WO2023147779A1

WO2023147779A1 - 一种哒嗪酮衍生物制备方法及其中间体

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Publication number: WO2023147779A1
Application number: PCT/CN2023/074589
Authority: WO
Inventors: 范江; 窦赢; 朱凤飞; 刘振平; 冯建川; 王志刚; 孙竞雄; 刘斯佳
Original assignee: 四川海思科制药有限公司
Priority date: 2022-02-07
Filing date: 2023-02-06
Publication date: 2023-08-10
Also published as: TW202342457A

Abstract

提供了一种哒嗪酮衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法，所述方法原料易得、步骤简单，成本低，中间体稳定性好、纯度高、收率高，适宜大规模工业化生产。

Description

一种哒嗪酮衍生物制备方法及其中间体

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及一种哒嗪酮衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法。

背景技术

经典的家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholestemlemia,FH)是一种常染色体(共)显性遗传病，主要临床表现为血清低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C)水平明显升高，以及皮肤/腱黄色瘤，可导致早发的心血管疾病。常见的FH分为杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和更罕见的纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。据统计，HeFH的患病率高达0.2％-0.48％。FH通常是由于LDL受体(LDLR)的失活性突变引起。临床用药上，他汀类药物为治疗的首选药物，不仅可以降低LDL-C水平，还可以改善FH患者的预后。对他汀类药物治疗效果不好或者有不良反应的患者可联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布进行治疗。对上述治疗仍不达标的患者可加用PCSK9抑制剂。尽管HeFH有相应治疗的治疗方式，但许多患者(多达40％的HeFH患者)在这些治疗后依旧无法让胆固醇(LDL-C)水平达标，他们体内胆固醇的累积成为终身负担。

甲状腺激素受体分为α和β两种亚型。甲状腺激素与β亚型受体结合后可促进胆固醇代谢。据此，近年开发出多种选择性激动β亚型的甲状腺激素类似物或拟甲状腺素药物。由Madrigal公司开发的口服激动剂MGL-3196，临床结果显示可显著降低患者体内LDL-C的水平，改善代谢综合征(例如胰岛素抵抗和血脂异常)和脂肪肝疾病(包括脂毒性和炎症)。

化合物专利WO2019240938A1中描述了一种式(I)化合物，属于甲状腺素β受体激动剂，拟用于拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症，同时公开了制备方法，

但是该制备方法存在中间体稳定性差、纯化难度大，需要多步过柱纯化不利于工业使用，反应条件不利于放大生产，收率低，成本高昂等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种哒嗪酮衍生物制备方法。

所述方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析，成本低，中间体稳定性好、纯度高、收率高，适宜大规模工业化生产。

本发明的另一个目的是提供了一种制备哒嗪酮衍生物的中间体。

本发明的另一个目的是提供了所述制备哒嗪酮衍生物的中间体的制备方法。

本发明提供了一种式(1E)、式(1H)所示化合物或其药学上可接受的盐，

本发明提供了一种式(1F)化合物的制备方法，包括以下步骤，

化合物1E与3,6-二氯哒嗪、水、硝酸银反应后，加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F。

化合物1E与3,6-二氯哒嗪、水、硝酸银，在55～65℃加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F。

本发明的一些实施方案中，将化合物1E与3,6-二氯哒嗪，加水，升温至30-40℃，加硝酸银，升温至55-65℃，加酸A和氧化剂，在70-80℃下反应得到化合物1F。

本发明的一些实施方案中，所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；本发明的一些实施方案中，所述酸A选自三氟乙酸；本发明的一些实施方案中，所述氧化剂选自过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过氧化氢；本发明的一些实施方案中，所述氧化剂选自过硫酸铵；本发明的一些实施方案中，所述过硫酸铵的浓度为0.1-1g/mL。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1E和3,6-二氯哒嗪摩尔比为1:0.9-5.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1E和3,6-二氯哒嗪摩尔比为1:1.0-2.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1E和硝酸银摩尔比为1:0.2-2.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1E和硝酸银摩尔比为1:0.4-1.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1E和酸A摩尔比为1:0.05-2.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1E和酸A摩尔比为1:0.1-1.0。

化合物专利(WO2019240938A1)中使用中间原料3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪制备1F，与本发明中间原料3,6-二氯哒嗪相比，中间原料3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪的成本高，稳定性差，最终产物收率低，不宜工业化生产。

本发明提供了一种式(1E)化合物的制备方法，包括以下步骤，

将化合物1D在100～180℃下搅拌反应，得到化合物1E。

本发明的一些实施方案中，将化合物1D，在120～150℃下搅拌反应，得到化合物1E，所述搅拌反应后还包括后处理和干燥步骤，所述后处理为在20～50℃下加入有机溶剂F、有机溶剂A，室温下析晶，过滤；本发明的一些实施方案中，将化合物1D，在130～140℃下搅拌反应，得到化合物1E；本发明的一些实施方案中，所述后处理为在30～40℃下加入有机溶剂F、有机溶剂A，室温下析晶，过滤，收集滤饼。

本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂F选自二氯甲烷、乙酸甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂F选自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂F选自二氯甲烷；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自烷基烃类或者酯类；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷、2，2-二甲基丁烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷和2，2-二甲基丁烷；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自正己烷；本发明的一些实施方案中，所述干燥为在40～60℃，真空度≤-0.07MPa下将所述过滤处理后的滤饼进行干燥；本发明的一些实施方案中，所述干燥为在45～55℃，真空度≤-0.07MPa下将所述过滤处理后的滤饼进行干燥。

本发明的一些实施方案中，一种式(1E)化合物的制备方法，还包括以下步骤，

化合物1C与有机溶剂F和酸A回流反应得到化合物1D。

化合物1C与有机溶剂F和酸A，回流反应，减压浓缩，打浆，过滤，干燥，得到化合物1D。

本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂F选自二氯甲烷、乙酸甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂F选自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂F选自二氯甲烷；本发明的一些实施方案中，所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；本发明的一些实施方案中，所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸；本发明的一些实施方案中，所述酸A选自三氟乙酸；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自烷基烃类或者酯类；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、2,2-二甲基丁烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、2,2-二甲基丁烷；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂A选自正己烷；本发明的一些实施方案中，所述干燥为在40～60℃，真空度≤-0.07MPa下将所述过滤处理后的滤饼进行干燥；本发明的一些实施方案中，所述干燥为在45～55℃，真空度≤-0.07MPa下将所述过滤处理后的滤饼进行干燥。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1C和酸A的摩尔比为1:3.0-30.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1C和酸A的摩尔比为1:3.0～10.0。

化合物1B在有机碱存在下，与氘代试剂反应，得到化合物1C。

本发明的一些实施方案中，所述氘代试剂选自氘代碘甲烷、氘代溴甲烷、氘代氯甲烷、D3-对甲苯磺酰甲酯、D3-甲磺酰甲酯；本发明的一些实施方案中，所述氘代试剂选自氘代碘甲烷。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1B和碱的摩尔比为1:1.00-5.05；本发明的一些实施方案中，所述化合物1B和碱的摩尔比为1:1.05-2.05；本发明的一些实施方案中，所述化合物1B和氘代试剂的摩尔比为1:0.9-5.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1B和氘代试剂的摩尔比为1:1.0～2.5。

本发明的一些实施方案中，还包括以下步骤，

将化合物1A、碱和催化剂加入到有机溶剂E中，惰性气体保护下加入丙烯酸叔丁酯，反应完全后得到化合物1B。

本发明的一些实施方案中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、乙酸钠、乙酸钾、K₃PO₄、K₂CO₃、KHCO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU；本发明的一些实施方案中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠；本发明的一些实施方案中，所述碱选自叔丁醇钾；本发明的一些实施方案中，所述催化剂为四丁基硫酸氢铵；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂E选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、甲苯、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂E选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂E选自四氢呋喃。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1A和碱的摩尔比为1:0.001-0.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1A和碱的摩尔比为1:0.01～0.25；本发明的一些实施方案中，所述化合物1A和丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:0.8-6.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1A和丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:1.0-3.0。

本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤，

化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，反应得到化合物I。

本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂B选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂B选自N,N-二甲基乙酰胺。

本发明的一些实施方案中，化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，在100-130℃下反应得到化合物I；本发明的一些实施方案中，化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，在110-120℃下反应得到化合物I；本发明的一些实施方案中，化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，在115℃下反应得到化合物I。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:0.5-1:5.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:0.5-1:4.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:1-1:4.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:2-1:4.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:1-3:4.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:0.5-1:4.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:0.5-1:3.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:0.5-1:3.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:1.0-2.5；本发明的一些实施方案中，所述化合物1L与碱液B的摩尔比为1:1.0-2.0。

本发明的一些实施方案中，化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，反应后还包括后处理和精制步骤，得到化合物I；本发明的一些实施方案中，所述后处理为在55-65℃下，加水，过滤，第一次洗涤，加入有机溶剂D和水，在5-15℃下析晶，过滤，第二次洗涤，干燥，得到化合物I的粗品；本发明的一些实施方案中，所述精制为将化合物I的粗品与无水乙醇混合，在70-80℃下搅拌反应3-6h，降温至0-10℃下析晶，完成后过滤、洗涤，干燥，得到化合物I；本发明的一些实施方案中，所述第一次洗涤采用N,N-二甲基乙酰胺进行洗涤；所述有机溶剂D为甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂D为乙酸；本发明的一些实施方案中，所述第二次洗涤分别采用水和无水乙醇进行洗涤。

化合物专利(WO2019240938A1)中合成化合物I通过制备型HPLC纯化，和上一步一起两步收率只有20-30％，收率低；而本发明工艺中此两步收率高达70-80％。

本发明的一些实施方案中，一种式(I)化合物的制备方法，还包括以下步骤，

化合物1K溶于水和有机溶剂D中，加酸B搅拌，依次加碱液A和碱液B，最后加入N-氰基乙酰尿烷，反应后得到化合物1L。

本发明的一些实施方案中，化合物1K溶于水和有机溶剂D中，在-5-5℃下，加酸B，搅拌反应后加碱液A，反应完全后加碱液B，最后加入N-氰基乙酰尿烷，升温至5-15℃，反应后得到化合物1L。

本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂D选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂D选自乙酸；本发明的一些实施方案中，所述酸B选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；本发明的一些实施方案中，所述酸B选自盐酸；本发明的一些实施方案中，所述碱液A为亚硝酸盐，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵；本发明的一些实施方案中，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠；本发明的一些实施方案中，所述亚硝酸钠的浓度为0.3-0.6g/mL；本发明的一些实施方案中，所述碱液B为乙酸盐，所述乙酸盐选自乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵；本发明的一些实施方案中，所述乙酸盐选自乙酸钠；本发明的一些实施方案中，所述乙酸钠的浓度为0.1-0.3g/mL。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1K和N-氰基乙酰尿烷的摩尔比为1:0.9-5.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1K和N-氰基乙酰尿烷的摩尔比为1:1.0-3.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1K和碱A的摩尔比为1:1.0-10.0；本发明的一些实施方案中，所述化合物1K和碱A的摩尔比为1:1.1-3.0。

化合物专利(WO2019240938A1)中添加的碱为吡啶，后处理采用乙酸乙酯萃取，浓缩得到产物I。而本发明工艺反应结束加水直接析晶，后处理简单易于放大，且产物收率和纯度更高。

化合物1H与碱液C和有机溶剂C混合，回流反应，得到化合物1K。

本发明的一些实施方案中，所述碱液C选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、叔丁醇钾溶液、叔丁醇锂溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸铯溶液；本发明的一些实施方案中，所述碱液C选自氢氧化钾；本发明的一些实施方案中，所述碱液C选自氢氧化钠；本发明的一些实施方案中，所述氢氧化钾的质量浓度为0.1-0.2g/mL；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂C选自无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂C选自无水乙醇；本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂C选自无水甲醇。

本发明的一些实施方案中，所述回流反应温度为70-90℃；本发明的一些实施方案中，所述回流反应温度为75-85℃；本发明的一些实施方案中，所述回流反应温度为80±5℃；本发明的一些实施方案中，所述回流反应温度为80℃。

本发明的一些实施方案中，将化合物1H，与碱液C和有机溶剂C混合，加热回流反应15-20h，得到化合物1K的消旋体；所述化合物1K的消旋体再经过后处理和精制，最后经过手性SFC拆分，得到化合物1K。

本发明的一些实施方案中，所述后处理为降温至20-30℃，加水，调节溶液pH至8-9，萃取，洗涤，干燥，过滤；本发明的一些实施方案中，所述精制为将后处理后得到的粗品用二氧六环溶液溶清，在室温下析晶，过滤；重复精制2-3次，真空干燥。

化合物1F、4-氨基-2,6-二氯苯酚在有机溶剂B和碳酸铯存在下，在惰性气体保护下，反应得到化合物1G；

化合物1G在冰乙酸存在下，与苯甲酸酐反应得到化合物1H。

化合物专利(WO2019240938A1)中使用碘化亚铜催化制备1G，收率低，且可能有金属铜残留，还需要过柱子纯化；而本工艺直接在碱性下取代反应得到1G，三步粗品连投得到1k消旋体，结晶纯化，三步叠缩反应更适宜工业化生产；另外，化合物专利中制备1K消旋体化合物，三步收率只有20-25％；而本发明工艺制备1K消旋体化合物的三步收率可以达到30-40％；且化合物1H保护基不同，更易析晶，大大简化后处理工艺。

本发明的一些实施方案中，具体包括以下步骤，

(a)、将化合物1F、4-氨基-2,6-二氯苯酚与有机溶剂B混合，加入碳酸铯，在氮气保护下，加热到90-95℃下反应18-22h，得到化合物1G；

(b)、将步骤(a)得到的化合物1G用冰乙酸溶清，加入苯甲酸酐，反应结束后干燥，升温至115-125℃下反应15-20h，经过后处理得到化合物1H。

本发明的一些实施方案中，所述后处理为在60-65℃下，减压浓缩反应液，加无水乙醇，将混合溶液缓慢加入到水中，快速搅拌析出固体，离心，洗涤，得到化合物1H。

本发明的一些实施方案中，所述化合物1F、4-氨基-2,6-二氯苯酚与碳酸铯的摩尔比为1-5:1-5:1.0-10；本发明的一些实施方案中，所述化合物1F、4-氨基-2,6-二氯苯酚与碳酸铯的摩尔比为2-3:2-3:3.0-5.0；本发明的一些实施方案中，所述苯甲酸酐与化合物1F的摩尔比为1-5:1-5；本发明的一些实施方案中，所述苯甲酸酐与化合物1F的摩尔比为2-3:2.2-3.5；

将化合物1E与3,6-二氯哒嗪，加水、硝酸银，在55～65℃加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F。

本发明的第一个方案，一种式(1E)、式(1H)所示化合物或其药学上可接受的盐，

本发明的第二个方案，一种式(1F)化合物的制备方法，包括以下步骤，

化合物1E与3,6-二氯哒嗪、水、硝酸银，在55～65℃加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F；

所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；所述氧化剂选自过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过氧化氢；

本发明的第三个方案，一种式(1E)化合物的制备方法，包括以下步骤，

将化合物1D，在100～180℃下搅拌反应，得到化合物1E；

所述搅拌反应后还包括后处理和干燥步骤，所述后处理为在20～50℃下加入有机溶剂F、有机溶剂A，室温下析晶，过滤；

还包括以下步骤，

化合物1C与有机溶剂F和酸A，回流反应，减压浓缩，打浆，过滤，干燥，得到化合物1D；

所述有机溶剂F选自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；所述有机溶剂A选自正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，3-二甲基丁烷和2，2-二甲基丁烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；所述干燥为在40～60℃，真空度≤-0.07MPa下将所述过滤处理后的滤饼进行干燥；

还包括以下步骤，

化合物1B在碱存在下，与氘代试剂反应，得到化合物1C；

所述氘代试剂选自氘代碘甲烷、氘代溴甲烷、氘代氯甲烷、D₃-对甲苯磺酰甲酯、D₃-甲磺酰甲酯；优选氘代碘甲烷；

还包括以下步骤，

将化合物1A、碱和催化剂加入到有机溶剂E中，惰性气体保护下加入丙烯酸叔丁酯，反应完全后得到化合物1B；

所述碱选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、乙酸钠、乙酸钾、K₃PO₄、K₂CO₃、KHCO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU；优选叔丁醇钾；所述催化剂为四丁基硫酸氢铵；所述有机溶剂E选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、甲苯、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。

本发明的第四个方案，一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤，

化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，反应得到化合物I；

所述有机溶剂B选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基乙酰胺；

还包括以下步骤，

化合物1K溶于水和有机溶剂D中，加酸B搅拌，依次加碱液A和碱液B，最后加入N-氰基乙酰尿烷，反应后得到化合物1L；

所述有机溶剂D选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；优选乙酸；所述酸B选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；优选盐酸；所述碱液A为亚硝酸盐，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵；优选亚硝酸钠；所述碱液B为乙酸盐，所述乙酸盐选自乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵；优选乙酸钠；

还包括以下步骤，

化合物1H与碱液C和有机溶剂C混合，回流反应，得到化合物1K；

所述碱液C选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、叔丁醇钾溶液、叔丁醇锂溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸铯溶液；优选氢氧化钾、氢氧化钠；所述有机溶剂C为无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为无水乙醇、无水甲醇；

还包括以下步骤，

化合物1G在冰乙酸存在下，与苯甲酸酐反应得到化合物1H；

还包括以下步骤，

将化合物1E与3,6-二氯哒嗪，加水、硝酸银，在55～65℃加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F；

所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；优选三氟乙酸；所述氧化剂选自过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过氧化氢；优选过硫酸铵。

本发明的第五个方案，一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤，

(1)、将化合物1E与3,6-二氯哒嗪，加水、硝酸银反应后，加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F；

所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；优选三氟乙酸；所述氧化剂选自过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过氧化氢；优选过硫酸铵；

(2)、将步骤(1)得到的化合物1F、4-氨基-2,6-二氯苯酚在有机溶剂B和碳酸铯存在下，在惰性气体保护下，反应得到化合物1G；

化合物1G在冰乙酸存在下，与苯甲酸酐反应得到化合物1H；

(3)、将步骤(2)得到的化合物1H与碱液C和有机溶剂C混合，回流反应，得到化合物1K；

(4)、将步骤(3)得到的化合物1K溶于水和有机溶剂D中，加酸B搅拌，依次加碱液A和碱液B，最后加入N-氰基乙酰尿烷，反应后得到化合物1L；

(5)、化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，反应得到化合物I；

所述有机溶剂B选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基乙酰胺；所述碱液B为乙酸盐，所述乙酸盐选自乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵；优选乙酸钠。

本发明的有益效果：

本发明所述方法原料易得、步骤简单，整个合成工艺都用结晶纯化，没有用到硅胶柱层析或其他制备色谱方法，成本低，中间体稳定性好、纯度高、收率高，适宜大规模工业化生产。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明涉及的通式化合物存在手性中心时，除明确标示外，通式化合物可以是消旋体，也可以是旋光异构体。

本发明中，所述惰性气体是指不参与反应的气体，如氮气。

本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

酸在化学上是指在水溶液中电离时产生的阳离子都是氢离子的化合物，可分为无机酸、有机酸。本发明所选取的酸为有机酸或无机酸，有机酸如三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸等；无机酸如盐酸、硝酸等。

碱在酸碱电离理论中，碱指在水溶液中电离出的阴离子全部都是OH^-的物质。本发明所选取的碱如亚硝酸钠、亚硝酸钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、K₃PO₄、K₂CO₃、KHCO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU等等。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^- ⁶(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

实施例1

(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈

(R)-2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile

第一步：三叔丁基丁烷-1,3,3-三羧酸酯-4,4,4-d3(1C)

tri-tert-butyl butane-1,3,3-tricarboxylate-4,4,4-d3(1C)

方法一：

1000L反应釜中，加入720L四氢呋喃、90.0kg 1A、2.33kg叔丁醇钾和1.41kg四丁基硫酸氢铵，加毕，氮气保护下降温0～10℃，控温10℃以下滴加53.3kg丙烯酸叔丁酯，加毕，保温反应1小时，TLC监控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)原料基本转化完全，向反应液加入49.0kg叔丁醇钾，控温0～10℃，将62.0kg氘代碘甲烷滴加至反应液中，加毕，继续反应1小时后，TLC监控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)原料基本转化完全。反应液中加入115kg 10％氯化铵溶液，用乙酸乙酯(150L×2)萃取水相，合并有机相用200L饱和氯化钠水溶液洗涤一次，分液，50±5℃减压浓缩有机相至无馏分后，得到143.0kg淡黄色油状液体，收率：95.1％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ2.14-2.10(m 2H),1.92-1.88(m,2H),1.39(s,27H).

方法二：

50L反应釜中，加入16L四氢呋喃、2000g 1A、102g叔丁醇钾和32g Bu₄NHSO₄，加毕，氮气保护下降温0～10℃，控温10℃以下滴加1185g丙烯酸叔丁酯，约1-2小时加毕，保温反应1小时，TLC监控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝12:1)原料基本转化完全，向反应液加入1090g叔丁醇钾，控温0～10℃，将1407g氘代碘甲烷滴加至反应液中，约1小时加毕，继续反应1小时后，TLC监控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝12:1)原料基本转化完全。反应液中加入10L 10％氯化铵溶液，用乙酸乙酯(8L×2)萃取水相，合并有机相用10L饱和氯化钠水溶液洗涤一次，分液，有机相用1.5kg无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，50±5℃减压浓缩有机相至无馏分后得到3.756kg淡黄色油状液体，粗品超重，收率按照100％计。

第二步：丁烷-1,3,3-三羧酸-4,4,4-d3酸(1D)

butane-1,3,3-tricarboxylic-4,4,4-d3acid(1D)

方法一：

1000L反应釜中，加入200L二氯甲烷、143.0kg 1C和160L三氟乙酸，加毕，升温40～45℃回流反应约12小时，TLC监控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)原料转化完全。将反应液50±5℃减压浓缩至无明显馏分后，加入100L正己烷打浆2.0小时，过滤，洗涤，收集滤饼。滤饼于50±5℃，干燥约16小时。收料得白色固体65.5kg中间体1D，收率约85.7％(纯度：95％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66-12.00(brs,3H),2.20-2.15(m,2H),1.97-1.92(m,2H).

LCMS m/z＝192.1[M-H]⁺

方法二：

50L玻璃反应釜中，加入8L二氯甲烷、3756g 1C和6L三氟乙酸，加毕，升温35～40℃回流反应约16小时，TLC监控(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝12:1)原料转化完全。将反应液50±5℃减压浓缩至无明显馏分后，加入2L正己烷打浆0.5小时，过滤，正己烷洗涤，收集滤饼。滤饼于50±5℃、真空≤-0.07MPa干燥约16小时。收料得白色固体1280g中间体1D，两步收率约72％(纯度：95％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66-12.00(brs,3H),2.20-2.15(m,2H),1.97-1.92(m,2H).

LCMS m/z＝192.1[M-H]⁺

第三步：2-(甲基-d3)戊二酸(1E)

2-(methyl-d3)pentanedioic acid(1E)

5L反应瓶中，加入1280g 1D，开启搅拌升温至130～140℃下反应约5小时。将反应液冷却至30～40℃，先加入1.5L二氯甲烷，搅拌约10分钟后，再加入1.5L正己烷，室温下搅拌析晶约16小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，收集滤饼。滤饼于50±5℃、真空≤-0.07MPa干燥约16小时。收料得白色固体900g中间体1E，收率约91％(纯度：97％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(brs,2H),2.32-2.23(m,1H),2.21-2.19(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.58-1.52(m,1H).

LCMS m/z＝148.1[M-H]⁺

第四步：1,4-二氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊[d]哒嗪(1F)

1,4-dichloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazine(1F)

向100L反应釜中，加入纯化水22L，开启搅拌，加入1998g 3,6-二氯哒嗪、2000g 1E开启加热，升温至35℃。待内温升至35℃±5℃，加入1146g硝酸银。开启加热，内温升至60℃，加入306g三氟乙酸，开始滴加(NH₄)₂S₂O₈水溶液(将10.70kg(NH₄)₂S₂O₈溶于26L纯化水中)，反应放出气体并伴随放热，控制内温于75℃±5℃。滴加完成后，保持内温75℃±5℃，继续反应半小时后，取样TLC监控(EA:PE＝1:4)至3,6-二氯哒嗪消失。

降温至40℃，加入30L甲基叔丁基醚萃取，分液，水相再用15L甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，水相中加入12.5L氨水后再用10L甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，用15L饱和氯化钠溶液洗涤有机相一次，4kg无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩得到粗品。

粗品用2L二氯甲烷和2L石油醚混合后待用，柱子用6kg硅胶(200-300目)填充，用石油醚洗脱后进行上样，先用30～40L石油醚洗脱，后用EA：PE＝1:10～1:20进行洗脱，收集产物点，浓缩洗脱相大部分后有大量固体析出，浓缩剩余3L左右溶剂后降至10℃打浆1h后进行过滤，得到目标产物1F，滤液可适当进行回收，产品于35℃±5℃真空干燥约18h，得白色固体产品0.842kg，收率约40％(纯度：98.0％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ3.48-3.46(m,1H),3.20-3.13(m,1H),3.01-2.94(m,1H),2.38-2.33(m,1H),1.84-1.78(m,1H).

LCMS m/z＝206.1[M+1]⁺

第五步：3,5-二氯-4-((4-氯-5-(甲基-d3)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]哒嗪-1-基)氧基)苯胺(1G)3,5-dichloro-4-((4-chloro-5-(methyl-d3)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyridazin-1-yl)oxy)aniline(1G)

向100L玻璃反应釜中，加入22L N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加入2736g 1F、2600g 4-氨基-2,6-二氯苯酚，溶清，并加入6488g Cs₂CO₃，氮气置换三次，开启加热，升温至90～95℃搅拌反应约20小时。取样送检，反应至1F含量<3.0％。

搅拌下，反应液冷却至30℃后，加入20L甲苯。继续降温至20℃，加入35L 5％的氯化钠溶液搅拌，静置分液，再以甲苯(10L×2)萃取水相，合并有机相，再用5％的氯化钠溶液(20L×2)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠3.0kg干燥，过滤，有机相减压浓缩得粗品1G，超重油状物，收率按100％计，直接下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ6.71-6.70(d,2H),5.66(s,2H),3.45-3.43(m,1H),3.16-2.97(m,2H),2.45-2.40(m,1H),1.87-1.83(m,1H).

LCMS m/z＝347.0[M+1]⁺

第六步：N-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊烷[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(1H)

N-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)benzamide(1H)

将上步粗品4.62kg 1G用冰乙酸25.0L溶清并加入100L反应釜中，加入苯甲酸酐3300g，开启搅拌，室温下反应约4小时，TLC(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)监控至1G消失后，然后再加入2722g无水乙酸钠，升温到120℃搅拌反应约18小时。

反应液降温至60～65℃，减压浓缩除去大部分乙酸，浓缩完毕后向残余液中加入10L无水乙醇混合均匀，然后将该混合溶液缓慢加入到250L水中，加入过程中保持快速搅拌状态，加入过程中有大量固体析出，加完后继续搅拌约0.5小时，离心，滤饼纯化水(20L×2)洗涤，得粗品1H，超重，收率按照100％计，直接下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),10.55(s,1H),8.04(s,2H),7.98-7.95(m,2H),7.63-7.50(m,3H),3.29-3.25(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.39-2.36(m,1H),1.75-1.72(m,1H).

LCMS m/z＝433.1[M+1]⁺

第七步：4-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[d]哒嗪-1-酮(1K消旋体)

4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(1K消旋体)

方法一：

100L反应釜中，搅拌下加入上步粗品5.76kg 1H、氢氧化钾溶液(2606g KOH溶于19.5L纯化水中)和6.0L无水乙醇加毕，80±5℃加热回流反应约16小时，中控原料反应完全。

降温至25℃，加入30L水，用氯化铵固体调pH到8-9，加入35.0L乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯(15.0L×2)萃取，合并有机相，用5％的氯化钠水溶液(25L×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠3.0Kg干燥，过滤，有机相浓缩至无明显馏分流出，得粗品。

将粗品和含水10％的二氧六环溶液7.0L加热溶清，冷却至室温，搅拌析晶约16小时，过滤得湿品，再重复精制二次，50℃下真空干燥约12小时，得黄色固体1507g，三步(第五、六、七步三步)总收率34.5％(纯度：98.5％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),6.67(m,2H),5.60(s,2H),3.30-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.35(m,1H),1.69(m,1H).

LCMS m/z＝329.0[M+1]⁺

方法二：

100L反应釜中，搅拌下加入上步粗品1.0kg 1H、氢氧化钠溶液(1.12kg NaOH溶于10kg纯化水中)和4.46kg无水甲醇加毕，80±5℃加热回流反应约12小时，中控原料1H基本反应完全。

降温至25℃，加入10kg水和10kg乙酸乙酯搅拌，分液，水相用10kg乙酸乙酯(萃取，合并有机相，用10kg 5％的氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠3.0kg干燥，过滤，有机相浓缩至无明显馏分流出，得粗品。

将粗品和含水10％的二氧六环溶液2.0L加热溶清，冷却至室温，搅拌析晶约6小时，过滤得湿品，再重复精制二次，50℃下真空干燥约12小时，得黄色固体228g，三步(第五、六、七步三步)总收率35.0％(纯度：98.0％)。

第八步：(R)-4-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-(甲基-d3)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[d]哒嗪-1-酮(1K)(R)-4-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-7-(methyl-d3)-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-1-one(1K)

取3298g消旋体用于手性拆分，分离后得到两个光学异构体：

化合物1K(保留时间：1.583s，1230g,类白色固体，ee％＝99.60％，收率37.3％)；

化合物1K-1(保留时间：1.926s，1255g,类白色固体，ee％＝99.76％，收率38.1％)。

拆分条件：

仪器:MGⅢpreparative SFC；柱:Whelk O1(S,S),300×50mm I.D.,10μm；

流动相:A：CO2，B：甲醇；梯度:B 40％；流量:200mL/min；背压:100bar；

柱温:38℃；波长:220nm；周期:4.5min；样品制备:消旋体溶解于甲醇/二氯甲烷中制得50mg/ml；注射:17ml/针。

化合物1K

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),6.67(s,2H),5.60(s,2H),3.30-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.90-2.70(m,1H),2.35(dtd,1H),1.69(ddt,1H).

LCMS m/z＝329.1[M+1]⁺

化合物1K-1

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.98(s,1H),6.68(d,2H),5.60(s,2H),3.29-3.18(m,1H),2.97(tdd,1H),2.90-2.72(m,1H),2.35(dtd,1H),1.69(ddt,1H).

LCMS m/z＝329.0[M+1]⁺

第九步：(R,Z)-(2-氰基-2-(2-(3,5-二氯-4-)((7-(甲基-d3)-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊基[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)亚肼基-4-乙酰基)氨基甲酸乙酯(1L)

ethyl(R,Z)-(2-cyano-2-(2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)hydrazineylidene)acetyl)carbamate(1L)

方法一：

100L反应釜中，搅拌下加入16.0kg乙酸、4.0kg纯化水和2.0kg 1K。降温至0±5℃，再加入盐酸2.36kg，加毕，保温0±5℃搅拌约20分钟，控温0±5℃滴加亚硝酸钠溶液(0.5kg亚硝酸钠溶于1.0kg纯化水)，滴毕，保温0±5℃反应2小时。控温5±5℃滴加乙酸钠溶液(1.5kg乙酸钠溶于6.0kg纯化水)，滴毕，再加入0.99kg N-氰基乙酰尿烷，加毕，升温至10±5℃反应约2小时后，取样HPLC监控，此后每间隔约2小时取样，HPLC检测1K含量≤1.0％，停止反应。

反应结束后，控温10±5℃，将30.0kg纯化水加入至反应釜中，加毕，控温10±5℃继续搅拌1小时；过滤，滤饼用3.0kg纯化水洗涤。滤饼与12.6kg无水乙醇加入100L反应釜中，升温至50±5℃下，搅拌约1小时。降温至20±5℃，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用1.26kg无水乙醇洗涤一次。

滤饼于55±5℃、真空≤-0.07MPa干燥约17小时，收料得中间体1L，重量为2.6327kg。收率以1K计，收率为87.3％(纯度：98.18％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(d,2H),10.88(s,1H),7.99(s,2H),4.21(q,2H),3.30-3.17(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.38(ddd,1H),1.78-1.63(m,1H),1.28(t,3H).

LCMS m/z＝496.1[M+1]⁺

方法二：

100L反应釜中，搅拌下加入10.0kg乙酸、2.4kg纯化水和1.20kg 1K。降温至0±5℃，再加入盐酸1.42kg，加毕，保温0±5℃搅拌约30分钟，控温0±5℃滴加亚硝酸钠溶液(0.334kg亚硝酸钠溶于0.6kg纯化水)，滴毕，保温0±5℃反应2小时。控温5±5℃滴加乙酸钠溶液(1100kg乙酸钠溶于3.6kg纯化水)，滴毕，再加入0.683kg N-氰基乙酰尿烷，加毕，升温至10±5℃反应约2小时后，取样HPLC监控，HPLC检测1K含量≤1.0％，停止反应。

反应结束后，控温10±5℃，将18.0kg纯化水加入至反应釜中，加毕，控温10±5℃继续搅拌1小时；过滤，滤饼用4.0kg乙酸乙酯洗涤。

滤饼于55±5℃、真空≤-0.07MPa干燥约16小时，收料得中间体1L，重量为1.845kg。超重，收率为100％(纯度：98.64％)。

第十步：(R)-2-(3,5-二氯-4-((7-(甲基-d3)-1-氧代-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[d]哒嗪-4-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈(I)

(R)-2-(3,5-dichloro-4-((7-(methyl-d3)-1-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[d]pyridazin-4-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile(I)

方法一：

100L反应釜中，搅拌下加入12.40kg N,N-二甲基乙酰胺、2.6269kg 1L和0.54kg乙酸钠。加毕，升温，保持内温115±5℃反应约2小时后取样HPLC监控，此后每间隔约2小时取样，HPLC检测1L含量≤1.0％，停止反应。

反应结束后，降温至60±5℃，向反应液加入0.788kg纯化水，加毕，趁热过滤，用1.24kg N,N-二甲基乙酰胺洗涤，滤液转入100L反应釜中。控温60±5℃加入0.39kg乙酸和13.66kg纯化水，加毕后，降温至10±5℃下搅拌析晶约2小时。过滤，滤饼用2.63kg纯化水洗涤、2.11kg无水乙醇洗涤，抽干收集滤饼，得到I粗品(收率按照100％计算)。直接用于下一步反应。

100L反应釜中，搅拌下加入12.35kg无水乙醇和上步全量的I粗品，升温至75℃±5℃，搅拌反应约4小时。降温至5±5℃，搅拌析晶约12小时，过滤，滤饼用乙醇洗涤二次，每次用量1.05kg，得I精湿品。

精湿品于55±5℃、真空≤-0.07MPa真空干燥约17小时，得到I成品，收率以1L计，重量为2.02555kg，收率85.0％(纯度：99.74％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.26(s,1H),12.09(s,1H),7.79(s,2H),3.32-3.24(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.45-2.31(m,1H),1.77-1.69(m,1H).

LCMS m/z＝450.0[M+1]⁺。

方法二：

100L反应釜中，搅拌下加入8.53kg N,N-二甲基乙酰胺、1.831kg 1L和0.434kg乙酸钠。加毕，升温，保持内温120±5℃反应约2小时后取样HPLC监控，HPLC检测1L含量≤1.0％，停止反应。

反应结束后，降温至20±5℃，加入0.52kg乙酸，将反应液加入50.0kg冰水中，大量固体析出。过滤，滤饼用纯化水洗涤、2.11kg无水乙醇洗涤，抽干收集滤饼，得到I粗品(收率按照100％计算)。直接用于下一步反应。

100L反应釜中，搅拌下加入10.0kg无水异丙醇和上步全量的I粗品，升温至80℃±5℃，搅拌反应约3小时。降温至5±5℃，搅拌析晶约12小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤二次，得I精湿品。

精湿品于55±5℃、真空≤-0.07MPa真空干燥约12小时，得到I成品，收率以1L计，重量为1.582kg，收率82.6％(纯度：99.23％)。

Claims

一种式(1E)、式(1H)所示化合物或其药学上可接受的盐，
一种式(1F)化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，

化合物1E与3,6-二氯哒嗪、水、硝酸银反应后，加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F。
一种制备权利要求1或2中所述式(1E)化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤，

将化合物1D在100～180℃下搅拌反应，得到化合物1E。
根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

化合物1C与有机溶剂F和酸A回流反应得到化合物1D。
根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂F选自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、丙二醇甲醚乙酸酯、尼龙酸二甲酯、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1,4-二氧六环；所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸。
根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

化合物1B在碱存在下，与氘代试剂反应，得到化合物1C。
根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氘代试剂选自氘代碘甲烷、氘代溴甲烷、氘代氯甲烷、D₃-对甲苯磺酰甲酯、D₃-甲磺酰甲酯。
根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

将化合物1A、碱和催化剂加入到有机溶剂E中，惰性气体保护下加入丙烯酸叔丁酯反应，得到化合物1B。
根据权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、乙酸钠、乙酸钾、K₃PO₄、K₂CO₃、KHCO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KF、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU；所述催化剂为四丁基硫酸氢铵；所述有机溶剂E选自四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、甲苯、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。
一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，

化合物1L在有机溶剂B和碱液B存在下，反应得到化合物I；所述有机溶剂B选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

化合物1K溶于水和有机溶剂D中，加酸B搅拌，依次加碱液A和碱液B，N-氰基乙酰尿烷，反应后得到化合物1L。
根据权利要求10或11所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂D选自甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸；所述酸B选自盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸；所述碱液A为亚硝酸盐，所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵；所述碱液B为乙酸盐，所述乙酸盐选自乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵。
根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

化合物1H与碱液C和有机溶剂C混合，回流反应，得到化合物1K。
根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述碱液C选自氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液、叔丁醇钾溶液、叔丁醇锂溶液、碳酸钾溶液、碳酸铯溶液；所述有机溶剂C选自无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、甲苯、丙酮、甲基异丁酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

化合物1F、4-氨基-2,6-二氯苯酚在有机溶剂B和碳酸铯存在下，在惰性气体保护下，反应得到化合物1G；

化合物1G在冰乙酸存在下，与苯甲酸酐反应得到化合物1H。
根据权利要求15所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B选自二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
根据权利要求15所述制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，

化合物1E与3,6-二氯哒嗪、水、硝酸银反应后，加酸A和氧化剂，反应得到化合物1F。
根据权利要求2或17所述制备方法，其特征在于，所述酸A选自三氟乙酸、五氟乙酸、七氟丙酸、硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；所述氧化剂选自过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠、过氧叔丁醇、过氧化氢。