WO2006095723A1

WO2006095723A1 - 抗アレルギー薬

Info

Publication number: WO2006095723A1
Application number: PCT/JP2006/304352
Authority: WO
Inventors: Teruko Imai; Shinichi Ninomiya
Original assignee: National University Corporation Kumamoto University; Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-03-07
Publication date: 2006-09-14
Also published as: JP2008120684A

Abstract

　優れたバイオアベイラビリティーと持続性を有し、１日１回の経口投与で有効な抗アレルギー薬の提供。　フェキソフェナジンアルキルエステル又はその塩を含有する抗アレルギー薬であって、フェキソフェナジンアルキルエステル又はその塩を成人あたり１日投与量として１０～６０ｍｇの用量を１日１回経口投与するための抗アレルギー薬。

Description

明細書

抗アレルギー薬

技術分野

[0001] 本発明は、 1日 1回の経口投与で有効な抗アレルギー薬に関する。

背景技術

[0002] フエキソフエナジンは、化学名（士） 4— [1—ヒドロキシ一 4— [4— (ヒドロキシジフェ -ルメチル） 1 ピベリジ-ル]ブチル] α , α ジメチルベンゼン酢酸であり、主作用としてヒスタミン HI受容体拮抗作用を有し、さらに炎症性サイト力イン産生抑制作用、好酸球遊走抑制作用、ケミカルメディエータ遊離抑制作用などを有する抗アレルギー薬として広く使用されて、る（特許文献 1及び 2)。

[0003] し力しながら、フエキソフエナジン類は、その物理ィ匕学的特性のために、膜透過性が悪ぐさらに腸管上皮の p 糖蛋白質逆輸送系の標的となることから、経口投与した場合に十分なバイオアベイラビリティ一が得られないという問題がある。そして、その解決策として、フエキソフエナジン類に P—糖蛋白質抑制物質を併用することが提案されている (特許文献 2)。

特許文献 1：特開昭 55— 141469号公報

特許文献 2：特表 2001— 515041号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] フエキソフエナジンに p—糖蛋白質抑制物質を併用した場合、腸管上皮における透過性が向上する可能性はあるものの、この効果はフエキソフエナジンと p—糖蛋白質抑制物質が消化管内で同時に局在して初めて発揮できるものである。一方、消化管内での薬物の移動や溶解性をコントロールすることは非常に困難であり、食物との相互作用も考えられるため、フエキソフエナジンと P—糖蛋白質抑制物質とを併用する投与方法では、フエキソフエナジンの一定した血中濃度を得ることは難しい。また、フェキソフエナジンに加えて p 糖蛋白質抑制物質を投与することは、新たな薬物相互作用、投与量の増大等などの問題が生じる。従って、本発明の目的は、一成分で優れたバイオアベイラビリティ一と持続性とを満たし、 1日 1回の経口投与で有効な抗アレルギー薬を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0005] そこで本発明者は、フエキソフエナジン誘導体の p—糖蛋白質発現細胞における膜透過性及びエステラーゼによる作用につ、て検討してきた結果、全く意外にもフエキソフエナジンアルキルエステルは、フエキソフエナジンゃフエキソフエナジンヒドロキシアルキルエステルとはこれらの作用が相違し、 p—糖蛋白質発現細胞における膜透過性が良好で、かつ小腸エステラーゼによる加水分解を受けずに、エステル体として吸収された後に肝臓エステラーゼによって活性体であるフエキソフエナジンに変化することから、優れたバイオアベイラビリティ一と持続性を有し、 1日 1回の経口投与で十分有効であることを見出し、抗アレルギー薬に関する本発明を完成した。

さらに本発明者らは、上記検討で使用した試験方法を利用すれば、エステル型プロドラッグの体内での動態を予測できることを見出し、エステル型プロドラッグの体内での動態を予測する方法に関する本発明を完成した。

[0006] すなわち、本発明は、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を含有する抗アレルギー薬であって、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を成人あたり 1日投与量として 10〜60mgの用量を 1日 1回経口投与するための抗アレルギー薬を提供するものである。

また、本発明は、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を成人あたり 1日投与量として 10〜60mgの用量を 1日 1回投与するための抗アレルギー剤を製造するための、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩の使用を提供するものである。

また、本発明は、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を、成人あたり 1 日投与量として 10〜60mgの用量を 1日 1回経口投与することを特徴とするアレルギ一疾患の予防又は治療方法を提供するものである。

また、本発明は、エステル型プロドラッグの体内での動態を予測する方法であって、以下の 2つの工程を含むものである。

(1)被検物質を小腸由来分画あるいは肝臓由来分画とインキュベートし、被検物質の臓器特異的な加水分解を評価する工程、

(2)被検物質の p—糖蛋白質非発現細胞あるいは p—糖蛋白質発現細胞を固着させた多孔性膜での透過性を評価する工程。

発明の効果

[0007] 本発明の抗アレルギー薬は、細胞膜透過性が高ぐ薬物排出蛋白質である p—糖蛋白質の作用を受けないことから腸管上皮の透過性が良好であり、かつ小腸エステラーゼの作用により加水分解されずに、エステル体として肝臓に移行し、肝臓エステラーゼによって、活性本体であるフエキソフエナジンを生じることから、経口投与によるバイオアベイラビリティ一が優れているとともに持続性に優れ、少ない投与量の 1日 1 回経口投与で有効である。

また、本発明のエステル型プロドラッグの体内での動態を予測する方法は、従来見落とされていた有用な薬物を見出すことができ、また、新規物質のスクリーニングの際に有用である。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]E— FXDに対する肝臓ミクロノームの加水分解活性を示す図である。

[図 2]E— FXDある、は FXDをラットに経口投与した後の血中 FXD濃度の変化を示す図である。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明の抗アレルギー薬は、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を含有するものである。フエキソフエナジンアルキルエステルは、下記式（1)

[0010] [化 1]

(式中、 R¹はアルキル基を示す）

で表される化合物である。 R¹のアルキル基としては、炭素数 1〜 12の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましぐ炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基がより好ましい。当該アルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ぺンチル基等が挙げられ、このうちェチル基が特に好ましい。

[0012] フエキソフエナジンアルキルエステルの塩としては、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、フエキソフヱナジンアルキルエステル又はその塩には、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。

[0013] フヱキソフヱナジンアルキルエステル又はその塩は、前記特許文献 1記載の方法に従って製造することができる。

[0014] フエキソフエナジンアルキルエステルは、前記特許文献 1及び 2中に記載されて、るしかし、これらの文献中において、抗ヒスタミン作用等の薬理作用が示されているのはフエキソフエナジンのみであり、フエキソフエナジンアルキルエステルの薬理作用や体内動態などについては何ら記載されていない。後記実施例に示すように、フエキソフエナジンは膜透過性が悪い上に、 p—糖蛋白質によって排出されてしまうことから、腸管上皮の透過性が低いことは明らかである。一方、フエキソフエナジンヒドロキシァルキルエステルは、膜透過性は良いものの p—糖蛋白質により排出されてしまい、さらに、吸収されたとしても、小腸および肝臓エステラーゼのいずれによっても加水分解されないために、生体内で作用本体であるフエキソフエナジンに変換されにくい。これに対し、フエキソフエナジンアルキルエステルは、細胞膜透過性が良ぐ力！]えて、 p —糖蛋白質により排出されないため、腸管上皮の透過性が高い。また、フヱキソフエナジンアルキルエステルは、ヒト小腸エステラーゼによって分解されずに、肝臓に移行した後、肝臓エステラーゼによって、フエキソフエナジンを生じることから、体内に吸収後に抗アレルギー作用を発揮する。そして、その効果は持続的である。

[0015] 本発明の抗アレルギー薬は、前記した特性を有しているため、所望の血中濃度を得ることが容易であり、症状等にあわせて適宜、投与量をコントロールすることが可能である。

従って、本発明の抗アレルギー薬は、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を成人あたり 1日投与量として 10〜60mg、より好ましくは 20〜60mg、さらに好ましくは 30〜60mgの用量を 1日 1回経口投与すればよい。なお、現在、商業的に入手可能なフエキソフエナジンの製剤は、塩酸塩として 60mgを含有する錠剤として供給されている。推奨されている用量は 1回 60mgを 1日 2回である（PHYSICIAN' S DESK REFERENCE,第 52版、 1998年、第 1238〜1244ページ， Medical E conomics Date, Medical Economics Company Inc.の部, Montvale, Ne w Jersey)。

[0016] 本発明の抗アレルギー薬は、経口投与された後、体内、主に肝臓でフエキソフエナジンアルキルエステルがフエキソフエナジンに変換されるので、フエキソフエナジンとしての高い血中濃度が長時間維持される。従って、フエキソフエナジンの薬理作用すなわち、ヒスタミン HI受容体拮抗作用、炎症性サイト力イン産生抑制作用、好酸球遊走抑制作用、ケミカルメディエータ遊離抑制作用等が生じる。このように、本発明の抗ァレルギ一薬は、アレルギー性鼻炎、じんましん、湿疹、皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピ一性皮膚炎、喘息等に有用である。

[0017] 本発明の抗アレルギー薬は、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を経口投与できる形態であればよぐ例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、丸剤、カブセル剤、シロップ剤等の製剤にすることができる。これらの製剤を製造するにあたっては、薬学的に許容される担体を用いることができ、当該担体としてはセルロース誘導体、トラガカントガム、ゼラチン、ポリビュルピロリドン（PVP)、ポビドン等の結合剤；デンプン、乳糖、ショ糖等の賦形剤；界面活性剤；アルギン酸、コーンスターチ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛等の滑沢剤、二酸化ケイ素、タルク、甘味剤、香料等が挙げられる。

[0018] また、本発明のエステル型プロドラッグの体内での動態を予測する方法は、以下 2 つの工程を含むものである。

[0019] 小腸由来分画あるいは肝臓由来分画としては、ミクロソームまたは S9分画を使用することができる。被検物質とこれらの分画をインキュベートすることにより、被検物質の臓器特異的な加水分解、特に臓器特異的なエステラーゼによる加水分解を評価できる。インキュベーション後の被検物質の残存量及び Z又は、加水分解により被検物質が変換され生成した物質の生成量を測定することで、加水分解を評価することができる。

[0020] p—糖蛋白質非発現細胞としてはブタ腎臓由来培養細胞 LLC— PK1などを、 p— 糖蛋白質発現細胞としては、 LLC— GA5— COL300細胞を使用できる。これらはいずれも市販されており、推奨されている培養方法により培養することができる。

[0021] 各細胞を多孔性膜へ固着させる方法は公知の方法が使用できる。被検物質を頂側膜側、あるいは基底側膜側に適用し、多孔性膜を透過した被検物質の量を測定することで透過性は評価することができる。

実施例

[0022] 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。

[0023] 実施例 1 ヒト小腸および肝臓ミクロソームにおけるフエキソフエナジン誘導体の加水分解

(1)方法

a)フエキソフエナジンエステル誘導体の臓器ミクロソームにおける反応

フエキソフエナジン誘導体とヒト小腸ある、は肝臓ミクロソーム（、ずれも GENTES T社)とをインキュベートし、臓器特異的なフエキソフエナジン誘導体の加水分解を確認した。フエキソフエナジン誘導体として、フエキソフエナジンェチルエステル（E— FX D) (分子量： 529. 7、 HBSS緩衝液 (pH7. 4)とォクタノールでの分配係数： 5. 45) 、フエキソフエナジン— 2—ヒドロキシェチルエステル（2HE—FXD) (分子量： 546. 7、 HBSS緩衝液 (pH7. 4)とォクタノールでの分配係数： 3. 56)を使用した。 HBS S緩衝液の組成は以下である。 9. 8g/L HBSS (Hanks ' balanced salt soluti on、 SIGMA社）、 0. 37g/L NaHCO、 3. 5g/L D—グルコース、 2. 61g/L

3

HEPES、 5N NaOH 1. 2πι]^/:ϋ Ε— ΡΧϋ (1〜30 ;ζ mol/L)あるいは 2HE -FXD (50 μ mol/L)を、ヒト小腸ミクロソーム（100 μ g蛋白 ZmL)ある!/、は肝臓ミクロソーム（40 gZmL)を、 E— FXDの場合は 37°C、 15分間、 2HE— FXDの場合は 37°C、 1時間、 50mmolZL HEPES緩衝液（pH7. 4)中でインキュベーションした後、それぞれ HPLC用移動相の有機溶媒を添加して、酵素反応を停止させた (濃度はすべて終濃度を記載)。反応液は 4°C、 3000rpmで 5分間遠心し、上清を下記の条件で、 HPLCで定量分析した。

b) HPLC分析

UV検出器 (jASCO、 UV— 2075Plus)、ポンプ (jASCO、 PU— 980)、データ処理装置（SHIMADZU、 CHROMATOPAC C—R4A)、オートサンプラー (JASC 0、 AS— 950)を装備した HPLC装置を用いて、以下の条件で定量した。移動相 A では FXDと E— FXDの保持時間はそれぞれ 6. 1分と 19分であり、移動相 Bでは FX Dと 2HE— FXDの保持時間がそれぞれ 23分と 27分であった。

カラム； Wakosul— II 5C18 No. 07107 (5 m、 150 X 4. 6mm i. d. )。カラム温度； 40°C。

移動相 A (E— FXD分析用）；ァセトニトリル:メタノール： 12mmolZL 酢酸アンモ- ゥム（pH4) = 39 : 10 : 51 (v/v/v)。

移動相 B (2HE—FXD分析用）；ァセトニトリル:メタノール： 12mmolZL 酢酸アンモニゥム（_PH4) = 22 : 15 : 63 (v/v/v)。

流速； lmLZmin。検出； UV218nm。注入量； lOO /z !

(2)結果

2HE—FXDは、ヒト小腸および肝臓ミクロソームのどちらにおいても加水分解されなかった。一方、 E— FXDは小腸ミクロソームでは加水分解されず、肝臓ミクロソームで加水分解された（表 1)。 l〜30 /z molZLの E— FXD存在下の肝臓ミクロノームの加水分解活性は、 E— FXDの濃度に依存的であり直線的に増大した（図 1)。 FXD の溶解度のため、基質濃度を最大 30 molZLに設定したが、この濃度範囲の活性値から Lineweaver— Burk plotにより Km値、 Vmaxを求めたところ、 Km値は約 1 00 μ mol/L, Vmaxは 12nmolZminZmg蛋白質であった。 Km値は、 FXDの 1 回の投与量 60mg力考えると、肝臓での代謝飽和を起こすような値ではな、と考えられた。また肝クリアランスの面から考えると、固有クリアランス（CLint=VmaxZKm )は 0. 12mLZminZmg蛋白質であった。膜透過性の高い E—FXDは肝臓への移行性も良ぐ肝臓に積極的に取込まれた後に、肝臓で代謝されて活性体の FXDとして全身循環に移行するものと考えられた。以上の結果より、 2HE— FXDは小腸および肝臓において加水分解されないため、プロドラッグとしては適していない一方、 E— FXDは小腸では加水分解されに《肝臓で加水分解されるため、吸収増大を目的としたプロドラッグとして好適であることがわ力つた。

[0025] [表 1]

[0026] 実施例 2 FXD、 FXD誘導体の LLC PK1細胞、 LLC GA5— COL300細胞単層膜を介した透過実験

( 1)方法

ブタ腎臓由来培養細胞 LLC PK1 (大日本製薬)及び、 p 糖蛋白質を発現させた LLC— GA5— COL300 (理化学研究所）を、ポリカーボネート膜フィルター（3 μ m孔、 6well、 TRANS WELL3414、 Costar社）の上部に、それぞれ 4 X 10⁵細胞 5 X 10⁵細胞/ cm²の細胞懸濁液で播種した。フィルター上部に 1. 5mL、下部に 2. 6mLの培地を満たし、 37°C、 95%空気、 5%CO存在下で 3日間培養し、

2

培地の交換は毎日行った。透過実験の 6時間前にすベての細胞の培地をコルヒチンを含まない 199培地（日水製薬）に置き換えた。 acceptor側（頂側膜 (apical)側: AP 側 1. 5mL)、基底側膜 (basolateral)側： BL側 2. 6mL)には 199培地を、 donor側には 199培地に溶解させた薬物（FXD、 FXD誘導体； 2HE— FXD、 E— FXDのそれぞれ)溶液を添カ卩し、 37°Cでインキュベートした。経時的に acceptor側からは 100 μ L、 donor側からは 20 μ Lサンプリングし、 acceptor側には HBSSを 100 μ L添カロし、 acceptor側の容量が変わらないようにした。透過終了後、細胞を 199培地で 2回洗い、スパーテルで細胞を剥ぎ取った後、 200 μ Lのメタノールで transwellを洗うように細胞を採取し、この操作を 2回繰り返した。採取したメタノール溶液を超音波処理 (20秒 X 3回、氷冷)し、遠心後、上清を濃縮乾固した。 donor側のサンプルには 80 μ Lの 199培地を添カ卩し、すべての透過溶液のサンプルには実施例 1の HPLC移動層の有機溶媒を 100 L添加後、ボルテックスをかけ、遠心した上清を実施例 1に準じて HPLCにて定量した。タンパク質量は、牛血清アルブミン（SIGMA社)を標準タンパク質として CBB法（Bradford法）に準じて求めた。

みかけの透過係数 (Papp)は時間に対する累積透過量をプロットし、その初期直線の傾き（dQZdt)力次式に従って求めた。

Papp = dQ/dt/A/C0

Papp (cm/ sec;： apparent permeability coefficients

dQZ dt ( μ molZ sec)： initial transport rate

A (cm j surface areas of monolayer

CO ( μ o\/ mL)： initial concn. in the donor chamber

(2)結果

表 2に両細胞単層膜における透過実験を行った結果を示す。 AP→BLと BL→AP の Pappを比較すると、 FXDでは、 LLC— GA5— COL300細胞の LLC— PK1細胞に対する Papp比が 3. 6倍であり、 p—糖蛋白質の基質として輸送されているものと考えられた。一方、 2HE— FXDに関しては AP→BLの Pappが LLC— GA5— COL30 0細胞で LLC— PK1細胞の約 3分の 1に減少し、 BL→APでは約 2. 9倍と増大したため、 LLC— GA5— COL300細胞における Papp比が 8. 9倍と FXDよりも大きな値を示した。したがって 2HE— FXDは FXDよりも p—糖蛋白質の基質として認識されやすいものと考えられた。 E— FXDは、 Papp比力LLC— PK1細胞で 1. 1倍、 LLC — GA5— COL300細胞で 1. 5倍であったことから、 p—糖蛋白質による輸送活性は低いことが示された。また、 FXDの Pappは他の 2つの化合物に比べて非常に小さぐ FXDの膜透過性が低いことが明らかであった。さらに、これに対し、 FXD誘導体の P appは、 LLC— PK1細胞における FXDの 10から 25倍大きい値であった。 [0028] 表 2から明らかなように、 FXDは、膜透過性が極めて低い上に、 Papp比が LLC— P K1細胞に比べて LLC GA5 COL300細胞で大きぐ p 糖蛋白質の基質になると考えられた。エステル体の 2HE - FXDは Papp比が LLC - GA5 - COL300細胞で約 9倍となり FXDよりも p 糖蛋白質の基質になりやすい結果を得た。一方、 E— F XDはフエキソフエナジン 2HE— FXDとは異なり、両細胞における Papp比には有意な差が認められず、 P 糖蛋白質の基質として認識され難いものと思われた。

また、本発明方法によれば、エステル型プロドラッグの体内動態、特に小腸及び肝臓における加水分解及び p—糖蛋白質輸送系の標的になる力否かが評価できる。

[0029] [表 2]

* Papp比： BL→AP/ AP→BL

[0030] 実施例 3 E— FXDのラットへの投与試験

(1)方法

絶食させたラット（SD種、雄、 8週齢、日本チヤ一ルス'リバ一） 3匹 Z群に対して、 E — FXDある!/、は FXDの 5mmolZL塩酸水溶液を、それぞれ 6mgZkgで経口投与した。

投与力ら、 0. 083時間、 0. 25時間、 0. 5時間、 1. 0時間、 1. 5時間、 2. 0時間、 4

. 0時間、 8. 0時間、 24時間経過後の血液を頸静脈より採血し、常法により血漿を得た。

得られた血漿 100 μ L〖こメタノール 10 μ Lおよび内部標準物質含有メタノール溶液 100 μ Lを添カ卩し、ボルテックスミキサーで混和後、 22, OOOg X 10分、 4°Cで遠心分離を実施した。この上清 100 Lと 0. 1%酢酸:ァセトニトリル（1 : 1)溶液 100 Lを混和した溶液をそのまま LC MS/MSに注入した。

なお、検量線溶液については，標準溶液として 0. 5— lOOOOngZmLのメタノール溶液を作成し、ブランク血漿を用いて調製した。血漿 100 Lに標準溶液 10 /z Lおよび内部標準物質含有メタノール溶液 100 /z Lを添加し、以後、上記と同様の処理を実施し、 0. 05— lOOOngZmLの検量線溶液を作成した。

E—FXD、 FXD共に以下の条件により LC— MSZMS (API4000、 Applied Bi osystems, MDS SCIEX)で定量分析した。

く MS/MS条件 > Scan type ; MRM、 Polarity; Positive, Ion Source ; T urbo spray、モニターイオン； E— FXD 530. 1→494. 3、 FXD 502. 4→466 . 5、 IS (Propranolol) 260. 0→183. 2

く HPLC条件 >カラム； Ph—3 2. I X 50mm (GL Sciences)、移動相； 0. 1% 酢酸水溶液およびァセトニトリルのグラジェントによる溶出、カラム温度; 40°C、注入量； 10 /z L

[0031] (2)結果

経時的に採血して得た血漿中の FXD濃度を、 LC MSZMSで定量分析した結果を図 2に、血中濃度パラメータを表 3に示した。

図 2中、縦軸は FXD濃度 (ngZmL)、横軸は投与後の時間（時間）を表し、濃度は平均士 SDの値を、 E— FXDは—參—、 FXDは—〇—で表示して示した。

[0032] [表 3]

(平均土 S D )

E— FXDは、 FXDに対して少ないモル量を投与されているにもかかわらず、血中 F XD濃度は FXD自身を投与した場合よりも高ぐかつその状態が長時間維持された ( 図 2)。

血中濃度パラメータを比較すると、 E— FXDの AUC 値、 t 値、 C 値は、い

0—∞ max max ずれも FXDのそれよりも大きぐ E— FXDが経口投与によるバイオアベイラビリティ一に優れた薬物であることが確認された。 FXD自体は、ヒトにおける半減期が 9. 6時間の薬物であることから、バイオアベイラビリティ一（特に吸収性）が改善することにより、実質的に持続性を改善向上させることができる。 E— FXDの AUC 値は FXDの約 3倍、 C 値は FXDの約 6倍であることより、 FXDの半量投与でも同様の効果を得る max

ことができる。このように、現在、 FXDを 1日 2回投与する方法が臨床において採用されているが、 E— FXDを用いれば 1日 1回投与が可能になる。以上のように E— FXD は 1日 1回投与が可能な抗アレルギー薬であることがわ力つた。

また、現在臨床において FXDは 1回 60mgを 1日 2回投与されている。これに対し、前記のような E— FXDの AUC 値が FXDの約 3倍、 C 値が FXDの約 6倍である

0—∞ max

ことを考慮すれば、 E— FXDは 10〜60mgを 1日 1回投与すればよいことがわかる。さらに、本発明のエステル型プロドラックの体内での動態予測法力実用的なものであることち確認された。

Claims

請求の範囲

[1] フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を含有する抗アレルギー薬であつて、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を成人あたり 1日投与量として 1 0〜60mgの用量を 1日 1回経口投与するための抗アレルギー薬。

[2] フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を成人あたり 1日投与量として 10 〜60mgの用量を 1日 1回投与するための抗アレルギー薬を製造するための、フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩の使用。

[3] フエキソフエナジンアルキルエステル又はその塩を、成人あたり 1日投与量として 10 〜60mgの用量を 1日 1回経口投与することを特徴とするアレルギー疾患の予防又は治療方法。

[4] 下記 2つの工程を行うことを特徴とするエステル型プロドラッグの体内での動態を予測する方法。

[5] 小腸由来分画あるいは肝臓由来分画が、ミクロソームまたは S9分画力選ばれるものである、請求項 4に記載の方法。

[6] 加水分解を評価する工程が、エステラーゼによる加水分解を評価するものである、請求項 4又は 5に記載の方法。

[7] 透過性を評価する工程が、 p—糖蛋白質の基質である力否かを評価するものである

、請求項 4又は 5に記載の方法。