CN111182894A - 治疗癌症的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于治疗，抑制和/或减轻有需要的受试者的神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)的方法，其包括提供一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，并给予治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制和/或减轻神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)。
Description
相关申请的交叉参引
本申请要求2017年8月22日提交的美国临时专利申请62/548,879根据35U.S.C§119(e)的权益，所述在先申请的全部内容通过引用纳入本文。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本发明是在美国National Institutes of Health提供的编号DK087806和CA143777的政府资助以及Department of Defense给予的编号W81XWH-14-1-0152和W81XWH-16-1-0567的资助下完成的。美国政府对本发明拥有某些权利。
技术领域
本文总体上涉及使用ONECUT2抑制剂治疗小细胞肺癌(SCLC)和神经母细胞瘤的方法。本文还总体上涉及用于治疗癌症的方法，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
背景技术
诊断有小细胞肺癌的患者通常预后不良。因此，仍然需要用于治疗小细胞肺癌的组合物和方法。在本领域中还需要用于治疗神经母细胞瘤的组合物和方法。
诊断有大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)的患者通常预后较差。因此，仍然需要用于治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)的组合物和方法。
发明内容
以下的实施方式及其方面通过结合系统，组成和方法来进行描述和说明，所述系统，组成和方法意在示例性和说明性，而不是限制范围。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗受试者中的癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者中的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，癌症过度表达ONECUT2。
在一些实施方式中，神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)各自分别过度表达ONECUT2。
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
在一些实施方式中，所述药剂是选自以下的化合物：
或其前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是选自式I的化合物，式II的化合物，式III的化合物，式IV的化合物和式V的化合物，或它们的前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，ONECUT2选自由ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合构成的组群。
在一些实施方式中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的方法，包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；给予治疗有效量的所述药剂以治疗所述受试者的SCLC或神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗，抑制，减轻和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的方法，所述方法包括提供抑制ONECUT2的表达或活性；以及施用治疗有效量的药剂，以治疗、抑制、减轻和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗、抑制，减轻、缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的转移的方法，该方法包括：提供至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的至少一种药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的转移。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的anti-SCLC疗法或至少一种另外的抗神经母细胞瘤(anti-neuroblastoma)疗法。
在一些实施方式中，所述另外的anti-SCLC疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
在一些实施方式中，所述另外的抗神经母细胞瘤疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
在一些实施方式中，所述药剂的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。
在一些实施方式中，受试者是人类。
在一些实施方式中，向受试者施用药剂每天1–3次或每周1–7次。
在一些实施方式中，向受试者施用药剂1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。
在一些实施方式中，所述药剂和另外的anti-SCLC疗法或抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。
在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
在一些实施方式中，所述药剂是选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是选自以下的化合物：式I的化合物，式II的化合物，式III的化合物，式IV的化合物和式V的化合物，或它们的前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，ONECUT2选自ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合。
附图说明
在附图中示出了本发明的示例性实施方式。本文公开的实施方式和附图是说明性而非限制性的。
图1描绘了根据本发明的不同实施方式，ONECUT2 RNA的表达在小细胞肺癌(SCLC)和神经母细胞瘤细胞系中最高。蓝色框突出显示了来自53个SCLC和17个神经母细胞瘤细胞系的数据。Y轴是log2 mRNA表达水平。出自Cancer Cell Line Encyclopedia(www.broadinstitute.org)。
图2描绘了本发明的不同实施方式，相对于正常肺或其他肺肿瘤，ONECUT2表达在SCLC临床样品中最高。
图3描绘了本发明的不同实施方式，在SCLC组群中ONECUT2和ASCL1 mRNA表达正相关。
图4描绘了本发明的不同实施方式，ONECUT2与ASCL1启动子结合。22Rv1细胞中ChIPseq数据的基因组浏览视图，显示OC2与ASCL1基因启动子的结合。
图5描绘了本发明的不同实施方式，ONECUT2激活ASCL1基因表达。在前列腺癌细胞系中强制OC2表达(左)或沉默(右)后，ASCL1的表达。
图6描绘了本发明的不同实施方式，ONECUT2调节ASCL1靶基因。在前列腺癌细胞系中强制OC2表达(左)或沉默(右)后，ASCL1目标基因DLL3(向上)和DLL1(向下)的表达。
图7描绘了本发明的不同实施方式，通过MCQ方法组装肺癌转录组数据集的方案。我们收集并整合了来自6个群组的459例患者的转录组和临床数据。
图8描绘了本发明不同实施方式的ONECUT2表达分布。在肺癌患者的高级别肿瘤中，ONECUT2表达增加。
图9描绘了根据本发明不同实施方式的总体z分数ONECUT2特征的分布。在肺癌患者的高级别肿瘤中，ONECUT2活性增加。
图10描绘了本发明的不同实施方式的ONECUT2表达分布。ONECUT2表达在大细胞神经牙本质癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)中高度可变。小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)，非小细胞肺癌(NSCLC)。
图11描绘了本发明的不同实施方式的总体z分数ONECUT2特征的分布。在大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)中，ONECUT2活性明显更高。小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)，非小细胞肺癌(NSCLC)。
图12A–图12C描绘了根据本发明不同实施方式的CSRM617衍生物。图12A描述了CSRM617衍生物CSRM123和CSRM843的化学结构。图12B显示了通过表面等离振子共振测量的CSRM123和CSRM843与OC2–HOX的剂量依赖性结合。基于双分子相互作用的2:2Langmuir模型模拟(橙色)，CSRM123和CSRM843的结合亲和力分别为KD＝1.15μM和KD＝118nM。图12C描绘了22Rv1和DU145细胞系中化合物CSRM617，CSRM123和CSRM843的IC50值。
发明详述
本文中引用的所有参考文献均通过引用而全文并入。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。Allen et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy 22nded.,Pharmaceutical Press(September 15,2012)；Hornyak et al.,Introduction toNanoscience and Nanotechnology,CRC Press(2008)；Singleton and Sainsbury,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed.,revised ed.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2006)；Smith,March’s Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 7th ed.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2013)；Singleton,Dictionary of DNA and Genome Technology 3rd ed.,Wiley-Blackwell(November 28,2012)；and Green and Sambrook,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 4th ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,NY 2012),向本领域技术人员提供了本申请中使用的许多术语的一般指南。有关如何制备抗体的参考，参见Greenfield,Antibodies A Laboratory Manual 2nd ed.,Cold Spring Harbor Press(Cold Spring Harbor NY,2013)；
and Milstein,Derivation of specificantibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion,Eur.J.Immunol.1976Jul,6(7):511-9；Queen and Selick,Humanized immunoglobulins,U.S.Patent No.5,585,089(1996Dec)；以及Riechmann et al.,Reshaping humanantibodies for therapy,Nature 1988Mar 24,332(6162):323-7。
关于儿科的参考，参见Schwartz et al.,The 5-Minute Pediatric Consult 4thed.,Lippincott Williams&Wilkins,(June 16,2005)；Robertson et al.,The HarrietLane Handbook:A Manual for Pediatric House Officers 17th ed.,Mosby(June 24,2005)；and Hay et al.,Current Diagnosis and Treatment in Pediatrics(CurrentPediatrics Diagnosis&Treatment)18th ed.,McGraw-Hill Medical(September 25,2006)。
本领域技术人员应当理解可以在本发明的实践中使用的许多与本文描述相似或等同的方法和材料。通过以下结合附图的详细描述，本发明的其他特征和优点将变得明显，所述附图以示例的方式示出了本发明的实施方式的各种特征。实际上，本发明决不限于所描述的方法和材料。为了方便起见，此处收集了说明书，实施方式和所附权利要求书中本文所用的某些术语。
除非另有说明或上下文隐含，否则以下术语和短语包括以下提供的含义。除非另有明确说明或上下文显见，否则以下术语和短语不排除在其所属领域中获得的含义。提供这些定义以帮助描述特定的实施方式，并且不旨在限制要求保护的发明，因为本发明的范围仅由权利要求书限制。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文中所使用的，术语“包括”或“包含”是用来针对在实施方式中有用的组合物，方法及其相应的组分，但也可包容未指定的因素，无论是否有用。本领域技术人员将理解，本文中使用的术语通常用作“开放性”术语(例如，术语“包括”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应该理解为“至少具有”，术语“包含”应理解为“包含但不限于”，等等)。尽管在本文中使用开放式术语“包括”作为诸如“包括”，“包含”或“具有”的术语的同义词来描述和要求保护本发明，但是本发明或其实施方式可用诸如“由...组成”或“基本上由...组成”等替代性术语来描述。
除非另有说明，在描述本申请的特定实施方式的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一”和“一种”和“该”等类似的参考可以被解释为涵盖单数和复数两种形式。本文中数值范围的列举仅用作分别指代落在该范围内的每个单独数值的简写方法。除非本文另外指出，否则每个单独的值都被并入说明书中，就好像在本文中被单独引述一样。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。相对于本文的某些实施方式提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本申请，并且不对以其他方式要求保护的本申请的范围构成限制。缩写“e.g.”衍生自拉丁文示例性词，并且在本文中用于指示非限制性示例。因此，缩写“e.g.”与“for example”(例如)一词同义。说明书中的任何语言都不应被解释为表示对任何未声明的本发明实施必不可少的要素。
本文公开的本发明的可选择的元素或实施方式的不应解释为限制性的。每个组群的元素可以单独引用或要求保护，也可以与该组群的其他元素或本文中另外可找到的其他元素组合使用。出于方便和/或专利性要求的原因，组群或中的一个或多个元素可以包含在组群中或从中删除。当发生任何这样的包含或删除时，理解为本说明书包含经修改的组群，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组群的书面描述。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况可以发生或可以不发生，因此该描述包括发生的情况和未发生的情况。
本文中，术语“治疗”，“处理”或“改善”在用于提及疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状时，是指治疗性处置或预防或防止性措施，其中目的是预防，逆转，减轻，改善，抑制，缓解，减慢或终止疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状。术语“治疗”包括减少或减轻疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的至少一种不良影响或症状。如果减轻一种或多种症状或临床标志，治疗通常是“有效的”。或者，如果疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状减缓或终止，则治疗是“有效的”。即，“治疗”不仅包括症状或标志物的改善，还包括终止或至少减慢在没有治疗的情况下预期的病情进展或恶化。同样，“治疗”可能意味着追求或获得有益的结果，或者降低疾病，紊乱，病状，医学病状或疾性症状单个的机会，即使治疗最终不成功。需要治疗的人包括已经患有疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的人，以及那些容易患上疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的人，或者那些被防止患有疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的人。
本文所用的术语“有效量”是指本文所公开的用于减轻疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的至少一种或多种症状的药剂，组合物或药物组合物的量，并且涉及足以提供所需效果的药剂，组合物或药理组合物的量。如本文所用的短语“治疗有效量”是指足够量的药剂或组合物以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比来治疗疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状。
另外，本文所用的“治疗有效量”是指能够在受试者中获得有益结果的量。治疗有效量可以基于个体来确定，并且将至少部分地基于受试者的生理特征，所使用的递送系统或治疗技术的类型以及相对于疾病，紊乱，状况，医学状况或疾性症状的治疗进展的给药时间来确定。
“有益结果”或“期望结果”可包括但不限于减轻或减缓疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状，防止疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的恶化，治愈疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状，防止疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的发展，降低患者患上疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的机会，降低发病率和死亡率，并延长患者的寿命或预期寿命。作为非限制性实施例，“有益结果”或“期望结果”可以是，对于SCLC或神经母细胞瘤的，一种或多种症状的减轻，程度的减缓，状态的稳定(即不恶化)以及相关症状的改善和缓解。作为非限制性实施例，“有益结果”或“期望结果”可以是，对于神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的，一种或多种症状的减轻，程度的减缓，状态的稳定(即不恶化)以及相关症状的改善和缓解。
术语“疾病”是指影响生物体的异常状况。术语“紊乱”是指功能异常或障碍。本文中，术语“病症”通常是指疾病，紊乱，病况或健康状况的改变。术语“医学症状”包括但不限于表现为需要治疗和/或预防的一种或多种身体和/或心理症状的任何病症，疾病或紊乱，并且包括先前和新发现的病症，疾病或紊乱。术语“疾性症状”是指影响可能由疾病引起的生物体的异常状况。
本文中，“疾病”，“病症”，“病状”，“紊乱”和“医学症状”可包括但绝不限于SCLC或神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述疾病是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方式中，所述疾病是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方式中，所述病症是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方式中，医学症状是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方式中，疾性症状是小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，所述疾病是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，所述紊乱是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，所述病状是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，所述医学症状是神经母细胞瘤。在一些实施方式中，疾性症状是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述疾病选自小细胞肺癌(SCLC)，神经母细胞瘤及其任何组合。在一些实施方式中，所述紊乱选自小细胞肺癌(SCLC)，神经母细胞瘤及其任何组合。在一些实施方式中，所述病症选自小细胞肺癌(SCLC)，神经母细胞瘤及其任何组合。在一些实施方式中，医学症状选自小细胞肺癌(SCLC)，神经母细胞瘤及其任何组合。在一些实施方式中，所述疾性症状选自小细胞肺癌(SCLC)，神经母细胞瘤及其任何组合。
在一些实施方式中，所述疾病是肺癌，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述紊乱是肺癌，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述病症是肺癌，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述医学症状是肺癌，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，疾性症状是肺癌，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述疾病是癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述紊乱是癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述病症是癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，医学症状是癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，疾性症状是癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述疾病选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述紊乱选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述病症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述医学症状选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述疾性症状选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述疾病选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述紊乱选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述病症选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，医学症状选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，疾性症状选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述疾病不是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，所述紊乱不是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，所述病症不是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，所述医学症状不是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，所述疾性症状不是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方式中，所述疾病不是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述紊乱不是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述病症不是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述医学症状不是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述疾性症状不是腺癌(AC)。
在一些实施方式中，所述疾病是大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。在一些实施方式中，所述紊乱是大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。在一些实施方式中，所述病症是大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。在一些实施方式中，所述医学症状是大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。在一些实施方式中，所述疾性症状是大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，所述疾病是大细胞癌(LCC)。在一些实施方式中，所述紊乱是大细胞癌(LCC)。在一些实施方式中，所述病症是大细胞癌(LCC)。在一些实施方式中，所述医学症状是大细胞癌(LCC)。在一些实施方式中，所述疾性症状是大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，所述疾病是鳞状细胞癌(SqCC)。在一些实施方式中，所述紊乱是鳞状细胞癌(SqCC)。在一些实施方式中，所述病症是鳞状细胞癌(SqCC)。在一些实施方式中，所述医学症状是鳞状细胞癌(SqCC)。在一些实施方式中，所述疾性症状是鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，所述疾病是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述紊乱是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述病症是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述医学症状是腺癌(AC)。在一些实施方式中，所述疾性症状是腺癌(AC)。
术语“健康受试者”或“正常受试者”是指没有疾病，紊乱，病症，医学症状或疾性症状的受试者。
术语“不健康的受试者”或“异常受试者”是指确实具有疾病，紊乱，病症，医学症状或疾性症状的受试者。
本文中，术语“单切同源盒2(ONECUT2)”或“ONECUT2”是指onecut-2转录因子。ONECUT2也称为OC2或OC-2。在一些实施方式中，ONECUT2也被称为HNF6β。
本文中，“过度表达”或“过量表达”是指基因和/或蛋白质例如ONECUT2(如ONECUT2蛋白质和/或ONECUT2基因)的过度表达，例如由转录频率或水平增加所引起。在一些实施方式中，ONECUT2过度表达的确定是相对于对照(健康)受试者和/或其SCLC或神经母细胞瘤在缓解的受试者和/或其SCLC或神经母细胞瘤与ONECUT2的过度表达无关的受试者中的ONECUT2水平(如ONECUT2过度表达)。在示例性实施方式中，可能过度表达ONECUT2的癌症包括但不限于SCLC或神经母细胞瘤。确定ONECUT2过度表达的方法对本领域技术人员而言是显然的。
本文中，“过度表达”或“过量表达”是指基因和/或蛋白质例如ONECUT2(如ONECUT2蛋白质和/或ONECUT2基因)的过度表达，例如由转录频率或水平增加所引起。在一些实施方式中，ONECUT2过度表达的确定是相对于对照(健康)受试者和/或其神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)与ONECUT2的过度表达无关的受试者中的ONECUT2水平(如ONECUT2过度表达)。在示例性实施方式中，可能过度表达ONECUT2的癌症包括但不限于神经母细胞瘤,小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)。确定ONECUT2过度表达的方法对本领域技术人员显然。
ONECUT2可以是ONECUT2基因，ONECUT2蛋白或两者。在一些实施方式中，ONECUT2选自ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合。在一些实施方式中，ONECUT2是ONECUT2基因。在一些实施方式中，ONECUT2是ONECUT2蛋白。
本文中，术语“施用”或“给药”是指通过将药剂或组合物至少部分放置在所需部位的方法或途径将本文所述的药剂或组合物施加在受试者体内。“给药途径”可以指本领域已知的任何给药途径，包括但不限于口服，局部，气雾剂，鼻腔，吸入，鼻内，肛门内，肛门周围，经粘膜，透皮，肠胃外，肠内，或局部。“肠胃外”是指通常与注射相关的给药途径，包括瘤内，颅内，脑室内，鞘内，硬膜外，硬膜内，眶内，输注，囊内，心内，皮内，肌内，腹膜内，肺内，脊柱内，胸骨内，鞘内，血管内，静脉内，动脉内，蛛网膜下腔，囊下，皮下，经粘膜或经气管。通过肠胃外途径，药剂或组合物可以为用于输注或用于注射的溶液或悬浮液的形式，或为冻干粉剂的形式。通过肠内途径，所述药剂或组合物可以是胶囊，凝胶胶囊，片剂，糖衣片剂，糖浆，悬浮液，溶液，粉剂，颗粒剂，乳剂，微球，包含蛋白质或非蛋白质成分的纳米颗粒，或可控释的纳米球或脂质囊泡或聚合物囊泡的形式。通过局部途径，药剂或组合物可以是气雾剂，洗剂，乳膏，凝胶，软膏，混悬剂，溶液或乳剂的形式。在一种实施方式中，可以以粉末形式提供药剂或组合物，并与诸如水的液体混合以形成饮料。根据本发明，“施用”可以是自我施用。例如，受试者服用本文公开的药剂或组合物被认为是“施用”。
本文中，术语“受试者”是指人或动物。通常，动物是脊椎动物，例如灵长类动物，啮齿动物，家养动物或野生动物。灵长类动物包括黑猩猩，食蟹猴，蜘蛛猴和猕猴，例如恒河猴。啮齿动物包括小鼠，大鼠，土拨鼠，雪貂，兔子和仓鼠。家养动物或野生动物包括牛，马，猪，鹿，野牛，水牛，猫科动物(例如家猫)和犬科动物(例如狗，狐狸，狼)。术语“患者”，“个体”和“受试者”在本文可互换使用。在一种实施方式中，受试者是哺乳动物。哺乳动物可以是人类，非人类的灵长类动物，小鼠，大鼠，狗，猫，马或牛，但不限于这些例子。另外，本文描述的方法可以用于治疗家养的动物和/或宠物。在一些实施方式中，受试者是人。
本文中，术语“哺乳动物”是指哺乳动物类别中的任何成员，包括但不限于人类和非人类的灵长类，例如黑猩猩和其他猿类和猴类；牲畜，例如牛，羊，猪，山羊和马；家养哺乳动物，例如狗和猫；实验动物包括啮齿动物，例如小鼠，大鼠和豚鼠等。该术语不特殊指定具体的年龄。因此，成年和新生受试者以及胎儿均被包括在该术语所描述的范围内。
受试者可以是先前已被诊断出或被鉴定为患有或具有需要治疗的疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状(例如SCLC或神经母细胞瘤；或过度表达ONECUT2的SCLC或神经母细胞瘤)或与疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状相关的一种或多种并发症，并且可选地，已经接受了针对疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状或一种或多种与疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状相关的并发症的治疗。可替代地，受试者还可以是先前未被诊断为患有疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状或与疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状相关的一种或多种并发症的受试者。例如，受试者可以是表现出一种或多种疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状或与所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状有关的一种或多种并发症的的危险因素的受试者，或没有危险因素的受试者。例如，受试者可以是表现出针对疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的一种或多种症状或与疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状相关的一种或多种并发症的受试者，或没有症状的受试者。对于特定疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的诊断或治疗的“有需要的受试者”可以是被怀疑患有所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的，被诊断为患有所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状的，已经针对所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状进行过治疗或正在治疗的，尚未针对所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状进行治疗的，或具有患上所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状风险的受试者。受试者可以是先前已经被诊断出患有或患有，需要治疗的疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状(例如，神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)；或过度表达ONECUT2的神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC))，或与疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状相关的一种或多种并发症，并且可选地，已经接受了所述疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状或与疾病，病症，病状，医学病状或疾性症状有关的一种或多种并发症的治疗。
在一些实施方式中，所述受试者选自疑似患有小细胞肺癌的受试者，已经患有小细胞肺癌的受试者，被诊断患有小细胞肺癌的受试者，有风险患上小细胞肺癌的受试者，曾经治疗小细胞肺癌的受试者，以及正在治疗小细胞肺癌的受试者。
在一些实施方式中，所述受试者选自疑似患有神经母细胞瘤的受试者，已经患有神经母细胞瘤的受试者，被诊断患有神经母细胞瘤的受试者，有风险患上神经母细胞瘤的受试者，曾经治疗神经母细胞瘤，以及正在治疗神经母细胞瘤的受试者。
在一些实施方式中，所述受试者选自疑似患有神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的受试者；已经患有神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的受试者；被诊断患有神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的受试者；有风险患上神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的受试者；曾经治疗神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的受试者；以及正在治疗神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的受试者。
本文中，术语“蛋白质-药物缀合物”是指包含与生物活性细胞毒性(抗癌)有效载荷，药物或药物样小分子连接的蛋白质的复杂分子。在一些实施方式中，蛋白质-药物缀合物可以是包含与本文所述的化合物例如化合物CSRM617，式I–V化合物或其任何药学上可接受的盐连接的蛋白质的复合分子。在一些实施方式中，蛋白质是抗体。适用于抗体-药物缀合物的抗体的非限制性例子包括靶向小细胞肺癌的单克隆抗体或其片段，多克隆抗体或其片段，嵌合抗体，人源化抗体，人抗体或单链抗体细胞或神经母细胞瘤细胞，包括但不限于市售治疗性抗体。
本文中术语“光动力疗法”是指使用称为光敏剂或光敏剂的药物和光杀死癌细胞(如SCLC或神经母细胞瘤)的治疗。光敏剂只有在被某些波长的光激活后才能起作用。光动力疗法(PDT)也可称为光放射疗法，光疗法，光化学疗法。
术语“诊断”是指鉴别病理状况的存在或性质，并且包括鉴别处于发展特定疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的风险中的患者。诊断方法的敏感性和特异性不同。诊断测定的“敏感性”是指测试阳性的患病个体的百分比(“真阳性”的百分比)。该检测法未检测到的患病个体是“假阴性”。没有患病并且在测定中测试为阴性的受试者被称为“真阴性”。诊断测定的“特异性”为1减去假阳性率，其中“假阳性”率定义为没有疾病的患者呈阳性的比例。尽管特定的诊断方法可能无法提供对疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的确定性诊断，但只要该方法提供有助于诊断的阳性指示就足够了。
“具有……风险”意指与正常受试者或与对照组(例如患者群)相比处于增加的危险中。因此，携带特定标志物的受试者可能具有增加的特定疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的风险，并且被识别为需要进一步测试。“增加的风险”或“升高的风险”是指，例如，受试者患有疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的概率的任何统计学上显著的增加，与进行对比的对照组相比，风险优选增加至少10％，更优选至少20％，甚至更优选至少50％。
术语“诊断”或“dx”是指对某种现象的性质和原因的识别。如本文中所使用的，诊断通常是指医学诊断，其是确定哪种疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状解释症状和体征的过程。诊断程序，通常是诊断测试或化验，可用于提供诊断。诊断可以包括检测疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的存在或患上疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的风险。
本文中，术语“预断”或“px”是指预测当前状况的可能结果。例如，预断可以包括疾病，病症，病状，医学症状或疾性症状的预期持续时间和病程，例如渐进性下降或预期恢复。
本文中，术语“诊疗”或“tx”是指在医学治疗中使用的诊断或预断。例如，诊疗可以包括诊断测试，该诊断测试用于基于遗传内容或其他分子或细胞分析的背景来选择适当和最佳的(或相反的)疗法。诊疗包括药物基因组学，个性化和精密医学。
术语“抗体”是指基本上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因或其片段编码的多肽配体，其特异性结合并识别表位(例如抗原)。公认的免疫球蛋白基因包括κ和λ轻链恒定区基因，α，γ，δ，ε和μ重链恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。抗体例如以完整的免疫球蛋白或通过用各种肽酶消化产生的许多特征充分的片段存在。这包括例如Fab'和F(ab)'2片段。本文中，术语“抗体”还包括通过修饰完整抗体或使用重组DNA方法从头合成的抗体片段。它还包括多克隆抗体，单克隆抗体，嵌合抗体，人源化抗体或单链抗体。抗体的“Fc”部分是指免疫球蛋白重链的包含一个或多个重链恒定区结构域CH1，CH2和CH3，但不包括重链可变区的部分。
术语“样品”在本文广义使用。本文中，术语“生物样品”表示从生物有机体获取或分离的样品。所述样品或生物样品可以包括诸如血液，血清，血浆，眼泪，房水或玻璃状物，脊髓液的体液；以及细胞或组织制剂的可溶性部分，或细胞在其中生长的培养基；从细胞或组织分离或提取的膜；或溶液或与底物结合的多肽或肽；细胞；组织；组织痕；指痕，皮肤或头发；及其片段和衍生物。样品或生物学样品的非限制性实例包括颊拭子；黏液；全血，血液，血清；血浆；血液制品，血液制品的衍生物，尿液；唾液；精液；淋巴；粪便提取物；痰液；其他体液或生物流体；细胞样品；组织样品；组织提取物；组织活检、活检标本、活检样品等；术语“样品”还包括上述样品或生物样品的混合物。术语“样品”还可以包括未处理或预处理(或预处理)的生物样品。在一些实施方式中，样品或生物样品可以包含来自受试者的一个或多个细胞。在一些实施方式中，受试者样品或生物学样品包含血液产物的衍生物，包括血液，血浆和血清。在一些实施方式中，样品或生物样品可以包含来自受试者的一种或多种组织样品。在一些实施方式中，样品是生物样品。
术语“体液”或“津液”是源自生物体内部的液体。体液包括羊水，房水，玻璃体液，胆汁，全血，血液，血清，血浆，母乳，脑脊液，耳垢(耳屎)，乳糜，食糜，内淋巴和外周淋巴液，渗出液，粪便，女性射精，胃酸，胃液，淋巴液，粘液(如鼻腔引流和痰)，心包液，腹膜液，胸膜液，脓液，炎性粘液，唾液，皮脂(皮油)，浆液，精液，包皮垢，痰，滑液，汗水，眼泪，尿液，阴道分泌物和呕吐物。细胞外体液包括血管内液(血浆)，间质液，淋巴液和跨细胞液。免疫球蛋白G(IgG)是最丰富的抗体亚类，可能存在于所有体液中。术语“生物样品”还包括上述体液的混合物。术语“生物样品”还可以是未处理或预处理(或预处理)的生物样品。
本领域已知的样品采集程序和设备适用于本发明的不同实施方式。所述样品采集程序和设备的示例包括但不限于：放血管(例如，用于收集和/或存储血液/样品的真空血样/标本采集设备)，干血斑，Microvette CB300毛细管采集设备(Sarstedt)，HemaXis血液采集设备(微流体技术，Hemaxis)，体积吸收微采样(例如用于精确干血采样的CE-IVDMitra微量采样设备(Neoteryx)，HemaSpotTM-HF血液采集设备。其他样品采集程序和设备包括但不限于：组织样本收集设备；标准收集/存储设备(例如，用于收集和/或存储诸如血液、血浆、血清、尿液的样本的收集/存储设备；在一些实施方式中，体积吸收微采样(VAMSTM)样品可以被存储和邮寄，并且测定可以被远程执行。
化合物
在一些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物：
在一些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物：
本发明的不同实施方式提供选自以下化合物的前药，异构体，二聚体，对映体和衍生物：
本发明的不同实施方式提供选自以下化合物的前药，异构体，二聚体，对映体和衍生物：
及其任何药学上可接受的盐。
本发明的不同实施方式提供选自以下化合物的前药，异构体，二聚体，对映体和衍生物：
本发明的不同实施方式提供选自以下化合物的前药，异构体，二聚体，对映异构体和化合物的衍生物：
及其任何药学上可接受的盐。
本发明的不同实施方式提供选自以下的化合物的前药，异构体，二聚体，对映异构体和衍生物：
本发明的不同实施方式提供选自以下化合物的前药，异构体，二聚体，对映体和衍生物：
及其任何药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文公开的本发明的化合物可以使用本领域技术人员可用的任何合成方法来合成。在本文的实施方式部分中公开了用于制备本发明化合物的不同实施方式的合成方法的非限制性实施方式。
治疗方法
在一些实施方式中，本文提供了在有需要的受试者中治疗，抑制，减轻，缓解(减慢转移)和/或预防SCLC转移的方法。在一种实施方式中，受试者中存在SCLC过度表达ONECUT2。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抑制ONECUT2表达或功能的药剂，以治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中的SCLC的转移。在一些实施方式中，所述方法包括提供抑制ONECUT2的表达或功能的药剂，以及向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中SCLC的转移。
在一些实施方式中，本文提供了在有需要的受试者中治疗，抑制，减轻，缓解(减慢转移)和/或预防神经母细胞瘤转移的方法。在一实施方式中，受试者中存在神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抑制ONECUT2的表达或功能的药剂，以治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中的神经母细胞瘤的转移。在一些实施方式中，所述方法包括提供抑制ONECUT2的表达或功能的药剂，以及向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤的转移。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗，抑制，减轻，缓解(减慢转移)和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)转移的方法。在一实施方式中，受试者中存在神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)过度表达ONECUT2。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的抑制ONECUT2的表达或功能的药剂，以治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中的神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的转移。在一些实施方式中，所述方法包括向有需要的受试者提供抑制ONECUT2的表达或功能的药剂，以及向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中的神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的转移。
治疗，抑制和/或减轻小细胞肺癌(SCLC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及向受试者施用治疗有效量的药剂，以治疗，抑制和/或减轻受试者中的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：提供包含至少一种药物的组合物抑制ONECUT2的表达或活性；以及向受试者施用治疗有效量的组合物，以治疗，抑制和/或减轻受试者中的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的anti-SCLC疗法。在一些实施方式中，所述另外的anti-SCLC疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，每天向受试者施用1-3次或每周1-7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的anti-SCLC疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和anti-SCLC疗法是依次或同时施用的。
诊断和治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有小细胞肺癌(SCLC)；对所述受试者进行治疗，以治疗小细胞肺癌(SCLC)，其中所述治疗包含抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有小细胞肺癌(SCLC)；向受试者施用治疗，以治疗小细胞肺癌(SCLC)，其中所述治疗包括一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的anti-SCLC疗法。在一些实施方式中，所述另外的anti-SCLC疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的anti-SCLC疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的anti-SCLC疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，所述样品为血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，在治疗小细胞肺癌(SCLC)之前，期间或之后获得样品。在一些实施方式中，参考值是在没有小细胞肺癌(SCLC)的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患小细胞肺癌(SCLC)。
治疗小细胞肺癌(SCLC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包括至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗小细胞肺癌的方法；向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗小细胞肺癌的方法；以及向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
抑制小细胞肺癌(SCLC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中抑制小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而抑制受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于抑制受试者中的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而抑制受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中抑制小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而抑制受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于抑制受试者中的小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包括至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而抑制受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
减轻小细胞肺癌(SCLC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而减轻受试者中的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗，包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药物，从而减轻受试者中的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含抑制ONECUT2的表达或活性的至少一种药物，从而减轻受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗，包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含抑制ONECUT2的表达或活性的至少一种药物，从而减轻受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
预防小细胞肺癌的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中预防小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中预防小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者的小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中预防小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者中小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中预防小细胞肺癌(SCLC)的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者小细胞肺癌(SCLC)。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌的转移的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中小细胞肺癌的转移的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，包括治疗有效量的抑制ONECUT2的表达或活性的至少一种药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌的转移的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量抑制ONECUT2的表达或活性的至少一种药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌的转移的方法，其中所述治疗包括向所述受试者施用治疗有效量抑制ONECUT2的表达或活性的至少一种药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防小细胞肺癌(SCLC)的转移。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制和/或减轻神经母细胞瘤的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的药剂，以治疗，抑制和/或减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在需要其的受试者中治疗，抑制和/或减轻神经母细胞瘤的方法，其包括：提供包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂的组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及向受试者施用治疗有效量的组合物，以治疗，抑制和/或减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗神经母细胞瘤疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗神经母细胞瘤疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。
诊断和治疗神经母细胞瘤的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有神经母细胞瘤的受试者；对所述受试者施用治疗，以治疗所述神经母细胞瘤，其中所述治疗包括抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有神经母细胞瘤的受试者；以及向受试者施用治疗，以治疗神经母细胞瘤，其中所述治疗包括一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗神经母细胞瘤疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗神经母细胞瘤疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在神经母细胞瘤治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有神经母细胞瘤的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没有神经母细胞瘤。
治疗神经母细胞瘤的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗受试者中的神经母细胞瘤的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗神经母细胞瘤的方法；向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗神经母细胞瘤的方法；以及向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
抑制神经母细胞瘤的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中抑制神经母细胞瘤的方法，其包括：对受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而抑制受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中抑制神经母细胞瘤的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而抑制受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中,本发明提供了一种用于在受试者中抑制神经母细胞瘤的方法，其包括：对所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而抑制受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中抑制神经母细胞瘤的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而抑制受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
减轻神经母细胞瘤的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而减轻受试者的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：对受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于减轻受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种组合物，其包括至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药物，从而减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
预防神经母细胞瘤的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中预防神经母细胞瘤的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中预防神经母细胞瘤的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于预防受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者中的神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于预防受试者中神经母细胞瘤的方法，其包括：对受试者施用治疗，包括治疗有效量的至少一种组合物，包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而减轻受试者中神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防神经母细胞瘤转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中的神经母细胞瘤转移的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤转移的方法，包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤转移的方法，包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤转移的方法，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防受试者中神经母细胞瘤的转移。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在需要其的受试者中治疗，抑制，减轻和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，包括提供抑制抑制ONECUT2的表达或活性的药物；向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减轻和/或预防受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，本发明提供了在需要其的受试者中治疗，抑制，减轻和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，包括：提供一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及向受试者施用治疗有效量的所述组合物，以治疗，抑制，减轻和/或预防受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)过度表达ONECUT2。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法。治疗及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法是依次或同时施用的。
诊断和治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的患者；对受试者进行治疗以治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，其中所述治疗包含抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的患者；以及向受试者施用治疗以治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，其中所述治疗包括一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法。治疗及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，在治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)之前，期间或之后获得样品。在一些实施方式中，参考值是在没有大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包括至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的方法，其包括向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移的方法，其所述治疗包括至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞神经内分泌癌(LCNEC)转移。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻和/或预防大细胞癌(LCC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞癌(LCC)的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞癌(LCC)的方法，其包括：提供一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的组合物，以在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，大细胞癌(LCC)过度表达ONECUT2。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法。治疗及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗大细胞癌(anti-LCC)疗法是依次或同时施用的。
诊断和治疗大细胞癌(LCC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的大细胞癌(LCC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；诊断大细胞癌(LCC)患者是否ONECUT2的表达相对于参考值增加；以及对受试者进行治疗，以治疗大细胞癌(LCC)，其中所述治疗包括至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的大细胞癌(LCC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；诊断大细胞癌(LCC)患者是否ONECUT2的表达相对于参考值增加；以及对受试者施用治疗，以治疗大细胞癌(LCC)，其中所述治疗包括包含至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂施予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，药剂和另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法是依次或同时施用。在一些实施方式中，组合物和另外的抗大细胞癌(anti-LCC)疗法是依次或同时施用。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在大细胞癌(LCC)治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有大细胞癌(LCC)的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患大细胞癌(LCC)。治疗大细胞癌(LCC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的大细胞癌(LCC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的大细胞癌(LCC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的大细胞癌(LCC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂以治疗受试者的大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的大细胞癌(LCC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的大细胞癌(LCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗大细胞癌(LCC)的方法，其包括：向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗大细胞癌(LCC)的方法，其包括：向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，大细胞癌(LCC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防大细胞癌(LCC)转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)转移的方法，其包括：对受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)转移的方法，其包括：对受试者给予治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)转移的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)的转移的方法，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，以治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者中大细胞癌(LCC)的转移。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，大细胞癌(LCC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在需要其的受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的方法，包括提供抑制ONECUT2表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者的鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的方法，包括：提供一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述组合物，以治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防受试者的鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，鳞状细胞癌(SqCC)过度表达ONECUT2。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法，及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法是依次或同时施用的。
鳞状细胞癌(SqCC)的诊断和治疗方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的鳞状细胞癌(SqCC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；诊断ONECUT2的表达是否相对于参考值增加，以诊断为鳞状细胞癌(SqCC)；对受试者进行治疗以治疗鳞状细胞癌(SqCC)，其中所述治疗包含抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；诊断ONECUT2的表达是否相对于参考值增加，以诊断为鳞状细胞癌(SqCC)；对受试者进行治疗以治疗鳞状细胞癌(SqCC)，其中所述治疗包括包含至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在鳞状细胞癌(SqCC)的治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有鳞状细胞癌(SqCC)的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患鳞状细胞癌(SqCC)。
治疗鳞状细胞癌(SqCC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，包括治疗有效量的至少一种组合物，所述组合物包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者的鳞状细胞癌(SqCC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗鳞状细胞癌(SqCC)的方法；向受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗鳞状细胞癌(SqCC)的方法；以及向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，所述至少一种组合物包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，鳞状细胞癌(SqCC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)转移的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)转移的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)转移的方法，其包括：向受试者施用治疗性药物有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)转移的方法，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防鳞状细胞癌(SqCC)的转移。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，鳞状细胞癌(SqCC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻和/或预防腺癌(AC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)的方法，其包括：提供至少一种的组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述组合物，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)。
在一些实施方式中，腺癌(AC)过度表达ONECUT2。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗腺癌(anti-AC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗腺癌(anti-AC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法和任何其他方法或其组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗腺癌(anti-AC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗腺癌(anti-AC)疗法是依次或同时施用的。
诊断和治疗腺癌(AC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的腺癌(AC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有腺癌(AC)；以及对受试者进行治疗，以治疗腺癌(AC)，其中所述治疗包含抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者腺癌(AC)的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有腺癌(AC)；以及向受试者施用治疗以治疗腺癌(AC)，其中所述治疗包括至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药物。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗腺癌(anti-AC)疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗腺癌(anti-AC)疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法和它们的任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗腺癌(anti-AC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的抗腺癌(anti-AC)疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在治疗腺癌(AC)之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有腺癌(AC)的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患腺癌(AC)。
治疗腺癌(AC)的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的腺癌(AC)的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗腺癌(AC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的腺癌(AC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT表达或活性的药剂，从而治疗受试者的腺癌(AC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的腺癌(AC)的方法，该包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者的腺癌(AC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的腺癌(AC)的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，包括治疗有效量的至少一种组合物，其包括至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药物从而治疗受试者的腺癌(AC)。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗腺癌(AC)的方法，包括：向受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗腺癌(AC)的方法，包括：向受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂。
在一些实施方式中，腺癌(AC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻，缓解和/或预防腺癌(AC)转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移的方法，其包括：其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防腺癌(AC)转移。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，腺癌(AC)过度表达ONECUT2。
治疗，抑制，减轻和/或预防癌症的方法
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症的方法，其包括：提供一种组合物所述组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述组合物，以在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述癌症过度表达ONECUT2，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗癌剂选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，该抗癌疗法选自抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌。(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)，抗腺癌(anti-AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。
诊断和治疗癌症的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中癌症的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有癌症；对受试者进行治疗，以治疗该癌症，其中所述治疗包括抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的癌症的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有癌症；以及向受试者施用治疗，以治疗癌症，其中所述治疗包括包含至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括对受试者施用至少一种另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗癌疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的抗癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在癌症治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有癌症的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没有癌症。在一些实施方式中，该抗癌疗法选自抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌。(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)，抗腺癌(anti-AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。
在一些实施方式中，癌症不是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，癌症不是腺癌(AC)。
治疗癌症的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者中的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合其。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗受试者中的癌症的方法，其包括：对受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者中的癌症的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种ONECUT2表达或活性的药剂，从而治疗受试者的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状上皮癌细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗癌症的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞癌细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗癌症的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述癌症过度表达ONECUT2，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。
治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防对癌症转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移的方法，包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移的方法，包括：对所述受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移的方法，包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移的方法，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防癌症转移，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，所述癌症过度表达ONECUT2，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。
治疗，抑制，减轻和/或预防肺癌的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的所述药剂，以在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌，其中所述癌症选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌的方法，其包括：提供包含至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；向受试者施用治疗有效量的组合物，以在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌，其中所述肺癌选自小细胞肺癌癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌过度表达ONECUT2，其中所述癌症选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的抗肺癌疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗肺癌选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗肺癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和抗肺癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，抗肺癌疗法选自抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)，抗腺癌(anti-AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)及其任何组合。
诊断和治疗肺癌的方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的肺癌的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有肺癌；对受试者进行治疗以治疗肺癌，其中所述治疗包括抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞肺癌神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了用于诊断和治疗受试者中的肺癌的方法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则诊断患有肺癌；以及向受试者施用治疗以治疗肺癌，其中所述治疗包括组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的抗肺癌疗法。在一些实施方式中，所述另外的抗肺癌疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，所述药物的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，每天向受试者施用1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，将所述药剂给予受试者1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。在一些实施方式中，所述药剂和另外的抗肺癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，组合物和另外的抗肺癌疗法是依次或同时施用的。在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在肺癌治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有肺癌的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没有肺癌。在一些实施方式中，抗癌疗法选自抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC))，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)，抗腺癌(anti-AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌不是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方式中，肺癌不是腺癌(AC)。
治疗肺癌方法
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗受试者中的肺癌的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者中的肺癌，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)和其组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的肺癌的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的肺癌，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的肺癌的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的肺癌，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗受试者的肺癌的方法，其包括：对受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种药物，所述药物包括抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗受试者的肺癌，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗肺癌的方法，其包括向受试者施用治疗，其包括治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞肺癌神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在已检测到ONECUT2表达增加的受试者中治疗肺癌的方法，其包括向受试者施用治疗，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌过度表达ONECUT2，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)及其任何组合。
治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移，其中所述肺癌选自小细胞肺癌癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移的方法，其包括：对所述受试者施用治疗，其中，所述治疗包含治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制所述受试者的ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移，其中所述癌症选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移的方法，其中所述治疗包括治疗有效量的至少一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防肺癌转移，其中所述肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，所述至少一种组合物是至少一种药物组合物。在一些实施方式中，肺癌过度表达ONECUT2，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC))，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)及其任何组合。在一些实施方式中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)及其任何组合。
评估疗效的方法
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中小细胞肺癌特异性标志物的水平，将受试者中小细胞肺癌特异性标志物的水平与参考值，其中受试者中小细胞肺癌特异性标志物水平相对于参考值的降低指示治疗的功效。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中小细胞肺癌生物标志物的水平，将受试者中小细胞肺癌生物标志物的水平与参考水平进行比较值，其中受试者中小细胞肺癌生物标志物水平相对于参考值的降低指示治疗的功效。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中神经母细胞瘤特异性标志物的水平，将受试者中神经母细胞瘤特异性标志物的水平与参考值进行比较，其中相对于参考值，受试者中神经母细胞瘤特异性标志物水平的降低表明治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中神经母细胞瘤生物标志物的水平，将受试者中神经母细胞瘤生物标志物的水平与参考值进行比较，其中受试者中神经母细胞瘤生物标志物相对于参考值的水平指示治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中大细胞神经内分泌癌(LCNEC)特异性标记物的水平，比较大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的水平受试者中的特定标志物具有参考值，其中受试者中大细胞神经内分泌癌(LCNEC)特定标志物相对于参考值的降低指示治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中大细胞神经内分泌癌(LCNEC)生物标志物的水平，比较大细胞神经内分泌癌(LCNEC)生物标志物的水平受试者中的大细胞神经内分泌癌(LCNEC)生物标志物水平相对于参照值的降低指示了治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中大细胞癌(LCC)特异性标志物的水平，比较神经母细胞瘤大细胞癌(LCC)的水平)受试者中的特定标志物达到参考值，其中受试者中大细胞癌(LCC)特定标志物的水平相对于参考值降低表明治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中大细胞癌(LCC)生物标志物的水平，比较神经母细胞瘤大细胞癌(LCC)的水平受试者中的生物标志物具有参考值，其中受试者中大细胞癌(LCC)生物标志物水平相对于参考值的降低指示治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中鳞状细胞癌(SqCC)特异性标志物的水平，比较鳞状细胞癌(SqCC)特异性标志物的水平受试者中的鳞状细胞癌(SqCC)特异性标志物水平相对于参照值的降低指示治疗的功效。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中的鳞状细胞癌(SqCC)生物标志物的水平，比较所述鳞状细胞癌(SqCC)生物标志物的水平。受试者具有参考值，其中相对于参考值，受试者中鳞状细胞癌(SqCC)生物标志物水平的降低指示治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中腺癌(AC)特异性标志物的水平，将受试者中腺癌(AC)特异性标志物的水平与参考值，其中受试者中腺癌(AC)特异性标志物水平相对于参考值的降低指示治疗的功效。
在一些实施方式中，本发明提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测受试者中腺癌(AC)生物标志物的水平，将受试者中腺癌(AC)生物标志物的水平与参考进行比较值，其中受试者中腺癌(AC)生物标志物水平相对于参考值降低表明治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明人提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)的水平)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)特定标记物作为参考值，其中神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的水平降低相对于参考值，受试者中的大细胞癌，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)特异性标志物指示治疗的有效性。
在一些实施方式中，本发明人提供了一种评估治疗功效的方法，包括检测神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)的水平)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)生物标记物中的参考值，其中神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的水平降低，相对于参考值，受试者中的大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)和/或腺癌(AC)生物标志物指示治疗的有效性。
在一些实施方式中，小细胞肺癌特异性标记是ONECUT2。在一些实施方式中，神经母细胞瘤特异性标记是ONECUT2。在一些实施方式中，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)特异性标记是ONECUT2。在一些实施方式中，大细胞癌(LCC)特异性标记是ONECUT2。在一些实施方式中，鳞状细胞癌(SqCC)特异性标记是ONECUT2。在一些实施方式中，腺癌(AC)特异性标记是ONECUT2。
在一些实施方式中，小细胞肺癌特异性标志物是小细胞肺癌生物标志物。在一些实施方式中，神经母细胞瘤特异性标志物是神经母细胞瘤生物标志物。在一些实施方式中，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)特异性标记是大细胞神经内分泌癌生物标记。在一些实施方式中，大细胞癌(LCC)特异性标志物是大细胞癌生物标志物。在一些实施方式中鳞状细胞癌(SqCC)特异性标志物是鳞状细胞癌生物标志物。在一些实施方式中腺癌(AC)特异性标志物是腺癌生物标志物。
在一些实施方式中，小细胞肺癌生物标志物是ONECUT2。在一些实施方式中，神经母细胞瘤生物标志物是ONECUT2。在一些实施方式中，大细胞神经内分泌癌生物标志物是ONECUT2。在一些实施方式中，大细胞癌生物标志物是ONECUT2。在一些实施方式中，鳞状细胞癌生物标志物是ONECUT2。在一些实施方式中，腺癌生物标记是ONECUT2。
在一些实施方式中，与本文所述的治疗方法一起使用的抑制ONECUT2的表达或功能的药剂是ONECUT2的直接抑制剂。在一些实施方式中，与本文所述的治疗方法一起使用的抑制ONECUT2的表达或功能的药剂是ONECUT2的间接抑制剂，其中所述间接抑制剂抑制ONECUT2的结合伴侣，从而抑制ONECUT2。在一种实施方式中，通过抑制KDM5B来抑制ONECUT2。
在示例性实施方式中，与本文所述的治疗方法一起使用的抑制(直接或间接)ONECUT2的表达或功能的药剂是小分子，肽，抗体或其片段，核酸分子，蛋白质-药物偶联物或其组合。在一些实施方式中，抗体选自单克隆抗体或其片段，多克隆抗体或其片段，嵌合抗体，人源化抗体，人抗体和单链抗体。
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是化合物CSRM617：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是化合物CSRM617：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是化合物CSRM617：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2活性的药剂为式I的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是式I的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是式I的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是式I的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是式I的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式I的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式II的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式II的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式II的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式III的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式III的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式III的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式IV的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式IV的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式IV的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是式V的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是式V的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂为式V的化合物：
本文中，术语“烷基”是指具有碳原子链的直链或支链的饱和脂族基团。通常使用Cx烷基和Cx-Cy烷基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-C6烷基包括具有1–6个碳链的烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等)。与另一个基团一起表示的烷基(例如，如在芳基烷基中)是指具有所示数目的原子或未示原子时的键的直链或支链的饱和烷基二价基团，例如，(C6-C10)芳基(C0-C3)烷基包括苯基，苄基，苯乙基，1-苯乙基3-苯丙基等。烷基的骨架可以任选地插入一个或多个杂原子，例如N，O或S。
在优选的实施方式中，直链或支链烷基在其主链中具有的的碳原子数为30或更少(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，并且更优选为20或更少。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有5、6或7个碳原子。在整个说明书，实施方式和权利要求书中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者均指具有一个或多个取代基的烷基部分。取代烃主链上一个或多个碳原子上的氢。
除非另外指定碳数，本文所用的“低级烷基”是指如上定义的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。在整个申请中，优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方式中，本文称为烷基的取代基是低级烷基。
取代的烷基的取代基的非限制性实例可包括卤素，羟基，硝基，硫醇，氨基，叠氮基，亚氨基，酰胺基，磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)，磺酰基(包括硫酸酯，磺酰胺基，氨磺酰基和磺酸酯)，甲硅烷基，以及甲硅烷基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧酸盐和酯)，-CF3，-CN等。
本文中，术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的不饱和直链，支链或环状烃基。通常使用C x烯基和C x-Cy烯基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C2-C6烯基包括具有在2至6个碳之间的链和至少一个双键的烯基，例如乙烯基，烯丙基，丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基烯丙基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基等。与另一基团一起表示的烯基(例如在芳基烯基中)是指具有所示原子数的直链或支链的烯基二价基团。烯基的主链可以任选地插入一个或多个杂原子，例如N，O或S。
本文中，术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的不饱和烃基。通常使用Cx炔基和Cx-Cy炔基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如C2-C6炔基包括具有在2至6个碳之间的链和至少一个三键的炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，异戊炔基，1,3-己二炔基，正己炔基，3-戊炔基，1-己烯-3-炔基等。与另一个基团一起表示的炔基(例如在芳基炔基中)是指具有所示原子数的直链或支链炔基二价基团。炔基的主链可任选插入一个或多个杂原子，例如N，O或S。
术语“亚烷基”，“亚烯基”和“亚炔基”是指二价烷基，烯基和炔基。通常使用前缀Cx和Cx-Cy，其中X和Y表示链中碳原子数量。例如，C1-C6亚烷基包括亚甲基，(–CH2–)，乙烯(–CH2CH2–)，三亚甲基(–CH2CH2CH2–)，四亚甲基(–CH2CH2CH2CH2–)，2-甲基四亚甲基(–CH2CH(CH3)CH2CH2–)，五亚甲基(–CH2CH2CH2CH2CH2–)，等等。
本文中，术语“亚烷基”是指具有通式＝CRaRb的直链或支链不饱和脂族二价基团。Ra和Rb的非限制性实例各自独立地为氢，烷基，取代的烷基，烯基或取代的烯基。通常使用Cx亚烷基和Cx-Cy亚烷基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C2-C6亚烷基包括亚甲基(＝CH2)，亚乙基(＝CHCH3)，异亚丙基(＝C(CH3)2)，亚丙基(＝CHCH2CH3)，亚丙基(＝CH–CH＝CH2)，等等。
本文中，术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的直链或支链或环状含碳基团或其组合。合适的杂原子包括但不限于O，N，Si，P，Se，B和S，其中磷和硫原子可选择被氧化，而氮杂原子可选择被季铵化。杂烷基可以如上文对于烷基所定义的那样被取代。
本文中，术语“卤素”或“卤代”是指选自氟，氯，溴和碘的原子。术语“卤素放射性同位素”或“卤同位素”是指选自氟，氯，溴和碘的原子的放射性核素。
“卤素取代的部分”或“卤代的部分”，作为分离基团或较大基团的一部分，是指被本文所定义的一个或多个“卤素”取代的本文所述的脂族，脂环族或芳族部分。例如，卤素取代的烷基包括卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，全卤代烷基等(例如卤素取代的(C1-C3)烷基包括氯甲基，二氯甲基，二氟甲基，三氟甲基(-CF3)，2,2,2-三氟乙基，全氟乙基，2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基，等等)。
术语“芳基”是指单环，双环或三环稠合的芳族环系统。通常使用Cx芳基和Cx-Cy芳基，其中X和Y表示环系统中的碳原子数。例如，C6-C12芳基包括在环系统中具有6至12个碳原子的芳基。示范性的芳基包括但不限于吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，四唑基，吲哚基，苄基，苯基，萘基，蒽基，茚二烯基，氮杂烯基，基，萘基，苯基，四氢萘基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH咔唑基，咔啉基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃[2,3b]四氢呋喃基，呋喃基，呋喃基，咪唑啉基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，吲哚基，吲哚嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异丁基，异苯并二氢呋喃，异吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，氧吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，吩恶嗪基哌啶基，哌啶基，4-哌啶基，哌啶基，翼啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，吡啶亚甲基，吡咯烷基，吡咯烷基，吡咯烷基，吡咯烷基，吡咯烷基，吡咯烷基喹啉基，4H-喹啉基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑，1,3,4-噻二唑，噻吩基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基和噻吨基等。在一些实施方式中，每个环的1、2、3或4个氢原子可以被取代基取代。
术语“杂芳基”是指芳族的5-8元单环，8-12元稠合双环或11-14元稠合三环系统，若为单环则具有1-3个杂原子，若为双环则具有1-6个杂原子，或若为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如，碳原子和1-3、1-6或1-9个杂原子N，O或S(如果是单环，双环或三环的话)。通常使用Cx杂芳基和Cx-Cy杂芳基，其中X和Y表示环系统中的碳原子数，例如C4-C9杂芳基包括在环系统中具有4至9个碳原子的杂芳基。杂芳基包括但不限于衍生自苯并[b]呋喃，苯并[b]噻吩，苯并咪唑，咪唑并[4,5-c]吡啶，喹唑啉，噻吩并[2,3-c]吡啶，噻吩并[3,2-b]吡啶，噻吩并[2,3-b]吡啶，吲哚嗪，咪唑并[1,2a]吡啶，喹啉，异喹啉，酞嗪，喹喔啉，萘啶，喹啉，吲哚，异吲哚，吲唑，二氢吲哚，苯并恶唑，苯并吡唑，苯并噻唑，咪唑并[1,5-a]吡啶，吡唑并[1,5-a]吡啶，咪唑并[1,2-a]嘧啶，咪唑并[1,2-c]嘧啶，咪唑并[1,5-a]嘧啶，咪唑并[1,5-c]嘧啶，吡咯并[2,3-b]吡啶，吡咯并[2,3c]吡啶，吡咯并[3,2-c]吡啶，吡咯并[3,2-b]吡啶，吡咯并[2,3-d]嘧啶，吡咯并[3,2-d]嘧啶，吡咯并[2,3-b]吡嗪，吡唑并[1,5-a]吡啶，吡咯并[l，2-b]哒嗪，吡咯并[1,2-c]嘧啶，吡咯并[1,2-a]嘧啶，吡咯并[1,2-a]吡嗪，三唑并[1,5-a]吡啶，蝶啶，嘌呤，咔唑，a啶，吩嗪，吩噻嗪，吩恶嗪，1,2-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲哚，吲哚嗪，吡啶并[1,2-a]吲哚，2(lH)-吡啶酮，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并恶唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH咔唑基，咔啉基，苯并二甲基，苯并二甲基1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃[2,3b]四氢呋喃，呋喃基，呋喃基，咪唑啉基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基，吲哚基，吲哚嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，异丁基，异苯并二氢呋喃，异吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，氧戊基，氧杂环丁烷基，氧吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯氧并吡啶基，苯氧嗪基，哌啶基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，哌嗪基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹唑啉基，喹喔啉基乙烯基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻吩基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基和噻吨基。示例性的杂芳基基团包括但不限于吡啶基，呋喃基或呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基或噻吩基，哒嗪基，吡嗪基，喹啉基，吲哚基，噻唑基，萘啶基，2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶呤-6-基，四氢异喹啉基等。在一些实施方式中，每个环的1、2、3或4个氢原子可以被取代基取代。
术语“环基”或“环烷基”是指具有3至12个碳，例如3至8个碳，并且例如3至6个碳的饱和和部分不饱和的环状烃基。通常使用Cx环基和Cx-Cy环基，其中X和Y表示环系统中的碳原子数。例如，C3-C8环基包括在环系统中具有3至8个碳原子的环基。环烷基还可以任选地被例如1、2、3或4个取代基取代。C3-C10环基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，2,5-环己二烯基，环庚基，环辛基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷-1-基，十氢萘基，氧代环己基，二氧代环己基，硫代环己基，2-氧代己二基[2.2.1]庚-1-基，等等。
芳基和杂芳基可以任选地在一个或多个位置上被一个或多个取代基取代，例如卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，次膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等。
术语“杂环基”是指非芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环系统，若为单环则具1-3个杂原子，若为双环则有1-6个杂原子，或若为三环则有1-9个杂原子，所述杂原子分别选自O，N或S(例如，碳原子以及1-3、1-6或1-9杂原子N，O或S，如果分别为单环，双环或三环)。通常使用Cx杂环基和Cx-Cy杂环基，其中X和Y表示环系统中的碳原子数。例如，C4-C9杂环基包括在环系统中具有4-9个碳原子的杂环基。在一些实施方式中，每个环的1、2或3个氢原子可以被取代基取代。示例性的杂环基包括但不限于哌嗪基，吡咯烷基，二恶烷基，吗啉基，四氢呋喃基，哌啶基，4-吗啉基，4-哌嗪基，吡咯烷基，全氢吡咯嗪基，1,4-二氮杂过氢哌啶基，1,3-二恶烷基，1,4-二噁烷基等。
术语“双环”和“三环”是指通过单键多环稠合，桥接或连接结构。
术语“亚环烷基”是指二价芳基，杂芳基，环基或杂环基。
本文中，术语“稠合环”是指当两个环共同的环原子彼此直接键合时，该环与另一个环键合以形成具有双环结构的化合物。常见稠环的非排他性实施方式包括十氢化萘，萘，蒽，菲，吲哚，呋喃，苯并呋喃，喹啉等。具有稠环系统的化合物可以是饱和的，部分饱和的，环基，杂环基，芳族基，杂芳基等。
本文中，术语“羰基”是指基团–C(O)–。注意，羰基可以进一步被各种取代基取代以形成不同的羰基，包括酸，酰卤，酰胺，酯，酮等。
术语“羧基基团(carboxy)”是指基团–C(O)O–。注意，本文所述的含有羧基部分的化合物可以包括其被保护的衍生物，即其中氧被保护基团取代的衍生物。羧基部分的合适的保护基包括苄基，叔丁基等。术语“羧基(carboxyl)”是指–COOH。
术语“氰基”是指基团–CN。
术语“杂原子”是指不是碳原子的原子。杂原子的具体实施方式包括但不限于氮，氧，硫和卤素。“杂原子部分”包括其中连接该部分的原子不是碳的部分。杂原子部分的实施方式包括–N＝,–NRN–,–N+(O-)＝,–O–,–S–or–S(O)2–,–OS(O)2–,和–SS–，其中RN是H或其他取代基。
术语“羟基”是指基团–OH。
术语“亚胺衍生物”是指包含–C(NR)–部分的衍生物，其中R包含在氮的α位的氢或碳原子。
术语“硝基”是指基团–NO2。
“氧杂脂族的”，“氧杂脂环族的”或“氧杂芳族的”是指本文所定义的脂族，脂环族或芳族，但有一个或多个氧原子(–O–)位于脂族，脂环族或芳族的碳原子之间。
“氧代脂族的”，“氧代脂环族的”或“氧代芳族的”是指被羰基取代的本文定义的脂族，脂环族或芳族。羰基可以是醛，酮，酯，酰胺，酸或酰卤。
本文中，术语“芳族”是指这样的部分，其中组成原子构成不饱和环系统，该环系统中的所有原子都被sp2杂化并且pi电子的总数等于4n+2。芳环可以是使得环原子仅是碳原子(例如，芳基)或可以包括碳原子和非碳原子(例如，杂芳基)。
本文中，术语“取代的”是指独立地用选自下文“取代基”定义中列出或另有规定的取代基独立地取代被取代部分上的一个或多个(通常为1、2、3、4或5)氢原子。通常，非氢取代基是可以与指定取代的给定部分的原子结合的任何取代基。取代基的例子包括但不限于，酰基，酰基氨基，酰氧基，醛，脂环族，脂族，链烷磺酰胺基，链烷磺酰基，烷芳基，烯基，烷氧基，烷氧基羰基，烷基，烷基氨基，烷基羰基，亚烷基，亚烷基，烷硫基，炔基，酰胺，酰胺基，氨基，氨基，氨基烷基，芳烷基，芳烷基磺酰胺基，芳烃磺酰胺基，芳烃磺酰基，芳族，芳基，芳基氨基，芳基氨基甲酰基，芳氧基，叠氮基，氨基甲酰基，羰基，羰基(包括酮，羧基，羧酸根)，CF3，氰基(CN)，环烷基，亚环烷基，酯，醚，卤代烷基，卤素，卤素，杂芳基，杂环基，羟基，羟基，羟基烷基，亚氨基，亚氨基酮，酮，巯基，硝基，氧杂烷基，氧代，氧代烷基，磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)，甲硅烷基，磺酰胺基，磺酰基(包括硫酸盐，氨磺酰基和磺酸盐)，硫醇和脲基部分，它们各自也可以可选地被取代或未被取代。在某些情况下，两个取代基以及它们所连接的碳可以形成一个环。
本文中，术语“烷氧基”或“烷氧基”是指上面连接有氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由–O-烷基，–O-烯基和–O-炔基之一表示。芳氧基可以由–O-芳基或–O-杂芳基表示，其中芳基和杂芳基如下定义。烷氧基和芳氧基可如上文对于烷基所述被取代。
本文中，术语“芳烷基”是指被芳基(如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
术语“烷硫基”是指具有连接到其上的硫基的如上定义的烷基。在优选的实施方式中，“烷硫基”部分由-S-烷基，-S-烯基和-S-炔基之一表示。代表性的烷硫基包括甲硫基，乙硫基等。术语“烷硫基”还涵盖环烷基，烯基和环烯基以及炔基。“芳硫基”是指芳基或杂芳基。
术语“亚磺酰基”是指基团–SO–。注意，亚磺酰基可以进一步被各种取代基取代以形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸，亚磺酰胺，亚磺酰基酯，亚砜等。
术语“磺酰基”是指基团–SO2–。注意，磺酰基可以进一步被各种取代基取代以形成不同的磺酰基，包括磺酸(–SO3H)，磺酰胺，磺酸酯，砜等。
术语“硫代羰基”是指基团–C(S)–。注意，硫代羰基可进一步被各种取代基取代以形成不同的硫代羰基，包括硫代酸，硫代酰胺，硫代酯，硫代酮等。
本文中，术语“氨基”是指–NH2。术语“烷基氨基”是指具有至少一个连接在氮上的直链或支链不饱和脂族，环基或杂环基的氮部分。例如，代表性的氨基包括–NH2,–NHCH3,–N(CH3)2,–NH(C1–C10烷基)，–N(C1–C10烷基)2等。术语“烷基氨基”包括“烯基氨基”，“炔基氨基”，“环基氨基”和“杂环基氨基”。术语“芳基氨基”是指具有至少一个连接至氮的芳基的氮部分。例如–NH芳基和–N(芳基)2。术语“杂芳基氨基”是指具有连接至氮的至少一个杂芳基的氮部分。例如，–NH杂芳基和–N(杂芳基)2。任选地，两个取代基与氮也可以形成环。除非另有说明，本文所述的包含氨基部分的化合物可以包括其保护的衍生物。用于氨基部分的合适的保护基包括乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等。
术语“氨基烷基”是指如上所定义的烷基，烯基和炔基，但有一个或多个取代或未取代的氮原子(–N–)位于烷基，烯基或炔基的碳原子之间。例如，(C2–C6)氨基烷基是指包含2至6个碳和位于该碳原子之间的一个或多个氮原子的链。
术语“烷氧基烷氧基”是指–O–(烷基)–O–(烷基)，例如–OCH2CH2OCH3等。
术语“烷氧羰基”是指–C(O)O–(烷基)，例如–C(＝O)OCH3，–C(＝O)OCH2CH3等。
术语“烷氧基烷基”是指–(烷基)–O–(烷基)，例如–CH2OCH3,–CH2OCH2CH3等。
术语“芳氧基”是指–O–(芳基)，例如–O–苯基，–O–吡啶基等。
术语“芳基烷基”是指–(烷基)–(芳基)，例如苄基(即–CH2苯基)，–CH2–吡啶基等。
术语“芳基烷氧基”是指–O–(烷基)–(芳基)，例如–O–苄基，–O–CH2–吡啶基等。
术语“环烷氧基”是指–O–(环烷基)，例如–O–环己基等。
术语“环烷基烷氧基”是指–O–(烷基)–(环烷基)，例如–OCH2环己基等。
术语“氨基烷氧基”是指–O–(烷基)–NH2，例如–OCH2NH2,–OCH2CH2NH2等。
术语“单-或二-烷基氨基”分别是指–NH(烷基)或–N(烷基)(烷基)，例如–NHCH3,–N(CH3)2等。
术语“单-或二-烷基氨基烷氧基”分别是指–O–(烷基)–NH(烷基)或–O–(烷基)–N(烷基)(烷基)，例如–OCH2NHCH3,–OCH2CH2N(CH3)2等。
术语“芳基氨基”是指–NH(芳基)，例如–NH–苯基，–NH–吡啶基等。
术语“芳基烷基氨基”是指–NH–(烷基)–(芳基)，例如–NH–苄基，–NHCH2–吡啶基等。
术语“烷基氨基”是指–NH(烷基)，例如–NHCH3,–NHCH2CH3等。
术语“环烷基氨基”是指–NH–(环烷基)，例如–NH–环己基等。
术语“环烷基烷基氨基”–NH–(烷基)–(环烷基)，例如–NHCH2–环己基等。
关于本文提供的所有定义，应当注意，所述定义应解释为是开放式的，其意义是可以包括除指定的取代基之外的其他取代基。因此，C1烷基表示存在一个碳原子，但不表示该碳原子上的取代基是什么。因此，C1烷基包含甲基(即–CH3)以及–CRaRbRc，其中Ra,Rb和Rc可以各自独立地是氢或任何其他取代基，其中在碳原子α位的是杂原子或氰基。因此，CF3,CH2OH和CH2CN都是C1烷基。
除非另有说明，本文描述的结构意在包括只是一个或多个同位素富集原子不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳原子被富含13C–或14C–的碳替代之外，具有本发明结构的化合物均属于本发明的范围。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，n为1、2或3。在式I或式II的化合物的一些实施方式中，n为2。在式I或式II的化合物的一些实施方式中，n为1。
在式I或式II的化合物的一些实施方式中，X是NHC(O)或C(O)NH。在式I或式II的化合物的一些实施方式中，X是NHC(O)。在式I或式II的化合物的一些实施方式中，X是C(O)NH。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y是任选取代的低级烷基。在式I或II的化合物的一些实施方式中，Y是C1–C6烷基，3–8元杂环基，C6–C8芳基，C3–C8环基或5–8元杂芳基，其各自可以任选地被取代。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y可以是任选取代的烷基。在一些实施方式中，Y为任选地被1或2个取代基取代的烷基。在一些实施方式中，任选取代的烷基被一个或多个独立地选自氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基，羰基(＝O)，NHOH和被酰基取代的氨基的取代基取代。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y可以是任选取代的C1–C4烷基。在一些实施方式中，Y为任选地被1或2个取代基取代的C1–C4烷基。在一些实施方式中，任选取代的C1–C4烷基被一个或多个独立地选自氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基，羰基(＝O)，NHOH和被酰基取代的氨基的取代基取代。
在式I–式V的化合物的不同实施方式中，Y是乙基，其任选地被两个独立选择的取代基取代。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y是任选取代的6元杂环基。在一些实施方式中，Y为任选地被1或2个取代基取代的杂环基。在一些实施方式中，任选取代的杂环基被一个或多个独立地选自羰基(＝O)和C(O)NH2，卤素，羧基和酰基的取代基取代。在一些实施方式中，Y是被羰基或C(O)NH2基团取代的杂环基。
在式I–式V的化合物的不同实施方式中，Y是哌啶，任选地被一个取代基取代。
在式I–式V的化合物的不同实施方式中，Y是任选取代的芳基。Y的示例性芳基包括但不限于任选取代的苯基。在一些实施方式中，Y为任选地被1或2个取代基取代的芳基。在一些实施方式中，任选取代的芳基可以被一个或多个独立地选自C(O)NHOH，羰基(＝O)，C(O)NH2，卤素，羧基，CF3，羟基，CH3的取代基取代。和酰基。在一些实施方式中，Y是被C(O)NHOH取代的芳基。
在式I–式V的化合物的不同实施方式中，Y是苯基，其任选地被一个取代基取代。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y是–CH(NH2)CH2OH,–CH2CH2NHC(O)CH3,–CH2C(O)NHOH，哌啶甲酰胺，哌啶酮或取代的苯基。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y为
–CH2CH2NHC(O)CH3，–CH2C(O)NHOH，
–NHC(O)CH(NH2)CH2OH,–C(O)CH(NH2)CH2OH,–C(O)CH(NH2)CH2OH，或–CH(NH2)CH2OH。
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y为
–CH2CH2NHC(O)CH3，–CH2C(O)NHOH，
在式I–式V的化合物的一些实施方式中，Y为
CH2CH2NHC(O)CH3，–CH2C(O)NHOH，
在式I的化合物的一些实施方式中，Y为
CH2CH2NHC(O)CH3，–CH2C(O)NHOH，
或
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
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在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
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在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
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在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
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在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，所述药剂是化合物，前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐，其选自：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
其中：R”是独立的一个或多个氢或任选取代的取代基，以及R1是氢或任选取代的取代基。
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
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在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是具有以下结构的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在本发明的不同实施方式中，用于本文所述的治疗方法的抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂是选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
在一些实施方式中，所述药剂是化合物，前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐，其选自：
在一些实施方式中，所述药剂是化合物，前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐，其选自：
在一些实施方式中，所述药剂是化合物，前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐，其选自式I的化合物，式II的化合物，式III的化合物，式IV的化合物，式V的化合物，及其任何组合。
在一些实施方式中，所述药剂不是结构CSRM617的化合物：
在本发明的不同实施方式中，可以组合使用一种或多种抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂和/或化合物。在本发明的不同实施方式中，用于抑制ONECUT2的表达或活性或功能或调节ONECUT2的活性的药剂和/或化合物可以组合使用。
在一些实施方式中，受试者在施用本文所述的药剂的同时或同时进行雄激素剥夺治疗。在一些实施方式中，降低或抑制ONECUT2的表达或功能的药剂(例如ONECUT2蛋白和/或ONECUT2基因)每天给药1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，降低或抑制ONECUT2的表达或功能的药剂(例如ONECUT2蛋白和/或ONECUT2基因)被施用1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。
在一些实施方式中，抑制ONECUT2表达或活性或功能的、或者调节ONECUT2活性的药剂被施用每天1–3次或每周1–7次。在一些实施方式中，抑制ONECUT2表达或活性或功能的、或者调节ONECUT2活性的药剂被施用1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。
在一些实施方式中，抑制ONECUT2表达或活性或功能的、或者调节ONECUT2活性的药剂的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/天kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。
本文还提供了一种评估本文所述的治疗方法的功效的方法，所述方法包括给予抑制ONECUT2表达或活性的药剂。在一些实施方式中，用于评估功效的方法包括检测已经用抑制ONECUT2的表达或活性的药剂进行治疗的受试者中的SCLC或神经母细胞瘤特异性标志物的水平，其中SCLC或神经母细胞瘤特异性标志物的水平相对降低。参考值“0”表明用抑制ONECUT2表达或活性的药剂进行的治疗是有效的。在一种实施方式中，参考值是在开始用本文所述的药剂治疗之前受试者中SCLC或神经母细胞瘤特异性标志物的平均值或中值。
本文还提供了一种评估本文所述的治疗方法的功效的方法，该方法包括施用抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。在一些实施方式中，评估功效的方法包括检测神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌的水平(AC)特异性标记物，已在受试者中使用抑制ONECUT2表达或活性的药物进行治疗，其中神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)相对于参考值的特异性标志物表明，用抑制ONECUT2表达或活性的药物进行治疗是有效的。在一种实施方式中，参考值为在受试者中开始使用本文所述药物治疗之前神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)特定标记的平均值或中值。
所述药剂以统计学上显著的量减少或抑制ONECUT2的表达或功能。然而，为了避免疑问，关于ONECUT2的表达或功能，“降低”，“降低了”或“减少”或“抑制”是指与参考水平相比降低至少10％，例如至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或降低可达并包括100％(例如，与参考样水平相比不存在)，或与参考水平相比在10–100％之间的任何降低。在一些实施方式中，参考水平可以是不存在药剂的水平。
所述药剂以统计学上显著的量减少或抑制ONECUT2基因的表达或功能。然而，为了避免疑问，关于ONECUT2基因的表达或功能，“降低”，“降低了”或“减少”或“抑制”是指与参考水平相比降低至少10％，例如至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或降低可达并包括100％(例如，与参考样水平相比不存在)，或与参考水平相比在10–100％之间的任何降低。在一些实施方式中，参考水平可以是不存在药剂的水平。
所述药剂以统计学上显著的量减少或抑制ONECUT2ONECUT2蛋白的表达或功能。然而，为了避免疑问，关于ONECUT2蛋白的表达或功能，“降低”，“降低了”或“减少”或“抑制”是指与参考水平相比降低至少10％，例如至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或降低可达并包括100％(例如，与参考样水平相比不存在)，或与参考水平相比在10–100％之间的任何降低。在一些实施方式中，参考水平可以是不存在药剂的水平。
症状的治疗或预防上与给予肽之前的对照或未治疗的受试者或受试者的状态相比的测量参数的显著降低是，例如，至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约100％，至少约125％，至少约150％或更高。所测量或可测量的参数包括疾病的临床可检测标志物，例如生物学标志物的升高或降低水平，以及与癌症的症状或标志物(例如SCLC或神经母细胞瘤)的临床可接受规模有关的参数。然而，应当理解，如本文所公开的组合物和制剂的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。所需的确切量将取决于多种因素，例如所治疗的疾病类型，性别，年龄和受试者的体重。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括对有需要的受试者的一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤的疗法的施用或治疗。在一些实施方式中，所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括一种或多种另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)的疗法对需要的受试者的施用或治疗。在一些实施方式中，所述另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
在一些实施方式中，所述药剂和另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤的疗法是依序或同时施用的。
在一些实施方式中，所述药剂和所述另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)的疗法是依序或同时施用的。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括一种或多种anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗剂的施用或治疗。在一些这样的实施方式中，所述anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗剂是化学治疗剂，生长抑制剂，抗血管生成剂，细胞毒性剂，抗激素剂，前药或细胞因子。
在一些实施方式中，所述方法进一步包括一种或多种抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗剂的施用或治疗。在一些这样的实施方式中，所述抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗剂是化学治疗剂，生长抑制剂，抗血管生成剂，细胞毒性剂，抗激素剂，前药或细胞因子。
在一些实施方式中，所述方法包括将化合物CSRM617和anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗剂共同施用给受试者。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用化合物CSRM617和抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自式I–式V的化合物；以及针对受试者的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自式I–式V的化合物；以及抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自式I–式V的化合物；以及针对受试者的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗剂，但前提为该化合物不是
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自式I–式V的化合物；以及抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗剂，但前提为该化合物不是
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
或其前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐；以及针对受试者的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
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其中R是独立的一个或多个氢或任选取代的取代基；以及抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用具有以下结构的化合物：
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其中R’”是独立的一个或多个氢或任选取代的取代基，R2是氢或任选取代的取代基，X为NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)或CH＝N；以及针对受试者的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤的治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用具有以下结构的化合物：
其中R’”是独立的一个或多个氢或任选取代的取代基，R2是氢或任选取代的取代基，X为NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)或CH＝N；以及针对受试者的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)的治疗剂。
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用具有以下结构的化合物：
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在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
在一些实施方式中，所述方法包括共同施用选自以下的化合物：
本文所用的术语“anti-SCLC治疗剂”或“抗神经母细胞瘤治疗剂”是指任何化合物(包括其类似物、衍生物、前药和药用盐)或组合物，其可用于治疗SCLC或神经母细胞瘤。用于本发明的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤的化合物包括但不限于拓扑异构酶I和II的抑制剂，烷基化剂，微管抑制剂(例如他克唑)和血管生成抑制剂。示例性的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤的化合物包括但不限于紫杉醇(他克唑)；多西他赛；吉米西他滨；阿地白介素；阿仑单抗；阿利维甲酸；别嘌醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化砷；天冬酰胺酶；BCGLive；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；白消安静脉注射；乙磺醛；钙雌酮；卡培他滨；铂酸盐；卡莫司汀；卡莫司汀与聚苯丙生植入物；塞来昔布；苯丁酸氮芥；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生菌素；放线菌素D；达贝泊汀-阿尔法；柔红霉素脂质体；柔红霉素；道诺霉素；地尼白介素；右雷佐生；多西他赛；阿霉素；阿霉素脂质体；屈他雄酮丙酸酯；艾略特B溶液；表柔比星；埃泊汀雌莫司汀；依托泊苷磷酸盐；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内)；氟达拉滨；氟脲嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉妥单抗；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯基嘌呤(6-MP)；梅斯纳甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；诺非单抗；LOddC；奥普瑞白介素；帕米膦酸钠；培加酶；培门冬酶；吡非司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光神霉素；卟吩姆钠；甲苄肼；奎纳克林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链佐星；替比夫定(LDT)；滑石；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；睾丸内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；噻替派；拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸(ATRA)；尿嘧啶芥末；缬沙星；伐托他滨(monoval LDC)；长春花碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；及其任何混合物。在一些实施方式中，anti-SCLC或抗神经母细胞瘤的药剂是紫杉醇-碳水化合物缀合物，例如，紫杉醇-葡萄糖缀合物，如描述于U.S.Pat.No.6,218,367，其全部内容通过引用合并于此。
本文所用的术语“抗神经母细胞瘤”，“抗小细胞肺癌(anti-SCLC)”，“抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)”，“抗大细胞癌”(anti-LCC)”，“抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)”或“抗腺癌(anti-AC)”是指任何化合物(包括其类似物、衍生物、前药和药用盐)或组合物，其可用于治疗神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)。用于本发明的“抗癌”，“抗肺癌”，“抗神经母细胞瘤”，“抗小细胞肺癌(anti-SCLC)”，“抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)”，“抗“大细胞癌(anti-LCC)”，“抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)”或“抗腺癌(anti-AC)”的化合物包括但不限于拓扑异构酶I和II的抑制剂，烷基化剂，微管抑制剂(例如他克唑)和血管生成抑制剂。示例性的“抗癌”，“抗肺癌”，“抗神经母细胞瘤”，“抗小细胞肺癌(anti-SCLC)”，“抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)”，“抗-大细胞癌(anti-LCC)”，“抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)”或“抗腺癌(anti-AC)”的化合物包括但不限于紫杉醇(他克唑)；多西他赛；吉米西他滨；阿地白介素；阿仑单抗；阿利维甲酸；别嘌醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化砷；天冬酰胺酶；BCG Live；贝沙罗汀胶囊；贝沙罗汀凝胶；博来霉素；白消安静脉注射；乙磺醛；钙雌酮；卡培他滨；铂酸盐；卡莫司汀；卡莫司汀与聚苯丙生植入物；塞来昔布；苯丁酸氮芥；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生菌素；放线菌素D；达贝泊汀-阿尔法；柔红霉素脂质体；柔红霉素；道诺霉素；地尼白介素；右雷佐生；多西他赛；阿霉素；阿霉素脂质体；屈他雄酮丙酸酯；艾略特B溶液；表柔比星；埃泊汀雌莫司汀；依托泊苷磷酸盐；依托泊苷(VP-16)；依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉内)；氟达拉滨；氟脲嘧啶(5-FU)；氟维司群；吉妥单抗；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素α-2a；干扰素α-2b；伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU)；二氯甲基二乙胺(氮芥)；甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯基嘌呤(6-MP)；梅斯纳甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸诺龙；诺非单抗；LOddC；奥普瑞白介素；帕米膦酸钠；培加酶；培门冬酶；吡非司亭；喷司他丁；哌泊溴烷；普卡霉素；光神霉素；卟吩姆钠；甲苄肼；奎纳克林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链佐星；替比夫定(LDT)；滑石；他莫昔芬；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26)；睾丸内酯；硫鸟嘌呤(6-TG)；噻替派；拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸(ATRA)；尿嘧啶芥末；缬沙星；伐托他滨(monoval LDC)；长春花碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；及其任何混合物。在一些实施方式中，“抗癌”，“抗肺癌”，“抗神经母细胞瘤”，“抗小细胞肺癌(anti-SCLC)”，“抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)””，“抗大细胞癌(anti-LCC)”，“抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)”或“抗腺癌(anti-AC)”的药剂是紫杉醇-碳水化合物缀合物，例如，紫杉醇-葡萄糖缀合物，如描述于U.S.Pat.No.6,218,367，其全部内容通过引用合并于此。
本发明的方法对于与anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗的组合使用特别有用，所述anti-SCLC或抗神经母细胞瘤治疗涉及给予在细胞周期的不同阶段起作用的第二种药物。
本发明的方法与抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(抗-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)治疗，涉及给予在细胞周期不同阶段起作用的第二种药物。
本发明的药物组合物
在一些实施方式中，本发明提供了用于本文所述方法的药物组合物。
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述方法的药物组合物，其包含选自以下的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述方法的药物组合物，其包含选自以下的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述方法的药物组合物，其包含选自以下的化合物：
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本发明的不同实施方式提供了用于本文所述的方法的药物组合物，其包含式I的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述的方法的药物组合物，其包含式I的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述的方法的药物组合物，其包含式II的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述的方法的药物组合物，其包含式III的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述的方法的药物组合物，其包含式IV的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述的方法的药物组合物，其包含式V的化合物：
本发明的不同实施方式提供了用于本文所述方法的药物组合物，其包含具有以下结构的化合物：
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为了给予受试者，可以药物可接受的组合物的形式提供用于调节ONECUT2活性的药剂(例如ONECUT2蛋白和/或ONECUT2基因)。这些药学上可接受的组合物包含能够调节与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的ONECUT2的活性的药剂(例如ONECUT2蛋白和/或ONECUT2基因)。如以下详细描述的，本发明的药物组合物可以被特别地配制为以固体或液体形式施用，包括适合于以下用途的制剂：(1)口服施用，例如，药水(水性或非水性溶液或悬浮液)，管饲法，锭剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，片剂(例如针对颊、舌下和全身吸收目的)，大丸剂，散剂，颗粒剂，用于舌头的糊剂；(2)肠胃外给药，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或混悬液或缓释制剂；(3)局部应用，例如以霜剂、软膏或控释贴剂或喷雾剂形式应用到皮肤上；(4)直肠内，例如子宫托、乳膏或泡沫；(5)舌下；(6)眼部；(7)透皮的；(8)透粘膜的；或(9)经鼻。另外，可以将化合物植入患者体内或使用药物递送系统注射。参见例如Urquhart,et al.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.24:199-236(1984)；Lewis,ed.“Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals”(Plenum Press,New York,1981)；U.S.Pat.No.3,773,919；and U.S.Pat.No.35 3,270,960，其全部内容通过引用纳入本文。
本文中，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人和人的组织接触使用的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的动物，且具有合理的获益/风险比。
本文中，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，制造助剂(例如润滑剂，滑石镁，硬脂酸钙或锌)或溶剂封装材料，涉及将所述化合物从一个器官或身体的一部分运载或运输到另一器官或身体的一部分。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，微晶纤维素和醋酸纤维素；(4)黄芪粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油等油类；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇(PEG)；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格的解答；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；(22)填充剂，如多肽和氨基酸；(23)血清成分，如血清白蛋白，HDL和LDL；(22)C2-C12醇，如乙醇；(23)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。制剂中也可以有润湿剂，着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂，加香剂，防腐剂和抗氧化剂。诸如“赋形剂”，“载体”，“药学上可接受的载体”等的术语在本文中可互换使用。
根据本发明的药物组合物也可以被胶囊化，压片或制备成用于口服的乳剂或糖浆。可以添加药学上可接受的固体或液体载体以增强或稳定组合物，或促进组合物的制备。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，甘油，盐水，酒精和水。固体载体包括淀粉，乳糖，硫酸钙，二水合物，石膏粉，硬脂酸镁或硬脂酸，滑石粉，果胶，阿拉伯胶，琼脂或明胶。载体还可以单独或与蜡一起包含持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
所述药物组合物是根据药学的常规技术制备的，包括干磨，混合和共混粉末形式；片剂形式的研磨，混合，制粒和压片(必要时)；或研磨，混合和填充硬明胶胶囊形式。当使用液体载体时，制剂将为糖浆剂，酏剂，乳剂或水性或非水性悬浮液形式。这种液体制剂可以直接口服给药。或装入软明胶胶囊中。
在施用于患者之前，可以将制剂加入组合物中。液体制剂可能是优选的。例如，这些制剂可以包括油，聚合物，维生素，碳水化合物，氨基酸，盐，缓冲剂，白蛋白，表面活性剂，填充剂或其组合。
碳水化合物制剂包括糖或糖醇，例如单糖，二糖或多糖，或水溶性葡聚糖。糖或葡聚糖可包括果糖，右旋糖，乳糖，葡萄糖，甘露糖，山梨糖，木糖，麦芽糖，蔗糖，右旋糖酐，支链淀粉，糊精，α和β环糊精，可溶性淀粉，羟乙基淀粉和羧甲基纤维素或其混合物。“糖醇”定义为具有-OH基团的C4-C8烃，包括半乳糖醇，肌醇，甘露醇，木糖醇，山梨糖醇，甘油和阿拉伯糖醇。上述这些糖或糖醇可以单独使用或组合使用。只要糖或糖醇可溶于水性制剂中，使用的量没有固定的限制。在一种实施方式中，糖或糖醇的浓度为1.0w/v％至7.0w/v％，更优选为2.0至6.0w/v％。
氨基酸制剂包括肉碱，精氨酸和甜菜碱的左旋(L)形式；但是，可以添加其他氨基酸。
聚合物制剂包括平均分子量为2,000至3,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或平均分子量为3,000至5,000的聚乙二醇(PEG)。
还优选在组合物中使用缓冲剂以最小化冻干前或重构后溶液中的pH变化。可以使用大多数生理缓冲液，包括但不限于柠檬酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐和谷氨酸盐缓冲液或其混合物。在一些实施方式中，浓度为0.01至0.3摩尔。可以添加到制剂中的表面活性剂显示于EP Nos.270,799and 268,110。
另一种用于增加循环半衰期的药物递送系统是脂质体。制备脂质体递送系统的方法公开在Gabizon et al.,Cancer Research(1982)42:4734；Cafiso,Biochem BiophysActa(1981)649:129；以及Szoka,Ann Rev Biophys Eng(1980)9:467。其他药物递送系统是本领域已知的，并且描述于例如Poznansky et al.,DRUG DELIVERY SYSTEMS(R.L.Juliano,ed.,Oxford,N.Y.1980),pp.253-315；M.L.Poznansky,Pharm Revs(1984)36:277。
在制备液体药物组合物之后，可以将其冻干以防止降解并保持无菌。冻干液体组合物的方法是本领域普通技术人员已知的。就在使用前，可以用无菌稀释剂(例如，林格氏溶液，蒸馏水或无菌盐水)对组合物进行复溶，该稀释剂可以包含其他成分。重构后，使用本领域技术人员已知的那些方法将组合物施用于受试者。
本发明的组合物可以通过常规的众所周知的灭菌技术进行灭菌。可将所得溶液包装使用或在无菌条件下过滤并冻干，将冻干制剂与无菌溶液在给药前合并。所述组合物可包含近似生理条件所需的药学上可接受的辅料，例如pH调节剂和缓冲剂，张力调节剂等，例如乙酸钠，乳酸钠，氯化钠，氯化钾，氯化钙和稳定剂(例如1-20％的麦芽糖等)。
本文所用的短语“治疗有效量”是指有效地在动物的至少亚细胞群中产生某些所需治疗作用的药剂，化合物，材料或包含所述药剂的化合物，材料或组合物的量以适用于医疗的合理收益/风险比。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围。通常，治疗有效量可能会随受试者的病史，年龄，病情以及受试者的病情严重程度和类型而异。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的ONECUT2调节剂的量通常是产生治疗效果的剂的量。通常，在百分之一百中，该量将为药剂的约0.01％至99％，优选为约5％至约70％，最优选为10％至约30％。
毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，例如，用于确定LD50(对50％的人口致死的剂量)和ED50(对50％的人有效的治疗剂量)人口)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为比率LD50/ED50。具有大治疗指数的组合物是优选的。
本文中术语ED表示有效剂量，并且与动物模型结合使用。术语EC表示有效浓度，并与体外模型结合使用。
从细胞培养检测法和动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选在循环浓度的范围内，该循环浓度包括几乎没有或没有毒性的ED 50。剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和所采用的给药途径。
治疗有效剂量可以最初从细胞培养测定中估计。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，该范围包括细胞培养中确定的IC50(即达到症状最大抑制一半的治疗剂浓度)。血浆中的水平可以例如通过高效液相色谱法测量。任何特定剂量的作用都可以通过合适的生物检测法进行监测。
剂量可以由医生确定，并根据需要进行调整以适合所观察到的治疗效果。通常，给予组合物以使药剂的剂量为1μg/kg至150mg/kg，1μg/kg至100mg/kg，1μg/kg至50mg/kg，1μg/kg至20mg/kg，1μg/kg至10mg/kg，1μg/kg至1mg/kg，100μg/kg至100mg/kg，100μg/kg至50mg/kg，100μg/kg至20mg/kg，100μg/kg至10mg/kg，100μg/kg至1mg/kg，1mg/kg至100mg/kg，1mg/kg至50mg/kg，1mg/kg至20mg/kg，1mg/kg至10mg/kg，10mg/kg至100mg/kg，10mg/kg至50mg/kg或10mg/kg至20mg/kg。应当理解，此处给出的范围包括所有中间范围，例如，1mg/kg至10mg/kg的范围包括1mg/kg至2mg/kg，1mg/kg至3mg/kg，1mg/kg。至4mg/kg，1mg/kg至5mg/kg，1mg/kg至6mg/kg，1mg/kg至7mg/kg，1mg/kg至8mg/kg，1mg/kg至9mg/kg，2mg/kg至10mg/kg，3mg/kg至10mg/kg，4mg/kg至10mg/kg，5mg/kg至10mg/kg，6mg/kg至10mg/kg，7mg/kg至10mg/kg，8mg/kg至10mg/kg，9mg/kg至10mg/kg等。还应理解，上述范围的中间范围也在本发明的范围内，例如在1mg/kg至10mg/kg的范围内的剂量范围例如2mg/kg至8mg/kg，3mg/kg至7mg/kg，4mg/kg至6mg/kg等。
在一些实施方式中，以一定剂量施用所述组合物，以使所述药剂或其代谢物的体内浓度小于500nM，小于400nM，小于300nM，小于250nM，小于200nM，小于150nM，小于100nM，小于50nM，小于25nM，小于20nM，小于10nM，小于5nM，小于1nM，小于0.5nM，小于0.1nM，小于0.05nM，小于0.01，nM，小于0.005nM，小于0.001nM，而给药时间为15分钟，30分钟，1小时，1.5小时，2小时，2.5小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时或更长。
关于治疗的持续时间和频率，典型地，熟练的临床医生监视受试者以便确定治疗何时提供治疗益处，并确定是否增加或减少剂量，增加或减少给药频率，中断治疗，恢复治疗或对治疗方案进行其他更改。给药时间表可以从一周一次到每天一次，这取决于许多临床因素，例如受试者对多肽的敏感性。可以每天或每第三，第四，第五或第六天施用所需剂量。所需剂量可以一次给药或分成亚剂量，例如2-4个亚剂量，并在一段时间内，例如以一天中的适当间隔或其他合适的时间表给药。这样的亚剂量可以作为单位剂型施用。在本文所述方面的一些实施方式中，施用是长期的，例如在几周或几个月的时间内每天一次或多次剂量。给药时间表的例子是每天给药，每天两次，每天三次，或每天一次在1周，2周，3周，4周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，或6个月或更长的时间内给药。
本文所用的“接触”是指使细胞与药剂(例如，本文公开的化合物)接触，是指适合将药剂置于靶细胞之上，之中或附近的任何方法。例如，当细胞在体外时，使细胞与药剂接触可以包括将药剂添加到含有细胞的培养基中。例如，当细胞在体内时，使细胞与药剂接触可以包括将药剂施用于受试者。
本文中，术语“施用”是指通过使药剂或组合物至少部分地置于所需部位的方法或途径将本文公开的药剂或组合物放置在受试者体内以产生预期的效果。适用于本发明方法的给药途径包括局部和全身给药。通常，与受试者整个身体相比，局部给药导致更多的组合物被递送到特定位置，而全身给药导致的递送实质上是到受试者的整个身体。
“施用途径”可以指本领域已知的任何施用途径，包括但不限于口服，外用，气雾，鼻，经吸入，肛门，肛门内，肛门周围，经粘膜，经皮，肠胃外，肠内或局部。“肠胃外”是指通常与注射相关的给药途径，包括瘤内，颅内，脑室内，鞘内，硬膜外，硬膜内，眶内，输注，囊内，心内，皮内，肌内，腹膜内，肺内，脊柱内，胸骨内，鞘内，血管内，静脉内，动脉内，蛛网膜下腔，囊下，皮下，经粘膜或经气管。通过肠胃外途径，药剂或组合物可以为用于输注或用于注射的溶液或悬浮液的形式，或为冻干粉剂的形式。通过肠途径，所述药剂或组合物可以是包含蛋白质或非蛋白质成分的胶囊，凝胶胶囊，片剂，糖衣片剂，糖浆，悬浮液，溶液，粉剂，颗粒剂，乳剂，微球，纳米颗粒，或可控释的纳米球或脂质囊泡或聚合物囊泡的形式。通过局部途径，药剂或组合物可以是气雾剂，洗剂，乳膏，凝胶，软膏，混悬剂，溶液或乳剂的形式。在一种实施方式中，可以以粉末形式提供药剂或组合物，并与诸如水的液体混合以形成饮料。根据本发明，“施用”可以是自我施用。例如，受试者服用本文公开的组合物被认为是“给药”。
示例性的给药方式包括但不限于注射，输注，滴注，吸入或咽入。“注射”包括但不限于静脉内，肌肉内，动脉内，鞘内，心室内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下腔，脊柱内，脊髓内和胸骨内注射和输注。在本文所述各个方面的一些实施方式中，通过静脉内输注或注射来施用组合物。
本文所用的“药学上可接受的盐”旨在涵盖以其盐的形式使用的本文所述的任何化合物，特别是与化合物的游离形式或其他盐形式相比，该盐赋予该化合物改善的药代动力学性质。药学上可接受的盐形式还可以从头赋予化合物本来不具有的期望药代动力学性质，甚至就该化合物的体内治疗活性而言甚至可以积极地影响该化合物的药效性。可以有利地影响药代动力学性质的一个例子是化合物跨细胞膜运输的方式，这又可以直接和积极地影响化合物的吸收，分布，生物转化和排泄。尽管药物组合物的给药途径很重要，并且各种解剖学，生理学和病理学因素可以严重影响生物利用度，但是化合物的溶解度通常取决于其所利用特定盐形式的特性。本领域技术人员将理解，该化合物的水溶液将提供该化合物最快速地吸收到所治疗受试者体内，而脂质溶液和悬浮液以及固体剂型会导致化合物的吸收速度变慢。
药学上可接受的盐包括衍生自无机酸的，例如硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；以及由有机酸制备的，例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，磺胺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸制备的盐甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，异硫羰酸等。参见，例如，Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)，其内容通过引用整体并入本文。示例性盐还包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。能够与本公开的化合物形成盐的合适的酸包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，高氯酸，硝酸，硫氰酸，硫酸，磷酸等；以及有机酸，例如1,2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，2-萘磺酸，3-苯基丙酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，乙酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，肉桂酸，柠檬酸，环戊烷丙酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡萄糖庚酸，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，庚酸，羟基萘甲酸，乳酸，月桂基硫酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，萘磺酸，o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，草酸，对氯苯磺酸，丙酸，对甲苯磺酸，丙酮酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，酒石酸，叔丁基乙酸，三氟乙酸，三甲基乙酸等等。能够与本公开的化合物形成盐的合适的碱包括无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化铵，碳酸钠，氢氧化钙，氢氧化钾等；以及有机碱，例如单、二和三烷基胺和芳基胺(例如三乙胺，二异丙基胺，甲胺，二甲胺，N-甲基葡糖胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺和(例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等)和任选取代的乙醇胺。
本文中，术语“前药”是指可以通过某种化学或生理过程(例如酶促过程和代谢水解)转化为本文所述化合物的化合物。因此，术语“前药”也指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用于受试者时，即酯，可以是无活性的，但是在体内例如通过水解为游离羧酸或游离羟基而转化为活性化合物。前药化合物通常在生物体中具有溶解性，组织相容性或延缓释放的优点。术语“前药”还意味着包括任何共价键合的载体，当将这种前药施用于受试者时，其在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可以通过修饰存在于活性化合物中的官能团来制备，使得修饰可以在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基，氨基或巯基键合至当将活性化合物的前药施用于受试者时裂解以分别形成游离羟基，游离氨基或游离巯基的任何基团的化合物。例如，可以将包含羟基的化合物作为酯施用，该酯通过体内水解转化为羟基化合物。可以在体内转化为羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯，柠檬酸酯，乳酸酯，酒石酸酯，丙二酸酯，草酸酯，水杨酸酯，丙酸酯，琥珀酸酯，富马酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯，马来酸酯，亚甲基双-b-羟基萘酸酯，龙胆酸酯，羟乙酸酯，二对甲苯磺酸酒石酸酯，甲磺酸酯，乙烷磺酸酯，苯磺酸酯，对甲苯磺酸酯，环己基磺酸酯，奎宁酸酯，氨基酸酯等。类似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，例如乙酰胺，甲酰胺和苯甲酰胺，其通过体内水解转化为胺化合物。参见Harper,“DrugLatentiation”in Jucker,ed.Progress in Drug Research 4:221-294(1962)；Morozowich et al,“Application of Physical Organic Principles to ProdrugDesign”in E.B.Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs,APHA Acad.Pharm.Sci.40(1977)；Bioreversible Carriers inDrug in Drug Design,Theory and Application,E.B.Roche,ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.(1987)；Design of Prodrugs,H.Bundgaard,Elsevier(1985)；Wang et al.“Prodrugapproaches to the improved delivery of peptide drug”in Curr.Pharm.Design.5(4):265-287(1999)；Pauletti et al.(1997)Improvement in peptidebioavailability:Peptidomimetics and Prodrug Strategies,Adv.Drug.DeliveryRev.27:235-256；Mizen et al.(1998)“The Use of Esters as Prodrugs for OralDelivery of(3-Lactam antibiotics,”Pharm.Biotech.ll,:345-365；Gaignault et al.(1996)“Designing Prodrugs and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs,”Pract.Med.Chem.671-696；Asgharnejad,“Improving Oral Drug Transport”,inTransport Processes in Pharmaceutical Systems,G.L.Amidon,P.I.Lee andE.M.Topp,Eds.,Marcell Dekker,p.185-218(2000)；Balant et al.,“Prodrugs for theimprovement of drug absorption via different routes of administration”,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.,15(2):143-53(1990)；Balimane and Sinko,“Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleosideanalogues”,Adv.Drug Delivery Rev.,39(1-3):183-209(1999)；Browne,“Fosphenytoin(Cerebyx)”,Clin.Neuropharmacol.20(1):1-12(1997)；Bundgaard,“Bioreversiblederivatization of drugs—principle and applicability to improve thetherapeutic effects of drugs”,Arch.Pharm.Chemi 86(1):1-39(1979)；Bundgaard H.“Improved drug delivery by the prodrug approach”,Controlled Drug Delivery 17:179-96(1987)；Bundgaard H.“Prodrugs as a means to improve the delivery ofpeptide drugs”,Arfv.Drug Delivery Rev.8(1):1-38(1992)；Fleisher et al.“Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use ofprodrugs”,Arfv.Drug Delivery Rev.19(2):115-130(1996)；Fleisher et al.“Designof prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzymetargeting”,Methods Enzymol.112(Drug Enzyme Targeting,Pt.A):360-81,(1985)；Farquhar D,et al.,“Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups”,Pharm.Sci.,72(3):324-325(1983)；Freeman S,et al.,“Bioreversible Protection forthe Phospho Group:Chemical Stability and Bioactivation of Di(4-acetoxy-benzyl)Methylphosphonate with Carboxyesterase,”Chem.Soc.,Chem.Commun.,875-877(1991)；Friis and Bundgaard,“Prodrugs of phosphates and phosphonates:Novellipophilic alphaacyloxyalkyl ester derivatives of phosphate-or phosphonatecontaining drugs masking the negative charges of these groups”,Eur.J.Pharm.Sci.4:49-59(1996)；Gangwar et al.,“Pro-drug,molecular structureand percutaneous delivery”,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,[Symp.]MeetingDate 1976,409-21.(1977)；Nathwani and Wood,“Penicillins:a current review oftheir clinical pharmacology and therapeutic use”,Drugs 45(6):866-94(1993)；Sinhababu and Thakker,“Prodrugs of anticancer agents”,Adv.Drug DeliveryRev.19(2):241-273(1996)；Stella et al.,“Prodrugs.Do they have advantages inclinical practice？”,Drugs 29(5):455-73(1985)；Tan et al.“Development andoptimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs:A review of theircellular pharmacology,structure-activity relationships and pharmacokinetics”,Adv.Drug Delivery Rev.39(1-3):117-151(1999)；Taylor,“Improved passive oraldrug delivery via prodrugs”,Adv.Drug Delivery Rev.,19(2):131-148(1996)；Valentino and Borchardt,“Prodrug strategies to enhance the intestinalabsorption of peptides”,Drug Discovery Today 2(4):148-155(1997)；Wiebe andKnaus,“Concepts for the design of anti-HIV nucleoside prodrugs for treatingcephalic HIV infection”,Adv.Drug Delivery Rev.:39(l-3):63-80(1999)；Waller etal.,“Prodrugs”,Br.J.Clin.Pharmac.28:497-507(1989)，上述文献全部内容通过引用整体并入本文。
术语“统计学上显著”或“显著地”是指统计学上的显著性，并且通常是指与参考水平相距至少两个标准偏差(2SD)。该术语是指存在差异的统计证据。它定义为当零假设实际上为真时做出拒绝零假设的决定的可能性。
本文中，术语“共同施用”是指两种或更多种疗法或两种或更多种治疗剂(例如，化合物CSRM617和另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法；式I–式V化合物和另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法；或本文公开的用于抑制ONECUT2的表达或功能或调节ONECUT2活性的药剂或化合物，以及另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法)，例如作为临床治疗方案的一部分，在彼此之间24小时内的施用。在其他实施方式中，“共同施用”是指彼此之间的施用在12小时内，6小时内，5小时内，4小时内，3小时内，2小时内，1小时内，45分钟内，30分钟内，20分钟内，15分钟内，10分钟内，或5分钟内。在其他实施方式中，“共同施用”是指作为单一制剂的一部分或作为多种制剂通过相同或不同途径的同时施用。例如，当化合物CSRM617和另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法在不同的药物组合物中或在不同的时间给药时，给药途径可以相同或不同。例如，当式I–式V化合物和另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法在不同的药物组合物中或在不同的时间给药时，给药途径可以相同或不同。例如，当本文公开的用于抑制ONECUT2的表达或功能或调节ONECUT2的活性的药剂或化合物在不同的药物组合物中或在不同的时间施用，以及另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法时，施用途径可以相同或不同。
本文中，术语“共同施用”是指施用两种或更多种疗法或两种或更多种治疗剂(例如，化合物CSRM617和另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)疗法；式I–式V化合物和另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)疗法；或本文公开的抑制ONECUT2的表达或功能或调节ONECUT2活性的药剂或化合物和另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)疗法)，例如作为临床治疗方案的一部分，在彼此之间24小时内的施用。在其他实施方式中，“共同施用”是指彼此之间的施用在12小时内，6小时内，5小时内，4小时内，3小时内，2小时内，1小时内，45分钟内，30分钟内，20分钟内，15分钟内，10分钟内，或5分钟内。在其他实施方式中，“共同施用”是指作为单一制剂的一部分或作为多种制剂通过相同或不同途径的同时施用。例如，当化合物CSRM617和另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)时，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)疗法在不同的药物组合物中或在不同的时间给药时，施用途径可以相同或不同。例如，当式I–式V化合物和另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)疗法在不同的药物组合物中或在不同的时间给药时，给药途径可以相同或不同。例如，当本文公开的用于抑制ONECUT2的表达或功能或调节ONECUT2的活性的药剂或化合物和另外的抗神经母细胞瘤，抗小细胞肺癌(anti-SCLC)，抗大细胞神经内分泌癌(anti-LCNEC)，抗大细胞癌(anti-LCC)，抗鳞状细胞癌(anti-SqCC)或抗腺癌(anti-AC)疗法在不同的药物组合物中或在不同的时间给药时，施用途径可以相同或不同。
药剂套件
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗SCLC或神经母细胞瘤的套件。所述套件包括用于治疗受试者的SCLC或神经母细胞瘤的组分和使用说明。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的套件。所述套件包括用于治疗受试者神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的组分和使用说明。
在本发明套件中配置组分的具体性质取决于其预期目的。在一种实施方式中，所述套件特别配置用于人类受试者。在进一步实施方式中，套件被配置用于兽医应用以治疗受试者，例如但不限于农场动物，家养动物和实验动物。
套件中可能包含使用说明。“使用说明”通常包括具体的表达，描述要在使用套件的组分以实现所需结果(例如治疗SCLC或神经母细胞瘤)中采用的技术。任选地，套件还包含其他有用的组分，例如，测量工具，稀释剂，缓冲液，药物组合物，药学上可接受的载体，注射器或本领域技术人员将容易认识到的其他合适的用品。
套件中可能包含使用说明。“使用说明”通常包括具体的表达，描述要在使用套件的组分以实现所需结果时使用的技术，例如治疗神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)。任选地，套件还包含本领域技术人员将容易认识到的其他有用的组分，例如，测量工具，稀释剂，缓冲液，药物组合物，药学上可接受的载体，注射器或本领域技术人员将容易认识到的其他合适的用品。
套件中组装的材料或组分可以任何方便且合适的方式提供给从业者，以保持其可操作性和实用性。例如组分可以是溶解的，脱水的或冻干的形式。它们可以在室温，冷藏或冷冻温度下提供。组分通常包含在合适包装材料中。本文中短语“包装材料”是指用于容纳套件内容物(例如本发明的组合物等)的一种或多种物理结构。包装材料通过周知的方法构造，优选地提供无菌，无污染物的环境。本文中术语“包装”是指能够容纳各个套件组分的合适的固体基质或材料，例如玻璃，塑料，纸，箔等。包装材料通常具有外部标签，该外部标签指示套件和/或其组分的内容和/或用途。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中治疗SCLC或神经母细胞瘤的套件，所述套件包含抑制ONECUT2的表达或活性的药剂。在一些实施方式中，套件进一步包括使用套件的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中治疗神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的套件，所述套件包含抑制ONECUT2表达或活性的药剂。在一些实施方式中，套件进一步包括使用套件的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)的套件，所述套件包括：治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的套件，其包括：治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)的套件，所述套件包括：一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的套件。所述套件包括：一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)转移的套件，所述套件包括：治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌转移的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)转移的套件。所述套件包括：治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)转移的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)转移的套件，所述套件包括：一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌转移的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)转移的套件。所述套件包括：一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)或腺癌(AC)转移的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤的套件，所述套件包括：治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤的套件，所述套件包括：一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤转移的套件，所述套件包括：治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤转移的说明书。
在一些实施方式中，本发明提供了一种用于在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤转移的套件，所述套件包括：一种组合物，其包含至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及使用所述套件在受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防神经母细胞瘤转移的说明书。
检测
小细胞肺癌(SCLC)的检测
在一些实施方式中，本发明提供了用于确定受试者中小细胞肺癌(SCLC)的可能性的检测法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则确定受试者患有小细胞肺癌(SCLC)的可能性增加；或者如果ONECUT2的表达相对于参考值降低，则确定受试者患有小细胞肺癌(SCLC)的可能性降低。
在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，在小细胞肺癌(SCLC)治疗之前，期间或之后获得样品。在一些实施方式中，参考值是在没有小细胞肺癌(SCLC)的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患小细胞肺癌(SCLC)。
神经母细胞瘤的检测
在一些实施方式中，本发明提供了用于确定受试者中神经母细胞瘤的可能性的检测法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则确定受试者神经母细胞瘤的可能性增加；或者如果ONECUT2的表达相对于参考值降低，则确定受试者神经母细胞瘤的可能性降低。
在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在神经母细胞瘤治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，参考值是在没有神经母细胞瘤的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没有神经母细胞瘤。
癌症的检测
在一些实施方式中，本发明提供了用于确定受试者中癌症可能性的检测法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则确定受试者患癌的可能性增加；或者如果ONECUT2的表达相对于参考值降低，则确定受试者患癌的可能性降低，其中癌症是选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品在癌症治疗之前，期间或之后获得，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌。(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，参考值是没有癌症的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没有癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
肺癌的检测
在一些实施方式中，本发明提供了用于确定受试者中肺癌可能性的检测法，其包括：从受试者获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果所述ONECUT2的表达相对于参考值增加，则确定所述受试者患肺癌的可能性增加；或者如果所述ONECUT2的表达相对于所述参考值降低，则确定所述受试者患癌的可能性降低。癌症选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
在一些实施方式中，样品选自血液，血浆，尿液，组织及其任何组合。在一些实施方式中，样品是在肺癌治疗之前，期间或之后获得，其中所述癌症选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，参考值是没患肺癌的受试者群体中ONECUT2表达的平均或中值水平，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均或中值水平，其中样品是在较早时段从受试者获得。在一些实施方式中，参考值来自对照受试者，其中对照受试者没患肺癌，其中肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
本发明的各种非限制性实施方式
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，并施用治疗有效量的所述药剂，从而在受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤。在一些实施方式中，所述药剂是小分子，肽，抗体或其片段，胞内抗体，适配体，反义结构体，RNA干扰剂，siRNA，shRNA，核酶，抗体-药物缀合物或其组合。在一些实施方式中，抗体选自单克隆抗体或其片段，多克隆抗体或其片段，嵌合抗体，人源化抗体，人抗体和单链抗体。在一些实施方式中，间接靶向OC2的药剂靶向OC2，例如通过靶向OC2相互作用蛋白如KDM5B。在一些实施方式中，所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减轻受试者中SCLC或神经母细胞瘤的药物，其中所述药物选自式I化合物：
其中：n为0、1、2、3、4或5；X为NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)或CH＝N，Y是烷基，杂烷基，环基，杂环基，芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被取代；及其任何药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向有需要的受试者施用或用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行治疗。在一些实施方式中，所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。在一些实施方式中，式I的化合物不是
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减缓受试者中SCLC或神经母细胞瘤的药物，其中所述药物选自式II的化合物：
其中n为0、1、2、3、4或5，X为NHC(O)，C(O)NH，OC(O)，C(O)O或C(O)，Y是烷基，杂烷基，环基，杂环基，芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被取代；及其任何药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向有需要的受试者施用或用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行治疗。在一些实施方式中，所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减轻受试者的SCLC或神经母细胞瘤的药物，其中所述药物选自式III的化合物：
其中X为NH或O，Y是烷基，杂烷基，环基，杂环基，芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被取代；及其任何药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述方法进一步包括向有需要的受试者施用或用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行治疗。在一些实施方式中，所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减轻受试者中SCLC或神经母细胞瘤的药物，其中所述药物选自式IV的化合物：
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减轻受试者中SCLC或神经母细胞瘤的药物的用途，其中所述药物选自式V的化合物：
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减缓受试者中SCLC或神经母细胞瘤的药物，其中所述药物选自：
本发明的不同实施方式提供了用于确定有需要的受试者中的SCLC或神经母细胞瘤的预后的检测法，其包括：从患有或怀疑患有SCLC或神经母细胞瘤的受试者中获得样品；分析样品以确定ONECUT2的表达水平；如果ONECUT2的表达相对于参考值增加，则确定受试者的预后不良。在一些实施方式中，样品是血液，血浆，尿液，组织或其组合。在一些实施方式中，样品在SCLC或神经母细胞瘤的治疗之前，期间或之后获得。在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，参考值是在没有SCLC或神经母细胞瘤的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是患有SCLC或神经母细胞瘤并且已经针对SCLC或神经母细胞瘤治疗的受试者群体中ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，参考值是受试者中ONECUT2表达的平均值或中值水平，其中样品是在较早的时间段从受试者获得的。在一些实施方式中，参考值是在患有ONECUT2过度表达SCLC或神经母细胞瘤并且已经或正在接受SCLC治疗的受试者群体中的ONECUT2表达的平均值或中值水平。在一些实施方式中，相对于参考值，ONECUT2的表达增加2倍，3倍，4倍，5倍，10倍，20倍，50倍或100倍。
本发明的不同实施方式提供了选自以下的化合物：
本发明的不同实施方式提供了选自以下的化合物：
本发明的不同实施方式提供了一种药物组合物，其包含选自以下的化合物：
本发明的不同实施方式提供了一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂并给予治疗有效量用于治疗，抑制和/或减轻受试者中SCLC或神经母细胞瘤的药物，其中所述药物选自：
本发明的一些实施方式可如以下任何编号段落所定义：
1.一种在有需要的受试者中治疗SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，并施用治疗有效量的所述药剂，以治疗在受试者中过度表达ONECUT2的SCLC或神经母细胞瘤。
2.段落1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
3.段落1的方法，其进一步包括向有需要的受试者用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行治疗。
4.段落3的方法，其中所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
5.段落1的方法，其中所述药剂的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天，10至20mg/天。kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。
6.段落1的方法，其中所述受试者是人类。
7.段落1的方法，其中向所述受试者施用所述药剂每天1–3次或每周1–7次。
8.段落1的方法，其中向所述受试者施用所述药剂1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。
9.段落4的方法，其中所述药剂和所述另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。
10.一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻过度表达ONECUT2的SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，并给予治疗有效量的所述药剂，从而在受试者中治疗，抑制和/或减轻SCLC或神经母细胞瘤，其中所述药剂选自：
11.段落10的方法，其中所述方法进一步包括对有需要的受试者用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行给药或治疗。
12.段落11的方法，其中所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
13.一种在有需要的受试者中治疗，抑制和/或减轻ONECUT2过度表达的SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，并给予治疗有效量的所述药剂，从而治疗，抑制和/或减轻受试者的SCLC或神经母细胞瘤，其中所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
14.段落13的方法，其中所述方法进一步包括向有需要的受试者用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行给药或治疗。
15.段落14的方法，其中所述另外的疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
16.一种用于在需要其的受试者中治疗，抑制和/或减轻ONECUT2过度表达的SCLC或神经母细胞瘤的方法，其包括提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，并给予治疗有效量的所述药剂，从而在受试者中治疗，抑制和/或减缓SCLC或神经母细胞瘤，其中所述药剂选自：
或其药学上可接受的盐。
17.段落16的方法，其中所述方法进一步包括向有需要的受试者用一种或多种另外的anti-SCLC或抗神经母细胞瘤疗法进行给药或治疗。
18.段落17的方法，其中所述另外的治疗选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法及其任何组合。
本发明的一些实施方式可以被定义为以下任何编号的段落：
19.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)及其任何组合。
20.段落19的方法，其中所述癌症过度表达ONECUT2。
21.段落19的方法，其中神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)各自过度表达ONECUT2。
22.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
23.段落19的方法，其中所述药剂是选自以下的化合物：
24.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
25.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
26.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
27.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
28.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
29.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
30.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
31.段落19的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
32.段落19的方法，其中所述药剂是选自式I化合物，式II化合物，式III化合物，式IV化合物和式V化合物，或其前药，异构体，二聚体，对映体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
33.段落19的方法，其中ONECUT2选自由ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合。
34.一种在有需要的受试者中治疗小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及施用治疗有效量的所述药剂，以治疗所述受试者的SCLC或神经母细胞瘤。
35.一种在有需要的受试者中治疗，抑制，减缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减缓和/或预防受试者的小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤。
36.一种在受试者中治疗，抑制，减轻，延缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤转移的方法，其包括：提供至少一种抑制ONECUT2表达或活性的药剂；以及向受试者施用治疗有效量的至少一种药剂，从而在受试者中抑制，减轻，延缓和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的转移。
37.段落16–18中任一段的方法，其还包括向所述受试者施用至少一种另外的anti-SCLC疗法或至少一种另外的抗神经母细胞瘤疗法。
38.段落37的方法，其中，所述另外的anti-SCLC治疗选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法和它们的任何组合。
39.段落37的方法，其中另外的抗神经母细胞瘤疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法和它们的任何组合。
40.段落19、34–36中任一段的方法，其中所述药剂的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天。每天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。
41.段落19、34–36中任一段的方法，其中所述受试者是人类。
42.段落19、34–36中任一段的方法，其中将所述药剂向所述受试者施用每天1–3次或每周1–7次。
43.段落19、34–36中任一段的方法，其中将所述药剂向所述受试者施用1–5天，1–5周，1–5个月或1–5年。
44.段落37的方法，其中所述药剂和所述另外的anti-SCLC疗法或所述抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。
45.段落34–36中任一段的方法，其中小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
46.段落34–36中任一段的方法，其中所述神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
47.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
48.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是选自以下的化合物：
49.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
50.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
51.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
52.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
53.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
54.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
55.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
56.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
57.段落34–36中任一段的方法，其中所述药剂是选自式I化合物，式II化合物，式III化合物，式IV化合物和式V化合物，或其前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
58.段落34–36中任一段的方法，其中，ONECUT2选自：ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应解释为限制性的。这些实施例仅是说明性的，而无意以任何方式限制本文所述的任何方面。以下实施例决非以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1
除非另有说明，所用药剂和溶剂是从商业供应商处获得的。核磁共振光谱是采用Bruker AC 300,a Bruker AV300光谱仪或Bruker AV 500光谱仪获得的。光谱以ppm(δ)表示，耦合常数J以赫兹为单位。四甲基硅烷用作质子光谱的内标。快速色谱法经常使用IscoCombiflash RfMPLC系统。所报告的质谱和LC/MS数据采用了LC/MS条件的“方法A”(MethodA)中概述的Waters Aquity系统作为默认。
HPLC条件：
方法A
色谱柱：Luna C18(2)column(250x 4.6mm,Phenomenex)
流动相A：含0.1％v/v三氟乙酸的水
流动相B：含0.1％v/v三氟乙酸的乙腈
检测：223nm
方法A梯度
| 时间(min) | 流速(mL/min) | ％A | ％B |
| 0.0 | 1.0 | 95.0 | 5.0 |
| 20.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 |
| 27.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 |
方法B
色谱柱：Luna C18(2)column(250x 4.6mm,Phenomenex)
流动相A：含0.1％v/v三氟乙酸的水
流动相B：含0.1％v/v三氟乙酸的乙腈
检测：254nm
方法B梯度
| 时间(min) | 流速(mL/min) | ％A | ％B |
| 0.0 | 1.0 | 95.0 | 5.0 |
| 20.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 |
| 27.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 |
方法C
色谱柱：Luna C18(2)column(250x 4.6mm,Phenomenex)
流动相A：含0.1％v/v三氟乙酸的水
流动相B：含0.1％v/v三氟乙酸的乙腈
检测：254nm
方法C梯度
| 时间(min) | 流速(mL/min) | ％A | ％B |
| 0.0 | 1.0 | 95.0 | 5.0 |
| 20.0 | 1.0 | 50.0 | 50.0 |
| 27.0 | 1.0 | 50.0 | 50.0 |
方法D
色谱柱：Luna C18(2)column(150x 4.6mm,Phenomenex)
流动相A：含0.1％v/v三氟乙酸的水
流动相B：含0.1％v/v三氟乙酸的乙腈
检测：254nm
方法D梯度
| 时间(min) | 流速(mL/min) | ％A | ％B |
| 0.0 | 1.0 | 90.0 | 10.0 |
| 15.0 | 1.0 | 0.0 | 100.0 |
| 20.0 | 1.0 | 0.0 | 100.0 |
LC/MS条件：
方法A(默认)
仪器：Waters Acquity,SQ检测器
色谱柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1mm x 50mm)
流动相A：含0.1％v/v甲酸的水
流动相B：含0.1％v/v甲酸的乙腈
UV检测：254nm
MS检测：ESI
方法A梯度
| 时间(min) | 流速(mL/min) | ％A | ％B |
| 0.0 | 0.5 | 98.0 | 2.0 |
| 2.25 | 0.5 | 5.0 | 95.0 |
| 3.0 | 0.5 | 5.0 | 95.0 |
方案1
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛的制备
2,3,4-三羟基苯甲醛(3.00g,19.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液用碳酸铯(31.73g,97.39mmol)和苄基溴(11.6mL,97.5mmol)处理，在氮气氛下于80℃加热16小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并用水(100mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水(100mL)，5％氯化锂水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯/庚烷)，得到2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(8.17g,99％)，为白色固体：ESI MS m/z 425[C28H24O4+H]+。
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯的制备
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(1.52g,3.58mmol)在乙酸(15mL)中的溶液用硝基甲烷(1.0mL,18mmol)和乙酸铵(149mg,1.93
mmol)处理，在氮气氛下于110℃加热2.5小时将混合物用另外的硝基甲烷(0.5mL，9mmol)处理，并在110℃加热16h。此后，将反应混合物在减压下浓缩。粗残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-50％二氯甲烷/庚烷)，得到(E)-(((4-(2-
硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(1.21g,72％)，为黄色固体：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ
8.05–7.95(m,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.31(m,15H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(s,2H),5.06(s,
2H)；ESI MS m/z 468[C29H25NO5+H]+。
2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐的制备
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(1.74g，3.72mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在冰浴中冷却并在氮气气氛下用1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(11.2mL，11.2mmol)逐滴处理。除去冰浴，并将混合物在环境温度搅拌40分钟。然后将混合物加热回流(reflux)30分钟。此后，将混合物冷却至环境温度，然后在冰浴中冷却。用水(0.4mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)小心处理混合物。混合物用四氢呋喃(10mL)稀释并搅拌30分钟。此后，通过过滤除去固体，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。减压浓缩滤液和冲洗液，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺，为浅黄色油。该油溶于甲醇(15mL)中，并在氮气氛下用～1M氯化氢的甲醇(7mL)溶液处理。混合物在减压下浓缩以提供固体残余物。残余物用乙醚研磨/超声处理，通过过滤分离，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(990mg，56％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,3H),7.50–7.29(m,15H),6.93(s,2H),5.16(s,2H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),2.95–2.85(m,2H),2.83–2.78(m,2H)；ESI MS m/z 440[C29H29NO3+H]+。
(S)-苄基(3-羟基-1-氧代-1-(((2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)氨基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸酯的制备
2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(246mg，0.517mmol)和(S)-2-((((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸(150mg，0.627mmol)在二氯甲烷(10mL)中的的悬浮液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(119mg，0.621mmol)，羟基苯并三唑(87mg，0.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)处理。混合物在氮气氛下搅拌16小时。此后，将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释；用水(25mL)，饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤；用硫酸钠干燥；过滤减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到(S)-苄基(3-羟基-1-氧代-1-((2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)氨基)丙-2-基氨基甲酸酯(195mg，57％)，为呈白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(t,J＝5.0Hz,1H),7.49–7.29(m,20H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,2H),5.11(s,2H),5.03–4.97(m,6H),4.82(t,J＝5.6Hz,1H),4.05–3.98(m,1H),3.61–3.46(m,2H),3.26–3.19(m,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H)；ESI MS m/z 661[C40H40N2O7+H]+。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-(2,3,4-三羟基苯乙基)丙酰胺的制备
(S)-苄基(3-羟基-1-氧-1-(((2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(195mg，0.295mmol)在乙酸乙酯(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。该溶液用10％钯/碳(28mg)处理，并用氮气鼓泡5分钟。向混合物中通入氢气10分钟，并在氢气氛围(气球)下搅拌16小时。此后，将反应混合物用氮气鼓泡5分钟，并在硅藻土上过滤。滤液在减压下浓缩。残余物溶解于甲醇中，并减压浓缩(3×)，并从水中冻干，得到(S)-2-氨基-3-羟基-N-(2,3,4-三羟基苯乙基)丙酰胺(74mg，98％)，为蓬松的灰白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(br s,1H),7.82(t,J＝5.7Hz,1H),6.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.20(d,J＝8.1Hz,1H),4.70(br s,1H),3.49(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),3.38–3.32(m,1H,被水峰部分遮盖),3.22–3.14(m,3H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H,被溶剂峰部分遮盖),4个可交换质子未观察到；ESI MS m/z 257[C11H16N2O5+H]+；HPLC(Method A)96.1％(AUC),tR＝5.92min。
方案2
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛的制备
2,3,4-三羟基苯甲醛(3.00g，19.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液用碳酸铯(31.73g，97.39mmol)和苄基溴(11.6mL，97.5mmol)处理，在氮气氛下于80℃加热16小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并用水(100mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水(100mL)，5％氯化锂水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯/庚烷)，得到2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(8.17g,99％)为白色固体：ESI MS m/z 425[C28H24O4+H]+。
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯的制备
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(1.52g，3.58mmol)在乙酸(15mL)中的溶液用硝基甲烷(1.0mL，18mmol)和乙酸铵(149mg，1.93mmol)处理，在氮气氛下于110℃加热2.5小时。混合物用另外的硝基甲烷(0.5mL，9mmol)处理，并在110℃加热16h。此后，将反应混合物在减压下浓缩。粗残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-50％二氯甲烷/庚烷)，得到(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基)))三(亚甲基))三苯(1.21g，72％)，为黄色固体：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.95(m,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.31(m,15H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(s,2H),5.06(s,2H)；ESIMS m/z 468[C29H25NO5+H]+。
2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐的制备
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(1.74g，3.72mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在冰浴中冷却并在氮气气氛下用1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(11.2mL，11.2mmol)逐滴处理。除去冰浴，并将混合物在环境温度搅拌40分钟。然后将混合物加热回流(reflux)30分钟。此后，将混合物冷却至环境温度，然后在冰浴中冷却。用水(0.4mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)小心处理混合物。混合物用四氢呋喃(10mL)稀释并搅拌30分钟。此后，通过过滤除去固体，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。减压浓缩滤液和冲洗液，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺，为浅黄色油。该油溶于甲醇(15mL)中，并在氮气氛下用～1M氯化氢的甲醇(7mL)溶液处理。混合物在减压下浓缩以提供固体残余物。残余物用乙醚研磨/超声处理，通过过滤分离，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(990mg，56％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,3H),7.50–7.29(m,15H),6.93(s,2H),5.16(s,2H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),2.95–2.85(m,2H),2.83–2.78(m,2H)；ESI MS m/z 440[C29H29NO3+H]+。
N1-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)哌啶-1,2-二二甲酰胺的制备
将2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(250mg，0.525mmol)，哌啶-2-甲酰胺(90mg，0.70mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在氮气气氛下冷却至–10℃(冰/甲醇浴)。一次加入三光气(triphosgene)(105mg，0.354mmol)，并将混合物在–10℃到室温搅拌2.5h。此后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％柠檬酸，水和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到N1-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)哌啶-1,2-二甲酰胺(130mg,42％)：ESI MS m/z594[C36H39N3O5+H]+。
N1-(2,3,4-三羟基苯乙基)哌啶-1,2-二二甲酰胺的制备
N1-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)哌啶-1,2-二二甲酰胺(355mg，0.599mmol)和钯(10％碳，200mg)在甲醇(20mL)中的混合物在室温在氢气球囊压力下搅拌3小时。此后，将反应混合物用氮气吹扫并经硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩。残留物经柱色谱纯化(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)，从水中冷冻干燥，得到N1-(2,3,4-三羟基苯乙基)哌啶-1,2-二苯甲酰胺(99mg,51％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.09(s,1H),6.95(s,1H),6.48(t,J＝5.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.19(d,J＝8.2Hz,1H),4.63(d,J＝3.8Hz,1H),3.69(d,J＝12.2Hz,1H),3.17–3.02(m,2H),3.02–2.90(m,1H),2.56(t,J＝8.0Hz,2H),2.06(d,J＝12.6Hz,1H),1.59–1.20(m,5H)；ESI MS m/z324[C15H21N3O5+H]+；HPLC(Method B)95.0％(AUC),tR＝8.95min。
方案3
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛的制备
2,3,4-三羟基苯甲醛(3.00g，19.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液用碳酸铯(31.73g，97.39mmol)和苄基溴(11.6mL，97.5mmol)处理，在氮气氛下于80℃加热16小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并用水(100mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水(100mL)，5％氯化锂水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯/庚烷)，得到2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(8.17g,99％)为白色固体：ESI MS m/z 425[C28H24O4+H]+。
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯的制备
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(1.52g，3.58mmol)在乙酸(15mL)中的溶液用硝基甲烷(1.0mL，18mmol)和乙酸铵(149mg，1.93mmol)处理，在氮气氛下于110℃加热2.5小时。混合物用另外的硝基甲烷(0.5mL，9mmol)处理，并在110℃加热16h。此后，反应混合物在减压下浓缩。粗残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-50％二氯甲烷/庚烷)，得到(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基)))三(亚甲基))三苯(1.21g，72％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.95(m,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.31(m,15H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(s,2H),5.06(s,2H)；ESI MS m/z 468[C29H25NO5+H]+。
2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐的制备
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(1.74g，3.72mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在冰浴中冷却并在氮气气氛下用1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(11.2mL，11.2mmol)逐滴处理。除去冰浴，并将混合物在环境温度下搅拌40分钟。然后将混合物加热回流(reflux)30分钟。此后，混合物冷却至环境温度，然后在冰浴中冷却。用水(0.4mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)小心处理混合物。混合物用四氢呋喃(10mL)稀释并搅拌30分钟。此后，通过过滤除去固体，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。减压浓缩滤液和冲洗液，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺，为浅黄色油。该油溶于甲醇(15mL)中，并在氮气氛下用～1M氯化氢的甲醇(7mL)溶液处理。混合物在减压下浓缩以提供固体残余物。残余物用乙醚研磨/超声处理，通过过滤分离，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(990mg,56％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,3H),7.50–7.29(m,15H),6.93(s,2H),5.16(s,2H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),2.95–2.85(m,2H),2.83–2.78(m,2H)；ESI MS m/z 440[C29H29NO3+H]+。
6-氧代-N-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺的制备
2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(461mg，0.968mmol)和6-氧哌啶-3-羧酸(166mg，1.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液用(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(442mg，1.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.56mL，3.2mmol)处理。混合物在氮气氛下搅拌16小时。此后，反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释；用二氯甲烷稀释。用10％柠檬酸(25mL)，饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤；用硫酸钠干燥；过滤减压浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到6-氧代-N-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺(430mg,79％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝5.7Hz,1H),7.50–7.29(m,16H),6.91–6.86(m,2H),5.13(s,2H),5.00(s,2H),4.99(s,2H),3.24–3.14(m,4H),2.65(t,J＝7.2Hz,2H),2.49–2.43(m,1H,partially obscured by solvent peak),2.16–2.09(m,2H),1.84–1.70(m,2H)；ESI MS m/z 565[C35H36N2O5+H]+。
6-氧代-N-(2,3,4-三羟基苯乙基)哌啶-3-羧酰胺的制备
将6-氧代-N-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)哌啶-3-甲酰胺(428mg，0.758mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。用10％钯/碳(63mg)处理溶液，并用氮气鼓泡5分钟。向混合物中通入氢气10分钟，并在氢气氛围(气球)下搅拌16小时。此后，反应混合物用氮气鼓泡5分钟，并在硅藻土上过滤。滤液在减压下浓缩。残留物经柱色谱纯化(硅胶，1-10％甲醇/二氯甲烷)，从乙腈/水中冷冻干燥，得到6-氧代-N-(2,3,4-三羟基苯乙基)哌啶-3-甲酰胺(110mg,49％)，为蓬松的白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.16(s,2H),7.93(t,J＝5.4Hz,1H),7.42(br s,1H),6.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(d,J＝8.1Hz,1H),3.18–3.13(m,4H),2.56–2.45(m,3H,部分被溶剂峰遮盖),2.22–2.05(m,2H),1.88–1.68(m,2H)；ESI MS m/z 295[C14H18N2O5+H]+；HPLC(Method B)96.6％(AUC),tR＝7.50min。
方案4
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛的制备
2,3,4-三羟基苯甲醛(3.00g，19.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液用碳酸铯(31.73g，97.39mmol)和苄基溴(11.6mL，97.5mmol)处理，在氮气氛下于80℃加热16小时。此后，反应混合物冷却至室温，并用水(100mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用水(100mL)，5％氯化锂水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。粗残留物通过柱色谱纯化(硅胶，0-30％乙酸乙酯/庚烷)，得到2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(8.17g,99％)，为白色固体：ESI MS m/z 425[C28H24O4+H]+。
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯的制备
2,3,4-三(苄氧基)苯甲醛(1.52g，3.58mmol)在乙酸(15mL)中的溶液用硝基甲烷(1.0mL，18mmol)和乙酸铵(149mg，1.93mmol)处理，在氮气氛下于110℃加热2.5小时。混合物用另外的硝基甲烷(0.5mL，9mmol)处理，并在110℃加热16h。此后，反应混合物在减压下浓缩。粗残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-50％二氯甲烷/庚烷)，得到(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基)))三(亚甲基))三苯(1.21g，72％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.95(m,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.52–7.31(m,15H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),5.27(s,2H),5.12(s,2H),5.06(s,2H)；ESI MS m/z 468[C29H25NO5+H]+。
2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐的制备
(E)-(((4-(2-硝基乙烯基)苯-1,2,3-三基)三(氧基))三(亚甲基))三苯(1.74g，3.72mmol)在四氢呋喃(40m)中的溶液在冰浴中冷却并在氮气气氛下用1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(11.2mL，11.2mmol)逐滴处理。除去冰浴，并将混合物在环境温度下搅拌40分钟。然后将混合物加热回流(reflux)30分钟。此后，混合物冷却至环境温度，然后在冰浴中冷却。用水(0.4mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(1.2mL)小心处理混合物。混合物用四氢呋喃(10mL)稀释并搅拌30分钟。此后，通过过滤除去固体，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。减压浓缩滤液和冲洗液，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺，为浅黄色油。该油溶于甲醇(15mL)中，并在氮气氛下用～1M氯化氢的甲醇(7mL)溶液处理。混合物在减压下浓缩以提供固体残余物。残余物用乙醚研磨/超声处理，通过过滤分离，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(990mg，56％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(br s,3H),7.50–7.29(m,15H),6.93(s,2H),5.16(s,2H),5.02(s,2H),5.01(s,2H),2.95–2.85(m,2H),2.83–2.78(m,2H)；ESI MS m/z 440[C29H29NO3+H]+。
3-乙酰氨基-N-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)丙酰胺的制备
将2-(2,3,4-三(苄氧基)苯基)乙胺盐酸盐(289mg，0.607mmol)和3-乙酰氨基丙酸(96mg，0.73mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬浮液用(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]3-氧化六氟磷酸吡啶鎓)(278mg，0.731mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.0毫摩尔)处理。混合物在氮气氛下搅拌16小时。此后，反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释；用二氯甲烷稀释。用10％柠檬酸(25mL)，饱和碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤；用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。粗残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到3-乙酰氨基-N-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)丙酰胺(193mg，58％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(t,J＝5.7Hz,1H),7.84(t,J＝5.7Hz,1H),7.50–7.29(m,15H),6.89(s,2H),5.13(s,2H),5.00(s,2H),4.99(s,2H),3.21–3.16(m,4H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.19(t,J＝7.1Hz,2H),1.76(s,3H)；ESI MS m/z 553[C34H36N2O5+H]+。
3-乙酰氨基-N-(2,3,4-三羟基苯乙基)丙酰胺的制备
将3-乙酰氨基-N-(2,3,4-三(苄氧基)苯乙基)丙酰胺(190mg，0.344mmol)在乙酸乙酯(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。该溶液用10％钯/碳(27mg)处理，并用氮气鼓泡5分钟。向混合物中通入氢气10分钟，并在氢气氛围(气球)下搅拌16小时。此后，反应混合物用氮气鼓泡5分钟，并在硅藻土上过滤。滤液在减压下浓缩。残留物通过柱色谱纯化(硅胶，1-10％甲醇/二氯甲烷)，从水中冷冻干燥，得到3-乙酰氨基-N-(2,3,4-三羟基苯乙基)丙酰胺(59mg，61％)，为白色蓬松固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.16(s,2H),7.87–7.82(m,2H),6.31(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(d,J＝8.1Hz,1H),3.23–3.11(m,4H),2.56–2.50(m,2H,被溶剂峰部分遮盖),2.19(t,J＝6.9Hz,2H),1.77(s,3H)；ESI MS m/z 283[C13H18N2O5+H]+；HPLC(Method B)96.6％(AUC),tR＝7.50min。
方案5
2-(2-(2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰氨基)乙酸甲酯的制备
将2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酸(500mg，2.21mmol)，盐酸甘氨酸(277mg，2.21mmol)和二异丙基乙胺(686mg，5.30mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液在冰浴中冷却，并用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(636mg，3.32mmol)处理。混合物在室温搅拌4小时。此后，反应混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机物用2N盐酸(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩得到2-(2-(2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰氨基)乙酸甲酯(392mg，59％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(br s,1H),4.00(d,J＝5.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),3.55(s,2H)。
2-(2-(2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰胺基)乙酸的制备
2-(2-(2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰氨基)乙酸甲酯(392mg，1.32mmol)，氢氧化锂(126mg，5.27mmol)，四氢呋喃(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)合并，并在室温下搅拌2h。此后，反应混合物减压浓缩，并将残余物用2N盐酸酸化至pH2。得到的悬浮液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-(2-(2-，2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰胺基)乙酸(375mg，100％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(br s,1H),4.03(d,J＝5.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.56(s,2H),CO2H质子未观察到。
2-(2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰氨基)乙酸的制备
将2-(2-(2-(2,3,4-三甲氧基苯基)乙酰胺基)乙酸(375mg，1.32mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液在冰浴中冷却，并用在二氯甲烷中的1.0M三溴化硼(6.62mL，6.62mmol)溶液逐滴处理。添加完成后，混合物在0℃下搅拌4分钟，并缓慢加入水(20mL)。得到的悬浮液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到2-(2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺基)乙酸(321mg，100％)，为白色固体：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(m,2H),3.38(m,2H),5个可交换质子未观察到。
N-(苄氧基)-2-(2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺基)乙酰胺的制备
2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺基)乙酸(300mg,1.24mmol)，苄基羟胺盐酸盐(397mg，2.49mmol)和二异丙基乙胺(322mg，2.49mmol)在N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(477mg，2.49mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(336mg，2.49mmol)处理，并且混合物在室温搅拌。温度16小时。此后，反应混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物通过反相柱色谱法纯化(50g C18柱，10-100％乙腈/水)，得到N-(苄氧基)-2-(2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺基)乙酰胺(170毫克，39％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.45–7.35(m,5H),6.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(d,J＝8.1Hz,1H),4.84(s,2H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),5个可交换质子未观察到；ESI MS m/z 345[C17H18N2O6–H]–。
N-羟基-2-(2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺基)乙酰胺的制备
将N-(苄氧基)-2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺基)乙酰胺(170mg，0.491mmol)在乙醇(5mL)中的溶液吹入氮气30分钟。该溶液用5％钯碳(100mg)处理，并用氢气鼓泡5分钟。混合物在氢气氛下搅拌2小时。此后，反应混合物通入氮气5分钟，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残余物通过反相柱色谱法纯化(50g C18柱，2-100％乙腈/水)，得到N-羟基-2-(2-(2,3,4-三羟基苯基)乙酰胺)乙酰胺(55mg，43％)，为灰白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(br s,1H),9.02(br s,1H),8.83(br s,1H),8.78(br s,1H),8.14(m,2H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝8.4Hz,1H),3.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.35(s,2H)；ESI MS m/z 257[C10H12N2O6+H]+；HPLC(Method C)96.5％(AUC),tR＝5.18min。
方案6
(S)-苄基(1-((2-(1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
2-(1H-吲唑-3-基)乙胺(240mg，1.49mmol)，(S)-3-(苄氧基)-2-((((苄氧基)羰基)氨基)丙酸(981mg，2.98mmol)和二异丙基乙胺(578mg，4.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液冷却至–10℃，并用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.70g，4.47mmol)处理。混合物在–10℃下搅拌1h。此后，反应混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤；减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(40g硅胶柱，0-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到(S)-苄基(1-(((2-(1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(535mg，75％)，为白色固体：ESI MS m/z 473[C27H28N4O4+H]+。
(S)-N-(2-(1H-吲唑-3-基)乙基)-2-氨基-3-羟基丙酰胺盐酸盐的制备
(S)-苄基(1-(((2-(1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-3-(苄氧基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯(300mg，0.887mmol和乙酸(1mL)在乙醇(20mL)中的溶液用氮气鼓泡30分钟。该溶液用5％钯碳(100mg)处理，并用氢气鼓泡5分钟。混合物在氢气氛下搅拌2小时。此后，反应混合物通入氮气5分钟，并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，残余物通过反相柱色谱法纯化(50gC18柱，2-100％乙腈/水)。所得固体用1.5M氯化氢的甲醇溶液(2mL)处理，并减压浓缩，得到(S)-N-(2-(1H-吲唑-3-基)乙基)-2-氨基-3-羟基丙酰胺盐酸盐(71mg，28％)，为呈白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.78(br s,1H),8.59(t,J＝5.7Hz,1H),8.14(br s,3H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,1H),3.75–3.44(m,5H),3.08(t,J＝6.9Hz,2H),OH质子未观察到；ESI MS m/z 249[C12H16N4O2+H]+；HPLC(MethodB)96.5％(AUC),tR＝5.18min。
方案7
(1-(2-羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
2-羟基苯甲酸(640mg，4.63mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.4mL，8.1mmol)，羟基苯并三唑(938mg，6.95)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(997mg，5.79mmol)处理，在氮气氛下搅拌16h。然后，反应混合物用乙酸乙酯(125mL)稀释，用饱和食盐水洗涤用碳酸氢钠(50mL)和盐水(25mL)干燥，用硫酸钠干燥，倾析，然后减压浓缩，粗残余物用柱色谱法纯化(硅胶，5-30％乙酸乙酯/己烷)，得到叔酸(1-(2-羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸丁酯(800mg，59％)，为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.62(d,J＝6.3Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),6.91–6.83(m,2H),4.58(br s,1H),4.33–4.21(m,3H),3.92(br s,1H),1.39(s,9H)；ESI MS m/z 293[C15H20N2O4+H]+。
(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)(2-羟苯基)甲酮盐酸盐的制备
(1-(2-羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.73mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液在冰浴中冷却，并用三氟乙酸(15mL)处理。除去冰浴，并将混合物在环境温度下在氮气氛下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩。残余物用～1.2M的氯化氢的甲醇溶液(25mL)处理，并减压浓缩。第二次重复氯化氢处理，得到(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)(2-羟苯基)甲酮盐酸盐(679mg，定量)，为白色粘稠固体：ESI MS m/z 193[C10H12N2O2+H]+。
(S)-苄基(3-羟基-1-((1-(2-(羟基苯甲酰基))氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备
(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)(2-羟苯基)甲酮盐酸盐(315mg，1.38mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液在冰浴中冷却，并用N,N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.30mL，1.7mmol)，羟基苯并三唑(232mg，1.72mmol)和(S)-2-((((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸(413mg，1.72mmol))处理。除去冰浴，并将混合物在氮气氛下搅拌16小时。此后，反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，倾析，并在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-75％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到(S)-苄基(3-羟基-1-(((1-(2-羟基苯甲酰基))氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(200mg，35％)，为白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.63(d,J＝6.5Hz,1H),7.40–7.30(m,6H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),5.07–5.00(m,2H),4.86(t,J＝5.5Hz,1H),4.63–4.53(m,2H),4.33–4.23(m,2H),4.04–3.98(m,2H),3.61–3.54(s,2H),1个可交换质子未观察到；ESIMS m/z 414[C21H23N3O6+H]+。
(S)-2-氨基-3-羟基-N-(1-(2-羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酰胺的制备
(S)-苄基(3-羟基-1-(((1-(2-(羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸酯(183mg，0.443mmol)在甲醇(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液用氮气冲洗，并用10％钯/碳(50mg)处理。用氢气冲洗反应容器，并将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌16小时。此后，反应混合物在硅藻土上过滤。滤液在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-100％[90:9:1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]/二氯甲烷)，从乙腈/水中冷冻干燥，得到(S)-2-氨基-3-羟基-N-(1-(2-(羟基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)丙酰胺(96mg，78％)，为蓬松的白色固体：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.79(br s,1H),8.53(s,1H),7.41–7.35(m,2H),6.91–6.84(m,2H),4.71–4.55(m,3H),4.28(br s,2H),4.00(br s,1H),3.47–3.40(m,2H),3.19(t,J＝5.0Hz,1H),1.75(br s,2H)；ESI MS m/z 280[C13H17N3O4+H]+；HPLC(Method D)>99％(AUC),tR＝6.08min。
方案8
1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的制备
N-Boc-甘氨酸(2.30g，13.1mmol)和吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(2.00g，12.1mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混合物在室温下用N,N-二异丙基乙胺(4.25mL，24.4mmol)接着是(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐)(5.00g，13.1mmol)处理。混合物在室温搅拌18小时。此后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用水，饱和氯化铵，饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗的1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(3.9g)，其用于下一步而不经纯化：ESI MS m/z 287[C13H22N2O5+H]+。
(2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
粗制的1-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(3.9g)溶于四氢呋喃(5mL)中，并用氢氧化铵(28-30％，100mL)处理。混合物在密封的反应器中在50℃下搅拌18小时。然后，反应混合物浓缩至干，得到(2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g)，其用于下一步而不经纯化：ESI MS m/z 272[C12H21N3O4+H]+。
1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的制备
粗制的2-(2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g)的乙酸乙酯(12mL)溶液用在1,4-二恶烷(1,4-dioxane)(10mL)中的4M氯化氢溶液处理。在室温下搅拌1.5h。此后，添加庚烷(10mL)，获得沉淀物，其通过过滤收集，得到1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(2.5g)：ESI MS m/z 172[C7H13N3O2+H]+。
制备苄基((2S)-1-(((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯
粗制的1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(2.5g)和N-Cbz-L-丝氨酸(1.5g，6.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中的混合物在室温下用N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)接着用(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(5.00g，13.1mmol)处理。混合物在室温搅拌18小时。此后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用0.5N盐酸洗涤。用乙酸乙酯将水层再萃取三次，并将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过反相柱色谱法纯化(50g C18柱，3-60％乙腈/水)，得到苄基((2S)-1-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(80mg，6％整个四步)：ESI MS m/z 393[C18H24N4O6+H]+。
1-(2-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺基)乙酰基]吡咯烷-2-羧酰胺的制备
苄基((2S)-1-((2-(2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸酯(135mg，0.344mmol)和钯(碳上的10％，80mg)在甲醇(12mL)中的混合物在氢气(气球压力)下搅拌2小时。此后，用氮气吹扫反应混合物，并通过过滤除去催化剂。浓缩滤液，并将残余物溶于水中并冷冻干燥，得到1-(2-(((S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(82mg，92％)，为白色固体的非对映异构体混合物：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.59(s,0.3H),7.28(s,0.7H),7.21(s,0.3H),6.95(s,0.7H),4.77(broad s,1H),4.32(dd,J＝8.4,2.4Hz,0.3H),4.23–4.16(m,0.7H),3.99–3.83(m,1.7H)3.61–3.37(m,4.3H),3.27–3.13(m,1H),2.25–1.66(m,6H)；ESI MS m/z 259[C10H18N4O4+H]+。
方案9
1-(2-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮的制备
在1-(2-(苄氧基)苯基)乙酮(3.00g，13.3mmol)的二乙醚(100mL)溶液中逐滴加入溴(0.7mL，13.7mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。此后，混合物用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到1-(2-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮(3.80g，94％)：ESI MS m/z 305[C15H13BrO2+H]+。
2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯的(S)-2-(2-(苄氧基)苯基)-2-氧乙基的制备
1-(2-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮(1.80g，5.90mmol)，(S)-2-((((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸(1.60g，6.69)以及在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的碳酸铯(1.40g，4.30mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。此后，混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸，水，5％氯化锂和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(80g硅胶，0-100％乙酸乙酯/庚烷)，得到(S)-2-(2-(苄氧基)苯基)-2-氧代乙基2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(2.04g，75％)：ESI MS m/z 464[C26H25NO7+H]+。
(R)-苄基(1-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯的制备
(S)-2-(2-(苄氧基)苯基)-2-氧乙基2-((((苄氧基)羰基)氨基)-3-羟基丙酸酯(1.95g，4.21mmol)以及在甲苯(toluene)(100mL)中的乙酸铵(2.20g，28.6mmol)在装有Dean-Stark分离器的烧瓶中搅拌回流(reflux)10小时。此后，混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(120g硅胶，0-8％甲醇/二氯甲烷)，得到(R)-苄基(1-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯(0.89g，48％)：ESI MS m/z 444[C26H25N3O4+H]+。
(R)-2-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-1H-咪唑-5-基)苯酚盐酸盐的制备
(R)-苄基(1-(5-(2-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-羟乙基)氨基甲酸酯(440mg，0.99mmol)和钯(将在甲醇(16mL)中的10％的碳(120mg)在氢气球囊压力下搅拌5小时。此后，反应混合物用氮气吹扫，通过过滤除去催化剂，并将滤液浓缩至干，得到作为游离碱的产物(200mg，92％)。一部分材料(105mg)溶解在甲醇(2mL)中，并用1.25M氯化氢的甲醇溶液(1mL)处理。溶液浓缩至干，并将残余物溶于水中并冷冻干燥，得到(R)-2-(2-(1-氨基-2-羟乙基)-1H-咪唑-5-基)苯酚盐酸盐，为灰白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(broad s,3H),7.97(s,1H),7.84(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝7.5Hz,1H),4.87–4.72(m,1H),4.07–3.94(m,2H),3个可交换质子未观察到；ESI MS m/z 220[C11H13N3O2+H]+；HPLC(Method B)>99％(AUC),tR＝8.01min。
实施例2
制备化合物CSRM617的其他衍生物。化合物CSRM617的这些其他衍生物进行了研究，以评估OC2化学类似物的特异性以及抑制该蛋白质和/或基因作用的有效性。我们进行的各种研究包括使用UCLA分子共享筛选资源(MSSR)进行计算机和高通量筛选，然后使用同源性建模进行优化。
如方案10中所示，在一些实施方式中，我们制备和测试化合物122的几种类似物，其中2,3,4-三羟基苯基单元被其他取代的苯基单元取代，其中取代基包括但不限于F，Cl，OMe，OH和/或其组合中的一种或多种。在方案1的不同实施方式中，苯乙胺(2)与保护的丝氨酸(3)反应，在脱保护后得到所需的酰胺(4)。我们测试了不同实施方式的酰胺(4)以抑制ONECUT2的表达或活性。生物活性和选择性的测试包括生长抑制测定，基因表达谱和SPR。
方案10
其中，R＝独自的一个或多个氢或任选取代的取代基。
如方案11中所示，在一些实施方式中，我们制备和测试基于苯乙胺(2)的各种其他化合物。在方案11的不同实施方式中，苯乙胺(2)与各种羧酸反应，以在脱保护后得到所需的酰胺(5)。我们测试了不同实施方式的酰胺(5)以抑制ONECUT2的表达或活性。生物活性和选择性的测试包括生长抑制测定，基因表达谱和SPR。
方案11
其中，R”＝独自的一个或多个氢或任选取代的取代基；R1＝氢或任选取代的取代基。
如方案12中所示，在一些实施方式中，我们制备和测试了具有酰胺(6)结构的各种化合物。我们测试了不同实施方式的酰胺(6)以抑制ONECUT2的表达或活性。生物活性和选择性的测试包括生长抑制测定，基因表达谱和SPR。
方案12
其中，R”’＝独自的一个或多个氢或任选取代的取代基；R2＝氢或任选取代的取代基；X＝NHC(O),C(O)NH,OC(O),C(O)O,C(O)或CH＝N。
如方案13中所示，在一些实施方式中，我们制备和测试了具有酰胺(7)结构的各种化合物。我们测试了不同实施方式的酰胺(7)以抑制ONECUT2的表达或活性。生物活性和选择性的测试包括生长抑制测定，基因表达谱和SPR。
方案13
其中，R3＝氢或任选取代的取代基；R4＝氢或任选取代的取代基；Y＝O或S。
如方案14所示，我们制备了经过LC/MS鉴定的二聚体(8)。在一些实施方式中，我们测试了具有二聚体(Dimer)(8)结构的化合物。我们测试多种实施方式的二聚体(8)以抑制ONECUT2的表达或活性。生物活性和选择性的测试包括生长抑制测定，基因表达谱和SPR。
方案14
(注：tautomerization＝互变异构；exact mass＝精准质量；molecular weight＝分子量)
实施例3
化合物CSRM617是根据已知方法制备
实施例4
图1显示ONECUT2 RNA表达在小细胞肺癌(SCLC)和神经母细胞瘤细胞系中最高。图2描述相对于正常肺或其他肺肿瘤，SCLC临床样品中ONECUT2表达最高。图3描述ONECUT2和ASCL1mRNA表达在SCLC组群中正相关。图4描述ONECUT2与ASCL1启动子结合。在22Rv1细胞中ChIPseq数据的基因组浏览器视图，显示OC2与ASCL1基因启动子的结合。图5描述ONECUT2激活ASCL1基因表达。图6显示ONECUT2调节ASCL1靶基因。
三种不同的SCLC分子亚型已经通过转录因子ASCL1和NEUROD1的差异表达进行定义。最常见的亚型称为“典型的”，由ASCL1的高表达定义。在体内，SCCL小鼠模型中的肿瘤形成需要ASCL1，而不是NEUROD1。ASCL1调节致癌基因，包括RET，MYCL1和SOX2。ASCL1还调节NOTCH途径中的多个基因，包括DLL3和DLL1。
相对于任何其他癌细胞系或肺肿瘤，SC2中的OC2表达最高。我们发现ASCL1和OC2在人类SCLC中显著正相关。我们的结果还表明，OC2通过直接与ACL1启动子结合而成为ASCL1表达的正调节剂。当我们操纵OC2水平时，我们也有证据表明对ASCL1目标基因(如DLL3，DLL1或RET)产生了干扰。
OC2直接位于ASCL1的上游，并在人SCLC中与ASCL1协调表达。我们已经表明，可以用抑制小鼠转移的小分子抑制OC2。因此，抑制OC2提供了一种新颖的策略来抑制主要SCLC亚型中已证实的SCLC癌基因。
上面描述的各种方法和技术提供了实施本发明的多种方式。当然，应当理解，根据本文所述的任何特定实施方式，不一定可以实现所描述的所有目的或优点。因此，例如，本领域技术人员将认识到，能够以实现或优化本文所教导的一个优点或一组优点的方式应用所述方法，而不必实现本文所教导或建议的其他目的或优点。本文提到了多种替代方案。应当理解，一些实施方式具体包括一个，另一个或几个特征，而另有些实施方式具体排除一个，另一个或几个特征，而还有些实施方式通过具体包括一个，另一个或几个有利特征来减弱特定特征。
此外，技术人员将认识到来自不同实施方式的各种特征的适用性。类似地，本领域普通技术人员能够以各种组合采用上述的各种元素，特征和步骤以及每个此类元素，特征或步骤的其他已知等效体，以根据本文所述的原理应用所述方法。在不同的实施方式中，各种元素，特征和步骤中的一些可被特别地包括，而其他一些可被特别地排除。
尽管本申请已经在某些实施方式和实施例的情形中进行了公开，但是本领域技术人员应当理解，本申请的实施方式可超出具体公开的实施方式的范围并扩展到其他替代实施方式和/或用途及其变通和等价体。
本文描述了本申请的不同实施方式，包括发明人已知的用于实施本申请发明的最佳模式。通过阅读前述说明，那些实施方式的变化对本领域普通技术人员将变得明显。可以预期，熟练的技术人员可以适当地采用这样的变型，并且能够以与本文具体描述不同的方式来实施本申请的发明。因此，本申请的许多实施方式包括所附权利要求书记载内容的相应法律允许的所有修改和等同体。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本申请涵盖上述元素在其所有可能的变化中的任何组合。
本文通过引用整体纳入本文引述的所有专利，专利申请，专利申请公告及其他材料，例如文章，书籍，规范，出版物，文件，物件等，出于所有目的，但排除与上述被引述材料相关但与本文不一致或相冲突的或者可能对现在或以后与本文相关权利要求请求保护范围有限制影响的任何审查文件历史记录。举例来说，如果任何所纳入文献或材料所含相关术语的描述，定义和/或使用与本文存在任何矛盾或冲突，则所述术语的描述，定义和/或使用均以本文为准。
应当理解的是，本文公开的本申请的实施方式是本申请的实施方式的原理的说明。可以采用的其他修改方案可以被包括在本申请的范围内。因此，通过示例而非限制的方式，可以根据本文的教导来利用本申请的实施方式的替代配置或方案。从而，本申请的实施方式并不限于那些被细致描述的内容。
在以上的详细描述中提供了本发明的不同实施方式。尽管提供了对上述实施方式的直接描述和示出，但是应当理解，本领域技术人员可以想到对这里描述和示出的特定实施方式的修改和/或变更。本发明包括落入本发明内容范围内的任何这样的修改或变更。除非特别指出，发明人的意图是，本说明书和权利要求书中的术语及表述被赋予对于本领域普通技术人员来说的通常和习惯的含义。
上述在提交申请时申请人已知的本发明的不同实施方式是为了说明和描述。本说明书不旨在是详尽的，也不旨在将本发明限制于所公开的具体形式，并且，根据本文公开的内容，许多修改和变化是可能的。所描述的实施方式用于解释本发明的原理及其实际应用，并且使本领域的其他技术人员能够在一些实施方式中以适于预期的特定用途的各种修改对本发明进行实施。因此，应当理解，本发明不限于公开的用于本发明实施的特定实施方式。
虽然已经示出和描述了本发明的特定实施方式，但是本领域技术人员应当能够理解，基于本文的教导，可以在不脱离本发明及其更广泛的方面和范围的情况下进行改变和修改。因此，所附权利要求书的范围包括在本发明的实质和范围内的所有这些改变和修改。
Claims (40)
1.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的至少一种抑制ONECUT2的表达或活性的药剂，从而治疗所述受试者的癌症，其中所述癌症选自神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)，及其任何组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症过度表达ONECUT2。
3.根据权利要求1的方法，其中神经母细胞瘤，小细胞肺癌(SCLC)，大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，大细胞癌(LCC)，鳞状细胞癌(SqCC)，腺癌(AC)各自分别过度表达ONECUT2。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药剂是选自以下的化合物：
6.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
7.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
8.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
9.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
11.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
13.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
14.根据权利要求1的方法，其中所述药剂是选自式I化合物，式II化合物，式III化合物，式IV化合物和式V化合物，或其前药，异构体，二聚体，对映体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，ONECUT2选自ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合。
16.一种在有需要的受试者中治疗小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及给予治疗有效量的所述药剂，以治疗受试者的SCLC或神经母细胞瘤。
17.一种在有需要的受试者中治疗，抑制，减轻和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤的方法，其包括：提供抑制ONECUT2的表达或活性的药剂；以及施用治疗有效量的所述药剂，以治疗，抑制，减轻和/或预防受试者的小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤。
18.一种在受试者中治疗，抑制，减轻和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤转移的方法，其包括：提供抑制ONECUT2表达或活性的至少一种药剂；向受试者施用治疗有效量的至少一种所述药剂，从而在受试者中治疗，抑制，减轻和/或预防小细胞肺癌(SCLC)或神经母细胞瘤转移。
19.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用至少一种另外的anti-SCLC疗法或至少一种另外的抗神经母细胞瘤疗法。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述另外的anti-SCLC疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法和它们的任何组合。
21.根据权利要求19的方法，其中所述另外的抗神经母细胞瘤疗法选自手术，化学疗法，放射疗法，热疗法，免疫疗法，激素疗法，激光疗法，生物疗法，抗血管生成疗法，光动力疗法和它们的任何组合。
22.根据权利要求1、16-18中任一项的方法，其中所述药剂的治疗有效量为约0.1至0.5mg/kg/天，0.5至5mg/kg/天，5至10mg/kg/天。每天，10至20mg/kg/天，20至50mg/kg/天，50至100mg/kg/天，100至200mg/kg/天，200至300mg/kg/天，300至400mg/kg/天，400至500mg/kg/天，500至600mg/kg/天，600至700mg/kg/天，700至800mg/kg/天，800至900mg/kg/天或900至1000mg/kg/天。
23.根据权利要求1、16-18任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
24.根据权利要求1、16-18任一项所述的方法，其中，向受试者施用所述药剂每天1-3次或每周1-7次。
25.根据权利要求1、16-18任一项所述的方法，其中，向受试者施用所述药剂1-5天，1-5周，1-5个月或1-5年。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述药剂和所述另外的anti-SCLC疗法或另外的抗神经母细胞瘤疗法是依次或同时施用的。
27.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中所述小细胞肺癌(SCLC)过度表达ONECUT2。
28.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中所述神经母细胞瘤过度表达ONECUT2。
29.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物CSRM617：
30.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中所述药剂是选自以下的化合物：
31.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
32.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
33.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
34.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
35.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
36.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中所述药剂是具有以下结构的化合物：
37.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
38.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是具有以下结构的化合物：
39.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，所述药剂是选自式I的化合物，式II的化合物，式III的化合物，式IV的化合物和式V化合物，或其前药，异构体，二聚体，对映异构体，衍生物；或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中，ONECUT2选自ONECUT2基因，ONECUT2蛋白及其任何组合。
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