KR20230117564A - 갑상선 호르몬 유사체의 중간체로서 6-(4-니트로-페녹시)-2h-피리다진-3-온 및 6-(4-아미노-페녹시)-2h-피리다진-3-온 유도체의 제조 공정 - Google Patents

갑상선 호르몬 유사체의 중간체로서 6-(4-니트로-페녹시)-2h-피리다진-3-온 및 6-(4-아미노-페녹시)-2h-피리다진-3-온 유도체의 제조 공정 Download PDF

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cycloalkyl
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파스콸레 엔 콘팔론
에이 사무엘 벨레쿱
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마드리갈 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 개시내용에는 피리다지논 유도체의 제조 방법이 기재되어 있으며, 이는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을: (I) 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜: (II) 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 (III) 단계를 포함한다. 화학식 (III)의 화합물은 이후 화학식 (IV)의 화합물로 변환될 수 있어서, (IV) 간의 질환 또는 장애, 또는 지질 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화합물의 제조에 사용될 수 있다.

Description

갑상선 호르몬 유사체의 중간체로서 6-(4-니트로-페녹시)-2H-피리다진-3-온 및 6-(4-아미노-페녹시)-2H-피리다진-3-온 유도체의 제조 공정
관련 출원
본 출원은 2020년 10월 23일자로 출원된 미국 출원 제63/104,898호 및 2021년 2월 18일자로 출원된 미국 출원 제63/150,616호에 대해 우선권과 이익을 주장하며, 상기 문헌들은 각각 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 발명은 피리다지논(pyridazinone) 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
갑상선 호르몬은 정상적인 성장과 발달 및 대사 항상성의 유지에 매우 중요하다. 갑상선 호르몬의 순환 수준은 시상하부/뇌하수체/갑상선(HPT) 축의 피드백 기작으로 엄격히 조절된다. 갑상선의 기능부전이 갑상선 저하증(hypothyroidism) 또는 갑상선 항진증(hyperthyroidism)을 유발한다는 사실은, 갑상선 호르몬이 심장 기능, 체중, 대사 작용, 대사율, 체온, 콜레스테롤, 뼈, 근육 및 거동에 중대한 영향을 미친다는 사실을 명확히 나타낸다.
갑상선 호르몬의 유익한 효과는 유지하면서도 갑상선 항진증 및 갑상선 저하증의 원치 않는 효과를 피하는 갑상선 호르몬 유사체의 개발은, 대사 질환, 예컨대 비만, 고지혈증(hyperlipidemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 당뇨, 및 다른 장애와 질병, 예컨대 지방간(liver steatosis) 및 비알콜성 지방간염(NASH), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 심혈관성 질환, 갑상선 저하증, 갑상선암, 갑상선 질환, 갑상선 호르몬 저항성 및 관련 장애와 질병이 있는 환자의 치료에 대해 새로운 활로를 열어줄 것이다.
갑상선 호르몬 유사체로서 피리다지논 화합물의 새로운 제조 방법을 개발할 필요성이 충족되지 않고 있다.
본 발명은 부분적으로, 갑상선 호르몬 유사체, 예컨대 피리다지논 화합물 및 이의 염의 합성 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 갑상선 호르몬 유사체, 예컨대 피리다지논 화합물 및 이의 염을 합성하기 위한 비-그리나드(non-Grignard) 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 피리다지논 화합물 또는 이의 염의 합성을 위한 중간체에 관한 것이기도 하다.
본 발명은 화학식 (V) 또는 (Va)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다:
(V) 또는 (V-a).
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머(tautomer) 또는 염을:
(I)
염기의 존재 하에서 제1 유기 용매 중의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜:
(II)
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하며:
(III),
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2가 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 할로겐이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸 설폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄(DCM), 디옥산 또는 아세톤을 포함한다.
일부 실시형태에서, 염기는 탄산나트륨(Na2CO3), 중탄산나트륨(NaHCO3), 탄산칼륨(K2CO3) 또는 중탄산칼륨(KHCO3)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 접촉 단계는 실온에서 또는 실온 초과에서 일어난다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제2 유기 용매 및 환원제와 접촉시켜, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(IV).
일부 실시형태에서, 환원제는 수소(H2) 기체와 탄소 상의 팔라듐(Pd/C), H2 기체와 레이니(Raney)® 니켈, H2 기체와 백금(IV) 산화물, 제1 염화철(ferrous chloride) 또는 제1 염화주석(stannous chloride)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 접촉 단계는 실온에서 또는 실온 초과에서 일어난다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데:
(V),
상기 화학식에서,
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 산화제의 존재 하에서 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (IV-중간체)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(IV-중간체).
일부 실시형태에서, 산화제는 질산나트륨(NaNO2) 또는 질산칼륨(KNO2)이다. 일부 실시형태에서, 산은 염산(HCl) 또는 아세트산(AcOH)이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (IV-중간체)의 화합물을 염기와 접촉시켜, 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 소듐 아세테이트(NaOAc) 또는 포타슘 아세테이트(KOAc)이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 R6X와 접촉시켜, 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데:
(III-a),
상기 화학식에서,
R6은 -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 화학식 (II)에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 염을 제2 유기 용매 및 환원제와 접촉시켜, 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(IV-a).
일부 실시형태에서, 환원제는 H2 기체와 Pd/C, H2 기체와 레이니® 니켈, H2 기체와 백금 (IV) 산화물, 제1 염화철 또는 제1 염화주석을 포함한다.
일부 실시형태에서, 접촉 단계는 실온에서 또는 실온 초과에서 일어난다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (V-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는데:
(V-a)
상기 화학식에서,
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 산화제와 산의 존재 하에서 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(IV-a-중간체).
일부 실시형태에서, 산화제는 NaNO2 또는 KNO2이다. 일부 실시형태에서, 산은 HCl 또는 AcOH이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물을 염기와 접촉시켜, 화학식 (V-a)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염기는 NaOAc 또는 KOAc이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-이소프로필피리다진-3,6-디올(화합물 1-1), 4,5-디메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 2-1), 4-메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 3-1), 4-페닐-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 4-1), 4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 5-1), 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1,4-디온(화합물 6-1), 또는 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온(화합물 7-1)이다:
Figure pct00013
일부 실시형태에서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 1,3-디클로로 2-플루오로-5-니트로벤젠(화합물 1-2)이다:
(화합물 1-2).
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5-이소프로필피리다진-3(2H)-온(화합물 1-3), 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-온(화합물 1-4), 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(화합물 2-2), 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(화합물 3-2), 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-5-메틸피리다진-3(2H)-온(화합물 3-3), 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-페닐피리다진-3(2H)-온(화합물 4-2), 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(화합물 5-2), 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(화합물 6-2), 또는 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)프탈라진-1(2H)-온(화합물 7-2)이다:
Figure pct00015
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-온(중간체 7), 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(화합물 2-3), 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(화합물 3-4), 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5-메틸피리다진-3(2H)-온(화합물 3-5), 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-페닐피리다진-3(2H)-온(화합물 4-3), 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(화합물 5-3), 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(화합물 6-3), 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)프탈라진-1(2H)-온(화합물 7-3), 또는 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5-이소프로필피리다진-3(2H)-온(화합물 8-1)이다:
Figure pct00016
일부 실시형태에서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴(MGL-3196)이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 이하의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 .
본 개시내용은 피리다지논 유도체를 제조하기 위한 비-그리나드 방법에 관한 것이다. 피리다지논 유도체를 제조하기 위한 그리나드 방법에 비해, 본원에 기재된 비-그리나드 방법은 적어도 이들이 피리다지논 유도체, 예컨대 MGL-3196의 생산을 위한 중간체를 생산하기 위해 유해하고 값이 비싼 그리나드 시약을 사용해야 하는 요건을 피하기 때문에 유리하다.
본 개시내용의 일부 양태는 이하의 계획 1, 계획 2 또는 계획 3에 의한 합성 계획에서 하나 이상의 단계에 관한 것이다:
계획 1:
Figure pct00020
계획 2:
Figure pct00021
계획 3:
Figure pct00022
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머 또는 염을:
(I)
염기의 존재 하에서 제1 유기 용매 중의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜:
(II)
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하며:
(III),
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2가 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 할로겐이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다.
일부 실시형태에서, R1에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 수소 또는 중수소이다. 일부 실시형태에서, R1은 수소이다.
일부 실시형태에서, R1은 할로겐, -CN, -OH, -ORa, - NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C4-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 C4-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 C4-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 C1-C6 중수소알킬이다.
일부 실시형태에서, R1은 C-1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이다.
일부 실시형태에서, R1은 C-1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 부틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R1은 이소-부틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 sec-부틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 tert-부틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 펜틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 이소-펜틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 헥실이다. 일부 실시형태에서, R1은 이소-헥실이다.
일부 실시형태에서, R1은 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C2 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C3 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C4 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C5 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C6 알케닐이다.
일부 실시형태에서, R1은 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C2 알키닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C3 알키닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C4 알키닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C5 알키닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 C6 알키닐이다.
일부 실시형태에서, R2에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 수소, 중수소, C-1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 수소이다. 일부 실시형태에서, R2는 중수소이다.
일부 실시형태에서, R3에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 아릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 6-원 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 아릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1과 R2는 함께 6-원 아릴을 형성한다.
일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 예컨대 할로겐, 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 일부 실시형태에서, R3 중 하나는 중수소이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, X는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, X는 불소이다. 일부 실시형태에서, X는 염소이다. 일부 실시형태에서, X는 브롬이다. 일부 실시형태에서, X는 요오드이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물:
(I-a),
이의 토토머 또는 염이되, 상기 화학식에서 R1은 본원에서 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)의 화합물:
(I-b)
이의 토토머 또는 염이되, 상기 화학식에서 R2는 본원에서 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-a)의 화합물:
(II-a)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 X 및 R3은 본원에서 화학식 (II)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-b)의 화합물:
(II-b)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 X 및 R3은 본원에서 화학식 (II)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II-c)의 화합물:
(II-c)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 X는 본원에서 화학식 (II)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III-b)의 화합물:
(III-b)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3 및 n은 본원에서 화학식 (III)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III-d)의 화합물:
(III-d)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R2, R3 및 n은 본원에서 화학식 (III)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III-f)의 화합물:
(III-f)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R2 및 R3은 본원에서 화학식 (III)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III-h)의 화합물:
(III-h)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1 및 R3은 본원에서 화학식 (III)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-이소프로필피리다진-3,6-디올(화합물 1-1)이다:
(화합물 1-1).
일부 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물은 1,3-디클로로 2-플루오로-5-니트로벤젠(화합물 1-2)이다:
(화합물 1-2).
일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물은 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-온 (화합물 1-4)이다:
(화합물 1-4).
화학식 (III)의 화합물의 합성에 사용된 제1 유기 용매는, DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 합성에 사용된 제1 유기 용매는, DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 DMF를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 DMF이다.
화학식 (III)의 화합물의 합성에 사용된 염기는 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 합성에 사용된 염기는 Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 염기는 고체로서 첨가된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제2 유기 용매 및 환원제와 접촉시켜, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
(IV).
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV-b)의 화합물:
(IV-b)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3 및 n은 본원에서 화학식 (IV)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV-d)의 화합물:
(IV-d)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R2, R3 및 n은 본원에서 화학식 (IV)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV-f)의 화합물:
(IV-f)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R2 및 R3은 본원에서 화학식 (IV)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IV-h)의 화합물:
(IV-h)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1 및 R3은 본원에서 화학식 (IV)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-이소프로필피리다진-3(2H)-온(중간체 7)이다:
(중간체 7).
화학식 (IV)의 화합물의 합성에 사용된 제2 유기 용매는, DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물의 합성에 사용된 제2 유기 용매는, DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 THF를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 THF이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 합성에 사용된 환원제는 H2 기체와 Pd/C, H2 기체와 레이니® 니켈, H2 기체와 백금 (IV) 산화물, 제1 염화철 또는 제1 염화주석을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 합성에 사용된 환원제는 H2 기체와 Pd/C, H2 기체와 레이니® 니켈, H2 기체와 백금 (IV) 산화물, 제1 염화철 또는 제1 염화주석이다. 일부 실시형태에서, 환원제는 H2 기체와 Pd/C를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환원제는 H2 기체와 Pd/C이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는데:
(V),
상기 화학식에서,
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R4에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R4는 수소, 중수소 또는 할로겐이다.
일부 실시형태에서, R4는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R5는 수소이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-b)의 화합물:
(V-b)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3, R4, R5 및 n은 본원에서 화학식 (V)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-d)의 화합물:
(V-d)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R2, R3, R4, R5 및 n은 본원에서 화학식 (V)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-f)의 화합물:
(V-f)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 화학식 (V)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (V-h)의 화합물:
(V-h)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3, R4 및 R5는 본원에서 화학식 (V)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3는 CNCH2C(O)NHC(O)OCH2CH3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴(MGL-3196)이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (V)의 화합물을 형성하기 전에, 산화제와 산의 존재 하에서 상기 기재된 바와 같이 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (IV-중간체)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
(IV-중간체).
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산화제는, NaNO2, KNO2또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산화제는, NaNO2, KNO2 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (V-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산은, HCl, AcOH 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (V-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산은, HCl, AcOH 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (IV-중간체)의 화합물을 염기와 접촉시켜, 화학식 (V)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물의 합성에 사용된 염기는, 소듐 아세테이트(NaOAc), 포타슘 아세테이트(KOAc) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물의 합성에 사용된 염기는, NaOAc, KOAc 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 R6X 와 접촉시켜, 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는데:
(III-a),
상기 화학식에서,
R6은 -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 화학식 (II)에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, R6에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나, 둘 또는 세 개의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III-a)의 화합물은 화학식 (III-c)의 화합물:
(III-c)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3, R6 및 n은 본원에서 화학식 (III-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III-a)의 화합물은 화학식 (III-e)의 화합물:
(III-e)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R2, R3, R6 및 n은 본원에서 화학식 (III-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III-a)의 화합물은 화학식 (III-g)의 화합물:
(III-g)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R2, R3 및 R6은 본원에서 화학식 (III-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (III-a)의 화합물은 화학식 (III-i)의 화합물:
(III-i)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3 및 R6은 본원에서 화학식 (III-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 염을 제2 유기 용매 및 환원제와 접촉시켜, 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
(IV-a).
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물의 합성에 사용된 제2 유기 용매는, DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물의 합성에 사용된 제2 유기 용매는, DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 THF를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 THF이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물의 합성에 사용된 환원제는, H2 기체와 Pd/C, H2 기체와 레이니® 니켈, H2 기체와 백금 (IV) 산화물, 제1 염화철 또는 제1 염화주석을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물의 합성에 사용된 환원제는, H2 기체와 Pd/C, H2 기체와 레이니® 니켈, H2 기체와 백금 (IV) 산화물, 제1 염화철 또는 제1 염화주석이다. 일부 실시형태에서, 환원제는 H2 기체와 Pd/C를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환원제는 H2 기체와 Pd/C이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 화학식 (IV-c)의 화합물:
(IV-c)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3, R6 및 n은 본원에서 화학식 (IV-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 화학식 (IV-e)의 화합물:
(IV-e)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R2, R3, R6 및 n은 본원에서 화학식 (IV-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 화학식 (IV-g)의 화합물:
(IV-g)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R2, R3 및 R6은 본원에서 화학식 (IV-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a)의 화합물은 화학식 (IV-i)의 화합물:
(IV-i)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3 및 R6은 본원에서 화학식 (IV-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 상기 기재된 바와 같이 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (V-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
(V-a).
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (V-a)의 화합물을 형성하기 전에, 산화제와 산의 존재 하에서 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 상기 기재된 바와 같이 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함한다:
(IV-a-중간체).
일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산화제는, NaNO2, KNO2 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산화제는, NaNO2, KNO2 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산은, HCl, AcOH 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물의 합성에 사용된 산은, HCl, AcOH 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식 (IV-a-중간체)의 화합물을 염기와 접촉시켜, 화학식 (V-a)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (V-a)의 화합물의 합성에 사용된 염기는, NaOAc, KOAc 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (V-a)의 화합물의 합성에 사용된 염기는, NaOAc, KOAc 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V-a)의 화합물은 화학식 (V-c)의 화합물:
(V-c)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에서 화학식 (V-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V-a)의 화합물은 화학식 (V-e)의 화합물:
(V-e)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R2, R3, R4, R5, R6 및 n은 본원에서 화학식 (V-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V-a)의 화합물은 화학식 (V-g)의 화합물:
(V-g)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 화학식 (V-a)에 대해 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (V-a)의 화합물은 화학식 (V-i)의 화합물:
(V-i)
또는 이의 염이되, 상기 화학식에서 R1, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 화학식 (V-a)에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 (V) 또는 (V-a)의 화합물에 대한 실시형태는 국제공개 WO 2019/240938호에서 찾아볼 수 있는데, 상기 문헌의 내용은 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물들은 실온에서, 실온 초과에서, 또는 실온 미만에서 접촉될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 실온에서 일어난다.
일 양태에서, 본 개시내용은 이하의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
또는 .
본 개시내용의 화합물의 예는 이하의 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure pct00072
약학적으로 허용 가능한 염
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적 조성물로서 투여하여 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 기 또는 염기성 기를 갖기 때문에, 다수의 임의의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시형태에서, 이러한 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 분리 및 정제 도중 제자리에서 제조되거나, 또는 정제된 자유 형태의 화합물을 별도로 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이에 의해 형성된 염을 분리함으로써 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 본원에 기재된 화합물과 미네랄, 유기산, 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염들을 포함하는데, 이러한 염에는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, g-하이드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트, 및 자일렌술포네이트가 포함된다.
추가로, 본원에 기재된 화합물들은 상기 화합물의 자유 염기 형태를 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 형성된 약학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있는데, 상기 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산은 무기산, 예컨대 염산, 수소화브롬산, 황산, 질산, 인산 메타인산 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸락트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 자유 산 기를 포함하는 본원에 기재된 이러한 화합물들은, 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 설페이트와 반응하거나, 암모니아와 반응하거나, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 또는 알칼리 토류의 염을 포함한다. 예시적인 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(CI-4 알킬)4 등을 포함한다.
염기 첨가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물들에는 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화물(quatemization)도 포함된다고 이해해야 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 4차화에 의해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 얻는다.
약학적 조성물 및 치료 방법
일부 양태에서, 본 개시내용은 활성 성분으로서 화학식 (V) 또는 (V-a)의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (V) 또는 (V-a)의 화합물 또는 화합물들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (V) 또는 (V-a)의 화합물 또는 화합물들, 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 이의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 일반적으로 알려진 방식으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 액체 중 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 용이하게 가공할 수 있게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 겔로 제제화된다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 정제로 제제화된다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 필로 제제화된다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 캡슐로 제제화된다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 용액으로 제제화된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 적어도 부분적으로, 화학식 (V) 또는 (V-a)의 화합물, 또는 이의 염을 이것이 필요한 대상체에 투여함으로써, 간의 질환 또는 장애, 또는 지질 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 간의 질환 또는 장애는 지방간 질환이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 간의 질환 또는 장애는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 간의 질환 또는 장애는 NASH이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료된 지질의 질환 또는 장애는 이상지질혈증(dyslipidemia), 고지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 고콜레스테롤혈증은 이종접합성(heterozygous) 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 동종접합성(homozygous) 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 간의 질환 또는 장애가 발생할 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 지질 질환 또는 장애가 발생할 위험이 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
정의
달리 정의된 바 없는 경우, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 업계의 통상의 숙련자가 공통적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시형태만을 설명하려는 의도이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도가 아니다.
값의 범위가 제공되는 경우, 범위는 그 범위의 종점은 물론 모든 중간 값들도 모두 포함한다고 이해된다.
본원 및 첨부된 청구 범위에 사용된 관사 "a" 및 "an"은, 명확히 달리 기재된 바 없는 경우, 관사의 문법적인 대상이 하나 이상(즉, 적어도 하나) 있음을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, "초순수 형태"는 하나의 초순수 형태 또는 하나 초과의 초순수 형태를 의미한다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 "및/또는"이라는 어구는, "둘 중 어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 선택적으로, "및/또는"이라는 문구에 의해 구체적으로 식별된 요소들이 아닌 다른 요소들도 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 "포함하는"과 같은 개방-말단 언어와 함께 사용될 때, 일 실시형태에서는 단독 A(선택적으로, B가 아닌 요소 포함)를 말하고; 다른 실시형태에서는 단독 B(선택적으로, A가 아닌 요소 포함)를 말하고; 또 다른 실시형태에서는 A와 B를 둘 다(선택적으로, 다른 요소들 포함) 말한다.
달리 명시된 바 없는 경우, "대략"과 "약"이라는 용어는 동의어이다. 일부 실시형태에서, "대략"과 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 지속 기간 ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1%, 또는 ± 0.5%를 말한다. 일부 실시형태에서, "대략"과 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 지속 기간 ± 5%를 말한다. 일부 실시형태에서, "대략"과 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 지속 기간 ± 2%를 말한다. 일부 실시형태에서, "대략"과 "약"은 나열된 양, 값, 용량 또는 지속 기간 ± 1%를 말한다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 "또는"은, 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는다고 이해해야 한다. 예를 들어, 목록의 항목들을 구분할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포함형으로 해석될 것인데, 즉, 다수의 또는 나열된 요소들 중 적어도 하나가 포함되나, 하나 초과도 또한 포함되며, 선택적으로는 나열되지 않은 추가 항목들도 포함되는 것으로 해석될 것이다. 반대로 명확히 기술된 유일한 용어, 예컨대 "~ 중 단 하나' 또는 "~ 중 정확히 하나", 또는 청구 범위에서 사용된 "~로 이루어지는"이라는 것은, 다수의 또는 나열된 요소들 중 정확히 하나의 요소가 포함되는 것을 말할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 "또는"이라는 용어의 앞에 배타성이 있는 용어, 예컨대 "~ 중 어느 하나", "~ 중 하나", "~ 중 단 하나", 또는 "~ 중 정확히 하나"가 선행될 때, 상기 용어는 단지 배타적인 대안물(즉, " 하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 다는 아닌")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다.
본원에 사용된 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6의 직쇄형(선형) 포화 지방족 탄화수소 기와, C3, C4, C5 또는 C6의 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 직쇄형 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖고(예를 들어, 직쇄형은 C1-C6, 분지쇄형은 C3-C6), 다른 실시형태에서 직쇄형 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 상기 기재된 알킬과 길이가 유사하고 알킬을 치환할 수 있으나, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알케닐"이라는 용어는, 직쇄형 알케닐 기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기는 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄형은 C2-C6, 분지쇄형은 C3-C6). "C2-C6"이라는 용어는, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. "C3-C6"이라는 용어는, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는, 알킬과 길이가 유사하고 알킬을 치환할 수 있으나, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄형 알키닐 기(예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기는 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄형은 C2-C6, 분지쇄형은 C3-C6). "C2-C6"이라는 용어는, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. "C3-C6"이라는 용어는, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 본원에 사용된 "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는, C2, C3, C4, C5 또는 C6 사슬의(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커 기를 포함하는 것으로 의도된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기에 의해 치환된, 본원에서 정의된 알킬 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, "접합됨"을 포함한 방향족 성질을 갖는 기, 또는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 다환 시스템을 포함하는데, 이들은 고리 구조 내에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는다. 아릴이라는 용어는 1가의 종과 2가의 종을 둘 다 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 편리하게는, 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 "접촉하다" 또는 "접촉하는"이라는 용어는, 둘 이상의 반응물들을 근접시켜, 예를 들어, 둘 이상의 반응물들이 화학적으로 반응하도록 유도하는 작용을 말한다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 둘 이상의 반응물들을 혼합하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접촉 단계는 둘 이상의 반응물로부터 원하는 반응 산물을 형성하기에 적합한 반응 조건 하에서 이루어진다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3개 내지 30개의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C3-C12, C3-C10 또는 C3-C8) 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소의 일환 또는 다환(예를 들어, 융합, 브리지 또는 나선 고리) 시스템을 말한다. 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"중수소알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 말한다.
"할로알킬"은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬 기를 말한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 달리 특정된 바 없는 경우 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(예컨대 O, N, S, P, 또는 Se), 예를 들어 1개 또는 1 내지 2개 또는 1 내지 3개 또는 1 내지 4개 또는 1 내지 5개 또는 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족의 3 내지 8-원 단환 고리 시스템, 7 내지 12-원 이환 고리 시스템(융합, 브리지 또는 나선 고리), 또는 11 내지 14-원 삼환 고리 시스템(융합, 브리지 또는 나선 고리)을 말한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-이소벤조퓨란]-일, 7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-퓨로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-퓨로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비-방향족 다환 고리의 경우, 고리들 중 단 하나만 비-방향족(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로프탈레닐 또는 2,3-디하이드로인돌)일 필요가 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 탄소 원자들과 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1개 또는 1 내지 2개 또는 1 내지 3개 또는 1 내지 4개 또는 1 내지 5개 또는 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-원, 6-원, 또는 7-원의 단환 방향족 헤테로사이클 고리, 또는 7-원, 8-원, 9-원, 10-원, 11-원 또는 12-원의 이환 방향족 헤테로사이클 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환될 수도 있고, 비치환될 수도 있다(즉, N 또는 NR, 이 경우 R은 H 또는 본원에서 정의된 다른 치환체임). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 상기 화학식에서 p = 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하라는 점을 주목한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기에 의해 치환된, 본원에서 정의된 알킬 모이어티를 의미한다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"아릴" 또는 "헤테로아릴"이라는 용어는, 다환, 예를 들어, 삼환, 이환의 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조퓨란, 퓨린, 벤조퓨란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비율에 맞는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 말한다.
본원에 사용된 "대상체"라는 용어는, "~가 필요한 대상체"라는 용어와 상호교환 가능하며, 이들 둘 다 질병이 있거나, 질병이 발생할 위험이 큰 대상체를 말한다. "대상체"는 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어, 인간 또는 적절한 비-인간 포유류, 예컨대 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 "토토머"라는 용어는, 평형 상태에서 존재하는 둘 이상의 구조 이성질체들 중 하나인데, 하나의 이성질체 형태가 다른 이성질체 형태로 쉽게 변환된다. 이러한 변환으로 인해 수소 원자의 정규적인 이동이 있고, 이에 수반하여 인접한 접합 이중 결합들이 전환된다. 토토머는 용액에서 토토머 세트의 혼합물로서 존재한다. 토토머화가 가능한 용액에서는, 토토머들의 화학적 평형 상태에 도달될 것이다. 토토머들의 정확한 비는 온도, 용매 또는 pH를 포함한 여러 요인들에 따라 달라진다. 토토머가 토토머 형성에 의해 상호변환될 수 있는 개념을 토토머화라고 부른다. 가능한 여러 가지 유형의 토토머화 중에서, 통상 두 가지가 관찰된다. 케토-에놀 토토머화(keto-enol tautomerism)에서는, 전자와 수소 원자의 자발적인 이동이 일어난다. 고리-사슬 토토머화(Ring-chain tautomerism)는, 당 사슬 분자 내의 알데히드 기(-CHO)가 동일한 분자 내의 수산화 기들(-OH) 중 하나와 반응하여, 글루코스로 나타낼 때 환형(고리-형)을 이루는 결과로서 발생한다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 토토머로서 묘사될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 화합물들이 토토머 형태를 가질 때, 모든 토토머 형태들은 본 개시내용의 범주 내에 속하는 것으로 의도되며, 화합물의 명칭은 어떠한 토토머 형태도 배제하지 않는 것으로 이해해야 한다. 특정 토토머는 다른 것들보다 활성 정도가 더 높을 수 있다고 이해될 것이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는, 질병, 질환 또는 장애를 이겨내려는 목적에서 행하는 환자의 관리와 보살핌을 설명하는데, 이는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 폴리모르프 또는 용매화물을 투여하여, 질병, 질환 또는 장애의 증상 또는 합병증을 줄이거나, 또는 질병, 질환 또는 장애를 없애는 것을 포함한다. "치료하다"라는 용어는, 또한 시험관 내의 세포, 또는 동물 모델의 치료도 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 모 화합물이 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변형된 본 개시내용의 화합물의 유도체를 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 미네랄, 또는 염기성 잔여물, 예컨대 아민의 유기산 염, 또는 산성 잔여물, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 무-독성 염, 또는 예를 들어 무-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 무-독성 염은, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 비카본산, 카본산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 수소화브롬산, 염산, 수소화요오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄산(tannic acid), 타르타르산, 톨루엔 술폰산으로부터 선택된 무기 및 유기 산, 및 흔히 발생하는 아미노산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등에서 유래한 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는, 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 무콘산 등을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온; 또는 유기 염기와의 배위체, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 대체될 때 형성된 염도 포괄한다. 염 형태에서, 상기 화합물 대 그 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1일 수 있거나, 또는 1:1이 아닌 임의의 비, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은, 동일한 염의 본원에서 정의된 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다고 이해될 것이다.
본원에 사용된 모든 백분율과 비는 달리 기재된 바 없는 경우 중량에 대한 것이다. 본 개시내용의 다른 특성과 장점들도 다른 실시예로 볼 때 자명하다. 제공된 예들은 본 개시내용을 실행하는데 유용한 상이한 요소들과 방법의 예를 나타낸다. 상기 예들은 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 숙련된 기술자들은 본 개시내용에 기초하여 본 개시내용을 실행하는데 유용한 다른 요소들과 방법을 식별하여 이를 이용할 수 있다.
본원에 사용된 "MGL-3196"라는 용어는, 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴(즉, ), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 임의의 염과 같다.
본원에 인용된 모든 간행물과 특허 문헌은 마치 이러한 각각의 간행물 및 문헌이 구체적이고 개별적으로 본원에 인용되어 포함되었다고 나타난 것처럼 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은, 일부가 적절한 선행 기술이라는 승인의 의도가 아니며, 이의 내용이나 날짜에 대한 어떠한 승인이 되는 것도 아니다. 본 발명이 이하에서 서면 설명의 방식으로 기재되어 있지만, 당업계의 숙련자들은 본 발명이 여러 가지 실시형태로 실행될 수 있으며, 상기 설명과 이하의 실시예가 이하의 청구 범위에 대한 예시의 목적이지 이를 제한할 목적이 아니다는 사실을 알 것이다.
실시예
달리 특정된 바 없는 경우, 본 실시예에 기재된 화합물에 사용된 분석 장비와 변수는 이하와 같다:
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 5 mm 광대역 관측 프로브가 장착된 Bruker NEO 600 ㎒ NMR 분광측정계에서 기록하였다. 1H NMR에서는, 90도 펄스와 10초의 재순환 지연(recycle delay)에 의해 16회의 스캔이 공동-부가되었다. 13C NMR에서, 13C 탐지는 1H 복합 펄스 디커플링(decoupling)을 수반하였다. 달리 기재된 바 없는 경우, 13C NMR 데이터 수집에는 256회의 스캔이 공동-추가되었다. 화학적 이동은 백만부(ppm)로 기록된다.
LC-MS 크로마토그램과 스펙트럼은 Shimadzu LC-2040C 3D 액체 크로마토그래피 시스템이 접속된 Shimadzu LCMS-2020 초고속 질량 분광측정기를 사용하여 기록하였다.
XRPD 데이터는 Rigaku X-선 생성기를 사용하여 수집하였다: 30 ㎸, 15 mA; 파장: K 알파 1, 각도 측정(Goniometry): MiniFlex 각도 측정계, 스캔 속도: 2.0000°/분, 스캔 단계: 0.02°, 검출기: Miniflex 계수기, 스캔 범위: 3.0000 내지 45.0000.
용융점은 TA Instruments Inc. DSC Q200를 사용하여 얻었다.
약칭:
실시예 1: 6-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-4-이소프로필-2H-피리다진-3-온(중간체 7)의 합성
6-(2,6-디클로로-4-니트로-페녹시)-4-이소프로필-2H-피리다진-3-온(화합물 1-4)의 합성
중탄산칼륨(2.34 g, 23.4 mmol)을 DMF(60 mL) 중 화합물 3-1(3.0 g, 19.5 mmol) 및 3-2(2.9 g, 13.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(180 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(60 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜, 미정제 화합물 1-4(4.93 g)을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중 슬러리에 의해 추가 정제하여, 오프-화이트색 고체(3.51 g, 74.9% 순도)로서의 화합물 1-4를 얻었다. 화합물 1-4의 위치-이성질체인 화합물 1-3을 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 얻었다.
화합물 1-4: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.31 (s, 2H), 7.16 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 ㎐, 3H). 13C NMR (150 ㎒, CDCl3) δ 160.72, 154.89, 151.70, 150.85, 145.18, 130.55, 124.31, 119.65, 28.22, 20.75. C13H12Cl2N3O4에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 344, C13H10Cl2N3O4 [M+H-] m/z = 342. 화합물 1-4의 결정형 고체는 DCM과 THF의 용매 혼합물에서 재결정화하여 얻었다. 용융점: 270.82℃. 화합물 1-4의 XRPD에 대한 피크값은 이하에 나열되어 있다(PEAK: 21-pts/파라볼릭 필터(Parabolic Filter), 역치값 = 3.0, 컷오프 = 0.1%, BG = 3/0.6, 피크-탑 = 정점).
(HPLC에 의한 순수한) 화합물 1-3: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H, NH), 8.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). 13C NMR (150 ㎒, CDCl3) δ 161.98, 151.08, 150.64, 147.85, 145.42, 130.64, 128.36, 124.50, 28.63, 21.19. C13H12Cl2N3O4에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 344.
6-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-4-이소프로필-2H-피리다진-3-온(중간체 7)의 합성
Figure pct00078
탄소 상의 팔라듐(5%, 50 mg)을 THF(25 mL) 중 화합물 1-4(0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 오프-화이트색 고체(473 mg, 103.6%)로서의 중간체 7을 얻었다. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 160.53, 154.12, 152.89, 145.35, 137.15, 129.41, 120.44, 114.87, 28.29, 21.00. C13H11Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H-] m/z = 312.
실시예 2. 6-(4-아미노-2,6- 디클로로페녹시 )-4,5- 디메틸피리다진 -3(2H)-온(2-3)
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(2-2)의 합성
탄산칼륨(118 mg, 0.86 mmol)을 DMF(2.0 mL) 중 4,5-디메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 2-1, 80 mg, 0.57 mmol) 및 화합물 1-2(84 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(6.0 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(2.0 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜, 미정제 화합물 2-2(114 mg)을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중 슬러리에 의해 추가 정제하여, 오프-화이트색 무정형 고체(93 mg, 수율: 49.5%)로서의 화합물 2-2를 얻었다. 화합물 2-2: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H, NH), 8.31 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 161.71, 151.52, 151.27, 145.28, 140.78, 133.08, 130.66, 124.47, 13.36, 13.00. C13H10Cl2N3O4에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 330.
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4,5-디메틸피리다진-3(2H)-온(2-3)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 3.0 mg)을 THF(2.0 mL) 중 화합물 2-2(30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 오프-화이트색 고체(32 mg, 116%)로서의 화합물 2-3을 얻었다. 화합물 2-3: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 6.69 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 163.28, 153.70, 148.80, 140.39, 137.37, 135.21, 130.01, 115.16, 13.25, 12.65. C12H12Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 300.
실시예 3. 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(3-4) 및 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5-메틸피리다진-3(2H)-온(3-5)의 합성
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(3-2) 및 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-5-메틸피리다진-3(2H)-온(3-3)
탄산칼륨(329 mg, 2.38 mmol)을 DMF(4.0 mL) 중 4-메틸-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 3-1, 200 mg, 1.59 mmol) 및 화합물 1-2(233 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(12.0 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(4.0 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜, 미정제 화합물 3-2/3-3(310 mg)을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 추가 정제로 오프-화이트색 결정형 고체 화합물3-2(139 mg, 수율: 27.8%)과 오프-화이트색 무정형 고체 3-3(74 mg, 수율: 14.8%)을 얻었다. 화합물 3-2: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.29 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d 6 ,) δ 160.50, 150.44, 150.12, 145.35, 145.33, 129.31, 124.67, 122.37, 16.24. C11H8Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 316. 화합물 3-3: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.23 (s, 1H, NH), 8.53 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 160.07, 150.45, 150.29, 145.36, 136.98, 131.82, 129.15, 124.67, 15.61. C11H8Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 316.
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(3-4)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 2.5 mg)을 THF(2.0 mL) 중 화합물 3-2(25 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 오프-화이트색 고체(21 mg, 수율: 92.9%)로서의 화합물 3-4를 얻었다. 화합물 3-4: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H, NH), 7.40 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 2.09 (s, 3H). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d6) δ 160.56, 151.37, 147.96, 144.14, 133.78, 127.84, 122.72, 112.88, 16.11. C11H10Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 286.
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5-메틸피리다진-3(2H)-온(3-5)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 1.5 mg)을 THF(5.0 mL) 중 화합물 3-3(15 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 오프-화이트색 고체(16 mg, 수율: 107%)로서의 화합물 3-5를 얻었다. 화합물 3-5: 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (151 ㎒, CD3OD) δ 163.52, 154.04, 148.90, 140.86, 137.19, 131.34, 129.90, 115.13, 16.60. C11H10Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 286.
실시예 4. 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-페닐피리다진-3(2H)-온(4-3)의 합성
6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온(4-2)의 합성
탄산칼륨(249 mg, 1.80 mmol)을 DMF(5.0 mL) 중 4-페닐-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 4-1, 226 mg, 1.20 mmol) 및 화합물 1-2(177 mg, 0.84 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(20 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(5.0 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜, 미정제 화합물 4-2(177 mg)를 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중 슬러리에 의해 추가 정제하여, 담갈색 결정형 고체(110 mg, 수율: 24.2%)로서의 화합물 4-2를 얻었다. 화합물 4-2: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 11.02 (s, 1H, NH), 8.27 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.48 (m 3H), 7.43 (s, 1H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 160.66, 152.04, 151.01, 145.45, 144.52, 132.91, 130.77, 128.94, 128.92, 128.82, 124.56, 122.07. C16H10Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 378.
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-페닐피리다진-3(2H)-온(4-3)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 3.0 mg)을 THF(2.0 mL) 중 화합물 4-2(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 담갈색 고체(23 mg, 수율: 83.3%)로서의 화합물 4-3을 얻었다. 화합물 4-3: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.85 - 7.84 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.71 (s, 2H). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d 6) δ 152.41, 145.26, 139.33, 135.14, 127.44, 125.18, 121.47, 120.54, 120.21, 119.99, 114.46, 105.52. C16H12Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 348.
실시예 5. 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(5-3)의 합성
6-(2,6- 디클로로 -4- 니트로페녹시 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 피리다진 -3(2H)-온(5-2)의 합성
중탄산나트륨(46.7 mg, 0.56 mmol)을 5.0℃ 미만에서 DMF(2.0 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리다진-3,6-디온(화합물 5-1, 100 mg, 0.56 mmol) 및 화합물 1-2(58.3 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(6.0 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(2.0 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜, 미정제 화합물 5-2(109 mg)를 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중 슬러리에 의해 추가 정제하여, 오프-화이트색 고체(58 mg, 수율: 28.3%)로서의 화합물 5-2를 얻었다. 화합물 5-2: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, NH), 8.55 (s, 2H), 8.38 (s, 1H). C11H5Cl2F3N3O4에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 370).
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(5-3)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 1.5 mg)을 THF(2.0 mL) 중 화합물 5-2(15 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 오프-화이트색 고체로서의 화합물 5-3(6.1 mg, 수율: 44.3%)을 얻었다. 화합물 5-3: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H), 6.63 (s, 2H). C11H7Cl2F3N3O2에 대한 LRMS[M+H+] m/z = 340.
실시예 6. 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(6-3)의 합성
4-(2,6- 디클로로 -4- 니트로페녹시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로프탈라진 -1(2H)-온(6-2)의 합성
탄산칼륨(699 mg, 5.05 mmol)을 DMF(5.0 mL) 중 2,3,5,6,7,8-헥사하이드로프탈라진-1,4-디온(화합물 6-1, 560 mg, 3.37 mmol) 및 화합물 1-2(495 mg, 2.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(20 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(5.0 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 미정제 화합물 6-2(821 mg)을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중 슬러리에 의해 추가 정제하여, 백색 고체(722 mg, 수율: 60.2%)로서의 화합물 6-2를 얻었다. 화합물 6-2: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 2H), 2.65 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 159.90, 150.59, 149.67, 145.28, 141.37, 132.70, 129.28, 124.61, 23.03, 22.53, 20.26, 20.13. C14H12Cl2N3O4에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 356.
4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로프탈라진-1(2H)-온(6-3)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 2.5 mg)을 THF(2.0 mL) 중 화합물 6-2(25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 오프-화이트색 고체(20 mg, 수율: 87.3%)로서의 화합물 6-3을 얻었다. 화합물 6-3: 1H NMR (600 ㎒, CD3OD) δ 6.70 (s, 2H), 2.73 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.54 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H). 13C NMR (151 ㎒, CD3OD) δ 163.02, 153.43, 148.52, 141.45, 137.42, 136.55, 130.03, 115.30, 31.04, 24.38, 22.03, 21.91. C14H14Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 326.
실시예 7. 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)프탈라진-1(2H)-온(7-3)의 합성
4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)프탈라진-1(2H)-온(7-2)의 합성
탄산칼륨(2.60 g, 18.50 mmol)을 DMF(20 mL) 중 프탈릭 하이드라지드(화합물 7-1, 2.00 g, 12.33 mmol) 및 화합물 1-2(1.81 g, 8.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응을 물(60 mL)로 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물(20 mL)로 씻어내고, 진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 미정제 화합물 7-2(2.98 g)을 얻고, 이를 에틸 아세테이트 중 슬러리에 의해 추가 정제하여, 오프-화이트색 고체(2.2 g, 수율: 50.7%)로서의 화합물 7-2를 얻었다. 화합물 7-2: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H, NH), 8.55 (s, 2H), 8.32 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 158.89, 150.39, 147.70, 145.43, 134.33, 133.40, 129.40, 129.09, 126.70, 124.63, 123.34, 122.77. C14H8Cl2N3O4에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 352.
4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)프탈라진-1(2H)-온(7-3)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 10 mg)을 THF(10 mL) 중 화합물 7-2(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 담갈색 고체(98 mg, 수율: 107%)로서의 화합물 7-3을 얻었다. 화합물 7-3: 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H, NH), 8.28 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.64 (s, 2H, NH2). 13C NMR (151 ㎒, DMSO-d 6) δ 158.88, 148.48, 148.03, 134.00, 133.90, 132.85, 128.88, 127.90, 126.46, 123.40, 123.37, 112.92. C14H10Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 322.
실시예 8. 6-(4-아미노-2,6-디클로로-페녹시)-4-이소프로필-2H-피리다진-3-온(8-1)의 합성
탄소 상의 팔라듐(5%, 45 mg)을 THF(25 mL) 중 화합물 1-3(450 mg, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 질소로 2회 퍼징시킨 후, 실온에서 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과물을 농축 건조시켜, 오프-화이트색 고체(410 mg, 99.8%)로서의 화합물 8-1을 얻었다. 화합물 8-1: 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 12.08 (s, NH), 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). 13C NMR (151 ㎒, CDCl3) δ 160.92, 150.65, 148.46, 146.69, 134.17, 128.21, 128.02, 113.41, 28.24, 21.16. C13H13Cl2N3O2에 대한 LRMS [M+H+] m/z = 314.
균등물
본 발명은 본 발명의 사상이나 본질적인 특징들을 벗어나지 않고도 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시형태들은 본원에 기재된 본 발명을 제한하기 보다는 이의 모든 측면에서 고려된다. 그러므로, 본 발명의 범주는 상기 설명보다는 첨부된 청구 범위에 의해 지정되며, 청구 범위의 균등물의 의미와 범위 내에서 일어나는 모든 변화들도 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 토토머 또는 염을:
    (I)
    염기의 존재 하에서 제1 유기 용매 중의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜:
    (II)
    화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로서:
    (III),
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R1 및 R2가 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되며;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    X는 할로겐이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제2 유기 용매 및 환원제와 접촉시켜, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (IV).
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하되:
    (V),
    상기 화학식에서,
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 R6X와 접촉시켜, 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하되:
    (III-a),
    상기 화학식에서,
    R6은 -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 (III-a)의 화합물 또는 이의 염을 제2 유기 용매 및 환원제와 접촉시켜, 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (IV-a).
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 (IV-a)의 화합물 또는 이의 염을 R4CH2C(O)N(R5)C(O)OCH2CH3와 접촉시켜, 화학식 (V-a)의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하되:
    (V-a)
    상기 화학식에서,
    R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, X는 F인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, R3은 Cl인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1-1, 화합물 2-1, 화합물 3-1, 화합물 4-1, 화합물 5-1, 화합물 6-1, 또는 화합물 7-1 인, 방법:
    Figure pct00101
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 화합물 1-2인, 방법:
    (1-2).
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 2-2, 화합물 3-2, 화합물 3-3, 화합물 4-2, 화합물 5-2, 화합물 6-2, 또는 화합물 7-2인, 방법:
    Figure pct00103
  12. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염은 중간체 7, 화합물 2-3, 화합물 3-4, 화합물 3-5, 화합물 4-3, 화합물 5-3, 화합물 6-3, 화합물 7-3, 또는 화합물 8-1인, 방법:
    Figure pct00104
  13. 제1항에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 또는 아세톤을 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 염기는 KHCO3 또는 K2CO3를 포함하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 THF를 포함하는, 방법.
  16. 제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 환원제는 H2 기체 및 Pd/C, H2 기체 및 레이니® 니켈, H2 기체 및 백금 (IV) 산화물, 제1 염화철, 또는 제1 염화주석을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 환원제는 H2 기체 및 Pd/C를 포함하는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 접촉 단계는 실온에서 일어나는, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 접촉 단계는 실온 초과에서 일어나는, 방법.
  20. 제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 접촉 단계는 실온에서 일어나는, 방법.
  21. 제2항 또는 제5항에 있어서, 상기 접촉 단계는 실온 초과에서 일어나는, 방법.
  22. 제3항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물은 2-(3,5-디클로로-4-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴(MGL-3196)인, 방법.
  23. 제5항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 DMF, DMAC, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM, 디옥산, 또는 아세톤을 포함하는, 방법.
  24. 하기의 구조를 갖는 화합물:

    또는
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2441718T3 (es) * 2004-11-02 2014-02-06 Northwestern University Compuestos de piridazina, composiciones y métodos
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