酸塩(498.0mg、5.212mmol)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(111.2mg、29%)を得た。
4−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−5−メトキシ[2,4']ビピリジニル−2’−イルアミン(XXVII)(30mg、0.102mmol)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(100mg、1.019mmol)を混合し、170℃で4時間撹拌した。混合物を常温に冷却してから、2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和してエチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(12.8mg、45%)を得た。
2,4−ジグロロ−5−メトキシピリミジン(XXIX)(800mg、4.34mmol)、[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(XXIV)(1.16g、3.62mmol)をエチレングリコールジメチルエステル/蒸留水(10ml/2mL)溶液に溶かした後、炭酸ナトリウム(1.15g、10.86mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(125.6mg、0.109mmol)を添加した後、18時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(302.1mg、28.0%)を得た。
[4−(4−クロロ−5−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(XXX)(200mg、1.13mmol)、パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)(10.15mg、45.20μmole)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−Bis(diphenylphosphino)propane、DPPP)(37.29mg、90.41μmole)を1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(1−Butyl−3−methylimidazolium Tetrafluoroborate、[bmim][BF4])1.0mLに溶かした後、ブチルビニルエーテル(731.23μL、5.65mmole)、トリエチルアミン(TEA)(252.03μL、1.81mmole)をゆっくり滴下した。混合液を125℃で24時間攪拌した後に常温に冷却した。2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節し、30分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(50mg、21%)を得た。
1−[2−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−5−メトキシ−ピリミジン−4−イル]−エタノン(XXXI)(200mg、1.404mmol)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(1.7ml、14.03mmol)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(186μL、6.212mmol)とグアニジン塩酸塩(498.0mg、6.212mmol)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌して冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(98.3mg、19%)を得た。
2’−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−5'−メトキシ−[4,4']ビピリミジニル−2−イルアミン(XXXIII)(30mg、0.111mmol)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(114mg、1.011mmol)を混合して170℃で4時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後に2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和し、エチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(15.8mg、48%)を得た。
3,5−ブロモ−2−メトキシピリジン(XXXV)(100mg、1.13mmol)、パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)(5.03mg、25.04μmole)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−Bis(diphenylphosphino)propane、DPPP)(14.4mg、45.3μmole)を1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(1−Butyl−3−methylimidazolium Tetrafluoroborate、[bmim][BF4])1.0mLに溶かした後、ブチルビニルエーテル(345μL、2.56mmole)、トリエチルアミン(TEA)(125.03μL、0.192mmole)をゆっくり滴下した。混合液を130℃で24時間攪拌した後に常温に冷却した。2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節し、30分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(53mg、41%)を得た。
1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)エタノン(XXXVI)(200mg、1.404mmol)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(1.7ml、14.03mmol)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(186μL、6.212mmol)とグアニジン塩酸塩(498.0mg、6.212mmol)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(20.3mg、55%)を得た。
4−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(XXXVIII)(200mg、2.22mmol)、パラジウム(II)アセテート(Pd(OAc)2)(10.1mg、50.22μmole)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−Bis(diphenylphosphino)propane、DPPP)(28.33mg、90.5μmole)を1−ブチル−3−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート(1−Butyl−3−methylimidazolium Tetrafluoroborate、[bmim][BF4])1.0mLに溶かした後、ブチルビニルエーテル(801μL、5.02mmole)、トリエチルアミン(TEA)(250.4μL、0.383mmole)をゆっくり滴下した。混合液を125℃で24時間攪拌した後に常温に冷却した。2N塩酸(HCl)をゆっくり滴下してpH1〜2に調節し、30分間攪拌して中和した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−Hex/EA=3/1)に付して分離精製して、標題化合物(101mg、70.2%)を得た。
1−[5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−メトキシ−ピリジン−3−イル]−エタノン(XXXIX)(100mg、0.712mmol)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(0.8ml、7.03mmol)に溶かした後、24時間還流攪拌した。反応液を冷却し減圧下で蒸発濃縮させて得られた黄色い固体をメタノール(MeOH)(1mL)に溶かした後、25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(98μL、3.111mmol)とグアニジン塩酸塩(249.2mg、3.111mmol)を滴下した。しかる後、24時間還流攪拌し冷却した。反応液をエチルアセテート(EA)で希釈してから水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(80mg、54%)を得た。
4,4’−(2−メトキシピリジン−3,5−ジイル)ビス(ピリミジン−2−アミン)(XXXXI)(80mg、0.333mmol)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(328mg、3.332mmol)を混合し、170℃で4時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和してエチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(43.3mg、32%)を得た。
5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(XXXXIII)(1.0g、9.16mmol)を30mlのピリジンに溶解させた後、0℃で臭素(879mg、5.50mmol)をゆっくり加え、常温で16時間攪拌した。ピリジンを除去した後、60mlのエチルアセテート(EA)と60mlの水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、次の反応を行った。
2−ブロモ−6−メチルピリジン−3−オール(XXXXIV)に50mlのアセトンを加え、炭酸カリウム(K2CO3)(2.0g、14.66mmol)とヨードメタン(684μL、10.99mmol)を加えて、2時間還流攪拌させた。TLCの確認後に溶媒を除去し、60mlのエチルアセテート(EA)と60mlの水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、10:1、v/v)に付して精製して、薄い黄色い結晶の標題化合物772mg(3.82mmol、42%)を得た。
2−ブロモ−3−メトキシ−6−メチルピリジン(XXXXV)760mg(3.76mmol)を15mlの水に溶解させた後、過マンガン酸カリウム(KMnO4)(1.49g、9.40mmol)を加え、80℃で3時間加熱した。TLCの確認後に10%塩酸(HCl)でpH4に調節し、セライトフィルタ(celite filter)にかけた。ろ液を50mlのエチルアセテート(EA)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、精製過程を行うことなく白い固体の標題化合物665mg(2.87mmol、75%)を得た。
6−ブロモ−5−メトキシピコリン酸(XXXXVI)(665mg、2.87mmol)を10mlのジクロロメタンに溶解させた後、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(336mg、3.44mmol)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1−Ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimide、EDCI)(659mg、3.44mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(4−Dimethylaminopyridine、DMAP)(105mg、0.86mmol)、トリエチルアミン(TEA)(479μL、3.44mmol)を加え、16時間常温攪拌した。しかる後、30mlのジクロロメタンと30mlの水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、3:1、v/v)に付して精製して、無色結晶の標題化合物515mg(1.87mmol、65%)を得た。
6−ブロモ−N,5−ジメトキシ−N−メチルピコリンアミド(XXXXVII)(2.29g、8.32mmol)を30mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解させた後に−78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(1.4M)(7.73ml、10.82mmol)をゆっくり加えた後、0℃で1時間攪拌した。60mlの塩化アンモニウム飽和溶液(Sat.NH4Cl)を加えた後、60mlのエチルアセテート(EA)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、3:1、v/v)に付して精製して、白い固体の標題化合物1.88g(8.17mmol、98%)を得た。
1−(6−ブロモ−5−メトキシピリジン−2−イル)エタノン(XXXXVIII)(3.22g、14.00mmol)を30mlのベンゼンに溶解させた後、3.9mlのエチレングリコールとp−トルエンスルホニル酸(p−TsOH)(799mg、4.20mmol)を加え、40時間還流攪拌させた。反応終結後に溶媒を減圧濃縮して60mlの水と60mlのエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、10:1、v/v)に付して精製して、白い固体の標題化合物2.18g(7.95mmol、57%)を得た。
前記段階6で収得した2−ブロモ−3−メトキシ−6−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(XXXXIX)(300mg、1.09mmol)を10mlのテトラヒドロフランに溶解させた後、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(n−BuLi)(820μL、1.31mmol)を加えた後、90分間同じ温度で攪拌した。トリイソプロピルボラート(0.302ml、2.18mmol)を加えて同じ温度で5分間攪拌した後に常温で90分攪拌した。0℃に冷却してから5%水酸化ナトリウム(NaOH)を加えて10分間攪拌した後、少量の水を加えて抽出した。有機層を取り払ってから水層を2N塩酸(HCl)でpH7に中和させた。水層で次の反応を行った。
(3−メトキシ−6−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ボロン酸(L)反応液(1.09mmol)に2−(6−クロロ−2−ピリジニル)−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステルイミドジカルボニックアシッド(358mg、1.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(63mg、0.05mmol)、炭酸カリウム(K2CO3)(1.0g、7.30mmol)を加え、1,4−ジオキサンと3時間加熱還流させた。反応終結後に50mlの水と50mlのエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、1:1、v/v)に付して精製して、白い固体の標題化合物120mg(0.25mmol、23%)を得た。
(tert−ブチル−(3−メトキシ−6−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−[2,2’−ピリジン]−6−イル)カルバメート(LI)(82mg、0.17mmol)を3mlのアセトンと330μlの水に溶解させた後、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(Pyridinium p−toluenesulfonate、PPTS)(13mg、0.05mmol)を加え、20時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、3:1、v/v)に付して精製して、白い固体の標題化合物55mg(0.12mmol、73%)を得た。
(6’−アセチル−3’メトキシ−[2,2’]ビピリジニル−6−イル)−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(LII)(55mg、0.12mmol)を3mlのN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)に加え、20時間還流攪拌させた。しかる後、30mlの水と30mlのエチルアセテートで抽出した。有機層を2回塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にろ過して溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ノルマルヘキサン:エチルアセテート、1:1、v/v)に付して精製して、固体の標題化合物38mg(0.08mmol、67%)を得た。
[6’−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−3’−メトキシ−[2,2’]ビピリジニル−6−イル−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(LIII)(38mg、0.08mmol)を3mlのメタノールに溶解させた後、グアニジン塩酸塩(7.6mg、0.08mmol)と25%ナトリウムメトキシド(NaOMe)(18μL、0.08mmol)を加え、20時間還流攪拌させた。反応終結後に溶媒を減圧濃縮してから少量の水を加え、4M塩酸(HCl)でpH4に酸性化させた。生成された固体をフィルタにかけて、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行うことなく固体の標題化合物22mg(0.06mmol、70%)を得た。
tert−ブチル−(6’−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−メトキシ−[2,2’−ビピリジン]−6−イル)カルバメート(LIV)(22mg、0.06mmol)とピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(104mg、0.90mmol)を、密封されたチューブ(sealed tube)内で170℃、30分攪拌した。2N水酸化ナトリウム(NaOH)を加えてpH7程度に中和させた後、30mlの水と30mlのエチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にフィルタにかけて溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行うことなく黄色い固体の標題化合物6.7mg(0.02mmol、33%)を得た。
4−クロロ−3−フルオロピリジン塩酸塩(50g、0.298mol)を蒸留水(200mL)に溶かした後、2N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液を滴下して水溶液を塩基化した(PH=14)。しかる後、ジエチルエーテルで抽出後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥後に減圧濃縮させて、分離することなく次の反応に使用した。
−78℃でテトラヒドロフラン(THF)(74mL)に2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン(430ml、0.357mol)を滴下した後、1.6M n−ブチルリチウムヘキサン溶液(220ml、0.357mol)を滴下してから30分間攪拌した。前記製造例1−1で収得した4−クロロ−3−フルオロピリジンジエチルエテル溶液をゆっくり滴下した後、−78℃、1時間で攪拌した。−78℃で1時間反応溶液に二酸化炭素ガスを通過させた後、常温に温度を上げてから1時間攪拌した。水を添加して反応を終結させてからジエチルエーテルで有機層を分離した後、水層を、2N塩酸水溶液を使用してpH2に酸度を調節した。しかる後、エチルアセテートで抽出し蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)で再結晶して、白い色の標題化合物(13.06g、25.0%)を得た。
4−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−カルボン酸(13.06g、0.074mol)をtert−ブタノール(370mL)に溶かした後、温度を0℃に下げた。トリエチルアミン(15.56ml、0.112mol)を滴下した後、常温で40分間攪拌し、反溶溶液の温度を0℃に下げた。ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(24.09ml、0.112mol)を滴下し、常温で1.5時間攪拌してから18時間還流攪拌した。反応終結後にエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(2/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(5.51g、30.0%)を得た。
(4−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(5.51g、0.022mol)をアセトニトリル(110mL)に溶かした後、ジ−t−ブチルジカーボネート((Boc)2O)(7.31g、0.033mol)、炭酸カリウム(K2CO3)(9.62g、0.67mol)、4−ジメチルアミノピリジン(820mg、0.007mol)を添加した後、常温で18時間攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(3/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(7.36g、95.0%)を得た。
2−(3−フルオロ−4−クロロピリジニル)−イミドカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(7.36g、0.021mol)を1,4−ジオキサン(20mL)に溶かした後、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.78g、0.042mol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(970mg、1.0mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(450mg、1.607mmol)、ポタシウムアセテート(8.33g、0.085mol)を添加した後、18時間還流攪拌した。反応終結後にセライトろ過に付して固体を除去してから溶媒を減圧乾燥した。残留物をエチルアセテート/メタノール(10/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(2.05g、22.0%)を得た。
2−シアノ−3−ヒドロキシピリジン(5g、0.042mol)をアセトニトリル(50mL)と蒸留水(10mL)混合溶液に溶かした後、0℃に温度を下げた。N−ブロモスクシンイミド(6g、0.050mol)をゆっくり添加した後、24時間常温で攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物を少量のエチルアセテートとヘキサンで洗浄して、白い色の標題化合物(8.28g、99.9%)を得た。
6−ブロモ−3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル及び4,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(8.28g、0.042mol)をテトラヒドロフラン(THF)(140mL)に溶かした後、0℃に温度を下げた。3Mメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン(THF)溶液(40mL)を添加した後、3時間常温で攪拌した。5N塩酸水溶液で反応を終結(pH=2)させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基化した。エチルアセテートで抽出し蒸留水で洗浄してから硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート/ジクロロメタン(10/2/3)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白い色の標題化合物(3.15g、35.0%)を得た。
1−(6−ブロモ−3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−エタノン及び1−(4,6−ジブロモ−3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル)−エタノン(3.15g、0.012mol)をアセトン(60mL)に溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(6.04g、0.044mol)、ヨードメタン(CH3I)(1.81ml、0.026mol)を添加した後、18時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白い色の標題化合物(3.18g、95.0%)を得た。
1−(6−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−エタノン(3.18g、0.014mol)をN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)(18.53mL)に溶かした後、18時間還流攪拌した。反応が終結した後、減圧乾燥によってN,N−ジメチルホルムアマイドジメチルアセタール(N,N−dimethylformamide dimethyl acetal、DMFDMA)を除去した後にエチルアセテート/ヘキサンで再結晶して、茶色の標題化合物(3.55g、90%)を得た。
1−(6−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(3.55g、0.012mol)をメタノール(60mL)に溶かしてから、25%ナトリウムメトキシド(8.55ml、0.037mol)とグアニジン塩酸塩(1.79g、0.019mol)を添加した後、18時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(2.98g、85.0%)を得た。
前記製造例2で収得した4−(6−ブロモ−3−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(830mg、2.95mmol)、製造例1で収得した2−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(1.0g、2.281mmol)をエチレングリコールジメチルエステル/蒸留水(10ml/2mL)溶液に溶かしてから、炭酸ナトリウム(730mg、6.887mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(80mg、0.069mmol)を添加した後、18時間還流攪拌した。水を添加して反応を終結させてからエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄した後に硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、茶色の標題化合物(210mg、30.0%)を得た。
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−5−メトキシ−[2,4’]ビピリジン−2’−イルアミン(LXII)(210mg、0.672mmol)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(790mg、6.720mmol)を混合して170℃で1時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後、2N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和してエチルアセテート(EA)で希釈してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて、標題化合物(170mg、85%)を得た。
3−ヒドロキシピコリン酸(5.0g、35.94mmol)をメタノール(120mL)に溶かした後、硫酸(5.75mL、107.83mmol)を0℃でゆっくり滴下し、24時間加熱還流した。常温に冷却後に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと蒸留水を添加して希釈した。6N水酸化ナトリウムで中和しジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(1/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(4.62g、83%)を得た。
メチル3−ヒドロキシピコリネート(4.62g、30.17mmol)を蒸留水(200mL)に溶かした後、臭素水(1.7mL、33.18mmol)をゆっくり滴下し、常温で4時間攪拌した。反応液をエチルアセテートで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(3/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(5.07g、72%)を得た。
メチル6−ブロモ−3−ヒドロキシピコリネート(5.07g、21.85mmol)をアセトン(75mL)に溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(4.83g、34.96mmol)とヨードメタン(CH3I)(1.77mL、28.41mmol)を滴下し、3時間加熱還流した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させEtOAcで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(3/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(4.18g、78%)を得た。
メチル6−ブロモ−3−メトキシピコリネート(3.79g、15.40mmole)をテトラヒドロフラン(THF)に溶かした後、アセトン(Acetone)(1.52g、26.18mmole)と30%ナトリウムメトキシド(30% NaOMe)(3.81ml、20.02mmole)を添加してから常温で攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した。残留物を蒸留水で希釈してから2N塩酸(HCl)溶液で酸性化してジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/エチルアセテート(1/1)に付して分離精製して、標題化合物(2.51g、60%)を得た。
1−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ブタン−1,3−ジオン(2.51g、9.22mmole)とグアニジン炭酸塩(Guanidine carbonate)(1.83g、20.28mmole)をエタノール(EtOH)で溶かした後、20時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後に減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーエチルアセテート/メタノール(9/1)に付して分離精製して、標題化合物(680mg、25%)を得た。
前記製造例3で収得した4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−メチルピリミジン−2−アミン(2.34g、7.93mmol)、製造例1で収得した2−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(5.21g、11.89mmol)をジオキサン/蒸留水(6ml/4mL)溶液に溶かした後、リン酸カリウム(5.48g、23.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(458mg、0.4mmol)を添加した後、24時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後にセライト(celite)ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィージメチルクロリド/メタノール(9/1)に付して分離精製して、標題化合物(1.94g、75%)を得た。
6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−5−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−アミン(LXX)(1.94g、5.94mmol)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(10g)を混合し、170℃で1時間攪拌した。混合物を常温に冷却してから6N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和して生成された固体をろ過後に乾燥して、標題化合物(1.67g、90%)を得た。
イソニペコチン酸(5.51g、0.022mol)をジクロロメタン(110mL)に溶かした後、ジ−t−ブチルジカーボネート((Boc)2O)(7.31g、0.033mol)、炭酸カリウム(K2CO3)(9.62g、0.67mol)を添加した後、常温で18時間攪拌した。水を添加して反応を終結させた後にエチルアセテートで抽出し、蒸留水で洗浄してから硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(10/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(7.36g、95.0%)を得た。
1−(1−tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(6.51g、0.022mol)をジクロロメタン(50mL)に溶かした後、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(6.31g、0.033mol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.62g、0.67mol)を添加した後、常温で18時間攪拌した。水を添加して反応を終結させた後にジクロロメタンで抽出し、蒸留水で洗浄してから硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をジクロロメタン/メタノール(10/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(5.36g、95.0%)を得た。
tert−ブチル−4−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.29g、8.32mmol)を30mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解させた後、−78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(3.0M)(7.73ml、10.82mmol)をゆっくり加えた後、0℃で1時間攪拌した。2N塩酸水溶液で反応を終結後に6N水酸化ナトリウム溶液でPH=10に調節してからジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム(MgSO4)処理後にろ過し溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(10/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(6.36g、94.0%)を得た。
tert−ブチル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレート(3.29g、8.32mmol)を30mlのメタノールに溶解させた後、6N塩酸水溶液をゆっくり加えてから常温で18時間攪拌した。溶媒を全て除去した後にアセトンを添加して生成された固体をろ過して、白色の標題化合物(4.36g、95.0%)を得た。
1−(ピペリジン−4−イル)エタノン塩酸塩(4.5g、8.32mmol)をギ酸(formic acid)30mlとホルムアルデヒド(formaldehyde)30mlに加え、18時間還流攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した後に塩酸とアセトンを添加して生成された固体をろ過して、白色の標題化合物(6.36g、95.0%)を得た。
製造例6−4で収得した1−(ピペリジン−4−イル)エタノン塩酸塩(6.07g、21.85mmol)をアセトニトリル(75mL)に溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(5.83g、34.96mmol)とヨードエタン(CH3CH2I)(2.77mL、28.41mmol)を滴下して18時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させEtOAcで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をジメチルクロリド/メタノール(10/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(5.18g、76%)を得た。
製造例3−3で収得したメチル6−ブロモ−3−メトキシピコリネート(4.79g、15.40mmole)をテトラヒドロフラン(THF)に溶かした後、実施例35−1で収得した1−(1−エチルピペリジン−4−イル)エタノン(5.52g、15.42mmole)と30%ナトリウムメトキシド(30%NaOMe)(4.81ml、20.02mmole)を添加してから常温で攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮した。残留物を蒸留水で希釈してから2N塩酸(HCl)溶液で酸性化してジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/エチルアセテート(1/1)に付して分離精製して、標題化合物(3.41g、61%)を得た。
1−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−(1−エチルピペリジン−4−イル)プロパン−1,3−ジオン(3.41g、9.22mmole)とグアニジン炭酸塩(Guanidine carbonate)(2.75g、20.28mmole)をエタノール(EtOH)に溶かした後、20時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後に減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーエチルアセテート/メタノール(10/1)に付して分離精製して、標題化合物(752mg、28%)を得た。
4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−2−アミン(2.34g、7.93mmol)、製造例1で収得した2−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(5.21g、11.89mmol)をジオキサン/蒸留水(6ml/4mL)溶液に溶かした後、炭酸セシウム (Cs2CO3)(5.48g、23.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(458mg、0.4mmol)を添加してから24時間還流攪拌した。反応液を常温に冷却した後にセライト(celite)ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発濃縮させて生成された残留物を、シリカゲルクロマトグラフィージメチルクロリド/メタノール(9/1)に付して分離精製して、標題化合物(1.94g、75%)を得た。
6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−5−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−アミン(3.88g、21.88mmol)、ピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(20g)を混合し、170℃で1時間攪拌した。混合物を常温に冷却した後に6N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液で中和して生成された固体をろ過してから乾燥して、標題化合物(3.34g、89%)を得た。
製造例6−3におけるメチルマグネシウムブロミドの代わりにプロピルマグネシウムブロミドを用いることを除いては、製造例6−3と同じ方法で黄色い固体の標題化合物(10.5g)を得た。
製造例6−4におけるtert−ブチル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル4−ブタノイルピペリジン−1−カルボキシレートを用いることを除いては、製造例6−4と同じ方法で黄色い固体の標題化合物(5.07g)を得た。
製造例14−2で収得した1−(ピペリジン−4−イル)ブタン−1−オン塩酸塩(2.51g、10.9mmol)をアセトニトリル(35mL)に溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(2.08g、18.9mmol)と2−ヨードプロパン(CH3CH(I)CH3)(0.99mL、14.2mmol)を滴下して18時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させEtOAcで希釈してから、水で洗浄した。 洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をジメチルクロリド/メタノール(10/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(2.09g、81%)を得た。
製造例3−3で得たメチル6−ブロモ−3−メトキシピコリネート(4.18g、16.99mmol)をエタノール(85mL)に溶かした後、0℃に冷却しカリウムターシャリーブトキシド(t−BuOK)を滴下した。常温で2時間攪拌してから蒸留水と酢酸(5mL)を滴下して10分攪拌した。反応液をエチルアセテートで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(2/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(3.41g、66%)を得た。
エチル3−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−3−オキソプロパノエート(3.41g、11.29mmol)をエタノール(40mL)に溶かした後、グアニジン炭酸塩(guanidine carbonate)(2.64g、14.67mmol)を滴下して24時間加熱還流した。常温に冷却してから減圧下で蒸発濃縮させた。残留物を蒸留水で希釈した。Conc.HClで中和して生成された固体をろ過して、標題化合物(3.47g、100%)を得た。
2−アミノ−6−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリミジン−4−(1H)−オン(100.0mg、336.58μmol)をアセトニトリル(3.36mL)に溶かした後、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)(193.52mg、437.55μmol)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)(75.5μL、504.86μmol)を滴下して常温で10分間攪拌した。反応液にモルホリン(44.43μL、504.86μmol)を滴下して常温で24時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテートで希釈してから、蒸留水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された残留物をジクロロメタン/メタノール(15/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、標題化合物(98mg、80%)を得た。
4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−モルホリノピリミジン−2−アミン(157.91mg、431.21μmol)、製造例1で収得した2−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(378mg、862.42μmol)をジオキサン(4mL)に溶かした後、リン酸カリウム(K3PO4)(274.6mg、1.29mmol)を溶かした蒸留水(2mL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(24.94mg、21.56μumol)を滴下した。混合液を24時間加熱還流し冷却して減圧下で蒸発濃縮した。反応液をジクロロメタンで希釈してから、水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された残留物をエチルアセテート/ヘキサン(6/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、標題化合物(47mg、27%)を得た。
6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−5−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−2’−アミン(120mg、301.95μmol)とピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(523.41mg、4.53mmol)を、密封されたチューブ(sealed tube)内で170℃、30分攪拌した。混合物を常温に冷却してから2N NaOH溶液で中和して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物(72mg、62%)を得た。
前記実施例51−2で収得した2−アミノ−6−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン(400.0mg、1.35mmol)をアセトニトリル(136.5mL)に溶かした後、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)(774.09mg、1.75mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)(604.1μL、4.04mmol)を滴下し、常温で10分間攪拌した。ジメチルアミン塩酸塩(Dimethylamine HCl)(164.69mg、2.02mmol)を滴下し、常温で24時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、エチルアセテートで希釈してから、蒸留水で洗浄し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された残留物をジクロロメタン/メタノール(15/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、標題化合物(436mg、99%)を得た。
6−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(214.49mg、661.65μmol)、製造例1で収得した2−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジニル]−イミドジカルボニックアシッド−1,3−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(580mg、1.32mmol)をジオキサン(6mL)に溶かした後、リン酸カリウム(K3PO4)(421.34mg、1.98mmol)を溶かした蒸留水(3mL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(38.26mg、33.08μmol)を滴下した。混合液を24時間加熱還流し冷却してから減圧下で蒸発濃縮した。反応液を蒸留水とジクロロメタンで希釈してから、生成された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物(96mg、41%)を得た。
6−(2’−アミノ−3’−フルオロ−5−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−6−イル−N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(96mg、270.13μmol)とピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(936.5mg、8.10mmol)を、密封されたチューブ(sealed tube)内で170℃、2時間攪拌した。混合物を常温に冷却してから2N NaOH溶液で中和して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物(22mg、24%)を得た。
前記実施例51−2で収得した2−アミノ−6−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン(100mg、336.58mol)をアセトニトリル(2mL)に溶かした後、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(TEBAC)(153.33mg、673.15μmol)、トリエチルアミン(93.82μL、673.15μmol)、塩化ホスホリル(POCl3)(313.72μL、3.37mmol)を滴下して4時間加熱還流した後、常温に冷却した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させ、6N水酸化ナトリウムで中和した。ジクロロメタンで抽出してから、有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発濃縮させた。生成された固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物(26mg、24%)を得た。
4−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−6−クロロピリミジン−2−アミン(26mg、82.39μmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(pyridin−4−ylboronic acid)(12.15mg、98.87μmol)をジオキサン(300μL)に溶かした後、リン酸カリウム(K3PO4) (52.47mg、247.18μmol)を溶かした蒸留水(100μL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(4.76mg、4.12μmol)を滴下した。混合液を24時間加熱還流し冷却し、減圧下で蒸発濃縮した。反応液を蒸留水とジクロロメタンで希釈してから、生成された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄乾燥して、標題化合物(7.6mg、29%)を得た。
4−クロロ−6−(5−メトキシ−[2,4’−ビピリジン]−6−イル)ピリミジン−2−アミン(20mg、63.74μmol)とピリジン塩酸塩(Pyridine HCl)(73.66mg、637.45mmol)を、密封されたチューブ(sealed tube)内で170℃、3時間攪拌した。混合物を常温に冷却してから2N NaOH溶液で中和して析出された固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、標題化合物(6mg、31%)を得た。
製造例3−4で収得した1−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)ブタン−1,3−ジオン(15.41g、45.21mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶かした後、炭酸カリウム(K2CO3)(16.88g、135.63mmol)とヨードメタン(CH3I)(4.56mL、90.42mmol)を滴下して18時間攪拌した。反応液を減圧下で蒸発濃縮させEtOAcで希釈してから、水で洗浄した。洗浄した有機溶媒を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥して濃縮させた。残留物をヘキサン/エチルアセテート(3/1)でシリカゲルクロマトグラフィーに付して分離精製して、白色の標題化合物(15.18g、67%)を得た。
製造例3−4で収得した化合物の代わりに製造例21−1で収得した1−(6−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)−2−メチルブタン−1,3−ジオンを用いることを除いては、製造例3−5と同じ方法で黄色い固体の標題化合物(3.12g)を得た。
本発明に係る化合物がCDKアイソタイプ(isotype)であるCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6の活性を抑制するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
本発明に係る化合物が癌細胞の増殖を抑制して抗癌効果を示すか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
本発明に係る化合物が細胞周期に影響を与えて癌細胞の細胞周期をG2/Mで停止状態に維持させるか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
本発明に係る化合物が、癌細胞が注入された動物モデルで腫瘍の成長を抑制するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
腫瘍大きさ(Tumor volume)=(長軸の長さ×短軸の長さ2)/2
時間別に測定した実腫瘍大きさ及びこれによる各群の腫瘍成長抑制率(Tumor growth inhibition、TGI(%))を賦形剤対照群と比較して下表5及び図2に示した。
本発明に係る化合物が、癌細胞が注入された動物モデルへの単独投与だけではなく併用投与によって抗癌作用の相乗効果を示すか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
腫瘍大きさ(Tumor volume)=(長軸の長さ×短軸の長さ2)/2
時間別に測定した実腫瘍大きさ及びこれによる各群の腫瘍成長抑制率(Tumor growth inhibition、TGI(%))を賦形剤対照群と比較して下表6及び図3に示した。
本発明に係る化合物が血液脳関門を透過して脳中に移動するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
本発明に係る化合物がタウタンパク質のリン酸化を抑制することができるか否かを確認するために、下記のようにウエスタンブロット実験を行った。
本発明に係る化合物がAPP(アミロイド前駆体タンパク質)のリン酸化を抑制させてAβ(amyloidβ protein、Aβ)の生成を阻害するか否かを確認するために、下記のような実験を行った。
Claims (10)
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
Xが窒素を示し、
Y及びZは炭素を示し、
R 1 は、ヒドロキシ、アミノ及びハロゲンからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていないフェニル、ピリジン又はピリミジンを示し、
R 2 は、水素を示し、
R 3 は、C 1 〜C 6 のアルキル基、テトラヒドロピラニル、C 1 〜C 6 のアルキル基で置換され又は置換されていないピペリジニル、モルホリノ、C 1 〜C 6 のアルキル基で置換され又は置換されていないピペラジニル、アミノ、C 1 〜C 6 のアルキルアミノ及びハロゲンからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換され又は置換されていないピリミジンを示す。 - 下記の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩。
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,3'−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(3−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
6−(3−アミノフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
6−(3−アミノ−2−フルオロフェニル)−2−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−3',5−ジオール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール;
2−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−6−(3−アミノフェニル)ピリジン−3−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−イソプロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−3−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチル−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
6−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−イソプロピルピリミジン−5−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−3’−フルオロ−6−(2−(メチルアミノ)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール三塩酸塩;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オールシュウ酸塩;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オールマロン酸塩;
2,6−ビス−(2−アミノピリミジン−4−イル)ピリジン−3−オール硫酸塩;
2’−アミノ−4−(2−アミノピリミジン−4−イル)−[2,4’−ビピリジン]−5−オールシュウ酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オールシュウ酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール二マロン酸塩;
2−(2−アミノピリミジン−4−イル)−6−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−オール二塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−モルホリノピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール五塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール二酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オールシュウ酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オールマロン酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−イソプロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−イソプロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール二酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(ピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール酢酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−エチルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−3−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチル−6−(1−プロピルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−イソプロピルピリミジン−5−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール三塩酸塩;
2’−アミノ−6−(2−アミノ−5−エチル−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩;及び
2’−アミノ−6−(2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)−5−プロピルピリミジン−4−イル)−3’−フルオロ−[2,4’−ビピリジン]−5−オール四塩酸塩。 - 請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容される塩及び薬剤学的に許容される担体を含む、サイクリン依存性キナーゼ(cyclin−dependent kinase、CDK)抑制用薬剤学的組成物。
- 抗癌剤である請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- 急性リンパ球性白血病(Acute lymphoblastic leukemia、ALL)、慢性リンパ球性白血病(Chronic lymphoblastic leukemia、CLL)、急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia、AML)、慢性骨髓性白血病(Chronic myeloid leukemia、CML)、多発性骨髄腫(multiple myeloma、MM)、ホジキンリンパ腫(Hodgkin’s lymphoma)、非ホジキンリンパ腫(non−Hodgkin’s lymphoma)、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、胃癌、膵膓癌、脳神経膠腫、大膓癌、乳房癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、黒色腫、子宮癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆道癌、胆嚢癌、膀胱癌、腎臓癌、又は食道癌の治療又は予防用である、請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 退行性脳疾患の治療又は予防用である、請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- アルツハイマー疾患、ハンチントン舞踏病又はパーキンソン病の治療又は予防用である、請求項6に記載の薬剤学的組成物。
- 化学式1で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と共にカペシタビン、5−フルオロウラシル、チオグアニン、クロラムブシル、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノデカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、エトポシド、ビンクリスチン、シタラビン、サイクロフォスファマイド、イフォスファマイド、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメステイン、フルベストラント、テモゾロミド、カルムスチン、ロムスチン、エピルビシン、エリブリン、トレミフェン、ゴセレリン、メゲストロール、ビンブラスチン、ベンダムスチン、チオテパ、ブレオマイシン、トポテカン、ルコボリン、トリフルリジン、チピラシル、マイトマイシンC、アルデスロイキン、テムシロリムス、エベロリムス、ミトサントロン、メクロレタミン、メソトレキセート、トラスツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、アプリバセプト、パーツズマブ、ラムシルマブ、パニツムマブ、ニボルマブ、ネシツムマブ、ペムブロリズムマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、ラファチニブ、パルボシクリブ、レゴラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、アクシチニブ、パゾパニブ、アパチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、オシマチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ヒドロキシウレア、及びプロカルバジンからなる群より選択された1つ以上の抗癌剤が併用投与される、請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- 化学式1で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と共にレボドパ、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、プロサイクリジン、エンタカポン、セレギリン、ラサギリン、アマンタジン、テトラベナジン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチンからなる群より選択された1つ以上の退行性脳疾患治療剤が併用投与される、請求項3に記載の薬剤学的組成物。
- 化学式1で表される化合物又はその薬剤学的に許容される塩と共にテモゾロミドが併用投与される、請求項3に記載の薬剤学的組成物。
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