KR101783642B1 - 헤테로 고리 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

헤테로 고리 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클린 의존 키나아제 (cyclin-dependent kinase, CDK)의 활성을 억제하는 신규한 헤테로 고리 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 헤테로 고리 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 암, 퇴행성 뇌질환 등의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

헤테로 고리 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 {Heterocyclic Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same}
본 발명은 사이클린 의존 키나아제(cyclin-dependent kinase, CDK)의 활성을 억제하는 신규한 헤테로 고리 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사이클린 의존 키나아제(cyclin-dependent kinase, CDK)는 세린/트레오닌 키나아제로 사이클린(cyclin)과 결합하여 복합체를 형성함으로써 키나아제의 활성을 나타내고 기질 특이성을 가진다. CDK는 다양한 사이클린과 상호작용을 통하여 세포주기를 조절하는 키나아제로 알려져 있으나, 세포주기 조절 이외에도 전사(transcription) 조절, 후생 유전(epigenetic) 조절, 대사(metabolism) 조절, 줄기세포 자가 복제 능력(stem cell self-renewal), 신경 세포의 기능 조절(neuronal function) 등에서 다양한 역할을 한다(Lim S, et al., Development, 2013, 140(15): 3079-93).
CDK는 16개의 동형(isotype)이 존재하며, 각각의 CDK 종류에 따라 세포주기 조절이나, 전사 조절에서 중요한 작용을 한다. 특히 세포주기를 조절하는 CDK 중 CDK1과 CDK2는 유사분열에서 중요한 역할을 한다. CDK2는 S 단계에서 DNA 합성을 유도하여 진행시키며, CDK1은 M 단계를 시작하기 위한 여러 요소들을 형성하는 단계이기 때문이다. 따라서 CDK의 이상은 다양한 종류의 암을 유발시킬 수 있으며, 이를 표적으로 하는 항암제 개발은 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphoblastic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 호즈킨스 림프종(Hodgkin’s lymphoma), 비호즈킨스 림프종(non-Hodgkin’s lymphoma) 등의 혈액암과 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 위암, 췌장암, 뇌교종, 대장암, 유방암, 두경부 편평상피암, 간암, 흑색종, 자궁암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 담도암, 담낭암, 방광암, 신장암, 식도암 등의 고형암 치료에 효과적일 것이다(Pitts TM, et al., Pharmacol Ther., 2014, 142(2): 58-69).
세포주기 조절이나 전사 조절에 관여하지 않는 CDK5는 대부분 뇌에 분포되어 있으며, 세포 내에서 안정한 p25와 결합하여 활성화됨으로써 지속적인 활성을 가지게 되고, 이로 인한 여러 퇴행성 뇌질환을 유발하게 된다. CDK5의 활성을 억제하는 물질은 알츠하이머 질환과 파킨슨 병, 헌팅턴 무도병 치료에 유용할 것이다. 특히 알츠하이머 질환은 신경원섬유 매듭(neurofibrillary tangles, NFT)과 아밀로이드 플라크(amyloid plaques)의 형성으로 신경이 퇴화되면서 나타나는데, CDK5가 이들의 형성에 중요하게 작용한다. CDK5는 tau 단백질의 Thr181, Ser199, Ser202, Thr212, Ser214, Thr231, Ser235, Ser396, Ser404 위치에서 세린 또는 트레오닌 잔기를 인산화시키고, CDK5에 의해 과인산화된 tau 단백질은 신경원섬유 매듭(NFT)을 형성하게 된다. 아밀로이드 플라크는 아스파르트산 프로테아제(aspartic protease)인 β-secretase와 γ-secretase에 의해 아밀로이드 전구단백질 (Amyloid precursor protein, APP)이 분해되어 Aβ(amyloid beta protein)가 생성되면, Aβ가 뇌에서 축적되어 아밀로이드 플라크를 형성하게 된다. 이때 CDK5는 APP가 β-secretase에 의해 잘 분해될 수 있도록 APP의 Thr668 잔기를 인산화시켜 준다. 따라서 CDK5의 과도한 작용에 의해 야기되는 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환을 예방 및 치료할 수 있는 CDK5 억제 화합물의 개발이 요구되고 있다(Cruz JC, et al., Trends Mol Med., 2004, 10(9): 452-8).
Lim S, et al., Development, 2013, 140(15): 3079-93 Pitts TM, et al., Pharmacol Ther., 2014, 142(2): 58-69 Cruz JC, et al., Trends Mol Med., 2004, 10(9): 452-8
본 발명자들은 새로운 CDK 억제제를 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 하기 화학식 1의 헤테로 고리 화합물이 생체외(in vitro) 실험 및 동물 모델 실험에서 우수한 CDK 억제 효과를 나타내어, 암, 퇴행성 뇌질환 등의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 CDK 억제 효과를 나타내는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112016011319602-pat00001
상기 식에서,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황이고,
R1은 아릴기이며,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이고,
R3는 아릴기이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, i-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 단순 또는 융합 고리형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C3-C10의 헤테로사이클로알킬기는 탄소수 3 내지 10개로 구성된 단순 또는 융합 고리형 탄화수소의 환 탄소 중 하나 이상이 산소, 황 또는 질소로 치환된 작용기를 의미하며, 예를 들어 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기 및 아릴기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬옥시기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 카르복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R1은 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 히드록시, C1-C6의 알콕시기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 아로메틱기 또는 헤테로아로메틱기이며,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 히드록시, C1-C6의 알콕시기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 아로메틱기 또는 헤테로아로메틱기이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R1은 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 히드록시, C1-C6의 알콕시기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 아로메틱기 또는 헤테로아로메틱기이며,
R2는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 히드록시, C1-C6의 알콕시기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 헤테로아로메틱기이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R1은 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 히드록시, C1-C6의 알콕시기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘 또는 피리미딘이며,
R2는 수소이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 사이클로알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 히드록시, C1-C6의 알콕시기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘, 피리미딘 또는 티아졸이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X, Y 및 Z가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
R1은 히드록시, 아미노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘 또는 피리미딘이며,
R2는 수소이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C3-C10의 헤테로사이클로알킬기, 아미노, C1-C6의 알킬아미노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X가 질소이고,
Y 및 Z는 탄소이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
Y가 질소이고,
X 및 Z는 탄소이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
Z가 질소이고,
X 및 Y는 탄소이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X 및 Y가 질소이고,
Z는 탄소이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물은,
X 및 Z가 질소이고,
Y는 탄소이다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염이 모두 포함될 수 있으며, 예를 들어 염산염, 인산염, 황산염, 질산염, 주석산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 시트르산염, 말레인산염, 숙신산염, 옥살산염, 벤조산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 만데르산염, 프로피온산염, 구연산염, 젖산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 갈락투론산염, 글루탐산염, 글루타르산염, 글루쿠론산염, 아스파르트산염, 아스코르브산염, 카본산염, 바닐릭산염, 히드로아이오딕산염, 말산염, 말론산염 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다.
2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
3,5-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피라진-2-올;
4,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
2'-아미노-4-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-2-(2-아미노피리딘-4-일)-[4,4'-바이피리미딘]-5-올;
3,5-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-2-올;
6'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,2'-바이피리딘]-3-올;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5-올;
6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(3-히드록시페닐)피리딘-3-올;
6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
6-(3-아미노페닐)-2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
6-(3-아미노-2-플루오로페닐)-2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-3',5-디올;
6-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(4-(메틸아미노)티아졸-2-일)피리딘-3-올;
6-(2-아미노피리미딘-4-일)-6'-(메틸아미노)-[2,2'-바이피리딘]-3-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4’-바이피리딘]-5-올;
2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(3-아미노페닐)피리딘-3-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-3-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
6-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-이소프로필피리미딘-5-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-3'-플루오로-6-(2-(메틸아미노)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2'-아미노-6-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 3염산염;
2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 옥살산염;
2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 말론산염;
2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 황산염;
2'-아미노-4-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올 옥살산염;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 옥살산염;
2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2말론산염;
2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올 2염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 5염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2아세트산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 옥살산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 말론산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2아세트산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-3-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-이소프로필피리미딘-5-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염; 및
2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염.
본 발명의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1 내지 10에 나타내었다. 하기 반응식에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016011319602-pat00002
상기 반응식 1은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 피리딘 알코올(I)을 출발물질로 하여 화합물(VII)을 제조하기 위한 6단계의 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 1 내지 5당량의 KOH, NaOH 등의 무기염기 수용액에 브로민을 1 내지 5당량 넣은 후, 화합물(I)을 첨가하여 0℃ 내지 상온에서 반응시켜 화합물(II)을 제조한다. 이때, 무기염기 수용액은 10 내지 30%를 사용한다.
제2단계는, 상기 제1단계에서 얻어진 화합물(II)을 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산수소나트륨(NaHCO3) 등의 염기의 존재 하에 유기용매에서 1 내지 5당량의 요오드화메탄(CH3I)과 반응시켜 화합물(III)을 제조한다. 이때 사용되는 용매로는 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 사용되는 염기는 출발물질인 화합물(I)의 1 내지 3당량으로 사용될 수 있고, 이들의 반응은 상온 내지 환류교반온도에서 수행할 수 있다.
제3단계는, 상기 제2단계에서 얻어진 화합물(III)과 팔라듐 촉매, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP)을 유기용매 또는 이온성 액체에서 부틸 비닐 에테르와 트리에틸아민의 존재 하에 환류교반하여 화합물(IV)을 제조한다. 이때 용매로는 에틸렌 글리콜 또는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트(1-Butyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate, [bmim][BF4]) 등의 이온성 액체(Ionic Liquid)를 사용하며, 팔라듐 촉매로는 0.1 내지 1몰%의 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2)를 사용하고, 리간드로는 0.1 내지 1몰%의 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 사용할 수 있다.
제4단계는, 상기 제3단계에서 얻어진 화합물(IV)을 2 내지 30당량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA)의 존재 하에 환류교반시켜 화합물(V)를 제조한다.
제5단계는, 상기 제4단계에서 얻어진 화합물(V)을 4 내지 12당량의 염기의 존재 하에 유기용매에서 1 내지 3당량의 구아니딘 염산염과 반응시켜 화합물(VI)을 제조한다. 이때 사용되는 염기는 나트륨메톡사이드(NaOMe), 나트륨에톡사이드(NaOEt), 수산화칼륨(KOH) 등이며, 용매는 메탄올, 에탄올 등일 수 있다.
제6단계는, 상기 제5단계에서 얻어진 화합물(VI)을 5 내지 30당량의 피리딘 염산염과 반응시켜 화합물(VII)을 제조한다. 이때 반응온도는 150℃ 내지 200℃이다.
[반응식 2]
Figure 112016011319602-pat00003
반응식 2는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 아미노피라진(VIII)을 출발물질로 하여 화합물(XIV)을 제조하기 위한 6단계의 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 아미노피라진(VIII)을 2 내지 4당량의 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide, NBS)와 0℃ 내지 상온에서 반응시켜 화합물(IX)을 제조한다. 반응용매는 물과 디메틸설폭사이드(DMSO)의 혼합액, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 사용할 수 있다.
제2단계는 메탄올 용매에서 1.5 내지 5당량의 이소아밀니트리트를 사용하여 화합물(X)을 제조한다.
제3단계는 반응식 1의 제3단계와 동일한 방법으로 화합물(XI)을 제조한다. 제4단계는 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(XII)을 제조한다. 제5단계는 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(XIII)을 제조한다. 제6단계는 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(XIV)을 제조한다.
[반응식 3]
Figure 112016011319602-pat00004
반응식 3은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 6-브로모-피리딘-3-올(XV)을 출발물질로 하여 화합물(XXIII)을 제조하기 위한 8단계의 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 6-브로모-피리딘-3-올(XV)을 1 내지 3당량의 트리에틸아민 등 염기의 존재 하에 4-톨루엔설포닐 클로라이드(4-toluenesulfonyl chloride, TsCl)와 유기용매에서 반응시켜 화합물(XVI)을 제조한다. 이때 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등을 사용하며, 4-톨루엔설포닐 클로라이드는 1 내지 2당량을 사용한다.
제2단계는, 상기 제1단계에서 얻어진 화합물(XVI)을 유기용매에 녹인 후, 1 내지 4당량의 리튬 디이소프로필아미드(LDA), n-부틸리튬(n-BuLi) 등 염기와 1.5 내지 5당량의 N-메톡시-N-메틸 아세트아미드를 사용하여 화합물 (XVII)을 제조한다. 이때 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디에틸에스터 등을 사용한다.
제3단계는, 상기 제2단계에서 얻어진 화합물(XVII)을 유기용매에 녹인 후, 1 내지 4당량의 염기를 사용하여 화합물(XVIII)을 제조한다. 이때 유기용매는 테트라히드로퓨란, 메탄올 및 물의 혼합액을 사용하며, 염기는 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 등을 사용한다.
제4단계는, 상기 반응식 1의 제2단계와 동일한 방법으로 화합물(XIX)을 제조한다. 제5단계는, 상기 반응식 1의 제3단계와 동일한 방법으로 화합물(XX)을 제조한다. 제6단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(XXI)을 제조한다. 제7단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(XXII)을 제조한다. 제8단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(XXIII)을 제조한다.
[반응식 4]
Figure 112016011319602-pat00005
반응식 4는 반응식 3의 제4단계에서 제조한 화합물(XIX)을 출발물질로 하여 화합물(XXVIII)을 제조하기 위한 4단계 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 반응식 3의 제4단계에서 제조한 화합물(XIX)과, 상업적으로 구매가 가능하거나 용이하게 제조 가능한 0.5 내지 3당량의 보로네이트(boronate) 화합물(XXIV)과 1 내지 5몰%의 팔라듐 촉매를 사용한 스즈키(Suzuki) 반응을 통해 화합물(XXV)을 제조한다. 이때 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하고, 반응용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에스터와 물의 혼합용액을 사용한다.
제2단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(XXVI)을 제조한다. 제3단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(XXVII)을 제조한다. 제4단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(XXVIII)을 제조한다.
[반응식 5]
Figure 112016011319602-pat00006
반응식 5는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘(XXIX)을 출발물질로 하여 화합물(XXXIV)을 제조하기 위한 5단계 제조과정을 나타낸다.
제1단계는, 상기 반응식 4의 제1단계와 동일한 방법으로 화합물(XXX)을 제조한다. 제2단계는, 상기 반응식 1의 제3단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXI)을 제조한다. 제3단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXII)을 제조한다. 제4단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXIII)을 제조한다. 제5단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXIV)을 제조한다.
[반응식 6]
Figure 112016011319602-pat00007
반응식 6은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 3,5-브로모-2-메톡시피리딘(XXXV)을 출발물질로 하여 화합물(XXXXII)을 제조하기 위한 7단계 제조과정을 나타낸다.
제1단계는, 상기 반응식 1의 제3단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXVI)을 제조한다. 제2단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXVII)을 제조한다. 제3단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXVIII)을 제조한다. 제4단계는, 상기 반응식 1의 제3단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXIX)을 제조한다. 제5단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXX)을 제조한다. 제6단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXXI)을 제조한다. 제7단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXXII)을 제조한다.
[반응식 7]
Figure 112016011319602-pat00008
반응식 7은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 5-히드록시-2-메틸피리딘(XXXXIII)을 출발물질로 하여 화합물(LV)을 제조하기 위한 12단계 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 5-히드록시-2-메틸피리딘(XXXXIII)과 0.5 내지 3당량의 브로민을 피리딘 용매에서 반응시켜 화합물(XXXXIV)을 제조한다.
제2단계는, 상기 반응식 1의 제2단계와 동일한 방법으로 화합물(XXXXV)을 제조한다.
제3단계는 상기 제2단계에서 얻어진 화합물(XXXXV)을 물에 녹인 후 2 내지 5당량의 과망간산칼륨(KMNO4)을 사용하여 화합물(XXXXVI)을 제조한다.
제4단계는 상기 제3단계에서 얻어진 화합물(XXXXVI)을 유기용매에 녹인 후 N,O-디메틸히드록시아민 염산염과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) 커플링 반응시켜 화합물(XXXXVII)을 제조한다. 이때 유기용매는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용한다.
제5단계는 상기 제4단계에서 얻어진 화합물(XXXXVII)을 유기용매에 녹인 후 1 내지 3당량의 메틸마그네슘 브로마이드를 사용해 화합물(XXXXVIII)을 제조한다. 이때 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디에틸에스터 등을 사용한다.
제6단계는 상기 제5단계에서 얻어진 화합물(XXXXVIII)을 유기용매에 녹인 후 과량의 에틸렌 글리콜과 0.1 내지 0.5당량의 p-톨루엔설포닐산을 사용하여 아세틸을 아세탈로 바꾸어 화합물(XXXXIX)을 제조한다. 이때 유기용매는 벤젠, 톨루엔 등을 사용한다.
제7단계는 상기 제6단계에서 얻어진 화합물(XXXXIX)을 유기용매에 녹인 후 2 내지 3당량의 트리이소프로필 보레이트를 사용해 보로닉엑시드(L)를 제조한다. 이때, 유기용매는 디에틸에스터, 테트라히드로퓨란 등을 사용한다.
제8단계는, 상기 반응식 4의 제1단계와 동일한 방법으로 화합물(LI)을 제조한다.
제9단계는 상기 제8단계에서 얻어진 화합물(LI)을 물과 아세톤의 혼합용매에 녹인 후 0.1 내지 0.7당량의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 반응시켜 아세탈을 제거해 화합물(LII)을 제조한다.
제10단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(LIII)을 제조한다. 제11단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(LIV)을 제조한다. 제12단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(LV)을 제조한다.
[반응식 8]
Figure 112016011319602-pat00009
반응식 8은 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 2-시아노-3-히드록시피리딘(LVI)을 출발물질로 하여 화합물(LXIII)을 제조하기 위한 7단계 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 2-시아노-3-히드록시피리딘(LVI)을 증류수에 녹인 후 0.5 내지 2당량의 N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide, NBS)를 첨가해 브롬화 반응을 통해 화합물(LVII)을 제조한다.
제2단계는 상기 제1단계에서 얻어진 화합물(LVII)을 유기용매에 녹인 후 1 내지 4당량의 알킬마그네슘 브로마이드 또는 알킬마그네슘 클로라이드를 사용하여 알킬카르보닐기를 도입해 화합물(LVIII)을 제조한다. 이때 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디에틸에스터 등을 사용한다.
제3단계는, 상기 반응식 1의 제2단계와 동일한 방법으로 화합물(LIX)을 제조한다. 제4단계는, 상기 반응식 1의 제4단계와 동일한 방법으로 화합물(LX)을 제조한다. 제5단계는, 상기 반응식 1의 제5단계와 동일한 방법으로 화합물(LXI)을 제조한다. 제6단계는, 상기 반응식 4의 제1단계와 동일한 방법으로 화합물(LXII)을 제조한다. 제7단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(LXIII)을 제조한다.
[반응식 9]
Figure 112016011319602-pat00010
반응식 9는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 3-히드록시피콜리닉 엑시드(LXIV)를 출발물질로 하여 화합물(LXXI)을 제조하기 위한 7단계 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 3-히드록시피콜리닉 엑시드(LXIV)을 메탄올에 녹인 후 0.5mL/1g 내지 2mL/1g의 황산을 첨가해 에스터화 반응을 통해 화합물(LXV)을 제조한다.
제2단계는, 상기 반응식 1의 제1단계와 동일한 방법으로 화합물(LXVI)을 제조한다. 제3단계는, 상기 반응식 1의 제2단계와 동일한 방법으로 화합물(LXVII)을 제조한다.
제4단계는, 상기 제3단계에서 얻어진 화합물(LXVII)을 유기용매에 녹인 후 1 내지 3당량의 알킬 케톤을 사용하여 디케톤을 도입해 화합물(LXVIII)을 제조한다. 이때 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디에틸에스터 등을 사용한다.
제5단계는, 상기 제4단계에서 얻어진 화합물(LXVIII)을 0 내지 4당량의 염기의 존재 하에 유기용매에서 1 내지 3당량의 구아니딘 탄산염과 반응시켜 화합물(LXIX)을 제조한다. 이때 사용되는 염기는 탄산칼륨(K2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 나트륨메톡사이드(NaOMe), 나트륨에톡사이드(NaOEt), 수산화칼륨(KOH) 등이며, 용매는 메탄올, 에탄올 등일 수 있다.
제6단계는, 상기 반응식 4의 제1단계와 동일한 방법으로 화합물(LXX)을 제조한다. 제7단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(LXXI)을 제조한다.
[반응식 10]
Figure 112016011319602-pat00011

반응식 10은 반응식 9의 제3단계에서 제조한 화합물(LXVII)을 출발물질로 하여 화합물(LXXVI)을 제조하기 위한 5단계의 제조과정을 나타낸다.
제1단계에서는 반응식 9의 제3단계에서 제조한 화합물(LXVII)을 에틸아세테이트에 녹인 후 염기를 사용하여 디케톤을 제조한다. 이때 염기는 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS), 리튬 디이소프로필아민(LDA) 등을 사용한다.
제2단계는, 상기 제1단계에서 얻어진 화합물(LXXII)을 유기용매에 녹인 후 1당량 내지 4당량의 구아니딘 탄산염과 반응시켜 화합물(LXXIII)을 제조한다. 이때 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 사용한다.
제3단계는, 상기 제2단계에서 얻어진 화합물(LXXIII)을 유기용매에 녹인 후 1당량 내지 4당량의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 1당량 내지 4당량의 1,8-디아자바이싸이클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU)을 적가한 후 아민 화합물을 넣어 화합물(LXXIV)을 제조한다. 이때 사용하는 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등이며, 아민은 모르포린, 피페리딘, 피페라진 등일 수 있다.
제4단계는, 상기 반응식 4의 제1단계와 동일한 방법으로 화합물(LXXV)을 제조한다. 제5단계는, 상기 반응식 1의 제6단계와 동일한 방법으로 화합물(LXXVI)을 제조한다.
상술한 바와 같이 제조된 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 상온 또는 가열하여 용해시키고, 생성된 염을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시키거나, 상기 혼합물을 증발시켜 건조 후 재결정을 통해 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 사이클린 의존 키나아제(cyclin-dependent kinase, CDK) 억제용 약제학적 조성물, 구체적으로 항암제 또는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CDK를 억제함으로써 세포주기 조절을 통한 항암 효과를 유도하여, 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphoblastic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병 (Acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 호즈킨스 림프종(Hodgkin’s lymphoma), 비호즈킨스 림프종(non-Hodgkin’s lymphoma) 등의 혈액암과 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 위암, 췌장암, 뇌교종, 대장암, 유방암, 두경부 편평상피암, 간암, 흑색종, 자궁암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 담도암, 담낭암, 방광암, 신장암, 식도암 등의 고형암 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 혈관뇌장벽(blood brain barrier, BBB)을 자유롭게 통과하여 성상세포종(astrocytoma), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma), 교모세포종(glioblastoma)과 같은 교종(glioma)이나, 뇌하수체 종양(pituitary adenoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수막종(meningioma)와 같은 뇌종양, 또는 폐암, 유방암, 흑색종 등에서 전이되어 생긴 전이성 뇌종양(metastatic brain tumor) 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CDK5 억제를 통하여 알츠하이머 질환의 원인인 tau 단백질의 인산화 및 Aβ의 생성을 억제함으로써 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 파킨슨 병 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 치료의 향상을 위해 카페시타빈, 5-플루오로유라실, 티오구아닌, 클로람부실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 독소루비신, 비노렐빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 에토포사이드, 빈크리스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스테인, 풀베스트란트, 테모졸로마이드, 카무스틴, 로무스틴, 에피루비신, 에리부린, 토레미펜, 고세렐린, 메게스트롤, 빈블라스틴, 벤다무스틴, 티오테파, 블레오마이신, 토포테칸, 루코보린, 트리플루리딘, 티피라실, 미토마이신씨, 알데스루킨, 템시롤리무스, 에버로리무스, 미토산트론, 메클로레타민, 메소트렉세이트, 페메트렉시드, 트라스투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 퍼투주맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 니보루맙, 넥시투무맙, 펨브롤리주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 에로티닙, 제피티닙, 소라페닙, 라파티닙, 팔보시클립, 레고라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 아파티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 오시머티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 히드록시우레아, 및 프로카르바진으로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 항암제, 또는 레보도파, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 프로싸이클리딘, 엔타카폰, 셀레길린, 라사길린, 마만타딘, 테트라베나진, 도네페질, 리바스티그민, 갈라타민 및 메만틴으로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 퇴행성 뇌질환 치료제, 특히 테모졸로마이드와 함께 병용 투여될 수 있다. 이때 다른 약물의 투여시간 및 용량은 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 CDK의 활성을 억제하는 효과를 가지므로, 암, 퇴행성 뇌질환 등의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 암세포와 정상세포에서 본 발명에 따른 화합물에 의한 세포주기 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 동물 모델에서 본 발명에 따른 화합물에 의한 종양 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 동물 모델에서 본 발명에 따른 화합물과 종래 항암제의 병용 투여에 의한 종양 성장 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 화합물에 의한 Tau 단백질 인산화 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 화합물에 의한 APP 단백질의 인산화 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명에 따른 화합물에 의한 Aβ의 생성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1 : 2,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 (VII)의 제조
Figure 112016011319602-pat00012
실시예 1-1 : 2,6-디브로모-3-메톡시피리딘 (III)의 제조
20% 수산화나트륨 (NaOH) 수용액 25 mL에 브로민 (1.62 mL, 63.09 mmole)을 0℃에서 천천히 적가하고 15분동안 0℃에서 교반한 후, 20% 수산화나트륨 (NaOH) 수용액에 녹인 3-히드록시피리딘 (I) (2.0 g, 21.03 mmole)을 0℃에서 천천히 적가하고 0℃에서 2시간 교반한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 생성된 부유물을 여과한 용액에 2N 염산 (HCl)을 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 얻어진 흰색의 고체를 아세톤 60 mL에 녹인 후, 탄산칼륨 (K2CO3) (2.64 g, 19.13 mmol)과 요오드화메탄 (CH3I) (893.03 uL, 14.34 mmole)을 적가하여 3시간 환류교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 5/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (1.04 g, 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 1-2 : 1,1'-(3-메톡시피리딘-2,6-디일)디에탄온 (IV)의 제조
2,6-디브로모-3-메톡시피리딘 (III) (450 mg, 1.69 mmole), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) (15.14 mg, 67.44 umole), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) (55.63 mg, 134.87 umole)을 에틸렌 글리콜 3mL에 녹인 후, 부틸 비닐 에테르 (1.09 mL, 8.43 mmole), 트리에틸아민 (TEA) (704.94 uL, 50.6 mmole)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 125℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 2N 염산 (HCl)을 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하고 30분 교반하고 중화하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (120mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
실시예 1-3 : 4,4'-(3-메톡시피리딘-2,6-디일)비스(피리미딘-2-아민) (VI)의 제조
1,1'-(3-메톡시피리딘-2,6-디일)디에탄온 (IV) (80 mg, 414.08 umole)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (831.6 uL, 6.21 mmole)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (757.4 uL, 3.31 mmole)와 구아니딘 염산염 (118.67 mg, 1.24 mmole)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (65 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37~8.32 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
실시예 1-4 : 2,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 (VII)의 제조 4,4'-(3-메톡시피리딘-2,6-디일)비스(피리미딘-2-아민) (VI) (15mg, 50.80 umole), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (58.70 mg, 507.96 umole)을 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (6.4 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
실시예 2 : 3,5- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피라진-2-올 ( XIV )의 제조
Figure 112016011319602-pat00013
실시예 2-1 : 3,5-디브로모피라진-2-아민 (IX)의 제조
피라진-2-아민 (VIII) (1.91 g, 20.08 mmol)을 디메틸설폭사이드 (DMSO) (40 mL)와 증류수 (1 mL)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드 (N-Bromosuccinimide, NBS) (8.20 g, 46.07 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 얼음을 넣고 교반하여 생성된 노란 고체를 여과하여 표제화합물 (3.40 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.05 (br, 2H).
실시예 2-2 : 3,5-디브로모-2-메톡시피라진 (X)의 제조
3,5-디브로모피라진-2-아민 (IX) (1.0 g, 4.0 mmole)을 메탄올 (MeOH) (10 mL)에 녹인 후, 2.5M HCl/MeOH 용액 (0.32 mL, 0.80 mmol)과 이소아밀니트리트 (1.5 mL, 12 mmol)을 적가하고 2시간 환류교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 5/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (500 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
실시예 2-3 : 1,1'-(3-메톡시피라진-2,6-디일)디에탄온 (XI)의 제조
3,5-디브로모-2-메톡시피라진 (X) (600 mg, 2.24 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) (40.22 mg, 179.16 umole), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) (147.80 mg, 358.33 umole)을 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1-Butyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate, [bmim][BF4]) 2.5 mL에 녹인 후, 부틸 비닐 에테르 (2.32 mL, 17.92 mmole), 트리에틸아민 (TEA) (1.0 mL, 7.17 mmole)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 125℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 2N 염산 (HCl)을 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하고 30분 교반하고 중화하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (65 mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 2-4 : 4,4'-(3-메톡시피라진-2,6-디일)비스(피리미딘-2-아민) (XIII)의 제조
1,1'-(3-메톡시피라진-2,6-디일)디에탄온 (XI) (65 mg, 334.72 umole)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (672.23 uL, 5.02 mmole)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (612.29 uL, 2.68 mmole)와 구아니딘 염산염 (95.93 mg, 1.0 mmole)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (47 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
실시예 2-5 : 3,5- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피라진-2-올 ( XIV )의 제조
4,4'-(3-메톡시피라진-2,6-디일)비스(피리미딘-2-아민) (XIII) (47 mg, 158.62 umole), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (11.3 mg, 40.03 umole)을 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (7.6 mg, 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
실시예 3 : 4,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 ( XXIII )의 제조
Figure 112016011319602-pat00014
실시예 3-1 : 톨루엔-4-설포닉 엑시드 6-브로모-피리딘-3-일 에스터 (XVI)의 제조
6-브로모피리딘-3-올 (XV) (500 mg, 2.87 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민 (TEA) (520 uL, 3.74 mmol), 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (4-toluenesulfonyl chloride, TsCl) (657.41 mg, 3.45 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하고 12시간 상온에서 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물과 포화된 탄산수소나트륨 (NaHCO3)으로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (980 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 3-2 : 톨루엔-4-설포닉 엑시드 4-아세틸-6-브로모-피리딘-3-일 에스터 (XVII)의 제조
톨루엔-4-설포닉 엑시드 6-브로모-피리딘-3-일 에스터 (XVI) (980 mg, 2.99 mmol)를 테트라히드로퓨란 (THF) (3 mL)에 녹인 후 -78℃로 냉각하였다. 테트라히드로퓨란에 녹아있는 2.0M 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) (2.24 mL, 4.48 mmol)를 천천히 적가하고 -78℃에서 3시간 교반하였다. 그런 다음, N-메톡시-N-메틸 아세트아미드 (609.77 uL, 5.97 mmol)를 천천히 적가하고 2시간 교반하였다. 반응액에 포화된 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 용액을 적가하고 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (570 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 3-3 : 1-(2-브로모-5-히드록시피리딘-4-일)에탄온 (XVIII)의 제조
톨루엔-4-설포닉 엑시드 4-아세틸-6-브로모-피리딘-3-일 에스터 (XVII) (1.3 g, 3.51 mmol)를 테트라히드로퓨란 (THF) (4 mL), 메탄올 (MeOH) (4 mL)과 물 (H2O) (2 mL)의 혼합액에 녹인 후, 수산화리튬 (LiOH) (294.68 mg, 7.02 mmol)을 적가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하고, 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (620 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.68 (s, 3H).
실시예 3-4 : 1-(2-브로모-5-메톡시피리딘-4-일)에탄온 (XIX)의 제조
1-(2-브로모-5-히드록시피리딘-4-일)에탄온 (XVIII) (365 mg, 1.69 mmol)을 아세톤 6 mL에 녹인 후, 탄산칼륨 (K2CO3) (373.63 mg, 2.70 mmol)과 요오드화메탄 (CH3I) (126.22 uL, 2.03 mmole)을 적가하여 3시간 환류교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 5/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (381.0 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
실시예 3-5 : 1,1'-(5-메톡시피리딘-2,4-디일)디에탄온 (XX)의 제조
1-(2-브로모-5-메톡시피리딘-4-일)에탄온 (XIX) (260 mg, 1.13 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) (10.15 mg, 45.20 umole), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) (37.29 mg, 90.41 umole)를 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1-Butyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate, [bmim][BF4]) 1.0 mL에 녹인 후, 부틸 비닐 에테르 (731.23 uL, 5.65 mmole), 트리에틸아민 (TEA) (252.03 uL, 1.81 mmole)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 125℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 2N 염산 (HCl)을 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하고 30분 교반하고 중화하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (54 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
실시예 3-6 : 4,4'-(5-메톡시피리딘-2,4-디일)비스(피리미딘-2-아민) (XXII)의 제조
1,1'-(5-메톡시피리딘-2,4-디일)디에탄온 (XX) (54 mg, 279.50 umole)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (561.33 uL, 4.19 mmole)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (511.28 uL, 2.24 mmole)와 구아니딘 염산염 (80.10 mg, 838.51 umole)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (23 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
실시예 3-7 : 4,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 ( XXIII )의 제조
4,4'-(5-메톡시피리딘-2,4-디일)비스(피리미딘-2-아민) (XXII) (23 mg, 778.87 umole), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (90 mg, 7.79 mmole)을 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (9.8 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H).
실시예 4 : 2'-아미노-4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 ( XXVIII )의 제조
Figure 112016011319602-pat00015
실시예 4-1 : 1-(2'-아미노-5-메톡시-[2,4']바이피리디닐-4-일)-에탄온 (XXV)의 제조
실시예 3-4에서 수득한 1-(2-브로모-5-메톡시피리딘-4-일)에탄온 (XIX) (1g, 4.34mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일]-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터 (1.16g, 3.62mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에스터/증류수 (10ml/2ml) 용액에 녹인 후, 소듐카보네이트 (1.15g, 10.86mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (125.6mg, 0.109mmol)을 첨가한 후 18시간동안 환류교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(1/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (317.2mg, 30.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 4-2 : 4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-5- 메톡시[2,4']바이피리디닐 -2'-일 아민 ( XXVII )의 제조
1-(2'-아미노-5-메톡시-[2,4']바이피리디닐-4-일)-에탄온 (XXV) (317mg, 1.303mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (1.7ml, 13.03mmol)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (186uL, 5.212mmol)와 구아니딘 염산염 (498.0mg, 5.212mmol)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (111.2mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H).
실시예 4-3 : 2'-아미노-4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 ( XXVIII )의 제조
4-(2-아미노-피리미딘-4-일)-5-메톡시[2,4']바이피리디닐-2'-일아민(XXVII) (30mg, 0.102mmol), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (100mg, 1.019mmol)을 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (12.8 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H).
실시예 5 : 2'-아미노-2-(2- 아미노피리딘 -4-일)-[4,4'- 바이피리미디딘 ]-5-올 ( XXXIV )의 제조
Figure 112016011319602-pat00016
실시예 5-1 : [4-(4-클로로-5-메톡시-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터 (XXX)의 제조
2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 (XXIX) (800mg, 4.34mmol), [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일]-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터 (XXIV) (1.16g, 3.62mmol)을 에틸렌 글리콜 디메틸 에스터/증류수 (10ml/2ml) 용액에 녹인 후, 소듐카보네이트(1.15g, 10.86mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (125.6mg, 0.109mmol)을 첨가한 후 18시간동안 환류교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(1/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (302.1mg, 28.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
실시예 5-2 : 1-[2-(2-아미노-피리딘-4-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]-에탄온 (XXXI)의 제조
[4-(4-클로로-5-메톡시-피리미딘-2-일)-피리딘-2-일]-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터 (XXX) (200 mg, 1.13 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) (10.15 mg, 45.20 umole), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) (37.29 mg, 90.41 umole)를 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1-Butyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate, [bmim][BF4]) 1.0 mL에 녹인 후, 부틸 비닐 에테르 (731.23 uL, 5.65 mmole), 트리에틸아민 (TEA) (252.03 uL, 1.81 mmole)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 125℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 2N 염산 (HCl)를 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하고 30분 교반하고 중화하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (50 mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)
실시예 5-3 : 2'-(2-아미노-피리딘-4-일)-5'- 메톡시 -[4,4'] 바이피리미디닐 -2-일 아 민 ( XXXIII )의 제조
1-[2-(2-아미노-피리딘-4-일)-5-메톡시-피리미딘-4-일]-에탄온 (XXXI) (200mg, 1.404mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (1.7ml, 14.03mmol)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (186uL, 6.212mmol)와 구아니딘 염산염 (498.0mg, 6.212mmol)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (98.3mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, NH), 8.63 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, NH2), 3.98 (s, 3H).
실시예 5-4 : 2'-아미노-2-(2- 아미노피리딘 -4-일)-[4,4'- 바이피리미디딘 ]-5-올 ( XXXIV )의 제조
2'-(2-아미노-피리딘-4-일)-5'-메톡시-[4,4']바이피리미디닐-2-일아민 (XXXIII) (30mg, 0.111mmol), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (114mg, 1.011mmol)을 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (15.8 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 14.88 (s, OH), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, NH2), 6.65 (s, NHJ2), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 6 : 3,5- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-2-올 ( XXXXII )의 제조
Figure 112016011319602-pat00017
실시예 6-1 : 1-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-에탄온 (XXXVI)의 제조
3,5-브로모-2-메톡시피리딘 (XXXV) (100 mg, 1.13 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) (5.03 mg, 25.04 umole), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) (14.4 mg, 45.3 umole)를 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1-Butyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate, [bmim][BF4]) 1.0 mL에 녹인 후, 부틸 비닐 에테르 (345 uL, 2.56 mmole), 트리에틸아민 (TEA) (125.03 uL, 0.192 mmole)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 130℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 2N 염산 (HCl)을 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하고 30분 교반하고 중화하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (53 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 6-2 : 4-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민 (XXXVIII)의 제조
1-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)에탄온 (XXXVI) (200 mg, 1.404mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (1.7ml, 14.03mmol)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (186uL, 6.212mmol)와 구아니딘 염산염 (498.0mg, 6.212mmol)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (20.3mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
실시예 6-3 : 1-[5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메톡시-피리딘-3-일]-에탄온 (XXXIX)의 제조
4-(5-브로모-2-메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민 (XXXVIII) (200 mg, 2.22 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2) (10.1 mg, 50.22 umole), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1,3-Bis(diphenylphosphino)propane, DPPP) (28.33 mg, 90.5 umole)를 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (1-Butyl-3-methylimidazolium Tetrafluoroborate, [bmim][BF4]) 1.0 mL에 녹인 후, 부틸 비닐 에테르 (801 uL, 5.02 mmole), 트리에틸아민 (TEA) (250.4 uL, 0.383 mmole)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 125℃에서 24시간 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 2N 염산 (HCl)을 천천히 적가하여 pH 1~2로 조절하고 30분 교반하고 중화하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (n-Hex/EA = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (101 mg, 70.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H) 2.12 (s, 3H).
실시예 6-4 : 4,4'-(2-메톡시피리딘-3,5-디일)비스(피리미딘-2-아민) (XXXXI)의 제조
1-[5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-6-메톡시-피리딘-3-일]-에탄온 (XXXIX) (100mg, 0.712mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (0.8ml, 7.03mmol)에 녹인 후 24시간 환류교반하였다. 반응액을 냉각하고 감압 하에서 증발 농축시켜 얻어진 노란 고체를 메탄올 (MeOH) (1 mL)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (98uL, 3.111mmol)와 구아니딘 염산염 (249.2mg, 3.111mmol)을 적가하였다. 그런 다음, 24시간 환류교반하고 냉각하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (80mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35~8.30 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
실시예 6-5 : 3,5- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-2-올 ( XXXXII )의 제조
4,4'-(2-메톡시피리딘-3,5-디일)비스(피리미딘-2-아민) (XXXXI) (80mg, 0.333mmol), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (328mg, 3.332mmol)을 혼합하여 170℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (43.3 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 7 : 6'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,2'- 바이피리딘 ]-3-올 ( LV )의 제조
Figure 112016011319602-pat00018
실시예 7-1 : 2-브로모-6-메틸피리딘-3-올 (XXXXIV)의 제조
5-히드록시-2-메틸피리딘 (XXXXIII) (1.0 g, 9.16 mmol)을 30ml의 피리딘에 용해시킨 후, 0 ℃에서 브로민 (879 mg, 5.50 mmol)을 천천히 가하여 상온에서 16 시간 교반하였다. 피리딘을 제거한 후 60 ml의 에틸아세테이트 (EA)와 60 ml의 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 다음 반응을 진행하였다.
실시예 7-2 : 2-브로모-3-메톡시-6-메틸피리딘 (XXXXV)의 제조
2-브로모-6-메틸피리딘-3-올 (XXXXIV)에 50 ml의 아세톤을 가하고 탄산칼륨 (K2CO3) (2.0 g, 14.66 mmol)과 요오드화메탄 (684 ul, 10.99 mmol)을 가하여 2 시간 환류교반시켰다. TLC 확인 후 용매를 제거하고 60 ml의 에틸아세테이트 (EA)와 60 ml의 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말 헥산 : 에틸아세테이트, 10 : 1, v/v)로 정제하여 옅은 노란 결정의 표제화합물 772 mg (3.82 mmol, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 7-3 : 6-브로모-5-메톡시피콜리닉산 (XXXXVI)의 제조
2-브로모-3-메톡시-6-메틸피리딘 (XXXXV) 760 mg (3.76 mmol)을 15 ml의 물에 용해시킨 후, 과망간산칼륨 (KMnO4) (1.49g, 9.40mmol)을 가하여 80 ℃로 3 시간 가열하였다. TLC 확인 후 10% 염산 (HCl)으로 pH 4로 조절하고 셀라이트 필터 (celite filter)하였다. 여액을 50 ml의 에틸아세테이트 (EA)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 정제 과정없이 흰 고체의 표제화합물 665 mg (2.87 mmol, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, OH), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
실시예 7-4 : 6-브로모-N,5-디메톡시-N-메틸피콜아마이드 (XXXXVII)의 제조
6-브로모-5-메톡시피콜리닉산 (XXXXVI) (665 mg, 2.87 mmol)을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 후, N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (336 mg, 3.44 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDCI) (659 mg, 3.44 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (4-Dimethylaminopyridine, DMAP) (105 mg, 0.86 mmol), 트리에틸아민 (TEA) (479 ul, 3.44 mmol)을 가하여 16 시간 상온 교반하였다. 그런 다음, 30 ml의 디클로로메탄과 30 ml의 물로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸아세테이트, 3 : 1, v/v)로 정제하여 무색 결정의 표제화합물 515 mg (1.87 mmol, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
실시예 7-5 : 1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)에탄온 (XXXXVIII)의 제조
6-브로모-N,5-디메톡시-N-메틸피콜아마이드 (XXXXVII) (2.29 g, 8.32 mmol)를 30 ml의 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (1.4M) (7.73 ml, 10.82mmol)을 천천히 가한 후 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 60 ml의 염화암모늄 포화 용액 (Sat.NH4Cl)을 가한 후 60 ml의 에틸아세테이트 (EA)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸아세테이트, 3 : 1, v/v)로 정제하여 흰 고체의 표제화합물 1.88 g (8.17 mmol, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
실시예 7-6 : 2- 브로모 -3- 메톡시 -6-(2- 메틸 -1,3- 디옥소란 -2-일)피리딘 (XXXXIX)의 제조
1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)에탄온 (XXXXVIII) (3.22 g, 14.00 mmol)을 30 ml의 벤젠에 용해시킨 후, 3.9 ml의 에틸렌글리콜과 p-톨루엔설포닐산 (p-TsOH) (799 mg, 4.20 mmol)을 가하여 40 시간 환류교반시켰다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축하여 60 ml의 물과 60 ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸아세테이트, 10 : 1, v/v)로 정제하여 흰 고체의 표제화합물 2.18 g (7.95 mmol, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86-3.92 (m, 2H), 1.72 (s, 3H).
실시예 7-7 : (3-메톡시-6-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)보로닉산 (L)의 제조
상기 단계 6에서 수득한 2-브로모-3-메톡시-6-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)피리딘 (XXXXIX) (300 mg, 1.09 mmol)을 10 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (n-BuLi) (820 ul, 1.31 mmol)을 가한 후 90분간 같은 온도에서 교반하였다. 트리이소프로필 보레이트 (0.302 ml, 2.18 mmol)를 가하여 같은 온도에서 5분간 교반 후 상온에서 90분 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후 5% 수산화나트륨 (NaOH)를 가하여 10분간 교반한 후 소량의 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 걷어내고 물층을 2N 염산 (HCl)으로 pH 7로 중화시켰다. 물층으로 다음 반응을 진행하였다.
실시예 7-8 : tert-부틸-(3-메톡시-6-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-[2,2`-피리딘]-6-일)카바메이트 (LI)의 제조
(3-메톡시-6-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)보로닉산 (L) 반응액 (1.09 mmol)에 2-(6-클로로-2-피리디닐)-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 이미도디카르보닉 엑시드 (358 mg, 1.09 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (63 mg, 0.05 mmol), 탄산칼륨 (K2CO3) (1.0 g, 7.30 mmol)을 가하여 1,4-다이옥산과 3 시간 가열환류시켰다. 반응 종결 후 50 ml의 물과 50 ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸아세테이트, 1 : 1, v/v) 정제하여 흰 고체의 표제화합물 120 mg (0.25 mmol, 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 1.72 (s, 3H) 1.48 (s, 18H).
실시예 7-9 : (6`-아세틸-3`메톡시-[2,2`]비피리디닐-6-일)-이미도카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (LII)의 제조
tert-부틸-(3-메톡시-6-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)피리딘-2-일)-[2,2`-피리딘]-6-일)카바메이트 (LI) (82 mg, 0.17 mmol)을 3 ml의 아세톤과 330 ul의 물에 용해시킨 후, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (Pyridinium p-toluenesulfonate, PPTS) (13 mg, 0.05 mmol)를 가하여 20 시간 가열환류시켰다. 반응액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸아세테이트, 3 : 1, v/v)로 정제하여 흰 고체의 표제화합물 55 mg (0.12 mmol, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.50 (s, 18H).
실시예 7-10 : [6`-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-3`-메톡시-[2,2`]비피리디닐-6-일-이미도카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (LIII)의 제조
(6`-아세틸-3`메톡시-[2,2`]비피리디닐-6-일)-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (LII) (55 mg, 0.12 mmol)을 3 ml의 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA)에 가하여 20 시간 환류교반시켰다. 그런 다음, 30 ml의 물과 30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 2차례 소금물로 씻어주었다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 여과하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸아세테이트, 1 : 1, v/v)로 정제하여 고체의 표제화합물 38 mg (0.08 mmol, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 1H), 6.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.16 (brs, 3H), 2.99 (brs, 3H), 1.47 (s, 18H).
실시예 7-11 : tert-부틸-(6`-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3`-메톡시-[2,2`-바이피리딘]-6-일)카바메이트 (LIV)의 제조
[6`-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-3`-메톡시-[2,2`]비피리디닐-6-일-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (LIII) (38 mg, 0.08 mmol)를 3 ml의 메탄올에 용해시킨 후, 구아니딘 염산염 (7.6 mg, 0.08 mmol)과 25% 소듐 메톡사이드 (NaOMe) (18 ul, 0.08 mmol)를 가하여 20 시간 환류교반시켰다. 반응 종결 후 용매를 감압농축한 후 소량의 물을 가하고 4M 염산 (HCl)으로 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 고체를 필터하여 실리카겔크로마토그래피 정제없이 고체의 표제화합물 22 mg (0.06 mmol, 70%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, NH), 8.64 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.66 (s, NH2), 4.04 (s, 3H).
실시예 7-12 : 6'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,2'- 바이피리딘 ]-3-올 ( LV )의 제조
tert-부틸-(6`-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3`-메톡시-[2,2`-바이피리딘]-6-일)카바메이트 (LIV) (22 mg, 0.06 mmol)와 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (104 mg, 0.90 mmol)을 밀봉된 튜브 (sealed tube)에서 170℃에서 30분 교반하였다. 2N 수산화나트륨 (NaOH)을 가하여 pH 7 정도로 중화시킨 후, 30 ml의 물과 30 ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 필터하고 용액을 농축하여 실리카겔크로마토그래피 정제 없이 노란 고체의 표제화합물 6.7 mg (0.02 mmol, 33%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 14.88 (s, OH), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, NH2), 6.65 (s, NHJ2), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
제조예 1 : 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터의 제조
Figure 112016011319602-pat00019
제조예 1-1 : 4-클로로-3-플루오로피리딘의 제조
4-클로로-3-플루오로피리딘 염산염 (50g, 0.298mol)을 증류수 (200ml)에 녹인 후, 2N 수산화나트륨 (NaOH) 수용액을 적가하여 수용액을 염기화하였다 (PH=14). 그런 다음, 디에틸에테르로 추출 후 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조 후 감압농축시켜 분리없이 다음 반응에 사용하였다.
제조예 1-2 : 4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실릭 엑시드의 제조
-78℃에서 테트라히드로퓨란 (THF) (74ml)에 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘(430ml, 0.357mol)을 적가한 후, 1.6M n-부틸리튬 헥산 용액(220ml, 0.357mol)을 적가한 다음 30분간 교반하였다. 상기 제조예 1-1에서 수득한 4-클로로-3-플루오로피리딘 디에틸에테르 용액을 천천히 적가한 후 1시간동안 -78℃에서 교반하였다. -78℃에서 1시간동안 반응용액에 이산화탄소가스를 통과시킨 후 상온으로 온도를 올린 후 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 디에틸에테르로 유기층을 분리한 후, 물층을 2N 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산도를 조절하였다. 그런 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (1/1)로 재결정하여 흰 색의 표제화합물 (13.06g, 25.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H).
제조예 1-3 : (4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터의 제조
4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카르복실릭 엑시드 (13.06g, 0.074mol)를 tert-부탄올 (370ml)에 녹인 후 온도를 0℃로 낮추었다. 트리에틸아민 (15.56ml, 0.112mol)을 적가한 후 상온에서 40분간 교반하고 반용용액 온도를 0℃로 낮추었다. 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) (24.09ml, 0.112mol)를 적가하고 상온에서 1.5시간 교반 후 18시간동안 환류교반하였다. 반응종결 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (2/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (5.51g, 30.0%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, NH), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H).
제조예 1-4 : 2-(3-플루오로-4-클로로피리디닐)-이미도카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터의 제조
(4-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일)-카바믹 엑시드-tert-부틸 에스터 (5.51g 0.022mol)를 아세토니트릴 (110ml)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트 ((Boc)2O) (7.31g, 0.033mol), 탄산칼륨 (K2CO3) (9.62g, 0.67mol), 4-디메틸아미노피리딘(820mg, 0.007mol)을 첨가한 후 상온에서 18시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (3/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (7.36g, 95.0%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 1.43(m, 18H).
제조예 1-5 : 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터의 제조
2-(3-플루오로-4-클로로피리디닐)-이미도카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (7.36g, 0.021mol)를 1,4-디옥산 (20ml)에 녹인 후, 비스(피나콜레이토)다이보론 (10.78g, 0.042mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (970mg, 1.0mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (450mg, 1.607mmol), 포타슘 아세테이트(8.33g, 0.085mol)를 첨가한 후 18시간동안 환류교반하였다. 반응종결 후 셀라이트 여과를 통해 고체를 제거한 후 용매를 감압 건조하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/메탄올 (10/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (2.05g, 22.0%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 1.42(s, 18H), 1.37(s, 12H).
제조예 2 : 4-(6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-피리미딘-2-일아민 (LXI)의 제조
Figure 112016011319602-pat00020
제조예 2-1 : 6- 브로모 -3-히드록시-피리딘-2- 카르보니트릴 및 4,6- 디브로모 -3-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 ( LVII )의 제조
2-시아노-3-히드록시피리딘 (5g, 0.042mol)을 아세토니트릴 (50ml)과 증류수 (10ml) 혼합용액에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추었다. N-브로모숙신이미드 (6g, 0.050mol)를 천천히 첨가한 후 24시간동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 소량의 에틸아세테이트와 헥산으로 세척하여 흰 색의 표제화합물 (8.28g, 99.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03(s, OH),7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
제조예 2-2 : 1-(6- 브로모 -3-히드록시-피리딘-2-일)- 에탄온 및 1-(4,6- 디브로모 -3-히드록시-피리딘-2-일)- 에탄온 ( LVIII )의 제조
6-브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 및 4,6-디브로모-3-히드록시-피리딘-2-카르보니트릴 (8.28g, 0.042mol)을 테트라히드로퓨란 (THF) (140ml)에 녹인 후 0℃로 온도를 낮추었다. 3M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로퓨란 (THF) 용액 (40ml)을 첨가한 후 3시간동안 상온에서 교반하였다. 5N 염산 수용액으로 반응을 종결(pH=2)시킨 후 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 물층을 염기화하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트/디클로로메탄 (10/2/3)으로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰 색의 표제화합물 (3.15g, 35.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.79(s, OH), 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
제조예 2-3 : 1-(6- 브로모 -3- 메톡시 -피리딘-2-일)- 에탄온 ( LVIX )의 제조
1-(6-브로모-3-히드록시-피리딘-2-일)-에탄온 및 1-(4,6-디브로모-3-히드록시-피리딘-2-일)-에탄온 (3.15g, 0.012mol)을 아세톤 (60ml)에 녹인 후, 탄산칼륨 (K2CO3) (6.04g, 0.044mol), 요오드화메탄 (CH3I) (1.81ml, 0.026mol)을 첨가한 후 18시간 환류교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (1/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰 색의 표제화합물 (3.18g, 95.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H).
제조예 2-4 : 1-(6- 브로모 -3- 메톡시 -피리딘-2-일)-3-디메틸아미노- 프로펜온 ( LX )의 제조
1-(6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-에탄온 (3.18g, 0.014mol)을 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA) (18.53ml)에 녹인 후 18시간동안 환류교반하였다. 반응이 종결된 후 감압건조를 통해 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈 (N,N-dimethylformamide dimethyl acetal, DMFDMA)을 제거한 후 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 갈색의 표제화합물 (3.55g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.8-7.5(br, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.61(br, 1H), 3.85 (s, 3H).
제조예 2-5 :　4-(6- 브로모 -3- 메톡시 -피리딘-2-일)-피리미딘-2- 일아민 ( LXI )의 제조
1-(6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-3-디메틸아미노-프로펜온 (3.55g, 0.012mol)을 메탄올 (60ml)에 녹인 후, 25% 소듐 메톡사이드 (8.55ml, 0.037mol)와 구아니딘 염산염 (1.79g, 0.019mol)을 첨가한 후 18시간동안 환류교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (1/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (2.98g, 85.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.61(br, 1H), 3.85 (s, 3H).
실시예 8 : 2'-아미노-6'-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 ( LXIII )의 제조
Figure 112016011319602-pat00021
실시예 8-1 :　6-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4']바이피리딘-2'-일아민 (LXII)의 제조
상기 제조예 2에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시-피리딘-2-일)-피리미딘-2-일아민 (830mg, 2.95mmol), 제조예 1에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (1.0g, 2.281mmol)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에스터/증류수 (10ml/2ml) 용액에 녹인 후, 소듐카보네이트 (730mg, 6.887mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (80mg, 0.069mmol)을 첨가한 후 18시간동안 환류교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(1/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 갈색의 표제화합물 (210mg, 30.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4 Hz, J = 3.2Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98(m, 1H), 6.82 (d, J = 3.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 8-2 : 2'-아미노-6'-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 ( LXIII )의 제조
6-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4']바이피리딘-2'-일아민 (LXII) (210mg, 0.672mmol), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (790mg, 6.720mmol)을 혼합하여 170℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 에틸아세테이트 (EA)로 희석한 뒤 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 표제화합물 (170mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 3.2 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31 (br, 2H), 7.12(m, 1H).
실시예 9 : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00022
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (4.6mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.54 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.86 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.6Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.84(d, J = 9.6 Hz, 1H).
실시예 10 : 2'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00023
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (5.3mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.56 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.88 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 6.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
실시예 11 : 6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,3'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00024
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (8.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.81 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48(m, 2H). 8.11 (d, J = 12.6Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.29 (br, 2H).
실시예 12 : 6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00025
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (7.3mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.99 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52(d, J = 7.8 Hz, 1H). 8.20 (d, J = 13.2Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.36 (br, 2H).
실시예 13 : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(3- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00026
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(3-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (11.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 1H). 7.65 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 14 : 6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00027
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (10.4mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.49(d, J = 4.8 Hz, 1H). 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4 Hz, J = 9.6 Hz,, 1H), 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
실시예 15 : 6-(4-아미노-2- 플루오로페닐 )-2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00028
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 N-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-2-페닐-아세트아미드을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (7.9mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63(d, J = 8.8 Hz, 1H). 7.56 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.18(br, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H).
실시예 16 : 6-(3- 아미노페닐 )-2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00029
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)-에스터-이미도디카르보닉 엑시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (5.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H). 7.35 (s, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).
실시예 17 : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(2- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00030
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (27mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H). 7.24 (br, 2H), 6.76 (d, J = 12.6Hz, 1H), 6.65 (d, J = 19.8 Hz, 1H).
실시예 18 : 6-(3-아미노-2- 플루오로페닐 )-2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00031
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-플루오로-3-[(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)-에스터-이미도디카르보닉 엑시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (26mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H). 7.25 (br, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.80 (m, 1H).
실시예 19 : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00032
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (50.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H). 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.07 (m, 1H).
실시예 20 : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(2,3- 디플루오로 -4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00033
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (12.6mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.71 (s, 1H), 10.50(br, 1H), 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H). 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 6.92 (m, 1H).
실시예 21 : 2'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-3',5- 디올의 제조
Figure 112016011319602-pat00034
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-[3-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (2.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H).
실시예 22 : 6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-2-(4-( 메틸아미노 )티아졸-2-일)피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00035
실시예 7-8에서 2-(6-클로로-2-피리디닐)-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 이미도디카르보닉 엑시드 대신 (2-클로로-티아졸-4-일)-메틸-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (3.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H).
실시예 23 : 6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6'-( 메틸아미노 )-[2,2'- 바이피리딘 ]-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00036
상기 실시예 7-11에서 수득한 부산물 [6`-(2-아미노-피리미딘-4-일)-3`메톡시-[2,2`]바이피리디닐-6-일]-메틸-아민을 사용하여 실시예 7-12와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (8.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 14.88 (s, OH), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, NH2), 6.65 (s, NH2), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48(s, 1H).
제조예 3 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00037
제조예 3-1 : 메틸 3- 히드록시피콜리네이트 ( LXV )의 제조
3-히드록시피콜리닉 엑시드 (5.0 g, 35.94 mmol)을 메탄올 (120 mL)에 녹인 후 황산 (5.75 mL, 107.83 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하고 24시간 가열환류하였다. 상온으로 냉각 후에 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 증류수를 첨가하여 희석하였다. 6N 수산화나트륨으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(1/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (4.62 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H), 7.38, (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
제조예 3-2 : 메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (LXVI)의 제조
메틸 3-히드록시피콜리네이트 (4.62 g, 30.17 mmol)을 증류수 (200 mL)에 녹인 후 브롬수 (1.7 mL, 33.18 mmol)를 천천히 적가하고 상온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(3/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (5.07 g, 72%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
제조예 3-3 : 메틸 6- 브로모 -3- 메톡시피콜리네이트 ( LXVII )의 제조
메틸 6-브로모-3-히드록시피콜리네이트 (5.07 g, 21.85 mmol)을 아세톤 (75 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (K2CO3) (4.83 g, 34.96 mmol)와 요오드화메탄 (CH3I) (1.77 mL, 28.41 mmol)를 적가하여 3시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(3/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (4.18 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
제조예 3-4 : 1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)부탄-1,3-디온 (LXVIII)의 제조
메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (3.79g, 15.40 mmole)을 테트라히드로퓨란 (THF)에 녹인 후 아세톤 (Acetone) (1.52g 26.18 mmole)과 30% 소듐 메톡사이드 (30% NaOMe) (3.81ml, 20.02 mmole)를 첨가 후 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하였다. 잔류물을 증류수로 희석한 뒤 2N 염산 (HCl) 용액으로 산성화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 헥산/에틸아세테이트 (1/1)를 통해 분리 정제하여 표제화합물 (2.51g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.18(s, 3H).
제조예 3-5 :　4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)부탄-1,3-디온 (2.51g, 9.22 mmole)과 구아니딘 탄산염 (Guanidine carbonate) (1.83g, 20.28 mmole)을 에탄올(EtOH)에 녹인 후 20시간 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 에틸아세테이트/메탄올(9/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (680mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 24 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 (LXXI)의 제조
Figure 112016011319602-pat00038
실시예 24-1 :　6-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -5- 메톡시 -[2,4'- 바이피리딘 ]-2'-아민 (LXX)의 제조
상기 제조예 3에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-메틸피리미딘-2-아민 (2.34g, 7.93mmol), 제조예 1에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (5.21g, 11.89mmol)를 디옥산/증류수 (6ml/4ml) 용액에 녹인 후, 포타슘 포스페이트 (5.48g, 23.78mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (458mg, 0.4mmol)을 첨가한 후 24시간동안 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 셀라이트 (celite) 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 디메틸클로라이드/메탄올(9/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (1.94g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 24-2 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 (LXXI)의 제조
6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4'-바이피리딘]-2'-아민 (LXX) (1.94g, 5.94mmol), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (10g)을 혼합하여 170℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 6N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 생성된 고체를 여과 후 건조하여 표제화합물 (1.67g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 25 : 6-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00039
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (15.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 26 : 6-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00040
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (9.4mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 27 : 2-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-6-(4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00041
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 28 : 2-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-6-(2,3- 디플루오로 -4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00042
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.4mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.2 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 29 : 2-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-6-(2- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00043
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (t, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 30 : 2-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-6-(3- 아미노페닐 )피리딘-3-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00044
제조예 1에서 수득한 화합물 대신 2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)페닐]-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)-에스터-이미도디카르보닉 엑시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.58 (d, J= 6.0 Hz, 1H)15.084 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
제조예 4 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-이소프로필피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00045
제조예 3-4에서 아세톤 대신 3-메틸부탄-2-온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (1.8g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.23 (br, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.02 (d, J= 10.8 Hz, 6H).
실시예 31 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00046
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 4에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-이소프로필피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (8.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.99 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
제조예 5 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00047
제조예 3-4에서 아세톤 대신 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 32 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00048
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 5에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (8.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.64-3.63 (m, 4H).
제조예 6 : 1-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 에탄온의 제조
Figure 112016011319602-pat00049
제조예 6-1 : 1-(1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4- 카르복실릭 엑시드의 제조
이소니페코틱 엑시드 (5.51g 0.022mol)를 디클로로메탄 (110ml)에 녹인 후, 디-t-부틸 디카보네이트 ((Boc)2O) (7.31g, 0.033mol), 탄산칼륨 (K2CO3) (9.62g, 0.67mol)을 첨가한 후 상온에서 18시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (7.36g, 95.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.97 (m, 2H), 2.88 (br, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
제조예 6-2 : tert -부틸-4-( 메톡시(메틸)카르바모일 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실릭 엑시드 (6.51g 0.022mol)를 디클로로메탄 (50ml)에 녹인 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (6.31g, 0.033mol), N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (9.62g, 0.67mol)을 첨가한 후 상온에서 18시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 디클로로메탄으로 추출하고, 증류수로 세척한 뒤 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (5.36g, 95.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.79 (m, 5H), 1.42 (s, 9H).
제조예 6-3 : tert -부틸 4- 아세틸피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
tert-부틸-4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.29 g, 8.32 mmol)를 30 ml의 테트라히드로퓨란 (THF)에 용해시킨 후 -78 ℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 (3.0M) (7.73 ml, 10.82mmol)을 천천히 가한 후 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 2N 염산 수용액으로 반응을 종결 후 6N 수산화나트륨 용액으로 PH=10으로 조절 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO4) 처리 후 여과하고 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (6.36g, 94.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.15(s, 3H), 1.67 (m, 4H),149 (s, 9H).
제조예 6-4 : 1-(피페리딘-4-일) 에탄온 염산염의 제조
tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 (3.29 g, 8.32 mmol)를 30 ml의 메탄올에 용해시킨 후 6N 염산 수용액을 천천히 가한 후 상온에서 18시간 교반하였다. 용매를 모두 제거 후 아세톤을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 흰색의 표제화합물 (4.36g, 95.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
제조예 6-5 : 1-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 에탄온의 제조
1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염 (4.5 g, 8.32 mmol)을 폼산 (formic acid) 30 ml와 포름알데히드 (formaldehyde) 30ml에 가하고 18시간동안 환류교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축 후 염산과 아세톤을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 흰색의 표제화합물 (6.36g, 95.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
제조예 7 : 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 ( LXIX )의 제조
Figure 112016011319602-pat00050
제조예 3-4에서 아세톤 대신 제조예 6-4에서 수득한 1-(피페리딘-4-일)에탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (21mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 33 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00051
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 7에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
제조예 8 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00052
제조예 3-4에서 아세톤 대신 제조예 6에서 수득한 1-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (21.7mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
실시예 34 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00053
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 8에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (11.5mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 35 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00054
실시예 35-1 : 1-(1- 에틸피페리딘 -4-일) 에탄온의 제조
제조예 6-4에서 수득한 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염(6.07 g 21.85 mmol)을 아세토니트릴 (75 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (K2CO3) (5.83 g, 34.96 mmol)와 요오드화에탄 (CH3CH2I) (2.77 mL, 28.41 mmol)를 적가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 디메틸클로라이드/메탄올(10/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (5.18 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 3H).
실시예 35-2 : 1-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-3-(1- 에틸피페리딘 -4-일)프로판-1,3- 디온의 제조
제조예 3-3에서 수득한 메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (4.79g, 15.40 mmole)을 테트라히드로퓨란 (THF)에 녹인 후 실시예 35-1에서 수득한 1-(1-에틸피페리딘-4-일)에탄온 (5.52g 15.42 mmole)과 30% 소듐 메톡사이드 (30% NaOMe) (4.81ml, 20.02 mmole)를 첨가 후 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하였다. 잔류물을 증류수로 희석한 뒤 2N 염산 (HCl) 용액으로 산성화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 헥산/에틸아세테이트 (1/1)를 통해 분리 정제하여 표제화합물 (3.41g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (m, 3H).
실시예 35-3 :　4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)피리미딘-2- 아민의 제조
1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로판-1,3-디온 (3.41g, 9.22 mmole)과 구아니딘 탄산염 (Guanidine carbonate) (2.75g, 20.28 mmole)을 에탄올(EtOH)에 놀인 후 20시간 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 에틸아세테이트/메탄올(10/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (752mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (s 1H), 6.84 (s 2H), 3.89 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m, 3H).
실시예 35-4 :　6-(2-아미노-6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -5- 메톡시 -[2,4'-바이피리딘]-2'- 아민의 제조
4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민 (2.34g, 7.93mmol), 제조예 1에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (5.21g, 11.89mmol)를 디옥산/증류수 (6ml/4ml) 용액에 녹인 후, 세슘카르보네이트 (Cs2CO3) (5.48g, 23.78mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (458mg, 0.4mmol)을 첨가한 후 24시간동안 환류교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 셀라이트 (celite) 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 디메틸클로라이드/메탄올(9/1)를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (1.94g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 3H).
실시예 35-5 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4'-바이피리딘]-2'-아민 (3.88g, 21.88mmol), 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (20g)을 혼합하여 170℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 6N 수산화나트륨 (NaOH) 용액으로 중화하여 생성된 고체를 여과 후 건조하여 표제화합물 (3.34g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 3H).
실시예 36 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 프로필피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00055
실시예 35-1에서 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-요오드화프로판(CH3CH2CH2I)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (14.5mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 3H).
실시예 37 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00056
실시예 35-1에서 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 2-요오드화프로판(CH3CH(I)CH3)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (27.5mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 6H).
제조예 9 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-3-일)-피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00057
제조예 3-4에서 아세톤 대신 1-(1-메틸피페리딘-3-일)에탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (45.3mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.14 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
실시예 38 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00058
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 9에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-(1-메틸피페리딘-3-일)-피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (12.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 39 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00059
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염 대신 1-(피페리딘-3-일)에탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (21.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.21 (m, 3H).
실시예 40 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00060
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염과 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-(피페리딘-3-일)에탄온과 1-요오드화프로판(CH3CH2CH2I)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (3.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 3H).
실시예 41 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 이소프로필피페리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00061
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염과 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-(피페리딘-3-일)에탄온과 2-요오드화프로판(CH3CH(I)CH3)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (32.5mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 9H).
제조예 10 : 1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)프로판-1-온의 제조
Figure 112016011319602-pat00062
제조예 6-3에서 메틸마그네슘 브로마이드 대신 에틸마그네슘 브로마이드을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (3.5g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
제조예 11 : 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-5- 메틸 -6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00063
제조예 3-4에서 아세톤 대신 제조예 10에서 수득한 1-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (26.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
실시예 42 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00064
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 11에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (11.3mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
실시예 43 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00065
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염 대신 1-(피페리딘-4-일)프로판-1-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (42.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 2H),2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.48 (t, 3H).
실시예 44 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00066
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염과 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-(피페리딘-4-일)프로판-1-온과 1-요오드화프로판(CH3CH3CH3I)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (44.8mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 2H),2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.45 (t, 3H).
실시예 45 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00067
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염과 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-(피페리딘-4-일)프로판-1-온과 2-요오드화프로판(CH3CH(I)CH3)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (54.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).
제조예 12 : 1-(1-메틸피페리딘-3-일)프로판-1-온의 제조
Figure 112016011319602-pat00068
제조예 6-1에서 이소니페코틱 엑시드와 제조예 6-3에서 메틸마그네슘 브로마이드 대신 니페코틱 엑시드와 에틸마그네슘 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (2.8g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
제조예 13 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00069
제조예 3-4에서 아세톤 대신 제조예 12에서 수득한 1-(1-메틸피페리딘-3-일)프로판-1-온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (1.42g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
실시예 46 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 메틸피페리딘 -3-일)피리미딘-3-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00070
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 13에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (33.8mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
실시예 47 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 프로필피페리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00071
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염과 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-(피페리딘-3-일)프로판-1-온과 1-요오드화프로판(CH3CH3CH3I)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (18.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
실시예 48 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 이소프로필피페리딘 -3-일)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00072
실시예 35-1에서 1-(피페리딘-4-일)에탄온 염산염과 요오드화에탄(CH3CH2I) 대신 1-(피페리딘-3-일)프로판-1-온과 2-요오드화프로판(CH3CH(I)CH3)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (32mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.11 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).
제조예 14 : 1-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112016011319602-pat00073
제조예 14-1 : tert -부틸 4- 부타노일피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
제조예 6-3에서 메틸마그네슘 브로마이드 대신 프로필마그네슘 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6-3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (10.5g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).
제조예 14-2 : 1-(피페리딘-4-일)부탄-1-온 염산염의 제조
제조예 6-4에서 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 4-부타노일피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 6-4와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (5.07g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.45 (m, 3H).
제조예 14-3 : 1-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)부탄-1-온의 제조
제조예 14-2에서 수득한 1-(피페리딘-4-일)부탄-1-온 염산염(2.51 g, 10.9 mmol)을 아세토니트릴 (35 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (K2CO3) (2.08 g, 18.9 mmol)와 2-요오드프로판 (CH3CH(I)CH3) (0.99 mL, 14.2 mmol)를 적가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 디메틸클로라이드/메탄올(10/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (2.09 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.51 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.45 (m, 3H), 1.24(d, 6H)
실시예 49 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00074
실시예 35-2에서 1-(1-에틸피페리딘-4-일)에탄온 대신 제조예 14에서 수득한 1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)부탄-1-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (21.5mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 10.0 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.04 (d, 6H).
제조예 15 : 1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)펜탄-1-온의 제조
Figure 112016011319602-pat00075
제조예 14-1에서 프로필마그네슘 브로마이드 대신 부틸마그네슘 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 14와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (10.8g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ, 3.43 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.34 (m, 6H), 0.71 (m, 3H).
실시예 50 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00076
실시예 35-2에서 1-(1-에틸피페리딘-4-일)에탄온 대신 제조예 15에서 수득한 1-(1-이소프로필피페리딘-4-일)펜탄-1-온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 35와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (32.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 10.1 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.02 (d, 6H).
실시예 51 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 (LXXVI)의 제조
Figure 112016011319602-pat00077
실시예 51-1 : 에틸 3-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (LXXII)의 제조
제조예 3-3에서 얻은 메틸 6-브로모-3-메톡시피콜리네이트 (4.18 g, 16.99 mmol)을 에탄올 (85 mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하고 포타슘 터셔리 부톡사이드 (t-BuOK)를 적가하였다. 상온에서 2시간 교반하고 증류수와 아세트산 (5 mL)를 적가하고 10분 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(2/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (3.41 g, 66%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 51-2 : : 2-아미노-6-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)피리미딘-4-(1H)-온 (LXXIII)의 제조
에틸 3-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (3.41 g, 11.29 mmol)을 에탄올 (40 mL)에 녹인 후 구아니딘 탄산염 (guanidine carbonate) (2,64 g, 14.67 mmol)을 적가하고 24시간 가열환류하였다. 상온으로 냉각 후 감압 하에서 증발 농축시켰다. 잔류물을 증류수로 희석하였다. Conc. HCl로 중화하여 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 (3.47 g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 51-3 : 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-6- 모르포리노피리미딘 -2-아민 (LXXIV)의 제조
2-아미노-6-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)피리미딘-4-(1H)-온 (100.0 mg, 336.58 umol)을 아세토니트릴 (3.36 mL)에 녹인 후 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (193.52 mg, 437.55 umol), 1,8-디아자바이싸이클로[5,4,0]운덱-7-엔 (DBU) (75.5 uL, 504.86 umol)을 적가하고 상온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 모르포린 (44.43 uL, 504.86 umol)을 적가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 증류수로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 표제화합물 (98 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.79 (m, 4H).
실시예 51-4 : 6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4'-바이피리딘]-2'-아민 (LXXV)의 제조
4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-모르포리노피리미딘-2-아민 (157.91 mg, 431.21 umol), 제조예 1에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (378 mg, 862.42 umol)을 디옥산 (4 mL)에 녹인 후 포타슘 포스페이트 (K3PO4) (274.6 mg, 1.29 mmol)을 녹인 증류수 (2 mL)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (24.94 mg, 21.56 umol)를 적가하였다. 혼합액을 24시간 가열환류하고 냉각하여 감압 하에서 증발 농축하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축켰다. 생성된 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 (6/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제화합물 (47 mg, 27%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.23 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.53 (m, 4H).
실시예 51-5 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 (LXXVI)의 제조
6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4'-바이피리딘]-2'-아민 (120 mg, 301.95 umol)와 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (523.41 mg, 4.53 mmol)을 밀봉된 튜브 (sealed tube)에서 170℃에서 30분 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N NaOH 용액으로 중화하여 석출된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제화합물 (72 mg, 62%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.64-3.63 (m, 4H).
실시예 52 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00078
실시예 52-1 : 6-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)- N4 , N4 -디메틸피리미딘-2,4- 디아민 ( LXXIV )의 제조
상기 실시예 51-2에서 수득한 2-아미노-6-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)피리미딘-4(1H)-온 (400.0 mg, 1.35 mmol)을 아세토니트릴 (136.5 mL)에 녹인 후 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (774.09 mg, 1.75 mmol), 1,8-디아자바이싸이클로[5,4,0]운덱-7-엔 (DBU) (604.1 uL, 4.04 mmol)을 적가하고 상온에서 10분간 교반하였다. 디메틸아민 염산염 (Dimethylamine HCl) (164.69 mg, 2.02 mmol)을 적가하고 상온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 증류수로 세척하고 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 표제화합물 (436 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.31 (s, 6H).
실시예 52-2 : 6-(2'-아미노-3'- 플루오로 -5- 메톡시 -[2,4'- 바이피리딘 ]-6-일- N4 , N4 -디메틸피리미딘-2,4-디아민 ( LXXV )의 제조
6-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-N4,N4-디메틸피리미딘-2,4-디아민 (214.49 mg, 661.65 umol), 제조예 1에서 수득한 2-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-2-피리디닐]-이미도디카르보닉 엑시드-1,3-비스(1,1-디메틸에틸)에스터 (580 mg, 1.32 mmol)을 디옥산 (6 mL)에 녹인 후 포타슘 포스페이트 (K3PO4) (421.34 mg, 1.98 mmol)을 녹인 증류수 (3 mL)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (38.26 mg, 33.08 umol)를 적가하였다. 혼합액을 24시간 가열환류하고 냉각하여 감압 하에서 증발 농축하였다. 반응액을 증류수와 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척 건조하여 표제화합물 (96 mg, 41%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (s, 6H).
실시예 52-3 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 ( LXXVI )의 제조
6-(2'-아미노-3'-플루오로-5-메톡시-[2,4'-바이피리딘]-6-일-N4,N4-디메틸피리미딘-2,4-디아민 (96 mg, 270.13 umol)과 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (936.5 mg, 8.10 mmol)을 밀봉된 튜브 (sealed tube)에서 170℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N NaOH 용액으로 중화하여 석출된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제화합물 (22 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.11 (s, 6H).
실시예 53 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00079
실시예 52-1에서 디메틸아민 염산염 대신 4-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 52와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (28mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (br, 2H), 6.30 (br, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 2.79 (s, 3H).
실시예 54 : 6-(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00080
실시예 54-1 : 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-6- 클로로피리미딘 -2- 아민의 제조
상기 실시예 51-2에서 수득한 2-아미노-6-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)피리미딘-4(1H)-온 (100 mg, 336.58 mol)을 아세토니트릴 (2 mL)에 녹인 후 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (TEBAC) (153.33 mg, 673.15 umol), 트리에틸아민 (93.82 uL, 673.15 umol), 염화포스포릴 (POCl3) (313.72 uL, 3.37 mmol)을 적가하고 4시간동안 가열환류한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고, 6N 수산화나트륨으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출 후 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켰다. 생성된 고체를 디에틸에테르로 세척 후 표제화합물 (26 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 6.93 (s, 1H).
실시예 54-2 : 4- 클로로 -6-(5- 메톡시 -[2,4'- 바이피리딘 ]-6-일)피리미딘-2- 아민의 제조
4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-6-클로로피리미딘-2-아민 (26 mg, 82.39 umol), 피리딘-4-일 보로닉 엑시드 (pyridin-4-ylboronic acid) (12.15 mg, 98.87 umol)을 디옥산 (300 uL)에 녹인 후 포타슘 포스페이트 (K3PO4) (52.47 mg, 247.18 umol)을 녹인 증류수 (100 uL)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (4.76 mg, 4.12 umol)를 적가하였다. 혼합액을 24시간 가열환류하고 냉각하여 감압 하에서 증발 농축하였다. 반응액을 증류수와 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척 건조하여 표제화합물 (7.6 mg, 29%)를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 8.60 (m, 2H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 54-3 : 6-(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
4-클로로-6-(5-메톡시-[2,4'-바이피리딘]-6-일)피리미딘-2-아민 (20 mg, 63.74 umol)과 피리딘 염산염 (Pyridine HCl) (73.66 mg, 637.45 mmol)을 밀봉된 튜브 (sealed tube)에서 170℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각한 후 2N NaOH 용액으로 중화하여 석출된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제화합물 (6 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (m, 2H), 8.16 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H).
제조예 16 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00081
제조예 2-2에서 3M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로퓨란 (THF) 용액 대신 3M 에틸마그네슘 브로마이드 디에틸에테르 (Diethyl ether) 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (4.1g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 55 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00082
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 16에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (8.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (t, 1H), 2.64 (s, 3H).
제조예 17 : 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-에틸피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00083
제조예 2-2에서 3M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로퓨란 (THF) 용액 대신 3M 프로필마그네슘 브로마이드 디에틸에테르 (Diethyl ether) 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (451mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 0.73 (t, 3H).
실시예 56 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00084
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 17에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-에틸피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (18.9mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.04(t, 3H).
제조예 18 : 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-5- 프로필피리미딘 -2-아민 ( LXIX )의 제조
Figure 112016011319602-pat00085
제조예 2-2에서 3M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로퓨란 (THF) 용액 대신 3M 부틸마그네슘 클로라이드 디에틸에테르 (Diethyl ether) 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (28mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.04(t, 3H)
실시예 57 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 프로필피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00086
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 18에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-프로필피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (6.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), , 2.85 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.04(t, 3H).
제조예 19 : 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-5- 이소프로필피리미딘 -2-아민 ( LXIX )의 제조
Figure 112016011319602-pat00087
제조예 2-2에서 3M 메틸마그네슘 브로마이드 테트라히드로퓨란 (THF) 용액 대신 3M 이소부틸마그네슘 클로라이드 디에틸에테르 (Diethyl ether) 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (120mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 1.04(d, 6H)
실시예 58 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 이소프로필피리미딘 -5-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00088
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 19에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5-이소프로필피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (21.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), , 3.26 (m, 2H), 1.11(d, 6H).
제조예 20: 4-(6- 브로모 -3- 메톡시피리딘 -2-일)-N- 메틸 -6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-2-아민 (LXIX)의 제조
Figure 112016011319602-pat00089
제조예 3-4에서 아세톤 대신 제조예 6에서 수득한 1-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄온을 사용하고, 제조예 3-5에서 구아니딘 대신 1-메틸구아니딘을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (331mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
실시예 59 : 2'-아미노-3'-플루오로-6-(2-(메틸아미노)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00090
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 20에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-N-메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (29.9mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).
제조예 21: 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5,6-디메틸피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112016011319602-pat00091
제조예 21-1: 1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸부탄-1,3-디온의 제조
제조예 3-4에서 수득한 1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)부탄-1,3-디온(15.41 g, 45.21 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (K2CO3) (16.88 g, 135.63 mmol)와 요오드화메탄 (CH3I) (4.56 mL, 90.42 mmol)를 적가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 세척한 유기용매를 무수 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 (3/1)로 실리카겔크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 흰색의 표제화합물 (15.18 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
제조예 21-2: 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5,6-디메틸피리미딘-2-아민의 제조
제조예 3-4에서 수득한 화합물 대신 제조예 21-1에서 수득한 1-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-2-메틸부탄-1,3-디온을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 3-5와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (3.12g)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 60 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올의 제조
Figure 112016011319602-pat00092
제조예 3에서 수득한 화합물 대신 제조예 21에서 수득한 4-(6-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)-5,6-디메틸피리미딘-2-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 24와 동일한 방법으로 노란 고체의 표제화합물 (34.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 61 : 2,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00093
실시예 1에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (4.6mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97(br, 7H).
실시예 62 : 2,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 옥살산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00094
실시예 1에서 수득한 화합물을 옥살산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (3.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 63 : 2,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 말론산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00095
실시예 1에서 수득한 화합물을 말론산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (4.9mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H).
실시예 64 : 2,6- 비스 -(2- 아미노피리미딘 -4-일)피리딘-3-올 황산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00096
실시예 1에서 수득한 화합물을 황산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (3.2mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 65 : 2'-아미노-4-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 옥살산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00097
실시예 10에서 수득한 화합물을 옥살산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (1.9mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 13.55 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.89 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 6.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
실시예 66 : 2'-아미노-6'-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00098
실시예 8에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (58mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.10 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.46 (m, 3H).
실시예 67 : 2'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 아세트산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00099
실시예 8에서 수득한 화합물을 아세트산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (12.5mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 2.12 (s, 3H).
실시예 68 : 2'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 옥살산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00100
실시예 8에서 수득한 화합물을 옥살산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (12.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.10 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.45 (m, 3H).
실시예 69 : 2'-아미노-6-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 2말론산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00101
실시예 8에서 수득한 화합물을 말론산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (9.1mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 14.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12.6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 3.12 (s, 3H).
실시예 70 : 2-(2- 아미노피리미딘 -4-일)-6-(2- 플루오로 -4- 히드록시페닐 )피리딘-3-올 2염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00102
실시예 17에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (10.1mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.18(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
실시예 71 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00103
실시예 24에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (10.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (br, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.28 (br, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 72 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6- 모르포리노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염 산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00104
실시예 51에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (203mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 8.17 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 6H).
실시예 73 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6- 모르포리노피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 아세트산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00105
실시예 51에서 수득한 화합물을 아세트산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (203mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 7.84 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.78-3.72 (m, 8H), 1.99 (s, 3H).
실시예 74 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00106
실시예 52에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (242mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.72 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.41 (s, 6H).
실시예 75 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 5염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00107
실시예 53에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (48mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
실시예 76 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 아세트산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00108
실시예 53에서 수득한 화합물을 아세트산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (32mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.53-3.37 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).
실시예 77 : 2'-아미노-6-(2-아미노-(6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00109
실시예 34에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (32mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
실시예 78 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 2아세트산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00110
실시예 34에서 수득한 화합물을 아세트산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (31mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
실시예 79 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 옥살산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00111
실시예 34에서 수득한 화합물을 옥살산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (21mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 80 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 말론산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00112
실시예 34에서 수득한 화합물을 말론산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (19mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
실시예 81 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00113
실시예 31에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (45mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.15 (m, 1H), 0.97 (d, J = 8.4 Hz, 6H).
실시예 82 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2아세트산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00114
실시예 31에서 수득한 화합물을 아세트산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (28.3mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 83 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00115
실시예 33에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (12.5mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.99 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
실시예 84 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00116
실시예 33에서 수득한 화합물을 아세트산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (9.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.82 (br, 2H), 6.25 (br, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
실시예 85 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00117
실시예 32에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (8.2mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.33 (sr, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.65 (m, 4H).
실시예 86 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00118
실시예 35에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (18.6mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (br, 2H), 222 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.54 (m, 3H).
실시예 87 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00119
실시예 36에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (11.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (br, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.23 (m, 3H).
실시예 88 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
실시예 37에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (11.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (br, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 6H).
실시예 89 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00121
실시예 38에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (9.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (br, 2H), 7.13 (br, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 90 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 에틸피페리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-3'-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00122
실시예 39에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (9.2mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (br, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.21 (t, 3H).
실시예 91 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 프로필피페리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00123
실시예 40에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (18.6mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (br, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).
실시예 92 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 이소프로필피페리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로[2,4'-바 이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00124
실시예 41에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (25.1mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.20 (m, 9H).
실시예 93 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00125
실시예 42에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (28.9mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 754 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
실시예 94 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 에틸피페리딘 -4-일)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00126
실시예 43에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (42.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.24 (t, 3H).
실시예 95 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 프로필피페리딘 -4-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00127
실시예 44에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (45.9mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.65 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.03 (m, 2H),2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.45 (t, 3H).
실시예 96 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00128
실시예 45에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (84.3mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.35 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.15 (d, 6H).
실시예 97 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 메틸피페리딘 -3-일)피리미딘-3-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00129
실시예 46에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (28.1mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
실시예 98 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸 -6-(1- 프로필피페리딘 -3-일)피리미딘-4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'-바 이 피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00130
실시예 47에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (33.6mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.48 (m, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
실시예 99 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1- 이소프로필피페리딘 -3-일)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00131
실시예 48에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (21.4mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.08 (d, 6H).
실시예 100 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5- 메틸피리미딘 -4-일)-3'- 플루오로 -[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00132
실시예 55에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (22.2mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (t, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 101 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00133
실시예 60에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (18.7mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 102 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00134
실시예 56에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (13.0mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 0.92 (m, 3H).
실시예 103 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00135
실시예 57에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (28.4mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 0.92 (m, 3H).
실시예 104 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-이소프로필피리미딘-5-일)-3'-플루오로-[2,4'- 바이피리딘 ]-5-올 3염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00136
실시예 58에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (22.2mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 105 : 2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸-6-(1-이소프로필피리미딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00137
실시예 49에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (65.3mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.71 (m, 3H).
실시예 106 : 2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염의 제조
Figure 112016011319602-pat00138
실시예 50에서 수득한 화합물을 염산과 반응시켜 노란 고체의 표제화합물 (18.8mg)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.21 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.95 (m, 3H).
실험예 1 : CDK 효소의 활성억제 확인
본 발명에 따른 화합물이 CDK 동형 (isotype)인 CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6의 활성을 억제하는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예에서 수득한 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 10 mM 농도로 용해시켜 시료 화합물을 준비하였다. 준비된 시료 화합물을 200 nM, 50 nM, 1.5 nM, 3.13 nM, 0.78 nM, 0.2 nM로 희석하여 효소반응에 각각 처리하였다.
CDK 효소 반응은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 2 mM DTT를 함유하는 완충용액에서 수행하였고, CDK1, CDK2, CDK5, CDK6 효소는 머크 밀리포어 (Merck Millipore)에서 판매하는 CDK1/cyclinB, CDK2/cylcinE, CDK5/p25, CDK6/cyclinD3 효소를 사용하였고, CDK4는 시그날켐 (Signalchem, 미국)에서 판매하는 CDK4/cyclinD1 효소를 사용하였다. CDK1의 경우 완충용액에 10 nM CDK1/cyclinB와 0.125 mg/ml의 histone H1 (Merck Millipore) 기질을 넣고, 10 uM의 ATP를 첨가하여 반응을 진행시켰다. CDK2의 경우 완충용액에 10 nM CDK2/cyclinE와 0.125 mg/ml의 histone H1 기질을 넣고, 10 uM의 ATP를 첨가하여 반응을 진행시켰으며, CDK5의 경우도 완충용액에 10 nM CDK5/p25와 0.125 mg/ml의 histone H1 기질을 넣고, 10 uM의 ATP를 첨가하여 반응을 진행시켰다. CDK4의 경우는 완충용액에 20 nM CDK4/cyclinD1과 0.125 mg/ml의 Rb 단백질 (Merck Millipore)을 넣고, 10 uM의 ATP를 넣어 반응을 진행시켰고, CDK6의 경우는 완충용액에 50 nM CDK6/cyclinD3와 0.125 mg/ml의 histone H1 기질을 넣고, 10 uM의 ATP를 넣어 반응시켰다. 각각의 효소반응은 30도에서 60분 동안 반응시킨 후 생성된 ADP의 양을 ADP-Glo kinase assay (Promega, 미국) 키트를 이용하여 발광 (luminescence)을 나타나게 한 후 Victor X4 (Perkin Elmer) 장비로 측정하였다. 각 효소의 억제 효과는 시료 화합물이 없는 상태에서의 발광 (luminescence) 값에 대한 시료 화합물 존재시의 발광 값을 백분율로 표시하였으며, 50%의 효소 활성을 저해하는 화합물의 농도를 IC50 (nM) 값으로 판정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
IC50 (nM) CDK1/cyclinB CDK2/cyclinE CDK4/cyclinD CDK5/p25 CDK6/cyclinD
실시예 1 1.5 1.5 854.5 2.4 >200
실시예 8 2.1 2.1 107.8 0.22 47
실시예 9 11.6 6.4 287.1 2.3 44.8
실시예 10 3.6 2.6 202.6 1.2 >200
실시예 12 12.6 6.6 >200 5.9 50.7
실시예 17 30.8 9.4 >200 3.3 65.3
실시예 18 26.8 10.7 >200 6.1 180.5
실시예 19 19.6 14.6 >200 6.4 128.8
실시예 21 6.1 4.5 402.8 1.5 73.6
실시예 24 0.6 0.9 341.5 0.7 33.8
실시예 31 2.3 0.59 35.9 3.13 61.5
실시예 33 17.1 3.7 39.3 9.89 239.8
실시예 34 2.1 2.2 31.5 2.2 176.3
실시예 51 1.0 4.5 81.3 2.8 35.8
실시예 52 0.7 14.6 63.7 1.9 59.6
실시예 53 4.0 10.8 >200 2.8 86.8
실시예 61 0.4 0.5 0.9
실시예 66 0.6 1.0 0.3
실시예 71 0.2 0.3 124.9 0.3 29.8
실시예 104 1.3 1.6 15.2 0.8 54.1
상기 표 1로부터, 본 발명에 따른 화합물은 CDK 효소의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있었다. 또한 CDK1, CDK2, CDK5에 더욱 선택적으로 작용함을 확인하였다.
실험예 2 : 암세포 증식 억제 확인
본 발명에 따른 화합물이 암세포의 증식을 억제하여 항암 효과를 나타내는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예에서 수득한 화합물이 인간의 대장암 세포주인 HCT116 세포, 교모세포종 (glioblastoma)인 U-87MG와 T98G, 신경모세포종 (neuroblastoma)인 SH-SY5Y와 SK-N-SH, 폐암세포인 A549와 NCI-H23 세포의 증식을 억제하는지를 확인하였다.
HCT116, U-87MG, SH-SY5Y, SK-N-SH와 A549 세포는 10 % FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 배양을 하였고, T98G 세포는 10 % FBS를 포함하는 MEM 배지에서 배양하였으며, NCI-H23 세포는 10 % FBS를 포함하는 RPMI1664 배지에서 배양하였다. 증식 억제 확인 실험을 위하여 96 웰 플레이트에 HCT116 세포는 2000 세포/웰, SH-SY5Y, SK-N-SH, U-87MG, T98G, A549, NCI-H23 세포는 3000 세포/웰로 분주한 후, 5% CO2, 37도 조건에서 16시간 동안 배양하여 세포가 96웰 플레이트에 부착하도록 하였다. 각 웰에 상기 실시예의 화합물들을 각각 0.004, 0.013, 0.04, 0.12, 0.37, 1.1, 3.3, 10 uM로 처리하였으며, 배양액의 부피를 100ul로 맞추어 주었다. 대조군에는 디메틸설폭사이드 (DMSO)를 화합물 처리시 사용한 동일한 농도인 0.08%로 처리하였다. 그 후 세포를 다시 5% CO2, 37도 조건에서 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 PBS에 녹여 5 mg/ml 농도로 제조된 MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide) 용액 10 ul를 각 웰에 넣어준 후 2시간을 더 배양하였다. 배양액을 모두 제거한 후 100 ul의 DMSO를 넣어 형성된 포르마잔 (formazan)을 완전히 녹인 후 535 nm에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군 세포의 흡광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 살아 있는 세포의 양을 산출하였다. 암세포의 증식을 50% 억제시키는 화합물의 농도 GI50 (growth inhibition 50) 값을 그래프패드 프리즘 5.0 (Graphpad Prism 5.0) 프로그램을 이용하여 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
GI50 (uM)
HCT116 SH-SY5Y SK-N-SH U-87 MG T98G A549 NCI-H23
실시예 1 0.15 0.15 0.28 0.85 　 　 　
실시예 3 1.15 0.88 1.43 2.64 　 　 　
실시예 5 3.59 　 　 　 　 　 　
실시예 6 2.30 　 　 　 　 　 　
실시예 7 0.67 　 　 　 　 　 　
실시예 8 0.01 0.01 0.01 0.06 0.19 　 　
실시예 9 0.20 0.09 0.20 0.63 　 　 　
실시예 10 0.26 0.11 0.24 0.38 　 　 　
실시예 11 6.08 　 　 　 　 　 　
실시예 12 0.23 0.24 0.42 0.79 1.83 　 　
실시예 13 6.97 0.68 7.22 4.60 　 　 　
실시예 14 0.59 0.54 1.04 3.41 　 　 　
실시예 16 1.33 0.57 2.91 3.60 　 　 　
실시예 17 0.61 0.29 0.84 1.70 　 　 　
실시예 18 0.34 0.20 0.78 5.86 　 　 　
실시예 19 0.46 0.12 0.21 0.44 2.61 　 　
실시예 20 0.52 0.19 0.39 1.18 4.31 　 　
실시예 21 0.14 0.11 0.31 0.89 　 　 　
실시예 24 0.02 　 　 　 　 　 　
실시예 25 0.29 　 　 　 　 　 　
실시예 26 1.18 　 　 　 　 　 　
실시예 27 0.29 　 　 　 　 　 　
실시예 29 1.26 　 　 　 　 　 　
실시예 30 0.72 　 　 　 　 　 　
실시예 31 0.03 　 　 　 　 0.18 0.10
실시예 32 0.03 　 　 0.10 0.11 0.08 0.19
실시예 33 0.05 　 　 0.15 0.26 0.19 1.71
실시예 34 0.02 　 　 0.03 0.15 0.04 0.07
실시예 35 0.01 　 　 0.03 0.21 0.02 0.06
실시예 36 0.01 　 　 0.01 0.02 0.02 0.05
실시예 37 0.01 　 　 0.01 0.03 0.02 0.06
실시예 38 0.002 　 　 0.004 0.02 0.005 0.02
실시예 39 0.17 　 　 0.39 0.69 0.40 1.79
실시예 40 0.01 　 　 0.02 0.05 0.01 0.03
실시예 41 0.02 　 　 0.04 0.11 0.04 0.07
실시예 42 0.18 　 　 0.27 0.40 0.38 0.89
실시예 43 0.23 　 　 0.28 0.46 0.46 0.96
실시예 44 0.06 　 　 0.09 0.13 0.14 0.33
실시예 45 0.09 　 　 0.10 0.16 0.15 0.40
실시예 46 0.14 　 　 0.15 0.25 0.21 0.41
실시예 47 0.81 　 　 1.09 1.41 1.44 2.23
실시예 48 2.91 　 　 3.82 　 　 　
실시예 49 0.02 　 　 0.03 0.05 0.05 0.07
실시예 50 0.04 　 　 0.07 0.13 0.15 0.16
실시예 51 0.003 　 　 0.01 0.01 0.01 0.01
실시예 52 0.01 　 　 　 　 0.02 0.03
실시예 53 0.01 　 　 0.03 　 0.02 0.04
실시예 55 0.05 　 　 0.11 0.13 0.16 0.18
실시예 56 0.03 　 　 0.06 0.13 0.08 0.09
실시예 57 0.02 　 　 0.02 0.06 0.04 0.04
실시예 58 0.03 　 　 0.06 0.04 0.07 0.06
실시예 59 0.04 　 　 0.07 0.11 0.07 0.13
실시예 60 0.05 　 　 0.22 0.26 0.12 0.22
실시예 61 0.09 　 　 　 　 0.21 0.43
실시예 62 0.19 　 　 　 　 　 　
실시예 63 0.19 　 　 　 　 　 　
실시예 64 0.19 　 　 　 　 　 　
실시예 65 0.39 　 　 　 　 　 　
실시예 66 0.01 　 　 0.02 0.03 0.03 0.03
실시예 67 0.01 0.01 0.02 0.09 　 　 　
실시예 68 0.01 0.01 0.03 0.1 　 　 　
실시예 69 0.08 0.004 0.02 0.09 　 　 　
실시예 70 0.53 0.16 0.58 1.65 　 　 　
실시예 71 0.01 　 　 0.01 0.06 0.02 0.04
실시예 77 0.003 　 　 0.01 0.03 0.01 0.03
실시예 78 0.04 　 　 　 　 　 　
실시예 79 0.04 　 　 　 　 　 　
실시예 80 0.14 　 　 　 　 　 　
실시예 81 0.02 　 　 　 　 0.14 0.07
실시예 82 0.02 　 　 　 　 0.17 0.09
실시예 83 0.03 　 　 0.09 0.15 0.12 1.18
실시예 84 0.06 　 　 0.18 0.29 0.22 2.03
실시예 85 0.02 　 　 0.07 0.09 0.06 0.14
실시예 86 0.01 　 　 0.03 0.19 0.02 0.05
실시예 87 0.003 　 　 0.01 0.02 0.01 0.04
실시예 88 0.04 　 　 0.01 0.02 0.02 0.04
실시예 89 0.00 　 　 0.00 0.02 0.01 0.02
실시예 90 0.04 　 　 0.10 0.19 0.11 0.39
실시예 91 0.02 　 　 0.03 0.07 0.03 0.05
실시예 92 0.02 　 　 0.03 0.09 0.03 0.05
실시예 93 0.07 　 　 0.11 0.10 0.10 0.23
실시예 94 0.15 　 　 0.32 0.48 0.23 0.52
실시예 95 0.06 　 　 0.10 0.16 0.08 0.15
실시예 96 0.06 　 　 0.08 0.19 0.13 0.21
실시예 97 0.11 　 　 0.12 0.16 0.16 0.29
실시예 98 0.89 　 　 0.97 1.75 1.30 2.06
실시예 99 2.03 　 　 2.57 3.79 　 　
실시예 100 0.03 　 　 0.06 0.05 0.07 0.07
실시예 101 0.06 　 　 0.23 0.29 0.12 0.23
실시예 102 0.01 　 　 0.03 0.02 0.04 0.03
실시예 103 0.01 　 　 0.01 0.01 0.01 0.02
실시예 104 0.03 　 　 0.07 0.05 0.08 0.08
실시예 105 0.03 　 　 0.04 0.06 0.06 0.09
실시예 106 0.06 　 　 0.09 0.14 0.82 0.17
상기 표 2로부터, 본 발명에 따른 화합물은 암세포의 증식을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 대장암과 폐암 세포뿐만 아니라 신경모세포종과 교모세포종의 증식도 효과적으로 감소시키기 때문에 뇌종양 치료제로도 효과적으로 사용될 수 있을 것이다.
실험예 3 : 세포주기 변화 확인
본 발명에 따른 화합물이 세포 주기에 영향을 주어 암세포의 세포주기를 G2/M에서 정지상태로 유지시키는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간의 대장암 세포주인 HCT116과 인간의 정상 폐 세포인 MRC5 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 배양하였다. 각각의 배양된 세포를 수집하여 세포수가 1 X 106 세포/웰이 되도록 6웰 플레이트에 넣고, 16시간 동안 5% CO2, 37도 조건에서 배양하였다. 각 웰에 상기 실시예의 화합물을 75 nM, 150 nM이 되도록 5% FBS를 포함하는 DMEM에 넣어 세포에 처리한 후, 24시간 후에 세포주기 변화를 유세포분석기를 사용하여 확인하였다. 농도별로 배양한 처리군의 세포주와 대조군의 배지를 제거하고, 트립신을 처리하여 세포를 플레이트로부터 분리하여 1000g에서 3분 동안 원심분리를 하였다. 분리된 세포를 차가운 인산염 완충용액 (phosphate buffer, PBS)으로 두 차례 세척하였다. 이 후 70% 에탄올 1 ml을 넣어 4도에서 30분 이상 방치하여 세포를 고정시켰다. 에탄올로 고정된 세포를 1000g에서 3분 동안 원심분리를 하여 에탄올을 제거하고, 인산염 완충용액 (PBS)으로 두 번 더 세척하여 에탄올을 완전히 제거하였다. 세포를 250 ul의 PBS에 현탁시킨 후 10 mg/ml RNaseA를 6.25 ul 넣어 실온에서 15분 동안 반응시켜 RNA를 모두 분해시켰다. 1 mg/ml 프로피디움 아이오다이드 (propidium iodide, PI, sigma) 12.5 ul를 첨가하여 세포내 DNA를 염색하였다. 염색된 세포를 FACS calibur (Becton-Dickinson, USA)를 이용하여 10,000개 세포의 세포주기를 측정하였고, 세포 주기 분석 프로그램을 이용하여 세포주기의 G1, S, G2/M 기에 존재하는 세포의 양을 백분율로 계산하였다. 하기 표 3 및 4는 각각 암세포 및 정상 세포에서의 실시예 1에서 수득한 화합물에 대한 세포주기 분석 결과를 나타낸 것이다.
Sub-G1 G1 S G2/M Polyploidy
대조군 1.5 54.0 8.0 26.8 10.1
실시예 1
75 nM		 4.9 22.3 5.3 51.5 16.3
실시예 1
150 nM		 5.8 4.3 2.6 54.4 23.3
Sub-G1 G1 S G2/M Polyploidy
대조군 5.5 60.4 8.0 20.4 6.0
실시예 1
75 nM		 8.8 50.7 9.1 22.8 8.8
실시예 1
150 nM		 12.8 44.0 6.8 26.6 10.2
상기 표 3 및 4와 도 1로부터 본 발명에 따른 화합물이 G2/M 단계에서 암세포의 세포주기를 탁월하게 정지시키는 것을 확인하였다. 특히 HCT116의 대장암 세포에서는 낮은 농도인 75 nM에서부터 G2/M 단계를 정지시키는 반면, 정상세포인 MRC5에서는 150 nM에서도 대조군과 유사한 세포 주기를 보여주었다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 암세포의 세포주기를 G2/M 단계에서 정지시킴으로써 암세포를 사멸시키며, 정상세포에서는 세포주기에 영향이 없는 안전한 화합물일 것으로 예상된다.
실험예 4 : 동물에서의 종양 성장 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화합물이 암세포가 주입된 동물 모델에서 종양의 성장을 억제하는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간의 대장암 세포에서 유래한 HCT116 세포주를 5 X 106 세포/0.1 ml (Matrigel : PBS = 6:4 비율)로 만들어 Balb/c 유래의 흉선이 없는 누드 (nude) 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주입하였다. 주입된 세포주에 의해서 종양이 220 mm3까지 성장하면, 모든 군의 종양의 크기가 일정하도록 군당 5마리씩 군 분리하였고, 시험물질을 12일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 종양의 크기는 주 2회 캘리퍼(Caliper)를 이용하여 측정하였다. 시험물질로는 실시예 61에서 수득한 화합물 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg을 투여하였으며, 부형제 대조군으로는 20% 프로필렌 글리콜 (Propylene glycol, PG)을 사용하였으며, 양성 대조군으로 100 mg/kg의 젤로다 (Xeloda)를 사용하였다. 각 개체마다 측정한 종양의 길이로부터 하기 수학식 1을 이용하여 종양 크기 (부피)를 계산하였다.
[수학식 1]
종양 크기 (Tumor volume) = (장축의 길이 X 단축의 길이2)/2
시간별로 측정한 실제 종양 크기 및 이에 따른 각 군의 종양 성장 억제율 (Tumor growth inhibition, TGI (%))을 부형제 대조군과 비교하여 하기 표 5 및 도 2에 나타내었다.
실험군 종양 크기 (mm3) 종양 성장 억제율 (%)
1 부형제 대조군 1842.6 ± 302.4 0
2 Xeloda - 100 mpk 994.7 ± 405.5 46.0
3 실시예 61 - 1 mpk 1082.4 ± 994.6 41.3
4 실시예 61 - 3 mpk 773.7 ± 253.9 58.0
5 실시예 61 - 10 mpk 647.4 ± 462.1 64.9
6 실시예 61 - 30 mpk 403.4 ± 224.1 78.1
상기 표 5 및 도 2에 나타난 바와 같이, 투여 종료 후 부형제 대조군의 종양 크기 대비 양성 대조군으로 사용한 100 mg/kg의 젤로다 (Xeloda)는 46%의 종양 성장 억제 효과를 보인 반면, 상기 실시예 61 화합물은 1mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/k에서 각각 41.3%, 58.0%, 64.9%, 78.1%의 종양 성장 억제 효과를 보여, 양성 대조군으로 사용된 젤로다 (Xeloda) 보다 월등한 종양 성장 억제 효과를 보였다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 대장암을 비롯한 다양한 암에서도 탁월한 항암 효과를 보여줄 것으로 기대된다.
실험예 5 : 병용 투여에 의한 동물에서의 종양 성장 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화합물이 암세포가 주입된 동물 모델에서 단독 투여뿐만 아니라 병용 투여에 의해서 항암 작용의 상승효과를 보이는지 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
인간의 교모세포종 세포에서 유래한 U-87MG 세포주를 5 X 106 세포/0.1 ml PBS로 만들어 Balb/c 유래의 흉선이 없는 누드 (nude) 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 주입하였다. 주입된 세포주에 의해서 종양이 150 mm3까지 성장하면, 모든 군의 종양의 크기가 일정하도록 군당 5마리씩 군 분리하여 시험물질을 하루에 한번 경구 투여하였고, 종양의 크기는 주 3회 캘리퍼(Caliper)를 이용하여 측정하였다. 시험물질로는 실시예 61에서 수득한 화합물 15 mg/kg와 30 mg/kg을 투여하였으며, 양성 대조군으로는 2.5 mg/kg의 테모졸로마이드 (Temozolomide, TMZ)를 하루에 한 번씩 첫 5일 동안만 경구 투여하였다. 또한 TMZ와 실시예 61 화합물의 병용 투여 효과를 확인하기 위하여 2.5 mg/kg TMZ와 실시예 61 화합물 15 mg/kg 군과, 2.5 mg/kg TMZ와 실시예 61 화합물 30 mg/kg 군을 포함하여 종양 성장 억제 시험을 수행하였다. 병용 투여에서도 TMZ는 투여 첫 5일 동안만 하루에 한번 경구 투여하였고, 단독 투여군은 실시예 61 화합물을 하루에 한번 30일 동안 경구 투여하였고, 병용 투여군은 34일 동안 투여하였다. 부형제 대조군으로는 20% 프로필렌 글리콜 (Propylene glycol, PG)을 사용하였다. 각 개체마다 측정한 종양의 길이로부터 하기 수학식 1을 이용하여 종양 크기 (부피)를 계산하였다.
[수학식 1]
종양 크기 (Tumor volume) = (장축의 길이 X 단축의 길이2)/2
시간별로 측정한 실제 종양 크기 및 이에 따른 각 군의 종양 성장 억제율 (Tumor growth inhibition, TGI (%))을 부형제 대조군과 비교하여 하기 표 6 및 도 3에 나타내었다.
실험군 종양 크기 (mm3) 종양 성장 억제율 (%)
1 부형제 대조군 4211.7 ± 813.8 0.0
2 Temozolomide - 2.5 mpk 926.7 ± 604.4 78.0
3 실시예 61 - 15 mpk 3503.3 ± 674.9 16.8
4 실시예 61 - 30 mpk 2015.0 ± 1023 52.2
5 TMZ 2.5 mpk + 실시예 61 - 10 mpk 62.3 ± 74.6 98.5
6 TMZ 2.5 mpk + 실시예 61 - 30 mpk 5.0 ± 5.0 99.9
상기 표 6 및 도 3에 나타난 바와 같이, 30일 동안 투여한 부형제 대조군의 종양 크기 대비 단독으로 투여한 상기 실시예 61 화합물은 15 mg/kg, 30 mg/kg 에서 각각 16.8%, 52.2%의 종양 성장 억제 효과를 보였다. 또한 단독으로 2.5 mg/kg을 투여한 TMZ는 종양이 감소되는 것같이 보였으나, 투여 23일 이후부터 다시 종양이 자라기 시작하였다. TMZ와 병용 투여한 실시예 61 화합물은 종양이 감소되었다가 15 mg/kg으로 병용 투여한 군에서 32일부터 종양이 다시 증가하기 시작하였고, 30 mg/kg으로 병용 투여한 군에서는 34일까지 종양이 다시 증가하지 않았다. 따라서 상기 실시예 61 화합물은 교모세포종의 종양 성장을 억제하는 항암 효과가 있음을 확인하였다. 또한 테모졸로마이드 (TMZ)는 교모세포종 치료제로 사용되고 있으나 그 효과가 미비하고, 세포독성 항암제로 심각한 부작용을 나타내기 때문에 28일 주기 투여에서 5일만 투여하는 약물이다. 실시예 61 화합물과 TMZ의 병용 투여에 의해 상승된 종양 성장 억제 효과가 확인되었으며, 암세포의 재발 속도도 늦추는 효과를 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 단독 요법으로 뿐만 아니라 분자표적 항암제, 세포독성 항암제 또는 호르몬 치료제 등의 다양한 항암제와 병용 요법으로 사용될 수 있을 것이다. 또한 뇌종양 치료제 분야에서 탁월한 항암 효과를 보여줄 것으로 기대된다.
실험예 6 : 혈관뇌장벽 투과 확인
본 발명에 따른 화합물이 혈관뇌장벽을 투과하여 뇌 안으로 이동되는지를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
9주령의 수컷 ICR 마우스를 이용하여 상기 실시예에서 수득한 화합물을 10 mg/kg 또는 30 mg/kg 용량으로 1회 경구 투여한 후 1시간과 4시간 후에 마우스의 혈액과 뇌에서의 화합물 농도를 확인하였다. 각 군당 ICR 마우스는 3마리씩 사용하였으며, 각 시간에 따라 마우스를 희생시킨 후 채혈한 혈액에서 혈장을 분리하여 사용하였고, 마우스의 뇌를 적출하여 PBS로 혈액을 세척한 후에 뇌 조직을 분쇄하여 사용하였다. 혈장은 헤파린이 들어있는 시험관에 혈액을 넣어 응고되지 않게 한 후, 12,000 rpm, 4도에서 3분 동안 원심분리를 하여 상층액을 모아 얻었다. 뇌 조직은 뇌의 무게를 측정한 후 뇌 무게의 3배 부피의 PBS를 넣은 후 분쇄기 (Dounce’s homogenizer)를 이용하여 뇌를 분쇄하였다. 각각의 얻어진 분석용 시료는 직렬형 액체크로마토그래피-질량분석기 (Tandem LC/MS/MS, API3000 & Agilent 1100 series)를 이용하여 화합물을 정량 분석하였다. 화합물의 뇌투과능은 뇌 (brain)에서의 농도를 혈장 (plasma)에서의 농도로 나눈 값 (B/P ratio)으로 표시하며, B/P 비율이 1보다 크면 혈액에서의 농도보다 높은 것을 의미한다.
하기 표 7은 실시예에서 수득한 대표적인 화합물에 대한 B/P 비율을 나타낸 것이다.
1시간 4시간
뇌에서의
농도
(ng/g)		 혈장에서의
농도 (ng/ml)		 B/P ratio 뇌에서의
농도
(ng/g)		 혈장에서의
농도 (ng/ml)		 B/P ratio
실시예 8
- 30 mg/kg		 144.4 94.3 1.53 70.9 29.4 2.41
실시예 12
- 10 mg/kg		 71.1 17.3 4.10 9.1 2.6 3.54
실시예 10
- 30 mg/kg		 128.7 82.6 1.56 23.2 8.3 2.78
실시예 61
- 10 mg/kg		 296.4 283.0 1.05 90.3 86.5 1.04
실시예 67
- 10 mg/kg		 55.1 24.9 2.21 15.5 3.9 3.97
실시예 61
- 30 mg/kg		 768.0 278.1 2.76 577.2 128.6 4.49
실시예 66
- 10 mg/kg		 80.5 32.9 2.44 58.9 20.1 2.93
실시예 71
- 10 mg/kg		 3124.0 1380.0 2.26 165.3 52.1 3.18
상기 표 7에서와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 B/P 비율이 1 이상을 보여 경구를 통하여 흡수된 본 발명에 따른 화합물이 혈관뇌장벽 (Blood-brain barrier, BBB)을 통하여 뇌 안으로 자유롭게 투과됨을 알 수 있었다. 또한 4시간 후에 뇌에서 화합물 농도가 감소되기 때문에 뇌 안으로 들어간 화합물이 뇌 안에서 축적되지 않고 혈액에서와 비슷한 청소율 (Clearnce)을 가짐을 알 수 있었다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 자유롭게 BBB를 투과하여 뇌 안으로 들어가기 때문에 뇌종양 및 알츠하이머 질환과 같은 퇴행성 뇌질환 치료에 탁월한 효과를 보일 것으로 예상된다.
실험예 7 : Tau 인산화 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화합물이 tau 단백질의 인산화를 억제할 수 있는지를 확인하기 위하여 하기와 같이 웨스턴 블랏 실험을 수행하였다.
Tau 단백질이 발현되는 SH-SY5Y 세포를 10% FBS가 포함된 DMEM에서 배양하였다. 상기 실시예에서 수득한 화합물을 처리하기 위하여 2.5 X 106 세포수로 6웰 플레이트에 넣고 16시간 동안 5% CO2, 37도 배양기에서 배양을 하였다. 상기 실시예에서 수득한 화합물을 3 uM 농도에서부터 1/3로 희석하여 0.5 nM 농도까지 또는 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003 uM농도로 5% FBS가 포함된 DMEM에서 4시간 동안 처리하였다. 4시간 후 배양액을 제거하고 PBS로 세척한 후 100 ul의 용해 완충액 (lysis buffer)을 넣어 세포를 용해시켰다. 용해 완충액의 조성은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 5 mM EDT, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 2.5 mM DTT, 1% Triton X-100, 프로테아제 억제제 (Protease inhibitor, pierce)이었다. 용해된 세포를 10,000 rpm, 4도에서 10분동안 원심분리하여 상층액에 있는 단백질을 정량하였다. 25 ug의 단백질을 SDS-PAGE 겔에 전기영동한 후 PVDF (Amersharm) 막에 이동시켰다. PVDF 막을 10% 스킴밀크가 들어있는 T-PBS에 넣어 1시간 동안 실온에서 흔들어준 후, 5% 스킴밀크를 포함하는 T-PBS 용액에 1:1500으로 희석시킨 1차 항체 Phosph-Tau[pSer202] (Abcam)를 실온에서 2시간 동안 막에 반응시켰다. 막을 T-PBS로 세척하고 2차 항체인 Anti-rabbit IgG HRP를 1:5000으로 희석하여 막에 넣은 후 1시간 동안 실온에서 반응 시킨 후 세척하였다. ECL (Amersharm) 용액을 이용하여 감광하여 그 결과를 하기 표 8과 도 4에 나타내었다.
인산화 정도 (%)
농도 0.012 uM 0.037 uM 0.11 uM 0.33 uM 1 uM 3 uM
실시예 1 88 92 51 28 30 25
실시예 10 101 84 60 39 11 13
농도 0.0005 uM 0.0014 uM 0.0041 uM 0.012 uM 0.037 uM 0.11 uM
실시예 8 40 43 23 0 0 0
농도 0.003 uM 0.01 uM 0.03 uM 0.1 uM 0.3 uM
실시예 34 103 27 13 21 21
실시예 71 110 101 35 26 ND
상기 표 8 및 도 4와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 의한 Tau 단백질 인산화 억제 효과를 확인한 결과, 탁월한 인산화 억제 효과를 보여주었다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 Tau 단백질의 과인산화로 인한 NFT의 생성을 억제하며, 이로 인해 발병되는 알츠하이머 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 작용할 것으로 기대된다.
실험예 8 : APP 인산화 억제 및 Aβ 생성 억제 효과 확인
본 발명에 따른 화합물이 APP (아밀로이드 전구단백질)의 인산화를 억제 시켜 Aβ (amyloid β protein, Aβ) 생성을 저해하는지 확인하기 위하여 아래와 같은 실험을 수행하였다.
APP가 안정적으로 발현될 수 있도록 B103 세포에 APP 유전자를 넣어 조작된 B103/APP 세포를 이용하여 APP 인산화 억제 및 Aβ 생성 억제를 확인하는데 사용하였다.
실시예에서 수득한 화합물에 의한 APP 인산화 억제 효과를 확인하기 위하여 G418 500ug/ml과 5% FBS를 포함하는 DMEM에 B103/APP 세포를 8 X 105 세포수로 6웰 플레이트에 넣어 16시간 동안 배양한 후, 상기 실시예에서 수득한 화합물을 3 uM 농도에서부터 1/3로 희석하여 0.5 nM 농도까지 또는 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 uM 농도로 5% FBS가 포함된 DMEM에서 4시간 동안 처리하였다. 4시간 후 배양액을 제거하고 PBS로 세척한 후 100 ul의 용해 완충액 (lysis buffer)을 넣어 세포를 용해시켰다. 25 ug 단백질을 SDS-Page 겔에 전기영동시킨 후 PVDF 막으로 옮겨 웨스턴 블랏을 실험예 7과 동일한 방법으로 진행하였다. 이때 1차 항체는 Phospho-APP[pThr668] (cell signaling technology)를 1:1000으로 희석하여 반응시키고, 2차 항체는 Anti-rabbit IgG HRP를 1:5000으로 희석하여 사용하였다. ECL 용액을 넣어 감광시킨 결과를 도 5에 나타내었다.
또한 APP 인산화로 인하여 Aβ의 생성이 감소되는지 직접적으로 확인하기 위하여 B103/APP 세포를 5 X 105 세포로 6웰 플레이트에 넣어 16시간 동안 배양한 후, 상기 실시예에서 수득한 화합물을 500ug/ml G418과 0.5% FBS가 포함된 배지에서 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 12.5 nM로 처리하여 72시간 동안 배양하였다. 72시간 후 배양된 배지를 이용하여 생성된 Aβ의 양을 정량하였다. 생성된 Aβ의 정량은 Human Aβ42 ELISA 키트 (Invitrogen)을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 9와 도 6에 나타내었다.
Aβ 생성 억제율 (%)
농도 0 12.5 nM 25 nM 50 nM 75nM 100 nM
실시예 66 0 36.6 46.6 75.9 100.0 100.0
실시예 71 0.0 37.6 36.2 46.7 76.8 100.0
상기 표 9와 도 5 및 6과 같이, 본 발명에 따른 화합물에 의해 APP의 트레오닌 668 잔기의 인산화가 탁월하게 억제됨을 확인하였고, 이로 인하여 Aβ의 생성이 억제되는 것을 확인하였다. 본 발명에 따른 화합물은 APP의 트레오닌 688 잔기의 인산화를 억제하고, 이로 인하여 Aβ의 생성을 억제함으로써 아밀로이드 플라크의 형성을 저해할 것이다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머 질환의 원인인 아밀로이드 플라크의 형성과 NFT의 생성을 동시에 억제하는 물질로 알츠하이머 질환의 치료 및 예방에 탁월한 효능을 가질 것으로 기대된다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016109904666-pat00139

    상기 식에서,
    X는 질소이고, Y 및 Z는 탄소이며,
    R1은 히드록시, 아미노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘 또는 피리미딘이고,
    R2는 수소이며,
    R3는 C1-C6의 알킬기, 테트라히드로피라닐, C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 모르폴리노, C1-C6의 알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 아미노, C1-C6의 알킬아미노 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리미딘이다.
  2. 삭제
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  9. 삭제
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  11. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-5-올;
    6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(3-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    6-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
    6-(3-아미노페닐)-2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
    2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    6-(3-아미노-2-플루오로페닐)-2-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올;
    2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-3',5-디올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(2,3-디플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올;
    2-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-6-(3-아미노페닐)피리딘-3-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
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    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-3-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    6-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-이소프로필피리미딘-5-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-3'-플루오로-6-(2-(메틸아미노)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올;
    2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 3염산염;
    2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 옥살산염;
    2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 말론산염;
    2,6-비스-(2-아미노피리미딘-4-일)피리딘-3-올 황산염;
    2'-아미노-4-(2-아미노피리미딘-4-일)-[2,4'-바이피리딘]-5-올 옥살산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 옥살산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2말론산염;
    2-(2-아미노피리미딘-4-일)-6-(2-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-3-올 2염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-모르포리노피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 5염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2아세트산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 옥살산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 말론산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-이소프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 2아세트산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 아세트산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-3-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸-6-(1-프로필피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5,6-디메틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-이소프로필피리미딘-5-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 3염산염;
    2'-아미노-6-(2-아미노-5-에틸-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염; 및
    2'-아미노-6-(2-아미노-6-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘-4-일)-3'-플루오로-[2,4'-바이피리딘]-5-올 4염산염.
  12. 제1항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 급성 림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphoblastic leukemia, CLL), 급성 골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 호즈킨스 림프종(Hodgkin’s lymphoma), 비호즈킨스 림프종(non-Hodgkin’s lymphoma), 비소세포성 폐암, 소세포성 폐암, 위암, 췌장암, 뇌교종, 대장암, 유방암, 두경부 편평상피암, 간암, 흑색종, 자궁암, 전립선암, 난소암, 갑상선암, 담도암, 담낭암, 방광암, 신장암, 또는 식도암의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
  15. 제1항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병 또는 파킨슨 병의 치료 또는 예방용인 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과함께 카페시타빈, 5-플루오로유라실, 티오구아닌, 클로람부실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 이리노테칸, 독소루비신, 비노렐빈, 젬시타빈, 페메트렉세드, 에토포사이드, 빈크리스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스테인, 풀베스트란트, 테모졸로마이드, 카무스틴, 로무스틴, 에피루비신, 에리부린, 토레미펜, 고세렐린, 메게스트롤, 빈블라스틴, 벤다무스틴, 티오테파, 블레오마이신, 토포테칸, 루코보린, 트리플루리딘, 티피라실, 미토마이신씨, 알데스루킨, 템시롤리무스, 에버로리무스, 미토산트론, 메클로레타민, 메소트렉세이트, 페메트렉시드, 트라스투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 아플리버셉트, 퍼투주맙, 라무시루맙, 파니투무맙, 니보루맙, 넥시투무맙, 펨브롤리주맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 에로티닙, 제피티닙, 소라페닙, 라파티닙, 팔보시클립, 레고라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 아파티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 오시머티닙, 보수티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 포나티닙, 히드록시우레아, 및 프로카르바진으로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 항암제가 병용 투여되는 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과함께 레보도파, 브로모크립틴, 로피니롤, 프라미펙솔, 로티고틴, 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 프로싸이클리딘, 엔타카폰, 셀레길린, 라사길린, 마만타딘, 테트라베나진, 도네페질, 리바스티그민, 갈라타민 및 메만틴으로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 퇴행성 뇌질환 치료제가 병용 투여되는 퇴행성 뇌질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 테모졸로마이드가 병용 투여되는 암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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