TW202233583A - 製備嗒酮衍生物之方法 - Google Patents

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帕斯奎爾 康法隆
艾 韋勒庫普
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美商瑪德瑞高製藥公司
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Abstract

本揭露描述一種製備嗒𠯤酮衍生物之方法，其包含使式(I)化合物或其鹽：
Figure 110138872-A0101-11-0001-2
與式(II)化合物或其鹽：
Figure 110138872-A0101-11-0001-3
接觸以形成式(III)化合物或其鹽：
Figure 110138872-A0101-11-0001-4
。接著可將式(III)化合物轉化成式(IV)化合物：

Description

製備嗒酮衍生物之方法
本發明關於製備嗒𠯤酮衍生物之方法。 相關申請案
本申請案主張於2020年10月23日提交之美國申請案第63/104,898號及2020年2月18日提交之第63/150,616號之優先權及權益，其各者之全部內容均以引用方式併入本文中。
甲狀腺激素對於正常生長及發育及維持代謝恆定至關重要。甲狀腺素之循環水平被下視丘/腦下垂體/甲狀腺(HPT)軸中之回饋機制所緊密調控。導致甲狀腺功能低下及甲狀腺功能亢進的甲狀腺功能異常明確地證實了甲狀腺激素對心臟功能、體重、代謝、代謝速率、體溫、膽固醇、骨頭、肌肉、及行為發揮深度的效應。
避免甲狀腺功能亢進及甲狀腺功能低下之非所欲效應同時維持甲狀腺激素之有利效應之甲狀腺激素類似物之發展將開啟治療患有代謝疾病諸如肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病及其他其他病症及疾病諸如肝臟脂肪變性(liver steatosis)及非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、動脈粥樣硬化、心血管疾病、甲狀腺功能低下、甲狀腺癌、甲狀腺疾病、甲狀腺激素抗性、及相關病症及疾病之患者的新途徑。
開發製備嗒𠯤酮化合物作為甲狀腺激素類似物之新方法的需求仍急待解決。
本發明部分地提供合成甲狀腺激素類似物諸如嗒𠯤酮化合物及其鹽之方法。例如，本發明提供合成甲狀腺激素類似物諸如嗒𠯤酮化合物及其鹽之非格任亞方法(non-Grignard method)。本發明亦關於合成嗒𠯤酮化合物及其鹽之中間體。
本發明提供合成式V或Va化合物之方法：
Figure 02_image001
。
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(I)化合物、其互變異構物或鹽：
Figure 02_image003
與式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image005
在鹼存在下在第一有機溶劑中接觸以形成式(III)化合物或其鹽：
Figure 02_image007
， 其中： R 1及R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 4-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、   -SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、    -NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、  -C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、   -C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或 C 1-C 6鹵烷基取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、  C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、   -CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、   -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R b獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、   -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R c獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、   -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； X係鹵素；且 n係0、1、2、3、或4。
在一些具體實施例中，第一有機溶劑包含二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAC)、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二㗁𠮿、或丙酮。
在一些具體實施例中，鹼包含碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)。
在一些具體實施例中，該接觸發生在室溫下或高於室溫下。
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(III)化合物或其鹽與第二有機溶劑及還原劑接觸以形成式(IV)化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image009
。
在一些具體實施例中，還原劑包含氫氣(H 2)氣體及載於碳上之鈀(Pd/C)、H 2氣體及Raney®鎳(雷氏鎳)、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。
在一些具體實施例中，該接觸發生在室溫下或高於室溫下。
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(IV)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3接觸，以形成式(V)化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image011
， 其中： R 4係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、-NHS(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、   C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、  -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代；及 R 5係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、    -C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，該方法包含使式(IV)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3在氧化劑及酸存在下接觸以形成式(IV-int)化合物或其鹽：
Figure 02_image013
。
在一些具體實施例中，氧化劑係亞硝酸鈉(NaNO 2)或亞硝酸鉀(KNO 2)。在一些具體實施例中，酸係鹽酸(HCl)或乙酸(AcOH)。
在一些具體實施例中，該方法包含使式(IV-int)化合物與鹼接觸以形成式(V)化合物。在一些具體實施例中，鹼係乙酸鈉(NaOAc)或乙酸鉀(KOAc)。
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(III)化合物或其鹽與R 6X接觸以形成式(III-a)化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image015
， 其中： R 6係-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、   -OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代；及 X係如本文中對式(II)所定義。
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(III-a)化合物或其鹽與第二有機溶劑及還原劑接觸以形成式(IV-a)化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image017
。
在一些具體實施例中，還原劑包含H 2氣體及Pd/C、H 2氣體及雷氏鎳、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。
在一些具體實施例中，該接觸發生在室溫下或高於室溫下。
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(IV-a)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3接觸以形成式(V-a)化合物或其鹽之方法：
Figure 02_image019
其中： R 4係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、-NHS(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、 -NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、   -C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或 C 1-C 6鹵烷基取代；及 R 5係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、 -C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，該方法包含使式(IV-a)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3在氧化劑及酸存在下接觸以形成式(IV-a-int)化合物或其鹽：
Figure 02_image021
。
在一些具體實施例中，氧化劑係NaNO 2或KNO 2。在一些具體實施例中，酸係HCl或AcOH。
在一些具體實施例中，該方法包含使式(IV-a-int)化合物與鹼接觸以形成式(V-a)化合物。在一些具體實施例中，鹼係NaOAc或KOAc。
在一些具體實施例中，式(I)化合物係4-異丙基嗒𠯤-3,6-二醇(化合物1-1)、4,5-二甲基l-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物2-1)、4-甲基-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物3-1)、4-苯基-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物4-1)、4-(三氟甲基)-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物5-1)、2,3,5,6,7,8-六氫酞𠯤-1,4-二酮(化合物6-1)、或2,3-二氫酞𠯤-1,4-二酮(化合物7-1):
Figure 02_image023
在一些具體實施例中，式(II)化合物係1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(化合物1-2):
Figure 02_image025
。
在一些具體實施例中，式(III)化合物係6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-5-異丙基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物1-3)、6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-異丙基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物1-4)、6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4,5-二甲基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物2-2)、6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物3-2)、6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-5-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物3-3)、6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-苯基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物4-2)、6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物5-2)、4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氫酞𠯤-1(2H)-酮(化合物6-2)、或4-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)酞𠯤-1(2H)-酮(化合物7-2):
Figure 02_image027
在一些具體實施例中，式(IV)化合物係6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基嗒𠯤-3(2H)-酮(Int. 7)、6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4,5-二甲基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物2-3)、6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物3-4)、6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-5-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物3-5)、6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4-苯基嗒𠯤-3(2H)-酮 (化合物4-3)、6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4-(三氟甲基)嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物5-3)、4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫酞𠯤-1(2H)-酮(化合物6-3)、4-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)酞𠯤-1(2H)-酮(化合物7-3)、或6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-5-異丙基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物8-1)：
Figure 02_image029
在一些具體實施例中，式(V)化合物係2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三𠯤-6-甲腈(MGL-3196)。
在一個態樣中，本揭露提供具有以下結構之化合物：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
本發明提供製備嗒𠯤酮衍生物之非格任亞方法。如相較於製備嗒𠯤酮衍生物之格任亞方法(Grignard method)，本文中所述之非格任亞方法係有利的，至少因為其避免使用危險、昂貴的格任亞試劑製造用於生產嗒𠯤酮衍生物(諸如MGL-3196)之中間體的需求。
本揭露之一些態樣關於根據以下流程1、流程2、流程3之合成流程中之一或多個步驟： 流程1：
Figure 02_image035
流程2：
Figure 02_image037
流程3：
Figure 02_image039
在一個態樣中，本揭露提供包含使式(I)化合物、其互變異構物或鹽：
Figure 02_image041
與式(II)化合物或其鹽：
Figure 02_image043
在鹼存在下在第一有機溶劑中接觸以形成式(III)化合物或其鹽：
Figure 02_image045
， 其中： R 1及R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、 -OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、 -NR bR c、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、 -OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、 -OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、 -NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 4-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、   -OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、   -SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、 -NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、 -C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、 -OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、 -NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、   -OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、 -OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R b獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、 -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R c獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、   -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； X係鹵素；且 n係0、1、2、3、或4。
在一些具體實施例中，n係0。在一些具體實施例中，n係1。在一些具體實施例中，n係2。在一些具體實施例中，n係3。在一些具體實施例中，n係4。
在一些具體實施例中，R 1中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一個、兩個、或三個側氧基、氘、鹵素、   -CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 1係氫或氘。在一些實施例中，R 1係氫。
在一些具體實施例中，R 1係鹵素、-CN、  -OH、-OR a、- NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 4-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 4-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 1係C 4-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、或雜環烷基；其中各烷基、環烷基、及雜環烷基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 1係C 4-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、或雜環烷基；其中各烷基、環烷基、及雜環烷基係獨立地視需要地經一或多個鹵素取代。在一些具體實施例中，R 1係C 1-C 6氘代烷基。
在一些具體實施例中，R 1係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、或C 2-C 6炔基。
在一些具體實施例中，R 1係C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 1係甲基。在一些實施例中，R 1係乙基。在一些實施例中，R 1係丙基。在一些實施例中，R 1係丁基。在一些實施例中，R 1係異丙基。在一些實施例中，R 1係異丁基。在一些實施例中，R 1係二級丁基。在一些實施例中，R 1係三級丁基。在一些實施例中，R 1係戊基。在一些實施例中，R 1係異戊基。在一些實施例中，R 1係己基。在一些實施例中，R 1係異己基。
在一些具體實施例中，R 1係C 1-C 6烯基。在一些具體實施例中，R 1係C 2烯基。在一些具體實施例中，R 1係C 3烯基。在一些具體實施例中，R 1係C 4烯基。在一些具體實施例中，R 1係C 5烯基。在一些具體實施例中，R 1係C 6烯基。
在一些具體實施例中，R 1係C 2-C 6炔基。在一些具體實施例中，R 1係C 2炔基。在一些具體實施例中，R 1係C 3炔基。在一些具體實施例中，R 1係C 4炔基。在一些具體實施例中，R 1係C 5炔基。在一些具體實施例中，R 1係C 6炔基。
在一些具體實施例中，R 2中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一個、兩個、或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 2係氫、氘、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係氘。
在一些具體實施例中，R 3中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一個、兩個、或三個側氧基、氘、鹵素、   -CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、    -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基。在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成環烷基。在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成芳基。在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成雜環烷基。在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成雜芳基。
在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成環烷基。在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成6員環烷基。
在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成芳基。在一些具體實施例中，R 1及R 2一起形成6員芳基。
在一些具體實施例中，各R 3獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基。在一些具體實施例中，各R 3獨立地為鹵素，諸如鹵素、氟、氯、溴、及碘。在一些具體實施例中，R 3中之一者係氘。在一些具體實施例中，各R 3獨立地為氫，氘、鹵素、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基。在一些具體實施例中，各R 3獨立地為氘、鹵素、或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 3獨立地為氘或鹵素。
在一些具體實施例中，X係鹵素。在一些具體實施例中，X係氟。在一些具體實施例中，X係氯。在一些具體實施例中，X係溴。在一些具體實施例中，X係碘。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：
Figure 02_image047
， 其互變異構物或鹽，其中R 1係如本文中對式(I)所述。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-b)化合物：
Figure 02_image049
其互變異構物、或鹽，其中R 2係如本文中對式(I)所述。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-a)化合物：
Figure 02_image051
或其鹽，其中X及R 3係如本文中對式(II)所述。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-b)化合物：
Figure 02_image053
或其鹽，其中X及R 3係如本文中對式(II)所述。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-c)化合物：
Figure 02_image055
或其鹽，其中X係如本文中對式(II)所述。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-b)化合物：
Figure 02_image057
或其鹽，其中R 1、R 3、及n係如本文中對式(III)所述。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-d)化合物：
Figure 02_image059
或其鹽，其中R 2、R 3、及n係如本文中對式(III)所述。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-f)化合物：
Figure 02_image061
或其鹽，其中R 1、R 2、及R 3係如本文中對式(III)所述。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-h)化合物：
Figure 02_image063
或其鹽，其中R 1及R 3係如本文中對式(III)所述。
在一些具體實施例中，式(I)化合物係4-異丙基嗒𠯤-3,6-二醇(化合物1-1):
Figure 02_image065
。
在一些具體實施例中，式(II)化合物係1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(化合物1-2):
Figure 02_image067
。
在一些具體實施例中，式(III)化合物係6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-異丙基嗒𠯤-3(2H)-酮(化合物1-4):
Figure 02_image069
。
在合成式(III)化合物中所使用之第一有機溶劑可包含DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、丙酮、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(III)化合物中所使用之第一有機溶劑係DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、丙酮、或其組合。在一些具體實施例中，第一有機溶劑包含DMF。在一些具體實施例中，第一有機溶劑係DMF。
在合成式(III)化合物中所使用之鹼可包含Na 2CO 3、NaHCO 3、K 2CO 3、KHCO 3、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(III)化合物中所使用之鹼係Na 2CO 3、NaHCO 3、K 2CO 3、KHCO 3、或其組合。在一些具體實施例中，鹼係以固體形式添加。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(III)化合物或其鹽與第二有機溶劑及還原劑接觸以形成式(IV)化合物或其鹽：
Figure 02_image071
。
在一些具體實施例中，式(IV)化合物係式(IV-b)化合物：
Figure 02_image073
或其鹽，其中R 1、R 3、及n係如本文中對式(IV)所述。
在一些具體實施例中，式(IV)化合物係式(IV-d)化合物：
Figure 02_image075
或其鹽，其中R 2、R 3、及n係如本文中對式(IV)所述。
在一些具體實施例中，式(IV)化合物係式(IV-f)化合物：
Figure 02_image077
或其鹽，其中R 1、R 2、及R 3係如本文中對式(IV)所述。
在一些實施例中，式(IV)化合物係式(IV-h)化合物：
Figure 02_image079
或其鹽，其中R 1及R 3係如本文中對式(IV-h)所述。
在一些具體實施例中，式(IV)化合物係6-(4-胺基-2,6-二氯苯氧基)-4-異丙基嗒𠯤-3(2H)-酮(Int. 7)：
Figure 02_image081
。
在合成式(IV)化合物中所使用之第二有機溶劑可包含DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、丙酮、或其組合。在合成式(IV)化合物中所使用之第二有機溶劑係DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、丙酮、或其組合。在一些具體實施例中，第二有機溶劑包含THF。在一些具體實施例中，第二有機溶劑係THF。
在一些具體實施例中，在合成式(IV)化合物中所使用之還原劑可包含H 2氣體及Pd/C、H 2氣體及雷氏鎳、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。在一些具體實施例中，在合成式(IV)化合物中所使用之還原劑係H 2氣體及Pd/C、H 2氣體及雷氏鎳、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。在一些具體實施例中，還原劑包含H 2氣體及Pd/C。在一些具體實施例中，還原劑係H 2氣體及Pd/C。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(IV)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3接觸以形成式(V)化合物或其鹽：
Figure 02_image083
， 其中： R 4係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、-NHS(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、 -NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、   -C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或 C 1-C 6鹵烷基取代；及 R 5係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、 -C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地雜芳基經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、 -C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 4中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一個、兩個、或三個側氧基、氘、鹵素、 -CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些實施例中，R 4係氫、氘或鹵素。
在一些具體實施例中，R 4係-CN。
在一些具體實施例中，R 5中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一個或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、 -OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 5係氫或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 5係氫。
在一些具體實施例中，式(V)化合物係式(V-b)化合物：
Figure 02_image085
或其鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、及n係如本文中對式(V)所述。
在一些具體實施例中，式(V)化合物係式(V-d)化合物：
Figure 02_image087
或其鹽，其中R 2、R 3、R 4、R 5、及n係如本文中對式(V)所述。
在一些具體實施例中，式(V)化合物係式(V-f)化合物：
Figure 02_image089
或其鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、及R 5係如本文中對式(V)所述。
在一些具體實施例中，式(V)化合物係式(V-h)化合物：
Figure 02_image091
或其鹽，其中R 1、R 3、R 4、及R 5係如本文中對式(V)所述。
在一些具體實施例中， R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3係CNCH 2C(O)NHC(O)OCH 2CH 3。
在一些具體實施例中，式(V)化合物係2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三𠯤-6-甲腈(MGL-3196)。
在一些具體實施例中，在形成式(V)化合物之前，該方法進一步包含使式(IV)化合物或其鹽與如上述之R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3在氧化劑及酸存在下接觸以形成式(IV-int)化合物或其鹽：
Figure 02_image093
。
在一些具體實施例中，在合成式(IV-int)化合物中所使用之氧化劑可包含NaNO 2、KNO 2、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(IV-int)化合物中所使用之氧化劑係Na 2CO 3、KNO 2、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(V-int)化合物中所使用之酸可包含HCl、AcOH、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(V-int)化合物中所使用之酸係HCl、AcOH、或其組合。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(IV-int)化合物與鹼接觸以形成式(V)化合物。在一些具體實施例中，在合成式(V)化合物中所使用之鹼可包含乙酸鈉(NaOAc)、乙酸鉀(KOAc)、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(V)化合物中所使用之鹼係NaOAc、KOAc、或其組合。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(III)化合物或其鹽與R 6X接觸以形成式(III-a)化合物或其鹽：
Figure 02_image095
， 其中： R 6係-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地雜芳基經一或多個側氧基、氘、鹵素、   -CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代；及 X係如本文中對式(II)所定義。
在一些具體實施例中，R 6中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一個、兩個、或三個側氧基、氘、鹵素、   -CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
在一些具體實施例中，R 6係C 1-C 6烷基。
在一些具體實施例中，式(III-a)化合物係式(III-c)化合物：
Figure 02_image097
或其鹽，其中R 1、R 3、R 6、及n係如本文中對式(III-a)所述。
在一些具體實施例中，式(III-a)化合物係式(III-e)化合物：
Figure 02_image099
或其鹽，其中R 2、R 3、R 6、及n係如本文中對式(III-a)所述。
在一些具體實施例中，式(III-a)化合物係式(III-g)化合物：
Figure 02_image101
或其鹽，其中R 1、R 2、R 3、及R 6係如本文中對式(III-a)所述。
在一些具體實施例中，式(III-a)化合物係式(III-i)化合物：
Figure 02_image103
或其鹽，其中R 1、R 3、及R 6係如本文中對式(III-a)所述。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(III-a)化合物或其鹽與第二有機溶劑及還原劑接觸以形成式(IV-a)化合物或其鹽：
Figure 02_image105
。
在一些具體實施例中，在合成式(IV-a)化合物中所使用之第二有機溶劑可包含DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、丙酮、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(IV-a)化合物中所使用之第二有機溶劑係DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、丙酮、或其組合。在一些具體實施例中，第二有機溶劑包含THF。在一些具體實施例中，第二有機溶劑係THF。
在一些具體實施例中，在合成式(IV-a)化合物中所使用之還原劑可包含H 2氣體及Pd/C、H 2氣體及雷氏鎳、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。在一些具體實施例中，在合成式(IV-a)化合物中所使用之還原劑係H 2氣體及Pd/C、H 2氣體及雷氏鎳、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。在一些具體實施例中，還原劑包含H 2氣體及Pd/C。在一些具體實施例中，還原劑係H 2氣體及Pd/C。
在一些具體實施例中，式(IV-a)化合物係式(IV-c)化合物：
Figure 02_image107
或其鹽，其中R 1、R 3、R 6、及n係如本文中對式(IV-a)所述。
在一些具體實施例中，式(IV-a)化合物係式(IV-e)化合物：
Figure 02_image109
或其鹽，其中R 2、R 3、R 6、及n係如本文中對式(IV-a)所述。
在一些具體實施例中，式(IV-a)化合物係式(IV-g)化合物：
Figure 02_image111
或其鹽，其中R 1、R 2、R 3、及R 6係如本文中對式(IV-a)所述。
在一些具體實施例中，式(IV-a)化合物係式(IV-i)化合物：
Figure 02_image113
或其鹽，其中R 1、R 3、及R 6係如本文中對式(IV-a)所述。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(IV-a)化合物或其鹽與如上述之R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3接觸以形成式(V-a)化合物或其鹽：
Figure 02_image115
。
在一些具體實施例中，在形成式(V-a)化合物之前，該方法包含使式(IV-a)化合物或其鹽與如上述之R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3在氧化劑及酸存在下接觸以形成式(IV-a-int)化合物或其鹽：
Figure 02_image117
。
在一些具體實施例中，在合成式(IV-a-int)化合物中所使用之氧化劑可包含NaNO 2、KNO 2、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(IV-a-int)化合物中所使用之氧化劑係NaNO 2、KNO 2、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(IV-a-int)化合物中所使用之酸可包含HCl、AcOH、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(IV-a-int)化合物中所使用之酸係HCl、AcOH、或其組合。
在一些具體實施例中，該方法進一步包含使式(IV-a-int)化合物與鹼接觸以形成式(V-a)化合物。在一些具體實施例中，在合成式(V-a)化合物中所使用之鹼可包含NaOAc、KOAc、或其組合。在一些具體實施例中，在合成式(V-a)化合物中所使用之鹼係NaOAc、KOAc、或其組合。
在一些具體實施例中，式(V-a)化合物係式(V-c)化合物：
Figure 02_image119
或其鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、及n係如本文中對式(V-a)所述。
在一些具體實施例中，式(V-a)化合物係式(V-e)化合物：
Figure 02_image121
或其鹽，其中R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、及n係如本文中對式(V-a)所述。
在一些具體實施例中，式(V-a)化合物係式(V-g)化合物：
Figure 02_image123
或其鹽，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、及R 6係如本文中對式(V-a)所述。
在一些具體實施例中，式(V-a)化合物係式(V-i)化合物：
Figure 02_image125
或其鹽，其中R 1、R 3、R 4、R 5、及R 6係如本文中對式(V-a)所述。
式(V)或式(V-a)之化合物之具體實施例可在WO2019/240938中找到，其內容以引用方式併入本文中。
在一些具體實施例中，化合物可在室溫下、高於室溫下、或低於室溫下接觸。在一些具體實施例中，該接觸發生在室溫下。
在一個態樣中，本揭露提供具有以下結構之化合物：
Figure 02_image127
本揭露之化合物之實施例顯示於下表1中。
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
醫藥上可接受之鹽
在一些具體實施例中，本文中所述之化合物以其醫藥上可接受之鹽形式存在。在一些具體實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由投予此類醫藥上可接受之鹽來治療疾病之方法。在一些具體實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由以醫藥組成物形式投予此類醫藥上可接受之鹽來治療疾病之方法。
在一些具體實施例中，本文中所述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與許多無機及有機鹼、及無機及有機酸中任一者反應，以形成醫藥上可接受之鹽。在一些具體實施例中，這些鹽在本文中所揭示之化合物之最終單離及純化期間原位製備(prepared in situ)，或藉由分別使呈游離形式之純化化合物與合適的酸或鹼反應，並單離如此形成的鹽來製備。
醫藥上可接受之鹽之實施例包括藉由使本文中所述之化合物與無機鹽、有機酸、或無機鹼反應所製備之鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽(hexanoate)、己炔-l,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽(g-hydroxybutyrate)、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸單氫鹽、l-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽、及二甲苯磺酸鹽。
進一步，本文中所述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥上可接受之無機或有機酸反應所形成之醫藥上可接受之鹽，該等醫藥上可接受之無機或有機酸包括但不限於無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸、及類似者；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、l,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-l-羧酸、葡萄糖庚酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-l-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、及黏康酸。
在一些具體實施例中，包含游離酸基團的本文中所述之那些化合物與以下反應：合適的鹼，諸如醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽；與氨、或與醫學上可接受之有機一級胺、二級胺、三級胺、或四級胺。代表性鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、及鎂鹽、及鋁鹽、及其類似者。鹼之說明性實施例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N+(CI-4 烷基)4、及其類似者。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤、及其類似者。應理解，本文中所述之化合物亦包括其所含有之任何鹼性含氮基團之四級銨化(quatemization)。在一些具體實施例中，藉由此種四級銨化來獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。 醫藥組成物及治療之方法
在一些態樣中，本揭露提供包含一或多種式(V)或式(V-a)之化合物或其鹽作為活性成分的醫藥組成物。在一些態樣中，本揭露提供包含一或多種式(V)或式(V-a)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭露提供包含由本文中所述之方法製備的一或多種式(V)或式(V-a)之化合物或其鹽、及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。
本揭露之醫藥組成物可以一般已知的方式製造，例如，藉由習知混合、溶解、造粒、糖衣製造、研碎、乳化、膠囊充填、覆埋、或冷凍乾燥製程之方式。醫藥組成物可以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之載劑調配，該一或多種醫藥上可接受之載劑包含促進將活性成分處理成醫藥上可使用的製劑的賦形劑及/或輔助劑。當然，適當調配物係視所選用之投予途徑而定。
在一些具體實施例中，醫藥組成物係以凝膠形式調配。
在一些具體實施例中，醫藥組成物係以錠劑形式調配。
在一些具體實施例中，醫藥組成物係以丸劑形式調配。
在一些具體實施例中，醫藥組成物係以膠囊形式調配。
在一些具體實施例中，醫藥組成物係以溶液形式調配。
在一些態樣中，本揭露至少部分關於藉由向有其需要之個體投予式(V)或式(V-a)化合物或其鹽來治療肝臟疾病或病症或脂質疾病或病症之方法。
在一些具體實施例中，藉由本發明之方法治療的肝臟疾病或病症係脂肪肝臟疾病。
在一些具體實施例中，藉由本發明之方法治療的肝臟疾病或病症係非酒精性脂肪肝臟疾病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)。在一些具體實施例中，藉由本發明之方法治療的肝臟疾病或病症係NASH。
在一些具體實施例中，藉由本發明之方法治療的脂質疾病或病症係選自由下列所組成之群組：異常血脂症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、低HDL、及高LDL。在一些具體實施例中，高膽固醇血症係異型接合家族性高膽固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH)或同型接合家族性高膽固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH)。
在一些具體實施例中，該個體具有發展成本文中所述之肝臟疾病或病症之風險。在一些具體實施例中，該個體具有發展成本文中所述之脂質疾病或病症之風險。
在一些具體實施例中，個體係哺乳動物。在一些具體實施例中，個體係人類。 定義
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與此揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。說明書中所使用之專門名詞僅意欲描述特定具體實施例，而無意欲限制本發明之範疇。
當提供數值之範圍時，應理解該範圍包括該範圍的兩個端點，以及所有居間數值。
除非上下文另有明確地說明，否則如本文中及在隨附申請專利範圍中所使用之冠詞「一(a/an)」係指一個至多於一個(亦即，至少一個)的該冠詞之語法對象。舉例而言，「超純形式(ultrapure form)」意指一個超純形式或多於一個超純形式。
如本文中在說明書中及在申請專利範圍中所使用之短語「及/或(and/or)」應理解為意指「任一者或兩者(either or both)」。除了由「及/或」子句具體識別之元素之外，其他元素可視需要地存在。因此，作為非限制性實施例，在一個具體實施例中當與諸如「包含(comprising)」之開放式語言結合使用時，對「A及/或B」之提及可僅係指A(視需要地包括除了B之外的其他元素)；在另一具體實施例中僅係指B(視需要地包括除了A之外的其他元素)；在又一具體實施例中係指A及B兩者(視需要地包括其他元素)。
除非另有明確說明，否則術語「大約(approximately)」及「約(about)」係同義的。在一些具體實施例中，「大約」及「約」係指所列舉之量、值、劑量、或持續時間± 10%、± 8%、± 6%、± 5%、± 4%、± 2%、± 1%、或± 0.5%。在一些具體實施例中，「大約」及「約」係指所列之量、值、劑量、或持續時間± 5%。在一些具體實施例中，「大約」及「約」係指所列之量、值、劑量、或持續時間± 2%。在一些具體實施例中，「大約」及「約」係指所列之量、值、劑量、或持續時間± 1%。
如本文中在說明書中及在申請專利範圍中所使用，「或(or)」應理解為具有與如上所定義之「及/或」相同的含義。例如，當於列表中分開項目時，「或」或者「及/或」應解釋為包括性的，亦即，許多元素或元素列表中包括至少一個、但亦包括多於一個、及視需要地包括額外未列出之項目。僅有清楚地表示相反的術語，諸如「...中之僅一個(only one of)」或「...中之恰好一個(exactly one of)」、或當在申請專利範圍中所使用之「由...所組成(consisting of)」將指包括許多元素或元素列表中之洽好一個元素。一般而言，當前置排他性術語諸如「任一者(either)」、「...中之一個(one of)」、「...中之僅一個(only one of)」、或「...中之恰好一個(exactly one of)」時，在如本文所使用之術語「或」僅應解釋為排他性選擇(亦即，「一個或另一個，但不是兩個」)。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」、「C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基」或「C 1-C 6烷基」意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6直鏈(線性)飽和脂族烴基及C 3、C 4、C 5或C 6支鏈飽和脂族烴基。例如，C 1-C 6烷基意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5或C 6烷基。烷基之實施例包括具有一至六個碳原子的部分，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基或正己基。在某些具體實施例中，直鏈或支鏈烷基具有六或更少個碳原子(例如，直鏈為C 1-C 6，支鏈為C 3-C 6)，而在另一具體實施例中，直鏈或支鏈烷基具有四或更少個碳原子。
如本文中所使用，術語「烯基(alkenyl)」包括長度及可能的取代與上述烷基類似，但其含有至少一個雙鍵之不飽和脂族基。例如，術語「烯基(alkenyl)」包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、及支鏈烯基。在某些具體實施例中，直鏈或支鏈烯基在其主幹具有6或更少個碳原子(例如，直鏈為C 2-C 6，支鏈為C 3-C 6)。術語「C 2-C 6」包括含有二至六個碳原子的烯基。術語「C 3-C 6」包括含有三至六個碳原子的烯基。
如本文中所使用，術語「炔基(alkenyl)」包括長度及可能的取代與上述烷基類似，但其含有至少一個三鍵之不飽和脂族基。例如，「炔基」包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、及支鏈炔基。在某些具體實施例中，直鏈或支鏈炔基在其主幹具有6或更少個碳原子(例如，直鏈為C 2-C 6，支鏈為C 3-C 6)。術語「C 2-C 6」包括含有二至六個碳原子的炔基。術語「C 3-C 6」包括含有三至六個碳原子的炔基。如本文中所使用，「C 2-C 6伸烯基連接子(alkenylene linker)」或「C 2-C 6伸炔基連接子(alkynylene linker)」意欲包括C 2、C 3、C 4、C 5或C 6鏈(線性或支鏈)二價不飽和脂族烴基。例如，C 2-C 6伸烯基連接子意欲包括C 2、C 3、C 4、C 5及C 6伸烯基連接子基團。
「胺基烷基(aminoalkyl)」意指如本文中所定義之烷基經一或多個胺基取代。
如本文中所使用，術語「芳基(aryl)」包括具有芳族性的基團，其包括具有一或多個芳族環的「共軛」或多環系統，且環結構中不含有任何雜原子。術語芳基包括單價物種及二價物種兩者。芳基之實例包括但不限於苯基、聯苯、萘基、及類似者。方便地，芳基係苯基。
如本文中所使用，術語「接觸(contact/ contacting)」係指造成二或更多種反應物接近的動作，例如，使得二或更多種反應物進行化學反應。在一些具體實施例中，接觸包含混合二或更多種反應物。在一些具體實施例中，接觸係在適於自二或更多種反應物形成所欲反應產物的條件下。
如本文中所使用，術語「環烷基(cycloalkyl)」係指具有3至30個碳原子的飽和或不飽和非芳族烴基單環或多環(例如，稠合、橋接、或螺環)系統(例如，C 3-C 12、C 3-C 10、或C 3-C 8)。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,2,3,4-四氫萘基、及金剛烷基。
「氘代烷基(deuteroalkyl)」係指其中烷基之一或多個氫原子經氘置換的烷基。
如本文中所使用，術語「鹵基(halo)」」或「鹵素(halogen)]係指氟基、氯基、溴基及碘基。
「鹵烷基(haloalkyl)」係指其中烷基之一或多個氫原子經鹵素置換的烷基。
除非另有說明，否則如本文中所使用，術語「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指具有一或多個雜原子(諸如O、N、S、P、或Se)，例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子、或例如1、2、3、4、5、或6個獨立地選自由氮、氧、及硫所組成之群組的雜原子之飽和或不飽和非芳族3至8員單環、7至12員雙環(稠合、橋接、或螺環)、或11至14員三環系統(稠合、橋接、或螺環)。雜環烷基之實例包括但不限於哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁𠮿基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、三唑啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、嗎啉基、四氫硫哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛-6-基、及類似者。在多環非芳族環之情況下，該等環中之僅一個需要為非芳族(例如，1,2,3,4-四氫萘基或2,3-二氫吲哚)。
如本文所使用，術語「雜芳基(heteroaryl)」意欲包括由碳原子及一或多個雜原子(例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子、或例如1、2、3、4、5、或6個獨立地選自由氮、氧、及硫所組成之群組的雜原子)所組成之穩定5-、6-、或7員單環或7-、8-、9-、10-、11-、或12員雙環芳族雜環。氮原子可經取代或未經取代(亦即，N或NR，其中R係H或如所定義之其他取代基)。氮及硫雜原子可視需要地經氧化(亦即，N→O及S(O) p，其中p = 1或2)。應注意，芳族雜環中S及O原子之總數不多於1。雜芳基之實施例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、㗁唑、異㗁唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤、嘧啶、及類似者。
「羥基烷基(hydroxyalkyl)」意指如本文中所定義之烷基部分，經一或多個羥基取代。代表性實施例包括但不限於羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
應理解，術語「芳基(aryl)」及「雜芳基(heteroaryl)」包括多環芳基及雜芳基(例如，三環、雙環)，例如，萘、苯并㗁唑、苯并二㗁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮雜嘌呤、吲
Figure 110138872-002
。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指在合理的醫學判斷範疇內，適合用於與人類或動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症、與合理的效益/風險比相稱之那些化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、及/或劑型。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」可與術語「有其需要之個體」互換，其兩者均係指患有疾病或罹患疾病之風險增加的個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可係例如，人類或適合的非人類哺乳動物，諸如靈長類、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。在一些具體實施例中，哺乳動物係人類。
如本文中所使用，術語「互變異構物(tautomer)」係二或更多種結構異構物中之一種，該等結構異構物存在於平衡中並易於從一種異構形式轉化至另一種異構形式。此轉化導致氫原子之形式遷移(formal migration)，伴隨相鄰共軛雙鍵之轉換。互變異構物呈互變異構組於溶液中之混合物存在。在可能有互變異構化(tautomerisation)的溶液中，互變異構物將達到化學平衡。互變異構物之確切比例取決於數種因素，包括溫度、溶劑、及pH。可藉由互變異構化互相轉化的互變異構物之概念稱為互變異構現象。在可能的各種類型的互變異構現象(tautomerism)中，常觀察到兩種。在酮-烯醇互變異構現象中，電子及氫原子發生同時轉移。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與相同分子中之羥基(-OH)中之一者反應而出現，給出其如由葡萄糖所展現之環(環狀)形式。
應理解，本揭露之化合物可被描繪為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲被包括在本揭露之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物可能具有比其他互變異構物更高的活性水平。
如本文中所使用，術語「治療(treating/ treat)」描述為了對抗疾病、病症、或病症之目的而對患者進行之處置及照護且包括投予本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、多形體、或溶劑合物，以減輕疾病、病況或病症之症狀或併發症，或消除疾病、病況或病症。術語「治療(treat)」亦可包括體外細胞或動物模型之治療。
如本文中所使用，術語「鹽(salt)」或「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指其中母體化合物藉由製造其酸或鹼鹽而改質的本揭露之化合物的衍生物。醫藥上可接受之鹽之實施例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽、及類似者。醫藥上可接受之鹽包括自例如無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。例如，此類習知無毒鹽包括但不限於衍生自無機酸及有機酸之鹽，該等酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、檸檬酸、依地酸(edetic)、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙內醯胺苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基二羥基苯甲酸(hexylresorcinic)、異羥肟酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸(isethionic)、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸(pantothenic)、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸(subacetic)、丁二酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及常見存在之胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。醫學上可接受之鹽之其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸、及其類似者。本揭露亦涵蓋當存在於母體化合物中之酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子、鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-葡甲胺、及類似者)配位所形成之鹽。在鹽形式中，應理解化合物與鹽之陽離子或陰離子之比率可為1：1，或除了1：1之外的任何比率，例如，3：1、2：1、1：2、或1：3。應理解，對醫藥上可接受之鹽之所有提及包括相同鹽之如本文中所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶型物)。
除非另外指明，否則本文中所使用之所有百分比及比率係以重量計。本揭露之其他特徵及優點自不同實施例顯而易見。所提供之實施例說明可用於實踐本揭露之不同組分及方法。實施例不會局限所主張之揭露。基於本揭露，所屬技術領域中具有通常知識者可識別並採用適用於實踐本揭露之其他組分及方法。
如本文中所使用，術語「MGL-3196」係等同2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三𠯤-6-甲腈(亦即，
Figure 02_image137
)、或其醫藥上可接受之鹽中之任一者。
本文中所引用之所有公開案及專利文件均以引用方式併入本文中，正如具體地及個別地指示每一此種公開案或文件以引用方式併入本文中一般。公開案及專利文件之引用不意欲作為該等任何文件為相關現有技術之認可，其也不構成對其之內容或日期之任何認可。現在，本發明已以書面說明書之方式描述，所屬技術領域中具有通常知識者將認識到可以多種具體實施例實施本發明，且前述說明書及下文實施係為說明之目的而非限制後附的申請專利範圍。 實施例
除非另有說明，否則實施例中所述之化合物所使用之分析儀器及參數如下：
核磁共振(NMR)光譜係在配備有5 mm寬頻觀察探頭(broadband observe probe)的Bruker NEO 600 MHz NMR光譜儀上記錄。對於 1H NMR，疊加16次掃描，具有90度脈衝及10秒之循環延遲。對於 13C NMR， 13C偵測伴隨 1H組合式去耦合脈衝(composite pulse decoupling)。除非另有說明，否則 13C NMR數據收集疊加了256次掃描。化學位移(δ)以百萬分率(ppm)報告。
LC-MS層析圖及光譜係使用介接Shimadzu LC-2040C 3D液相層析系統的Shimadzu LCMS-2020超高速質量光譜儀記錄。
收集XRPD數據，其使用Rigaku X雷射產生源：30kV，15 mA；波長：Kα1，測角術：MiniFlex測角儀，掃描速度：2.0000°/min，掃描步驟：0.02°，偵測器：Miniflex計數器，掃描範圍：3.0000至45.0000。
熔點係使用TA Instruments Inc. DSC Q200獲得。
縮寫：
ACN及MeCN 乙腈
CDCl 3 氯仿- d
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
g 克
HPLC 高效液相層析法
mL 毫升
MHz 百萬赫
THF 四氫呋喃
實施例 1 ：合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 異丙基 -2H- 嗒 𠯤 -3- 酮 (Int. 7) 合成 6-(2,6- 二氯 -4- 硝基 - 苯氧基 )-4- 異丙基 -2H- 嗒 𠯤 -3- 酮 ( 化合物 1-4)
Figure 02_image139
將碳酸氫鉀(2.34 g, 23.4 mmol)添加至化合物3-1 (3.0 g, 19.5 mmol)及化合物3-2 (2.9 g, 13.6 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下攪拌二小時，之後將反應藉由水(180 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(60 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物1-4 (4.93 g)，將其藉由在乙酸乙酯中漿化來進一步純化，以得到呈灰白色固體之化合物1-4(3.51 g，純度74.9%)。化合物1-3(化合物1-4之區域異構物(regio-isomer))係由管柱層析法純化獲得。
化合物1-4： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (s, 2H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 13C NMR (150 MHz, CDCl 3) δ 160.72, 154.89, 151.70, 150.85, 145.18, 130.55, 124.31, 119.65, 28.22, 20.75。LRMS：C 13H 12Cl 2N 3O 4之[M+H+] m/z = 344，C 13H 10Cl 2N 3O 4[M+H-] m/z = 342。化合物1-4之結晶固體係自於DCM及THF之混合物中之再結晶獲得。熔點：270.82℃。化合物1-4之XRPD峰值列於下(峰：21-pts/拋物線濾波器，閥值=3.0，截留=0.1%，BG=3/0.6，峰-頂=頂點)。
Figure 02_image141
化合物1-3(藉由HPLC顯示為純)： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.76 (s, 1H, NH), 8.27 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 13C NMR (150 MHz, CDCl 3) δ 161.98, 151.08, 150.64, 147.85, 145.42, 130.64, 128.36, 124.50, 28.63, 21.19。LRMS：C 13H 12Cl 2N 3O 4[M+H+] m/z = 344。 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 異丙基 -2H- 嗒 𠯤 -3- 酮 (Int. 7)
Figure 02_image143
將載於碳上之鈀(5%, 50 mg)添加至化合物1-4 (0.5 g, 1.5 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈灰白色固體之Int. 7 (473 mg, 103.6%)。 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 7.05 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ 160.53, 154.12, 152.89, 145.35, 137.15, 129.41, 120.44, 114.87, 28.29, 21.00。LRMS：C 13H 11Cl 2N 3O 2[M+H-] m/z = 312。 實施例 2.6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4,5- 二甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (2-3) 合成 6-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-4,5- 二甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (2-2)
Figure 02_image145
將碳酸鉀(118 mg, 0.86 mmol)添加至4,5-二甲基-1,2二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物2-1，80 mg，0.57 mmol)及化合物1-2 (84 mg, 0.40 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下攪拌3小時，之後將反應用水(6.0 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(2.0 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物2-2 (114 mg)，將其藉由在乙酸乙酯中漿化來進一步純化，以得到呈灰白色非晶形固體之化合物2-2(93 mg，產率：49.5%)。化合物2-2： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.72 (s, 1H, NH), 8.31 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ 161.71, 151.52, 151.27, 145.28, 140.78, 133.08, 130.66, 124.47, 13.36, 13.00。LRMS：C 13H 10C l2N 3O 4[M+H +] m/z = 330。 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4,5- 二甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (2-3)
Figure 02_image147
將載於碳上之鈀(5%, 3.0 mg)添加至化合物2-2 (30 mg, 0.09 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈灰白色固體之化合物2-3 (32 mg, 116%)。化合物2-3： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 6.69 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ 163.28, 153.70, 148.80, 140.39, 137.37, 135.21, 130.01, 115.16, 13.25, 12.65。LRMS：C 12H 12Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 300。 實施例 3. 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (3-4) 及 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-5- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (3-5) 6-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (3-2) 及 6-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-5- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (3-3)
Figure 02_image149
將碳酸鉀(329 mg, 2.38 mmol)添加至4-二甲基-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物3-1，200 mg，1.59 mmol)及化合物1-2 (233 mg, 1.11 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下攪拌3小時，之後將反應用水(12.0 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(4.0 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物3-2/3-3 (310 mg)。藉由管柱層析法進一步純化，給出灰白色結晶固體化合物3-2(139 mg，產率：27.8%)及灰白色非晶形固體3-3(74 mg，產率：14.8%)。化合物3-2： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.29 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ,) δ 160.50, 150.44, 150.12, 145.35, 145.33, 129.31, 124.67, 122.37, 16.24。LRMS：C 11H 8Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 316。化合物3-3： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.23 (s, 1H, NH), 8.53 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.31 (s, 3H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 160.07, 150.45, 150.29, 145.36, 136.98, 131.82, 129.15, 124.67, 15.61。LRMS：C 11H 8Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 316。 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (3-4)
Figure 02_image151
將載於碳上之鈀(5%, 2.5 mg)添加至化合物3-2 (25 mg, 0.08 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈灰白色固體之化合物3-4(21 mg，產率：92.9%)。化合物3-4： 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H, NH), 7.40 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ 160.56, 151.37, 147.96, 144.14, 133.78, 127. 84, 122.72, 112.88, 16.11。LRMS：C 11H 10C l2N 3O 2[M+H+] m/z = 286。 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-5- 甲基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (3-5)
Figure 02_image153
將載於碳上之鈀(5%, 1.5 mg)添加至化合物3-3 (15 mg, 0.05 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈灰白色固體之化合物3-5(16 mg，產率：107%)。化合物3-5： 1H NMR (600 MHz, CD 3OD) δ 6.89 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。 13C NMR (151 MHz, CD 3OD) δ 163.52, 154.04, 148.90, 140.86, 137.19, 131.34, 129.90, 115.13, 16.60。LRMS：C 11H 10C l2N 3O 2[M+H+] m/z = 286。 實施例 4. 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 苯基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (4-3) 合成 6-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-4- 苯基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (4-2)
Figure 02_image155
將碳酸鉀(249 mg, 1.80 mmol)添加至4-苯基-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物4-1，226 mg，1.20 mmol)及化合物1-2 (177 mg, 0.84 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下攪拌3小時，之後將反應用水(20 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(5.0 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物4-2 (177 mg)，將其藉由在乙酸乙酯中漿化來進一步純化，以得到呈淺棕色結晶固體之化合物4-2(110 mg，產率：24.2%)。化合物4-2： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 11.02 (s, 1H, NH), 8.27 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.48 (m 3H), 7.43 (s, 1H)。 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ 160.66, 152.04, 151.01, 145.45, 144.52, 132.91, 130.77, 128.94, 128.92, 128.82, 124.56, 122.07。LRMS：C 16H 10Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 378。 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 苯基嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (4-3)
Figure 02_image157
將載於碳上之鈀(5%, 3.0 mg)添加至化合物4-2 (30 mg, 0.08 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈淺棕色固體之化合物4-3(23 mg，產率：83.3%)。化合物4-3： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.85-7.84 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 6.71 (s, 2H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ 152.41, 145.26, 139.33, 135.14, 127.44, 125.18, 121.47, 120.54, 120.21, 119.99, 114.46, 105.52。LRMS：C 16H 12C l2N 3O 2[M+H+] m/z = 348。 實施例 5. 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (5-3) 合成 6-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (5-2)
Figure 02_image159
在低於5.0℃下將碳酸氫鈉(46.7 mg, 0.56 mmol)添加4-(三氟甲基)-1,2-二氫嗒𠯤-3,6-二酮(化合物5-1，100 mg，0.56 mmol)及化合物1-2 (58.3 mg, 0.28 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌4天，之後將反應用水(6.0 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(2.0 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物5-2 (109 mg)，將其藉由在乙酸乙酯中漿化來進一步純化，以得到呈灰白色固體之化合物5-2(58 mg，產率：28.3%)。化合物5-2： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.11 (s, 1H, NH), 8.55 (s, 2H), 8.38 (s, 1H)。  LRMS：C 11H 5Cl 2F 3N 3O 4[M+H +] m/z = 370)。 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3(2H)- 酮 (5-3)
Figure 02_image161
將載於碳上之鈀(5%, 1.5 mg)添加至化合物5-2 (15 mg, 0.04 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾。在管柱層析法純化之後獲得呈灰白色固體之化合物5-3(6.1 mg，產率：44.3%)。化合物5-3： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.02 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H), 6.63 (s, 2H)。LRMS：C 11H 7Cl 2F 3N 3O 2[M+H +] m/z = 340。 實施例 6. 合成 4-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫酞 𠯤 -1(2H)- 酮 (6-3) 合成 4-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫酞 𠯤 1(2H)- 酮 (6-2)
Figure 02_image163
將碳酸鉀(699 mg, 5.05 mmol)添加至2,3,5,6,7,8-六氫酞𠯤-1,4-二酮(化合物6-1，560 mg，3.37 mmol)及化合物1-2 (495 mg, 2.36 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下攪拌3小時，之後將反應用水(20 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(5.0 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物6-2 (821 mg)，將其藉由在乙酸乙酯中漿化來進一步純化，以得到呈灰白色固體之化合物6-2(722 mg，產率：60.2%)。化合物6-2： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.15 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 2H), 2.65 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 159.90, 150.59, 149.67, 145.28, 141.37, 132.70, 129.28, 124.61, 23.03, 22.53, 20.26, 20.13。LRMS：C 14H 12Cl 2N 3O 4[M+H +] m/z = 356。 合成 4-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫酞 𠯤 -1(2H)- 酮 (6-3)
Figure 02_image165
將載於碳上之鈀(5%, 2.5 mg)添加至化合物6-2 (25 mg, 0.07 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈灰白色固體之化合物6-3(20 mg，產率：87.3%)。化合物6-3： 1H NMR (600 MHz, CD 3OD) δ 6.70 (s, 2H), 2.73 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H)。 13C NMR (151 MHz, CD 3OD) δ 163.02, 153.43, 148.52, 141.45, 137.42, 136.55, 130.03, 115.30, 31.04, 24.38, 22.03, 21.91。LRMS：C 14H 14Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 326。 實施例 7. 合成 4-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 ) 酞 𠯤 -1(2H)- 酮 (7-3) 合成 4-(2,6- 二氯 -4- 硝基苯氧基 ) 酞 𠯤 -1(2H)- 酮 (7-2)
Figure 02_image167
將碳酸鉀(2.60 g, 18.50 mmol)添加至酞醯肼(phthalic hydrazide)(化合物7-1，2.00 mg，12.33 mmol)及化合物1-2 (1.81 g, 8.63 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中並將混合物在室溫下攪拌3小時，之後將反應用水(60 mL)淬熄。將所得之懸浮液過濾。將濾餅用水(20 mL)洗滌並在真空下乾燥24小時，以得到粗製化合物7-2 (2.98 g)，將其藉由在乙酸乙酯中漿化來進一步純化，以得到呈灰白色固體之化合物7-2(2.2 g，產率：50.7%)。化合物7-2： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.09 (s, 1H, NH), 8.55 (s, 2H), 8.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H)。 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 158.89, 150.39, 147.70, 145.43, 134.33, 133.40, 129.40, 129.09, 126.70, 124.63, 123.34, 122.77。LRMS：C 14H 8Cl 2N 3O 4[M+H +] m/z = 352。 合成 4-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 ) 酞 𠯤 -1(2H)- 酮 (7-3)
Figure 02_image169
將載於碳上之鈀(5%, 10 mg)添加至化合物7-2 (100 mg, 0.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈淺棕色固體之化合物7-3(98 mg，產率：107%)。化合物7-3： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.86 (s, 1H, NH), 8.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 5.64 (s, 2H, NH 2)。 13C NMR (151 MHz, DMSO- d 6) δ 158.88, 148.48, 148.03, 134.00, 133.90, 132.85, 128.88, 127.90, 126.46, 123.40, 123.37, 112.92。LRMS：C 14H 10Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 322。 實施例 8. 合成 6-(4- 胺基 -2,6- 二氯苯氧基 )-4- 異丙基 -2H- 嗒 𠯤 -3- 酮 (8-1)
Figure 02_image171
將載於碳上之鈀(5%, 45 mg)添加至化合物1-3 (450 mg, 1.31 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中。將溶液用氮氣吹掃兩次，並接著在氫氣氣氛及室溫下攪拌5小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾，以得到呈灰白色固體之化合物8-1 (410 mg, 99.8%)。化合物8-1： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 12.08 (s, NH), 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。 13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ 160.92, 150.65, 148.46, 146.69, 134.17, 128.21, 128.02, 113.41, 28.24, 21.16。LRMS：C 13H 13Cl 2N 3O 2[M+H +] m/z = 314。 等效物
本發明可在不背離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此，前述具體實施例應在所有方面中均視為說明性而非限制在本文中所描述之本發明。因此，本發明之範圍係由隨附申請專利範圍而非由前述說明書來指示，且所有在與申請專利範圍相等之意義及範圍內之變化均意欲包括在內。
Figure 110138872-A0101-11-0003-10

Claims (24)

  1. 一種包含使式(I)化合物、其互變異構物或鹽：
    Figure 03_image001
    與式(II)化合物或其鹽：
    Figure 03_image003
    在鹼存在下在第一有機溶劑中接觸以形成式(III)化合物或其鹽：
    Figure 03_image005
    ， 之方法，其中 R 1及R 2各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、  -OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、 -NR bR c、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、 -OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、 -OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、 -NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 4-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基，或R 1及R 2一起形成環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、  -OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R 3獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、   -SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、 -NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、 -C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、 -OC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、 -NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、  -OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、  -OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、 -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R b獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、   -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； 各R c獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、   -C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代； X係鹵素；且 n係0、1、2、3、或4。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含使式(III)化合物或其鹽與第二有機溶劑及還原劑接觸以形成式(IV)化合物或其鹽：
    Figure 03_image007
    。
  3. 如請求項2之方法，其進一步包含使式(IV)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3接觸以形成式(V)化合物或其鹽：
    Figure 03_image009
    ， 其中： R 4係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、-NHS(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、 -NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、   -C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代；及 R 5係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、 -C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
  4. 如請求項1之方法，其進一步包含使式(III)化合物或其鹽與R 6X接觸以形成式(III-a)化合物或其鹽：
    Figure 03_image011
    ， 其中： R 6係-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、 -OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
  5. 如請求項4之方法，其進一步包含使式(III-a)化合物或其鹽與第二有機溶劑及還原劑接觸以形成式(IV-a)化合物或其鹽：
    Figure 03_image013
    。
  6. 如請求項5之方法，其進一步包含使式(IV-a)化合物或其鹽與R 4CH 2C(O)N(R 5)C(O)OCH 2CH 3接觸以形成式(V-a)化合物或其鹽：
    Figure 03_image015
    其中： R 4係氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR bR c、-NHS(=O) 2R a、 -S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、 -OC(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、-OC(=O)NR bR c、 -NR bC(=O)NR bR c、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、 -C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或 C 1-C 6鹵烷基取代；及 R 5係氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、 -S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR bR c、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、 -C(=O)OR b、-C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、及雜芳基係獨立地視需要地經一或多個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR bR c、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、 -C(=O)NR bR c、C 1-C 6烷基、或C 1-C 6鹵烷基取代。
  7. 如請求項1之方法，其中X係F。
  8. 如請求項1之方法，其中R 3係Cl。
  9. 如請求項1之方法，其中式(I)化合物係化合物1-1、化合物2-1、化合物3-1、化合物4-1、化合物5-1、化合物6-1、或化合物7-1：
    Figure 03_image017
  10. 如請求項1之方法，其中式(II)化合物係化合物1-2：
    Figure 03_image019
    。
  11. 如請求項1之方法，其中式(III)化合物係化合物1-3、化合物1-4、化合物2-2、化合物3-2、化合物3-3、化合物4-2、化合物5-2、化合物6-2、或化合物7-2：
    Figure 03_image021
  12. 如請求項2之方法，其中式(IV)化合物或其鹽係Int. 7、化合物2-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物4-3、化合物5-3、化合物6-3、化合物7-3、或化合物8-1：
    Figure 03_image023
  13. 如請求項1之方法，其中該第一有機溶劑包含DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、或丙酮。
  14. 如請求項1之方法，其中該鹼包含KHCO 3或K 2CO 3。
  15. 如請求項1之方法，其中該第一有機溶劑包含THF。
  16. 如請求項2或5之方法，其中該還原劑包含H 2氣體及Pd/C、H 2氣體及Raney®鎳(雷氏鎳)、H 2氣體及氧化鉑(IV)、氯化亞鐵、或氯化亞錫。
  17. 如請求項16之方法，其中該還原劑包含H 2氣體及Pd/C。
  18. 如請求項1之方法，其中該接觸發生在室溫下。
  19. 如請求項1之方法，其中該接觸發生在高於室溫下。
  20. 如請求項2或5之方法，其中該接觸發生在室溫下。
  21. 如請求項2或5之方法，其中該接觸發生在高於室溫下。
  22. 如請求項3之方法，其中式(V)化合物係2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)氧基)苯基)-3,5-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三𠯤-6-甲腈(MGL-3196)。
  23. 如請求項5之方法，其中該第二有機溶劑包含DMF、DMAC、DMSO、乙腈、THF、DCM、二㗁𠮿、或丙酮。
  24. 一種化合物，其具有以下之結構
    Figure 03_image025
    Figure 03_image027
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