JP7293194B2 - 癌治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月22日に出願され、その全体が参照として本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第62/548,879号の、米国特許法第119条(e)に基づく利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所から授与された助成金番号DK087806およびCA143777、ならびに国防総省から授与された助成金番号W81XWH-14-1-0152およびW81XWH-16-1-0567の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Rは独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Rは独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’は、独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’’は、独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Rは、独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、Rは、独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’は、独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’’は、独立して、1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体におけるSCLCの治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延(転移を遅らせる)および/または転移の防止のための方法が、本明細書中で提供される。一実施形態では、SCLCを有する被験体は、ONECUT2を過剰発現する。方法は、ONECUT2の発現または機能を抑制する薬剤の治療有効量を、それを必要とする被験体に投与して、被験体のSCLCの治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ONECUT2の発現または機能を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して、被験体のSCLCの治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止を行うことを含む。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の小細胞肺癌(SCLC)の治療、抑制および/または重症度の軽減の方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および治療有効量の薬剤を被験体に投与して被験体の小細胞肺癌(SCLC)の治療、抑制、および/または重症度の軽減を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌(SCLC)を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を小細胞肺癌(SCLC)と診断すること、および被験体に治療を投与して、小細胞肺癌(SCLC)を治療することを含み、治療がONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌(SCLC)を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌(SCLC)を治療することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌(SCLC)を抑制する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌(SCLC)を抑制することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌(SCLC)の重症度を軽減する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌(SCLC)の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌(SCLC)の予防を促進する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌(SCLC)の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の小細胞肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌(SCLC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および薬剤の治療有効量を被験体に投与して、被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を神経芽細胞腫と診断すること、および被験体に治療を投与して、神経芽細胞腫を治療することを含み、治療が、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を治療することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫を抑制する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫を抑制することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫の予防を促進する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の重症度を軽減することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の神経芽細胞腫)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を大細胞神経内分泌癌(LCNEC)と診断すること、および被験体に治療を投与して、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)を治療することを含み、治療が、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)を治療することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞神経内分泌癌(LCNEC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の大細胞癌(LCC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体にその薬剤の治療有効量を投与して、被験体の大細胞癌(LCC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌(LCC)を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を大細胞癌(LCC)と診断すること、および被験体に治療を投与して、大細胞癌(LCC)を治療することを含み、治療が、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌(LCC)を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞癌(LCC)を治療することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の大細胞癌(LCC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の大細胞癌(LCC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の扁平上皮癌(SqCC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体にその薬剤の治療有効量を投与して、被験体の扁平上皮癌(SqCC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌(SqCC)を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を扁平上皮癌(SqCC)と診断すること、および被験体に治療を投与して、扁平上皮癌(SqCC)を治療することを含み、治療が、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌(SqCC)を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の扁平上皮癌(SqCC)を治療することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の扁平上皮癌(SqCC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の扁平上皮癌(SqCC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の腺癌(AC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の腺癌(AC)の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌(AC)を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を腺癌(AC)と診断すること、および被験体に治療を投与して、腺癌(AC)を治療することを含み、治療が、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌(AC)を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の腺癌(AC)を治療することを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の腺癌(AC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与して、それにより被験体の腺癌(AC)の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を癌と診断すること、および被験体に治療を投与して癌を治療することを含み、治療が、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の癌を治療することを含む、神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される癌の治療方法を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、および被験体に薬剤の治療有効量を投与して、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進を行うことを含む方法を提供する。ここで癌は、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を診断および治療する方法であって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析して、ONECUT2の発現レベルを判定すること、ONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体を肺癌と診断すること、および被験体に治療を投与して、肺癌を治療することを含む方法を提供する。ここで治療は、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を含み、肺癌は、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与し、それにより被験体の肺癌を治療することを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の肺癌の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法を提供する。ここで肺癌は、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、本発明は、治療の有効性を評価する方法であって、被験体の小細胞肺癌特異的マーカーのレベルを検出すること、被験体の小細胞肺癌特異的マーカーのレベルを参照値と比較することを含む方法を提供する。参照値と比較した被験体の小細胞肺癌特異的マーカーのレベルの低下は、治療の有効性を示している。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
である。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、化合物が
でなければ、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、化合物が
でなければ、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、化合物が
でなければ、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、またはC(O)であり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、またはC(O)であり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
式中、
nは、0、1、2、3、4または5であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、またはC(O)であり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Xは、NH、またはOであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Xは、NH、またはOであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
式中、
Xは、NH、またはOであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Xは、C(O)、C(O)(CH2)mO、またはC(O)(CH2)mNHであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、4、または5であり、
Rは、H、CH3、アルキル、NH2、またはOR’であり、ここでR’は、H、CH3、またはアルキルである。
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Xは、C(O)、C(O)(CH2)mO、またはC(O)(CH2)mNHであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、4、または5であり、
Rは、H、CH3、アルキル、NH2、またはOR’であり、ここでR’は、H、CH3、またはアルキルである。
式中、
Xは、C(O)、C(O)(CH2)mO、またはC(O)(CH2)mNHであり、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよく、
mは、0、1、2、3、4、または5であり、
Rは、H、CH3、アルキル、NH2、またはOR’であり、ここでR’は、H、CH3、またはアルキルである。
またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
および薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
式中、
Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ任意に置換されてもよい。
-NHC(O)CH(NH2)CH2OH、-C(O)CH(NH2)CH2OH、-C(O)CH(NH2)CH2OH、または-CH(NH2)CH2OHである。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物であり、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
からなる群から選択される化合物、プロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、または薬学的に許容される塩であり、
式中、Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物であり、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物であり、式中、
R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物であり、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、この化合物は
ではない。
を有する化合物であり、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、この化合物は
ではない。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
を有する化合物であり、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
ではない化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を、被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、この化合物は
ではない。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、この化合物は
ではない。
を有する化合物、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、この化合物は
ではない。
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2は、水素または任意に置換される置換基であり、
Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、この化合物は
ではない。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
を有する化合物、および抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R3は、水素、または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素、または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
を有する化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含み、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLC、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮細胞癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗SCLC、または抗神経芽細胞腫治療薬を被験体に同時投与することを含む。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および抗神経芽細胞腫、抗小細胞肺癌(抗SCLC)、抗大細胞神経内分泌癌(抗LCNEC)、抗大細胞癌(抗LCC)、抗扁平上皮癌(抗SqCC)、または抗腺癌(抗AC)治療薬を被験体に同時投与することを含む。
種々の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の種々の実施形態は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、
から選択される化合物、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、nは、0、1、2、3、4または5であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、nは、0、1、2、3、4または5であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよく、その化合物は
ではない。
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、nは、0、1、2、3、4または5であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、またはC(O)であり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Xは、NH、またはOであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Xは、C(O)、C(O)(CH2)mO、またはC(O)(CH2)mNHであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよく、mは、0、1、2、3、4、または5であり、Rは、H、CH3、アルキル、NH2、またはOR’であり、ここでR’は、CH3またはアルキルである。
の化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、Rは、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、R1は、水素または任意に置換される置換基である。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、R’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、R2は、水素または任意に置換される置換基であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、R’’’は、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、R2は、水素または任意に置換される置換基であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、その化合物は、
ではない。
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。式中、R3は、水素または任意に置換される置換基であり、R4は、水素または任意に置換される置換基であり、Yは、OまたはSである。
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
種々の実施形態では、本発明は、SCLCまたは神経芽細胞腫を治療するためのキットを提供する。キットには、被験体のSCLCまたは神経芽細胞腫を治療するための装備品および使用説明書が含まれる。
小細胞肺癌(SCLC)のアッセイ
種々の実施形態では、本発明は、被験体における小細胞肺癌(SCLC)の可能性を判定するためのアッセイであって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してONECUT2の発現レベルを判定すること、およびONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体の小細胞肺癌(SCLC)の可能性が高まったと判定すること、またはONECUT2の発現が参照値と比較して低下していれば、被験体の小細胞肺癌(SCLC)の可能性が減少したと判定すること含むアッセイを提供する。
種々の実施形態では、本発明は、被験体における神経芽細胞腫の可能性を判定するためのアッセイであって、被験体からサンプルを得ること、サンプルを分析してONECUT2の発現レベルを判定すること、およびONECUT2の発現が参照値と比較して増加していれば、被験体の神経芽細胞腫の可能性が高まったと判定すること、またはONECUT2の発現が参照値と比較して低下していれば、被験体の神経芽細胞腫の可能性が減少したと判定すること含むアッセイを提供する。
の化合物CSRM617、または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤の治療有効量は、約0.1~0.5mg/kg/日、0.5~5mg/kg/日、5~10mg/kg/日、10~20mg/kg/日、20~50mg/kg/日、50~100mg/kg/日、100~200mg/kg/日、200~300mg/kg/日、300~400mg/kg/日、400~500mg/kg/日、500~600mg/kg/日、600~700mg/kg/日、700~800mg/kg/日、800~900mg/kg/日または900~1000mg/kg/日である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に1日に1~3回、または週に1~7回投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、被験体に1~5日間、1~5週間、1~5ヶ月、または1~5年間投与される。いくつかの実施形態では、薬剤および追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法は、順次または同時に投与される。
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、nは、0、1、2、3、4または5であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、任意に置換されていてよい。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
ではない。
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、nは、0、1、2、3、4または5であり、Xは、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、またはC(O)であり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されもよい。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、Xは、NHまたはOであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、Xは、C(O)、C(O)(CH2)mO、またはC(O)(CH2)mNHであり、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてもよく、mは、0、1、2、3、4、または5であり、Rは、H、CH3、アルキル、NH2、またはOR’であり、ここでR’は、H、CH3、またはアルキルである。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。
式中、Yは、アルキル、ヘテロアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ任意に置換されてよい。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加的療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
2.薬剤が、構造
の化合物CSRM617、または薬学的に許容されるその塩である、段落1の方法
3.1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落1の方法。
4.追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落3の方法。
5.薬剤の治療有効量が、約0.1~0.5mg/kg/日、0.5~5mg/kg/日、5~10mg/kg/日、10~20mg/kg/日、20~50mg/kg/日、50~100mg/kg/日、100~200mg/kg/日、200~300mg/kg/日、300~400mg/kg/日、400~500mg/kg/日、500~600mg/kg/日、600~700mg/kg/日、700~800mg/kg/日、800~900mg/kg/日または900~1000mg/kg/日である、段落1の方法。
6.被験体がヒトである、段落1の方法。
7.薬剤が、1日1~3回、または週に1~7回被験体に投与される、段落1の方法。
8.薬剤が、1~5日間、1~5週間、1~5ヶ月、または1~5年間被験体に投与される、段落1の方法。
9.薬剤および追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法が、順次または同時に投与される、段落4の方法。
10.それを必要とする被験体の、ONECUT2を過剰発現させるSCLCまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のSCLCまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法。
11.1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落10の方法。
12.追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落11の方法。
13.それを必要とする被験体の、ONECUT2を過剰発現させるSCLCまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のSCLCまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、構造
の化合物CSRM617、または薬学的に許容されるその塩である方法。
14.1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落13の方法。
15.追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落14の方法。
16.それを必要とする被験体の、ONECUT2を過剰発現させるSCLCまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、ならびにその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のSCLCまたは神経芽細胞腫の治療、抑制、および/または重症度の軽減を行うことを含み、薬剤が、
または薬学的に許容されるその塩から選択される方法。
17.1つ以上の追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法による、それを必要とする被験体への投与または治療をさらに含む、段落16の方法。
18.追加的療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落17の方法。
19.被験体の癌を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する少なくとも1つの治療有効量の薬剤を被験体に投与し、それにより被験体の癌を治療することを含み、癌が、神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
20.癌が、ONECUT2を過剰発現させる、段落19の方法。
21.神経芽細胞腫、小細胞肺癌(SCLC)、大細胞神経内分泌癌(LCNEC)、大細胞癌(LCC)、扁平上皮癌(SqCC)、腺癌(AC)が、それぞれ個別にONECUT2を過剰発現させる、段落19の方法。
22.薬剤が、構造
の化合物CSRM617、または薬学的に許容されるその塩である、段落19の方法。
23.薬剤が、
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落19の方法。
24.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Rが、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落19の方法。
25.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Rが、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落19の方法。
26.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’が、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1が、水素または任意に置換される置換基である、段落19の方法。
27.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’’が、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2が、水素または任意に置換される置換基であり、
Xが、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである、段落19の方法。
28.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R3が、水素または任意に置換される置換基であり、
R4が、水素または任意に置換される置換基であり、
Yが、OまたはSである、段落19の方法。
29.薬剤が、構造
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落19の方法。
30.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落19の方法。
31.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落19の方法。
32.薬剤が、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物、式IVの化合物、および式Vの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落19の方法。
33.ONECUT2が、ONECUT2遺伝子、ONECUT2タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落19の方法。
34.それを必要とする被験体の小細胞肺癌(SCLC)または神経芽細胞腫を治療する方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、およびその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のSCLCまたは神経芽細胞腫を治療することを含む方法。
35.それを必要とする被験体の小細胞肺癌(SCLC)または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、および/または予防の促進のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する薬剤を提供すること、およびその薬剤の治療有効量を投与して、被験体のSCLCまたは神経芽細胞腫を治療、抑制、重症度の軽減および/または予防の促進を行うことを含む方法。
36.被験体の小細胞肺癌(SCLC)または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延および/または転移の防止のための方法であって、ONECUT2の発現または活性を抑制する、少なくとも1つの薬剤を提供すること、およびその少なくとも1つの薬剤の治療有効量を被験体に投与して、それにより被験体の小細胞肺癌(SCLC)または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減、進行の遅延、および/または転移の防止を行うことを含む方法。
37.少なくとも1つの追加的な抗SCLC療法、または少なくとも1つの追加的な抗神経芽細胞腫療法を被験体に投与することをさらに含む、段落16~18のいずれか1つの方法。
38.追加的抗SCLC療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落37の方法。
39.追加的抗神経芽細胞腫療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、段落37の方法。
40.5.薬剤の治療有効量が、約0.1~0.5mg/kg/日、0.5~5mg/kg/日、5~10mg/kg/日、10~20mg/kg/日、20~50mg/kg/日、50~100mg/kg/日、100~200mg/kg/日、200~300mg/kg/日、300~400mg/kg/日、400~500mg/kg/日、500~600mg/kg/日、600~700mg/kg/日、700~800mg/kg/日、800~900mg/kg/日または900~1000mg/kg/日である、段落19、34~36のいずれか1つの方法。
41.被験体がヒトである、段落19、34~36のいずれか1つの方法。
42.薬剤が、1日に1~3回、または1週間に1~7回、被験体に投与される、段落19、34~36のいずれか1つの方法。
43.薬剤が、1~5日間、1~5週間、1~5ヶ月間、または1~5年間被験体に投与される、段落19、34~36のいずれか1つの方法。
44.薬剤および追加的な抗SCLCまたは抗神経芽細胞腫療法が、順次または同時に投与される、段落37の方法。
45.小細胞肺癌(SCLC)が、ONECUT2を過剰発現させる、段落34~36のいずれか1つの方法。
46.神経芽細胞腫が、ONECUT2を過剰発現させる、段落34~36のいずれか1つの方法。
47.薬剤が、構造
の化合物CSRM617、または薬学的に許容されるその塩である、段落34~36のいずれか1つの方法。
48.薬剤が、
から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落34~36のいずれか1つの方法。
49.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Rが、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落34~36のいずれか1つの方法。
50.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Rが、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基である、段落34~36のいずれか1つの方法。
51.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’が、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R1が、水素または任意に置換される置換基である、段落34~36のいずれか1つの方法。
52.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R’’’が、独立して1つ以上の水素または任意に置換される置換基であり、
R2が、水素または任意に置換される置換基であり、
Xが、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、C(O)、またはCH=Nである、段落34~36のいずれか1つの方法。
53.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
R3は、水素または任意に置換される置換基であり、
R4は、水素または任意に置換される置換基であり、
Yは、OまたはSである、段落34~36のいずれか1つの方法。
54.薬剤が、構造
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩である、段落34~36のいずれか1つの方法。
55.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落34~36のいずれか1つの方法。
56.薬剤が、構造
を有する化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落34~36のいずれか1つの方法。
57.薬剤が、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物、式IVの化合物、および式Vの化合物からなる群から選択される化合物、またはそのプロドラッグ、異性体、二量体、鏡像異性体、誘導体、もしくは薬学的に許容される塩である、段落34~36のいずれか1つの方法。
58.ONECUT2が、ONECUT2遺伝子、ONECUT2タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落34~36のいずれか1つの方法。
例1
別に注記がない限り、試薬および溶媒は、商業的供給者から受け取ったままの状態で使用した。核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AC 300、Bruker AV 300分光計、またはBruker AV 500分光計で得た。スペクトルは、ppm(δ)で与えられ、結合定数Jは、ヘルツで報告される。プロトンスペクトルの内部標準として、テトラメチルシランを使用した。フラッシュクロマトグラフィーでは、多くの場合、Isco Combiflash Rf MPLCシステムを使用した。報告された質量スペクトルおよびLC/MSデータは、LC/MS条件「メソッドA」にデフォルトとして概説されている、Waters Aquityシステムを使用している。
カラム:Luna C18(2)カラム(250 x 4.6mm、Phenomenex)
移動相A:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有水
移動相B:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出:223nm
メソッドAのグラジエント
カラム:Luna C18(2)カラム(250 x 4.6mm、Phenomenex)
移動相A:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有水
移動相B:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出:254nm
メソッドBのグラジエント
カラム:Luna C18(2)カラム(250 x 4.6mm、Phenomenex)
移動相A:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有水
移動相B:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出:254nm
方法Cのグラジエント
カラム:Luna C18(2)カラム(150 x 4.6mm、Phenomenex)
移動相A:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有水
移動相B:0.1%v/vトリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
検出:254nm
メソッドDのグラジエント
メソッドA(デフォルト)
装置 Waters Acquity、SQ Detector
カラム:Acquity UPLC BEH C18(2.1mm x 50mm)
移動相A:0.1%v/vギ酸含有水
移動相B:0.1%v/vギ酸含有アセトニトリル
UV検出:254nm
MS検出:ESI
メソッドAのグラジエント
2,3,4-トリヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g、19.5mmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を、炭酸セシウム(31.73g、97.39mmol)および臭化ベンジル(11.6mL、97.5mmol)で処理し、窒素雰囲気下で16時間、80℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、5%塩化リチウム水溶液(100 mL)、および塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~30%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(8.17g、99%)を白色固体として得た。ESI MS m/z 425 [C28H24O4+H]+
2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.52g、3.58mmol)の酢酸(15mL)溶液を、ニトロメタン(1.0mL、18mmol)および酢酸アンモニウム(149mg、1.93mmol)で処理し、110℃の窒素雰囲気下で2.5時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン(0.5mL、9mmol)で処理し、110°Cで16時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~50%塩化メチレン/ヘプタン)で精製し、(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.21g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.05-7.95(m、2H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H)、7.52-7.31(m、15H)、7.09(d、J=9.0Hz、1H)、5.27(s、2H)、5.12(s、2H)、5.06(s、2H);ESI MS m/z 468 [C29H25NO5+H]+
(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.74g、3.72mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム1.0Mのテトラヒドロフラン(11.2mL、11.2mmol)溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で40分間撹拌した。次に、混合物を30分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水(0.4mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)、および水(1.2mL)で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、30分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール(15mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で約1Mの塩化水素メタノール(7mL)溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕/超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(990mg、56%)を白色固形物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.82(br s、3H)、7.50-7.29(m、15H)、6.93(s、2H)、5.16(s、2H)、5.02(s、2H)、5.01(s、2H)、2.95-2.85(m、2H)、2.83-2.78(m、2H);ESI MS m/z 440 [C29H29NO3+H]+
2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(246mg、0.517mmol)および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(150mg、0.627mmol)の塩化メチレン(10mL)懸濁液を、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(119mg、0.621mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(87mg、0.64mmol)、およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.7mmol)で処理した。混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン(25mL)で希釈し、水(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)、および塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~50%酢酸エチル/塩化メチレン)で精製し、(S)-ベンジル(3-ヒドロキシ-1-オキソ-1-((2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバマート(195mg、57%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.93(t、J=5.0Hz、1H)、7.49-7.29(m、20H)、7.14(d、J=8.4Hz、1H)、6.88(s、2H)、5.11(s、2H)、5.03-4.97(m、6H)、4.82(t、J=5.6Hz、1H)、4.05-3.98(m、1H)、3.61-3.46(m、2H)、3.26-3.19(m、2H)、2.65(t、J=6.8Hz、2H);ESI MS m/z 661 [C40H40N2O7+H]+
(S)-ベンジル(3-ヒドロキシ-1-オキソ-1-((2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)アミノ)プロパン-2-イル)カルバマート(195mg、0.295mmol)の、酢酸エチル(10mL)およびエタノール(10mL)溶液を、窒素ガスで10分間泡立てた。溶液を炭素(28mg)上の10%パラジウムで処理し、窒素ガスで5分間泡立てた。混合物を水素ガスで10分間泡立て、水素雰囲気(バルーン)下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素ガスで5分間泡立て、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、減圧下(3x)で濃縮し、水から凍結乾燥させて、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(2,3,4-トリヒドロキシフェネチル)プロパンアミド(74mg、98%)を灰色がかかった白色の柔らかい固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.79(br s、1H)、7.82(t、J=5.7Hz、1H)、6.33(d、J=8.1Hz、1H)、6.20(d、J=8.1Hz、1H)、4.70(br s、1H)、3.49(dd、J=10.5、4.5Hz、1H)、3.38-3.32(m、1H、水ピークにより部分的に不明瞭)、3.22-3.14(m、3H)、2.55(t、J=7.5Hz、2H、溶媒ピークにより部分的に不明瞭)、4つの交換可能プロトンは確認されず;ESI MS m/z 257 [C11H16N2O5+H]+;HPLC(メソッドA)96.1%(AUC)、tR=5.92分
2,3,4-トリヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g、19.5mmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を、炭酸セシウム(31.73g、97.39mmol)および臭化ベンジル(11.6mL、97.5mmol)で処理し、窒素雰囲気下で16時間、80℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、5%塩化リチウム水溶液(100 mL)、および塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~30%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(8.17g、99%)を白色固体として得た。ESI MS m/z 425 [C28H24O4+H]+
2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.52g、3.58mmol)の酢酸(15mL)溶液を、ニトロメタン(1.0mL、18mmol)および酢酸アンモニウム(149mg、1.93mmol)で処理し、110℃の窒素雰囲気下で2.5時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン(0.5mL、9mmol)で処理し、110°Cで16時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~50%塩化メチレン/ヘプタン)で精製し、(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.21g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.05-7.95(m、2H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H)、7.52-7.31(m、15H)、7.09(d、J=9.0Hz、1H)、5.27(s、2H)、5.12(s、2H)、5.06(s、2H);ESI MS m/z 468 [C29H25NO5+H]+
(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.74g、3.72mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム1.0Mのテトラヒドロフラン(11.2mL、11.2mmol)溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で40分間撹拌した。次に、混合物を30分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水(0.4mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)、および水(1.2mL)で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、30分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール(15mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で約1Mの塩化水素メタノール(7mL)溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕/超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(990mg、56%)を白色固形物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.82(br s、3H)、7.50-7.29(m、15H)、6.93(s、2H)、5.16(s、2H)、5.02(s、2H)、5.01(s、2H)、2.95-2.85(m、2H)、2.83-2.78(m、2H);ESI MS m/z 440 [C29H29NO3+H]+
塩化メチレン(8mL)中の、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(250mg、0.525mmol)、ピペリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.70mmol)およびトリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で-10°Cまで(氷/メタノール浴)冷却した。トリホスゲン(105mg、0.354mmol)を一度に添加し、混合物を-10°Cから室温で、2.5時間にわたり撹拌した。この後、混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0-100%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、N1-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキサミド(130mg、42%)を得た。ESI MS m/z 594 [C36H39N3O5+H]+
メタノール(20mL)中の、N1-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキサミド(355mg、0.599mmol)およびパラジウム(炭素上10%、200mg)の混合物を、バルーン圧水素下で、室温で3時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素でパージし、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0-10%メタノール/塩化メチレン)で精製し、水から凍結乾燥してN1-(2,3,4-トリヒドロキシフェネチル)ピペリジン-1,2-ジカルボキサミド(99mg、51%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.76(s、1H)、8.32(s、1H)、8.13(s、1H)、7.09(s、1H)、6.95(s、1H)、6.48(t、J=5.0Hz、1H)、6.32(d、J=8.2Hz、1H)、6.19(d、J=8.2Hz、1H)、4.63(d、J=3.8Hz、1H)、3.69(d、J=12.2Hz、1H)、3.17-3.02(m、2H)、3.02-2.90(m、1H)、2.56(t、J=8.0 Hz、2H)、2.06(d、J=12.6Hz、1H)、1.59-1.20(m、5H);ESI MS m/z 324 [C15H21N3O5+H]+;HPLC(メソッドB)95.0%(AUC)、tR=8.95分
2,3,4-トリヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g、19.5mmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を、炭酸セシウム(31.73g、97.39mmol)および臭化ベンジル(11.6mL、97.5mmol)で処理し、窒素雰囲気下で16時間、80℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、5%塩化リチウム水溶液(100 mL)、および塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~30%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(8.17g、99%)を白色固体として得た。ESI MS m/z 425 [C28H24O4+H]+
2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.52g、3.58mmol)の酢酸(15mL)溶液を、ニトロメタン(1.0mL、18mmol)および酢酸アンモニウム(149mg、1.93mmol)で処理し、110℃の窒素雰囲気下で2.5時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン(0.5mL、9mmol)で処理し、110°Cで16時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~50%塩化メチレン/ヘプタン)で精製し、(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.21g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.05-7.95(m、2H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H)、7.52-7.31(m、15H)、7.09(d、J=9.0Hz、1H)、5.27(s、2H)、5.12(s、2H)、5.06(s、2H);ESI MS m/z 468 [C29H25NO5+H]+
(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.74g、3.72mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム1.0Mのテトラヒドロフラン(11.2mL、11.2mmol)溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で40分間撹拌した。次に、混合物を30分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水(0.4mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)、および水(1.2mL)で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、30分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール(15mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で約1Mの塩化水素メタノール(7mL)溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕/超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(990mg、56%)を白色固形物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.82(br s、3H)、7.50-7.29(m、15H)、6.93(s、2H)、5.16(s、2H)、5.02(s、2H)、5.01(s、2H)、2.95-2.85(m、2H)、2.83-2.78(m、2H);ESI MS m/z 440 [C29H29NO3+H]+
2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(461mg、0.968mmol)および6-オキソピペリジン-3-カルボン酸(166mg、1.16mmol)の、塩化メチレン(10mL)懸濁液を、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(442mg、1.16mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、3.2mmol)で処理した。混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン(25mL)で希釈し、10%クエン酸(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)、および塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0-10%メタノール/塩化メチレン)で精製し、6-オキソ-N-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(430mg、79%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.98(t、J=5.7Hz、1H)、7.50-7.29(m、16H)、6.91-6.86(m、2H)、5.13(s、2H)、5.00(s、2H)、4.99(s、2H)、3.24-3.14(m、4H)、2.65(t、J=7.2Hz、2H)、2.49-2.43(m、1H、溶媒ピークにより部分的に不明瞭)、2.16-2.09(m、2H)、1.84-1.70(m、2H);ESI MS m/z 565 [C35H36N2O5+H]+
6-オキソ-N-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(428mg、0.758mmol)のエタノール(15mL)溶液を窒素ガスで10分間泡立てた。溶液を炭素上の10%パラジウム(63mg)で処理し、窒素ガスで5分間泡立てた。混合物を水素ガスで10分間泡立て、水素雰囲気(バルーン)下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素ガスで5分間泡立て、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1~10%メタノール/塩化メチレン)で精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、6-オキソ-N-(2,3,4-トリヒドロキシフェネチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(110mg、49%)を、柔らかい白色固体として得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)δ8.82(s、1H)、8.16(s、2H)、7.93(t、J=5.4Hz、1H)、7.42(br s、1H)、6.30(d、J=8.1Hz、1H)、6.19(d、J=8.1Hz、1H)、3.18-3.13(m、4H)、2.56-2.45(m、3H、溶媒ピークにより部分的に不明瞭)、2.22~2.05(m、2H)、1.88~1.68(m、2H);ESI MS m/z 295 [C14H18N2O5+H]+;HPLC(メソッドB)96.6%(AUC)、tR=7.50分。
2,3,4-トリヒドロキシベンズアルデヒド(3.00g、19.5mmol)のN、N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を、炭酸セシウム(31.73g、97.39mmol)および臭化ベンジル(11.6mL、97.5mmol)で処理し、窒素雰囲気下で16時間、80℃で加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、5%塩化リチウム水溶液(100 mL)、および塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~30%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(8.17g、99%)を白色固体として得た。ESI MS m/z 425 [C28H24O4+H]+
2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.52g、3.58mmol)の酢酸(15mL)溶液を、ニトロメタン(1.0mL、18mmol)および酢酸アンモニウム(149mg、1.93mmol)で処理し、110℃の窒素雰囲気下で2.5時間加熱した。混合物を追加のニトロメタン(0.5mL、9mmol)で処理し、110°Cで16時間加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~50%塩化メチレン/ヘプタン)で精製し、(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.21g、72%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.05-7.95(m、2H)、7.64(d、J=9.0Hz、1H)、7.52-7.31(m、15H)、7.09(d、J=9.0Hz、1H)、5.27(s、2H)、5.12(s、2H)、5.06(s、2H);ESI MS m/z 468 [C29H25NO5+H]+
(E)-(((4-(2-ニトロビニル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリス(メチレン))トリベンゼン(1.74g、3.72mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム1.0Mのテトラヒドロフラン(11.2mL、11.2mmol)溶液で滴状に処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で40分間撹拌した。次に、混合物を30分間加熱還流した。この後、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内で冷却した。混合物を水(0.4mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)、および水(1.2mL)で慎重に処理した。混合物をテトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、30分間撹拌した。この後、固形物を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミンを淡黄色の油として得た。油をメタノール(15mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で約1Mの塩化水素メタノール(7mL)溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテルで粉砕/超音波処理し、濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(990mg、56%)を白色固形物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.82(br s、3H)、7.50-7.29(m、15H)、6.93(s、2H)、5.16(s、2H)、5.02(s、2H)、5.01(s、2H)、2.95-2.85(m、2H)、2.83-2.78(m、2H);ESI MS m/z 440 [C29H29NO3+H]+
2-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(289mg、0.607mmol)および3-アセトアミドプロパン酸(96mg、0.73mmol)の、塩化メチレン(6mL)懸濁液を、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(278mg、0.731mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.0mmol)で処理した。混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン(25mL)で希釈し、10%クエン酸(25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)、および塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0-10%メタノール/塩化メチレン)で精製して、3-アセトアミド-N-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)プロパンアミド(193mg、58%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.92(t、J=5.7Hz、1H)、7.84(t、J=5.7Hz、1H)、7.50-7.29(m、15H)、6.89(s、2H)、5.13(s、2H)、5.00(s、2H)、4.99(s、2H)、3.21-3.16(m、4H)、2.65(t、J=7.5Hz、2H)、2.19(t、J=7.1Hz、2H)、1.76(s、3H);ESI MS m/z 553 [C34H36N2O5+H]+
3-アセトアミド-N-(2,3,4-トリス(ベンジルオキシ)フェネチル)プロパンアミド(190mg、0.344mmol)の、酢酸エチル(4mL)およびエタノール(4mL)溶液を窒素ガスで10分泡立てた。溶液を炭素上の10%パラジウム(27mg)で処理し、窒素ガスで5分間泡立てた。混合物を水素ガスで10分間泡立て、水素雰囲気(バルーン)下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素ガスで5分間泡立て、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1~10%メタノール/塩化メチレン)で精製し、水から凍結乾燥して3-アセトアミド-N-(2,3,4-トリヒドロキシフェネチル)プロパンアミド(59mg、61%)を柔らかい白色固体として得た:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.82(s、1H)、8.16(s、2H)、7.87-7.82(m、2H)、6.31(d、J=8.1Hz、1H)、6.19(d、J=8.1Hz、1H)、3.23-3.11(m、4H)、2.56-2.50(m、2H、溶媒ピークにより部分的に不明瞭)、2.19(t、J=6.9Hz、2H)、1.77(s、3H);ESI MS m/z 283 [C13H18N2O5+H]+;HPLC(メソッドB)96.6%(AUC)、tR=7.50分
2-(2,3,4-トリメトキシフェニル)酢酸(500mg、2.21mmol)、塩酸グリシン(277mg、2.21mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(686mg、5.30mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液を、氷浴で冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(636mg、3.32mmol)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌した。この後、反応混合物を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を2N塩酸(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、および水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル2-(2-(2,3,4-トリメトキシフェニル)アセトアミド)アセタート(392mg、59%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.94(d、J=8.4Hz、1H)、6.65(d、J=8.4Hz、1H)、6.32(br s、1H)、4.00(d、J=5.1Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、3.72(s、3H)、3.55(s、2H)
メチル2-(2-(2,3,4-トリメトキシフェニル)アセトアミド)アセタート(392mg、1.32mmol)、水酸化リチウム(126mg、5.27mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)および水(5mL)を合わせ、室温で2時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を2N塩酸でpH2まで酸性化した。得られた懸濁液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(2-(2,3,4-トリメトキシフェニル)アセトアミド)酢酸(375mg、100%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.93(d、J=8.4Hz、1H)、6.65(d、J=8.4Hz、1H)、6.42(br s、1H)、4.03(d、J=5.4Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.88(s、3H)、3.86(s、3H)、3.56(s、2H)、CO2Hプロトンは確認されず
2-(2-(2,3,4-トリメトキシフェニル)アセトアミド)酢酸(375mg、1.32mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素1.0Mの塩化メチレン(6.62mL、6.62mmol)溶液で液滴処理した。添加が完了した後、混合物を0℃で4分間撹拌し、水(20mL)をゆっくりと添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(2-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル)アセトアミド)酢酸(321mg、100%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ6.37(d、J=8.4Hz、1H)、6.21(d、J=8.4Hz、1H)、3.72(m、2H)、3.38(m、2H)、5つの交換可能プロトンは確認されず
2-(2-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル)アセトアミド)酢酸(300mg、1.24mmol)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(397mg、2.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(322mg、2.49mmol)の、N N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(477mg、2.49mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(336mg、2.49mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌した。この後、反応混合物を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(50g C18カラム、10~100%アセトニトリル/水)で精製して、N-(ベンジルオキシ)-2-(2-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル)アセトアミド)アセトアミド(170mg、39%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ7.45-7.35(m、5H)、6.50(d、J=8.1Hz、1H)、6.34(d、J=8.1Hz、1H)、4.84(s、2H)、3.76(s、2H)、3.50(s、2H)、5つの交換可能なプロトンは確認されず;ESI MS m/z 345 [C17H18N2O6-H]-
N-(ベンジルオキシ)-2-(2-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル)アセトアミド)アセトアミド(170mg、0.491mmol)のエタノール(5mL)溶液に、窒素ガスを30分間注入した。溶液を炭素(100mg)上の5%パラジウムで処理し、5分間水素ガスを注入した。混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。この後、反応混合物に窒素ガスを5分間注入し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(50g C18カラム、2~100%アセトニトリル/水)で精製して、N-ヒドロキシ-2-(2-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル))アセトアミド)アセトアミド(55mg、43%)を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ10.50(br s、1H)、9.02(br s、1H)、8.83(br s、1H)、8.78(br s、1H)、8.14(m、2H)、6.36(d、J=8.4Hz、1H)、6.21(d、J=8.4Hz、1H)、3.60(d、J=5.7Hz、2H)、3.35(s、2H);ESI MS m/z 257 [C10H12N2O6+H]+;HPLC(メソッドC)96.5%(AUC)、tR=5.18分
2-(1H-インダゾール-3-イル)エタンアミン(240mg、1.49mmol)、(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(981mg、2.98mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(578mg、4.47mmol)の、N、N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を-10°Cまで冷却し、O-(7-アザブベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N’、N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(1.70g、4.47mmol)で処理した。
混合物を-10℃で1時間撹拌した。この後、反応混合物を水(40mL)で処理し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40mL)、水(40mL)、および塩水(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(40gシリカカラム、0-100%酢酸エチル/ヘプタン)で精製して、(S)-ベンジル(1-((2-(1H-インダゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(535mg、75%)を白色固体として得た。ESI MS m/z 473 [C27H28N4O4+H]+
(S)-ベンジル(1-((2-(1H-インダゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(300mg、0.887mmol)および酢酸(1mL)のエタノール(20mL)溶液に、窒素ガスを30分間注入した。溶液を炭素(100mg)上の5%パラジウムで処理し、水素ガスを5分間注入した。混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。この後、反応混合物に窒素ガスを5分間注入し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(50g C18カラム、2~100%アセトニトリル/水)で精製した。得られた固体を塩化水素1.5Mのメタノール(2mL)溶液で処理し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(2-(1H-インダゾール-3-イル)エチル)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩、(71mg、28%)を灰色がかかった白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ12.78(br s、1H)、8.59(t、J=5.7Hz、1H)、8.14(br s、3H)、7.74(d、J=8.1Hz、1H)、7.48(d、J=8.4Hz、1H)、7.33(t、J=8.1Hz、1H)、7.09(t、J=8.4Hz、1H)、3.75-3.44(m、5H)、3.08(t、J=6.9Hz、2H)、OHプロトンは確認されず;ESI MS m/z 249 [C12H16N4O2+H]+;HPLC(メソッドB)96.5%(AUC)、tR=5.18分
2-ヒドロキシ安息香酸(640mg、4.63mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.4mL、8.1mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(938mg、6.95mmol)、および(tert-ブチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(997mg、5.79mmol)で処理し、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル(125mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)および塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、別の容器へ移し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5-30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、tert-ブチル(1-(2-ヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル)カルバマート(800mg、59%)を白色固体として得た:1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ11.76(s、1H)、7.62(d、J=6.3Hz、1H)、7.40-7.34(m、2H)、6.91-6.83(m、2H)、4.58(br s、1H)、4.33-4.21(m、3H)、3.92(br s、1H)、1.39(s、9H);ESI MS m/z 293 [C15H20N2O4+H]+
tert-ブチル(1-(2-ヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル)カルバマート(800mg、2.73mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(15mL)で処理した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、約1.2M塩化水素のメタノール(25mL)溶液で処理し、減圧下で濃縮した。塩化水素処理を2回繰り返して、(3-アミノアゼチジン-1-イル)(2-ヒドロキシフェニル)メタノン塩酸塩(679mg、定量)を、灰色がかった白色粘着性固体として得た。ESI MS m/z 193 [C10H12N2O2+H]+
(3-アミノアゼチジン-1-イル)(2-ヒドロキシフェニル)メタノン塩酸塩(315mg、1.38mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液を氷浴で冷却し、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.1mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.30mL、1.7mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(232mg、1.72mmol)、および(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(413mg、1.72mmol)で処理した。氷浴を除去し、混合物を窒素雰囲気下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、別の容器へ移し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~75%酢酸エチル/塩化メチレン)で精製し、(S)-ベンジル(3-ヒドロキシ-1-((1-(2-ヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(200mg、35%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ11.74(s、1H)、8.63(d、J=6.5Hz、1H)、7.40~7.30(m、6H)、7.17(d、J=8.0Hz、1H)、6.92~6.85(m、2H)、5.07~5.00(m、2H)、4.86(t、J=5.5Hz、1H)、4.63-4.53(m、2H)、4.33-4.23(m、2H)、4.04-3.98(m、2H)、3.61-3.54(s、2H)、1つの交換可能プロトンは確認されず;ESI MS m/z 414 [C21H23N3O6+H]+
(S)-ベンジル(3-ヒドロキシ-1-((1-(2-ヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(183mg、0.443mmol)の、メタノール(20mL)および酢酸エチル(20mL)溶液に窒素ガスを流し、炭素(50mg)上の10%パラジウムで処理した。反応容器に水素ガスを流し、反応混合物を水素雰囲気(バルーン)下で16時間撹拌した。この後、反応混合物を珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0~100%[90:9:1塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム]/塩化メチレン)で精製し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、(S)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-N-(1-(2-ヒドロキシベンゾイル)アゼチジン-3-イル)プロパンアミド、(96mg、78%)を柔らかい白色固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ11.79(br s、1H)、8.53(s、1H)、7.41-7.35(m、2H)、6.91-6.84(m、2H)、4.71-4.55(m、3H)、4.28(br s、2H)、4.00(br s、1H)、3.47-3.40(m、2H)、3.19(t、J=5.0Hz、1H)、1.75(br s、2H);ESI MS m/z 280 [C13H17N3O4+H]+;HPLC(メソッドD)>99%(AUC)、tR=6.08分
塩化メチレン(25mL)中のN-Boc-グリシン(2.30 g、13.1mmol)とメチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩(2.00g、12.1mmol)との混合物を室温で、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(4.25mL、24.4mmol)で、続いて(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(5.00g、13.1mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウム、水、および塩水で連続して洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル-1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(3.9g)を得、これを次の工程で精製せずに使用した。ESI MS m/z 287 [C13H22N2O5+H]+
粗メチル1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(3.9 g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(28-30%、100mL)で処理した。混合物を密閉反応器内で、50℃で18時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、tert-ブチル(2-(2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート(3.6g)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ESI MS m/z 272 [C12H21N3O4+H]+
粗tert-ブチル(2-(2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート(3.6g)の酢酸エチル(12mL)溶液を、塩化水素4Mの1,4-ジオキサン(10mL)溶液で処理し、室温で1.5時間撹拌した。この後、ヘプタン(10mL)を添加して、濾過により収集される沈殿物を得、1-(2-アミノアセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(2.5g)を得た。ESI MS m/z 172 [C7H13N3O2+H]+
粗1-(2-アミノアセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(2.5g)とN-Cbz-L-セリン(1.5g、6.2mmol)との混合物のN、N-ジメチルホルムアミド(18mL)溶液を室温で、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL、14mmol)で、続いて(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(5.00g、13.1mmol)で処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。この後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5N塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルでさらに3回抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(50g C18カラム、3~60%アセトニトリル/水)で精製して、ベンジル((2S)-1-((2-(2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(80mg、4工程にわたり6%)を得た。ESI MS m/z 393 [C18H24N4O6+H]+
メタノール(12mL)中の、ベンジル((2S)-1-((2-(2-カルバモイルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(135mg、0.344mmol)とパラジウム(炭素上10%、80mg)との混合物を、バルーン圧水素下で2時間撹拌した。この後、反応混合物を窒素でパージし、触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、1-(2-((S)-2-アミノ-3-ヒドロキシプロパナミド)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(82mg、92%)を、ジアステレオマーの混合物としての白色固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ8.10(s、1H)、7.59(s、0.3H)、7.28(s、0.7H)、7.21(s、0.3H)、6.95(s、0.7H)、4.77(broad s、1H)、4.32(dd、J=8.4、2.4Hz、0.3H)、4.23-4.16(m、0.7H)、3.99-3.83(m、1.7H)3.61-3.37(m、4.3H)、3.27-3.13(m、1H)、2.25-1.66(m、6H);ESI MS m/z 259 [C10H18N4O4+H]+
1-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(3.00g、13.3mmol)のジエチルエーテル(100mL)溶液に、臭素(0.7mL、13.7mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。この後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム、水、および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させ、1-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン(3.80g、94%)を得た。ESI MS m/z 305 [C15H13BrO2+H]+
N、N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の、1-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン(1.80g、5.90mmol)と、(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸(1.60g、6.69mmol)と、炭酸セシウム(1.40g、4.30mmol)との混合物を、室温で2時間撹拌した。この後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、水、5%塩化リチウム、および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(80gシリカ、0-100%酢酸エチル/ヘプタン)で精製し、(S)-2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソエチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパノアート(2.04g、75%)を得た。ESI MS m/z 464 [C26H25NO7+H]+
トルエン(100mL)中の、(S)-2-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソエチル2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパノアート(1.95g、4.21mmol)と、酢酸アンモニウム(2.20g、28.6mmol)との混合物を、ディーンスタークトラップを備えたフラスコ内で、10時間還流撹拌した。この後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(120gシリカ、0~8%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、(R)-ベンジル(1-(5-(2-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)カルバマート(0.89g、48%)を得た。ESI MS m/z 444 [C26H25N3O4+H]+
化合物CSRM617のさらなる誘導体を調製する。これらの、化合物CSRM617のさらなる誘導体を研究して、OC2の化学的類似体の特異性ならびに、このタンパク質および/または遺伝子の作用抑制における有効性を評価する。我々が実施する種々の研究には、インシリコスクリーニングおよびUCLA Molecular Shared Screening Resource(MSSR)を使用したハイスループットスクリーニング、それに続くホモロジーモデリングを使用した最適化が含まれる。
スキーム14
図1は、ONECUT2 RNAの発現が、小細胞肺癌(SCLC)および神経芽細胞腫細胞株で最も高いことを示す。図2は、ONECUT2の発現が、正常肺または他の肺腫瘍と比較して、SCLC臨床サンプルで最も高いことを示す。図3は、ONECUT2およびASCL1 mRNAの発現が、SCLCコホートで正に相関していることを示す。図4は、ONECUT2がASCL1プロモーターに結合していることを示す。22Rv1細胞のChIPseqデータのゲノムブラウザービューは、ASCL1遺伝子プロモーターと結合するOC2を示している。図5は、ONECUT2がASCL1遺伝子発現を活性化することを示す。図6は、ONECUT2がASCL1標的遺伝子を調節することを示す。
Claims (10)
- 前記腺癌(AC)は、ONECUT2を過剰発現する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ONECUT2が、ONECUT2遺伝子、ONECUT2タンパク質、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1~4の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 小細胞肺癌(SCLC)または神経芽細胞腫の治療、抑制、重症度の軽減および/または予防の促進、および/または転移の防止のための請求項6に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加的な抗SCLC療法または少なくとも1つの追加的な抗神経芽細胞腫療法と組み合わせて使用され、
任意に、前記追加的な抗SCLC療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、あるいは
任意に、前記追加的な抗神経芽細胞腫療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、生物療法、抗血管新生療法、光線力学療法、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
任意に、前記医薬組成物は、前記追加的な抗SCLC療法または前記抗神経芽細胞腫療法と、順次または同時に投与される、請求項6または7に記載の医薬組成物。 - 前記化合物の治療有効量が、約0.1~0.5mg/kg/日、0.5~5mg/kg/日、5~10mg/kg/日、10~20mg/kg/日、20~50mg/kg/日、50~100mg/kg/日、100~200mg/kg/日、200~300mg/kg/日、300~400mg/kg/日、400~500mg/kg/日、500~600mg/kg/日、600~700mg/kg/日、700~800mg/kg/日、800~900mg/kg/日または900~1000mg/kg/日であり、あるいは
被験体がヒトであり、あるいは
前記医薬組成物が、1日に1~3回または1週間に1~7回、前記被験体に投与され、あるいは
前記医薬組成物が、1~5日間、1~5週間、1~5ヶ月間、または1~5年間、前記被験体に投与される、請求項1~8の何れか1項に記載の医薬組成物。
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