UA64713C2

UA64713C2 - Похідні азолідиндіону, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтичні композиції на їх основі, спосіб попередження або лікування, спосіб зниження рівня глюкози і проміжна сполука

Info

Publication number: UA64713C2
Application number: UA98126783A
Authority: UA
Inventors: Відіа Бхушан Лорей; Брадж Бхушан Лорей; Рао Бхеема Параселлі; Ранга Мадхаван Гуррам; Раджагопалан Рамануджам; Ранджан Чакрабарті; Сарма К.С. Пакала
Original assignee: Reddys Lab Ltd Dr
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1997-06-30
Publication date: 2004-03-15
Also published as: PT958296E; NO313699B1; PL192664B1; IL142649A; NO986055D0; IL127296A0; WO1997041097A2; IL142649A0; IL127296A; NO986055L; RU2200161C2; JP4339402B2; EP0958296A1; CN1190434C; ATE246190T1; ES2199366T3; PL342608A1; CN1275982A; HUP0301101A2; DE69723869D1

Abstract

Цей винахід відноситься до нових антидіабетичних сполук, їх таутомерних форм, їх похідних, їх стереоізомерів, їх поліморфних модифікацій, їх фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтично прийнятних композицій, що містять ці сполуки. Головним чином, цей винахід відноситься до нових похідних азолідіндіону загальної формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів і фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки.

Description

Настоящее изобретение относится к новьім антидиабетическим соединениям, их таутомерньм формам, их производньім, их стереоизомерам, их полиморфньм модификациям, их фармацевтически приемлемьм солям, их фармацезтически приемлемьм сольватам и фармацевтически приємлемьм композициям, содержащим зти соединения. В особенности, настоящее изобретение относится к новьім производньм азолидиндиона общей формуль (І), и его фармацевтически приемлемьм солям, фармацевтически приемлемьїм сольватам, а также композициям, содержащими зти соединения.

Ви «

ЖЕ ТЯ дан ст(СНаянно тА, А | (Ф ут і М-я і ва 8- в)

Настоящее изобретение также относится к способу получения новьїх производньїх азолидиндиона, о которьїх упоминалось вьіше, их таутомерньїх форм, их стереоизомеров, их полиморфньїх модификаций, их фармацевтически приемлемьх солей, фармацевтически приемлемьх сольватов, новьїх промежуточньмх соединений и фармацевтических композиций, содержащих зти соединения.

Производнье азолидиндиона общей формуль! (І), указаннье вьіше в настоящем изобретений пригоднь для лечения и/или профилактики болезней или состояний, в основе патофизиологического механизма которьїх лежит инсулинорезистентность. Примерами таких болезней и состояний являются диабет І! типа, снижение глюкозотолерантности, нарушение уровня липидов в крови, к гипертония, коронарная болезнь и другие сердечно-сосудистье нарушения, включающие атеросклероз. Производнье азолидиндиона формульі (І) пригодньі для лечения инсулинорезистентности, связанной с ожирением и псориазом. Производнье азолидиндиона формуль; | могут бить использовань! также для лечения осложнений при диабете, а также для лечения и/или профилактики других заболеваний и состояний, таких как синдрома поликистоза яичников (СПКЯ), некоторьїх почечньїх заболеваниях, включая диабетическую болезнь почек (зкссудативньй нефрит), гломерулонефрит, склероз почечньїх клубочков, комплекс симптомов при нефрозе, гипертензизньй нефросклероз, позднюю стадию почечньїх болезней и микроальбуминурию, а также и некоторьх алиментарньїх нарушений, в качестве ингибиторов альдозоредуктазь, и для улучшения познавательньх функций при слабоумии.

Инсулинорезистентность - зто сниженная способность инсулина вьізьівать свое биологическое действиє в широком диапазоне концентраций. При инсулинорезистентности, организм скривает ненормально вьсокие количества инсулина для компенсации зтого дефекта-, при котором концентрация глюкозьі в плазме неизбежно повьішаєтся, что приводит к развитию диабета. Среди развитьх стран, сахарньій диабет является общей проблемой и связан с разньми нарушениями, включая ожирение, гипертонию, гиперлилпидемию (9У.Сіїп.Іпмеві., (1985) 75:809-817; М.Епа!/.у.Меа.; (1987) 317:350-357; уУ.Сіїп.Епаосгіпої!.Меїарб., (1988) 66:580-583;

У.Сііп.Іпмезі., (1975) 68:957-969), а также другие почечнье осложнения (смотри заявка на патент УМО 95/21608). В настоящее время все больше признают, что инсулинорезистентность и связанная с ней гиперинсулинемия способствуют развитию ожирения, гипертонии, атеросклероза и сахарного диабета ІІ типа.

Связь инсулинорезистентности с ожирением, гипертонией и ангиной, бьіла описана как синдром, при котором инсулинорезистентность является главньм патогенньім Х-сцепленньім Синдромом. Кроме того, при синдроме множественньїх кист яичников (Заявка на патент У/О 95/07697), псориазе (Заявка на патент УУО 95/35108), слабоумии (Вепаміога! Вгаіп Везеагсі (1996) 75:1-11) и так далее, инсулинорезистентность также может бьіть главньїм патогенньіїм признаком.

Ряд нарушений на молекулярном уровне связано с инсулинорезистентностью. Такие нарушения включают пониженную зкспрессию рецепторов инсулина на плазматической мембране клеток, отвечающих на действиє инсулина, и изменение путей передачи сигнала, которне активируются после связьівания инсулина со своими рецепторами, включая транспорт глюкозь и синтез гликогена.

Поскольку, как полагают, нарушение действия инсулина является более важньм показателем, по сравнению со снижением секреции инсулина, в развитиий сахарного неинсулинзависимого диабета и других связанньїх с зтим осложнений, то возникают сомнения в пригодности антидиабетического лечения, которое основано исключительно на стимулированиий вьсвобождения инсулина. В настоящее время Такеда разработал новьій класс соединений, которьне являются производньми 5-(4-алкоксибензил)-2, 4- тиззо/ш"индионов формульї (Ії) (Ссьлка Спет.РНапт.Виї!. 1982, 30, 3580-3600). В формуле (ІІ), М обозначаєт замещенную или незамещенную двухвалентную ароматическую группу, и 0 обозначаєт различньсе группь, о которьїх сообщалось в разньїх патентньїх документах. меш ном я

Як ай о !

В качестве примера, ІЇ обозначает следующие группь!: () группа формуль! (Па), где В' является водородом или углеводородньм, или гетероциклическим остатком, каждьй из которьїх может бьіть замещен, В? является водородом или низшим алкилом, которьй может бьїть замещен гидрокси группой, Х является атомом кислорода или серь, 7 - гидроксилированньй метилен или карбонил, т равно 0 или 1, п равно целому числу 1-3. Зти соединения бьли раскрьть в

Европейской Патентной заявке 0 177 353.

(Оа-їСН

М т Діди Я

АХ Що

Ох ов:

Пример таких соединений показан з формуле (ПІБ) -О ро) я сно сит (в) ре ви ви Сосна Вій іо) (ї) группа формуль! (є), в которой В! и В? являются одинаковьми или различньїми и каждьй обозначаєт водород Н, иди Сі-С5 алкил, ВЗ обозначаєт водород, ацильную группу, (С1-Сє) алкоксикарбонильную группу или аралкилоксикарбонильную группу, В'-В? являются одинаковьми или различньмми и каждая обозначает водород, Сі-Св алкил или С1і-С5 алкокси группу, или В", В? вместе обозначают С1-С« алкендиокси группу, п разно 1, 2 или 3, МУ обозначаєт СНе, СО, СНОНВЄ группу, в которой В? обозначаєет любое одно из значений или групп, определенньх для ВЗ, и может бьть одинаковой или отличной от ВЗ. Зти соединения бьіли раскрьть! в

Европейской Патентной Заявке 0139421. во

В ша ій Р ; с ! (бно о) . Ю рай ща Ом р-

Примером таких соединений является (Іа) чу. йо: о но ця д Мк о (її) Группа формуль (Пе), где А" обозначаеєт замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, Ві обозначаєт атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может бьїть замещенной или незамещенной, или бьіть замещенной или незамещенной арильной группой п равно целому числу в диапазоне от 2 до 6. Зти соединения раскрьть! в

Европейским Патенте Ме0306228.

В (тв) -М- ме в7

Пример зтого соединения показан в формуле (ЇЇ)

Мо ий Ї кн Чо (м) Группа формуль! (ІД), где ХУ обозначаєет М или СВ», В", В, ВУ, В" и ВЗ обозначаєт водород, галоген, алкил и подобнье и В? обозначаєт водород, алкил, арил и подобньвє, п равно целому числу от 0 до 3. Зти соединения раскрьїть! в Европейской патентной заявке 0604983. р в, і пий

Ку їСНЕ бу

Пример такого соединения показан в формуле (ІЙ) е я пи й

СЕ» са т

З і А ЧІВ)

Я рік, й МН хх кош (в) я

Еще одним классом антигипергликемических соединений являются 5-замещеннье оксазолидин-2,4-дионь!

и 2-замещенньєе-1,2,4-окса-диазолидин-3,5-дионь!, которне можно представить в виде формульі (ІЇЇ),

АВ

М -0-М-СНУнАНИ 1 шо (й) 0 в которой М обозначаєт замещенную или незамещенную двухвалентную арильную или гетероарильную группу, МУ обозначает различнье группьі, о которьїх сообщалось в различньїх патентньїх документах, А обозначает атом азота или СН. группу и В - атом кислорода. В качестве примера, МУ может представлять собой следующие группь!:

М) группу формульі (ІІ|), где А являєтся (С1-Св) алкиль-ньїіми группами, циклоалкильной группой; фурилом, тиенилом, замещенной или незамещенной фенильной группой, Х является водородом, метилом, метокси группой, хлором или фтором.

Зти соединения раскрь!ть! в Патенте США Ме5037842.

Ж

В-5 0 --СНа-- (Ід

М г

Пример таких соединений показан в формуле (ПІК). (о Кз х и ду ф й

За М - Ок ть З

Ї Я А Мн Фк

Зах - о (мі) Группа формуль! (ІІ), в которой А' обозначает замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу; В! обозначаєт атом водорода, алкильную группу, ацильную группу, аралкильную группу, в которой арильная часть может бьть замещена или незамещена, или бьть замещенной или незамещенной арильной группой, п равно целому числу в диапазоне от 2 до 6. Зти соединения раскрьть! в

Заявке на патент УУО 92/02520. в

МНК (СВ во (І 0)

Пример таких соединений показан в формуле (Пт). о гер сна де 0. МН шт)

Ї Дена о о (мії) Группа формуль! (Пп) и (По), в которьхх В' представляєт собой водород, (С1-Сз) алкил, (С1-Св) алкокси, трифтор-алкокси, галоген или трифторметил, В? является водородом или метилом и Х является кислородом или серой. Зти соединения бьіли описань в Патенте Мо5480486. чи: що (дру Мито ци Ж й ке хи з Хр сн.

Дт (Шо

Пример зтих соединений показан в формуле (Пр) сн ме «М-4 з Ж 6)

Некоторье из вьшшеназванньх до сих пор известньїх антидиабетических соединений, по-видимому, обладают угнетающим действием на функцию костного мозга, токсическим воздействием на печень и сердце, и умеренной зффективностью и, следовательно, их регулярное использование для лечения и контроля диабета становится узким и ограниченньм.

Задачей настоящего изобретения является созданиє новьїх соединений для лечения диабета ІІ типа (неинсулинзависимого сахарного диабета (НИЗСД), которье могут бьть более зффективньми при относительно более низких дозах, и имеющих большую зффективность при более низкой токсичности, т.е. получение обьединенного зффекта безопасности и лучшей зффективности. Поставленная задача решается новьіми производньми азолидиндиона общей формуль! (І), которая определена вьіше. Основной задачей настоящего изобретения являєтся позтому создание новьїх производньіїх азолидиндиона, их таутомерньх форм, стереоизомеров, полиморфньх модификаций, их фармацевтически приемлемьх солей, фармацевтически приемлемьїх сольватов и фармацевтических композиций, содержащих зти соединения, или смесь зтих соединений.

Другой задачей настоящего изобретения является создание новьїх производньїх азолидиндиона, их таутомерньїх форм, стереоизомеров, полиморфньїх модификаций, их фармацевтически приемлемьїх солей, их фармацевтически приемлемьїх сольватов и фармацевтических композиций, содержащих зти соединения или их смесь, обладающих повьишенной активностью, не обладающих токсическим действием или со сниженньїм токсическим действием.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание оспособа ополучения новьїх азолидиндионов формульї! (І), которая указана вьіше, их таутомерньїх форм, стереоизомеров, полиморфньх модификаций, их фармацевтически приемлемьїх солей и фармацевтически приемлемьїх сольватов.

Еще одной задачей настоящего изобретения является созданиє фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формульї! (І), их таутомерь, стереоизомерьі, полиморфнье модификации, их соли, сольвать! или их смеси в сочетании с соответствующими носителями, растворителями, разбавителями и другими средствами, обьічно применяемьми при приготовлений таких композиций.

Другой задачей настоящего изобретения является способ получения нового промежуточного соединения формульі (ПП), в. в

ЮК

Ж й ун Нор ФО що в которой (5 обозначаєт -СНО, -МО», -МНг, -«СН-МНОН, -СНаМНОН, -СНаМЩ(ОН)СОМН: или СНоСН|(У)-

СООВ, где .) обозначаєт гидрокси группу, атом галогена, такой как хлор, бром или йод; и А обозначаєт Н или низший алкил, такой как метил, зтил или пропил. Х, М, 7, В!, В2, ВУ, п и Аг имеют такоє же значение, как в формуле (І).

Производнье азолидиндиона настоящего изобретения имеют общую формулу (І)

АД ух - во ва сно тА и утуи-в от-н Ф ва Б- о

В вьішеприведенной формуле (І), один из Х, М или 7 обозначает СО или С-5, и оставшиеся Х, М и 7 представлень! группой С: или С-:С; В, В? и ВЗ являются заместителями Х, У или 7 или атома азота. В', В2,

ВЗ могут бьіть одинаковьми или различньіми и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитро группу или возможно замещеннье группьі, вьібранньюе из алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, алкилтио, тисалкил групп, карбоновой кислоть! или ее производньїх, или сульфокислоть! или ее производньх, при условии, что, когда В", В? и ВЗ являются заместителями по атому азота, они не могут бить представлень! водородом, галогеном, нитро группой, группами карбоновой или сульфокислоть; или любье два из В', В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьм они присоединяются, могут также образовьвать замещенную или незамещенную циклическую структуру, образованную от 4 до 7 атомами с одной или более двойньіми связями, циклическая структура может бьіть карбоциклической или может содержать один или более гетероатомов, вьібранньх из кислорода, азота и серь. Когда группьії, представляющие В", В? и ВЗ замещень, заместители вьібирают из тех же групп, которье могут представлять В", В? и ВУ, такие как гидрокси, галоген или нитро группьї или возможно замещенньх групп, вьібранньїх из алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероцик-лил, гетероарил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, алкилтио, тисалкил групп, карбоновой кислоть или ее производньїх, или сульфокислотьі или ее производньїх. Связьівающая группа, представленная -(СНг)п-О- в формуле (І) может присоединяться или через атом азота или через Х, У или 7, где п равно целому числу от 1 до 4. Аг обозначает необязательно" замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу, В обозначаєт атом водорода, галоген или низший алкил, или образуєт связь с соседней группой А. А обозначаєт атом азота или группу СВ, где В? обозначаєт водород, галоген или низший алкил, такой как метил, зтил, пропил и им подобньє, или В? образуеєт связь с В"; В обозначаєт атом кислорода или атом серь, когда А являєтся СВ»; и В обозначаєт атом кислорода, когда А является атомом азота.

Подходящие сочетания Х, У и 7, которне образуют структуру кольца, содержащую Х, М и 7 в формуле (І), представлень! в следующей таблице: мама | 17Хх1Г111111171М111СГ1и жи: зни шини ши ло: НИ

Предпочтительно, чтобь, по крайней мере один из Х, МУ или 2 бьіл СС.

Предпочтительно, чтобь один из Х, или У бьіл С-О. Подходящие кольцевье структурьі, содержащие Х, У или 7 включают що пе тил - дя пий вки Мт тт 5 ДОН лено ня щея Дренаж ня ї - Н ел шві , й ТЯ нею -і- З снаюттня р за вита я

Предпочтительной кольцевой структурой является в ей

Ве жона ж М в й в

Когда В", В? и ВЗ группь! присоєдинень! к Х, М и 7, предпочтительно, чтобь В!, В? и ВЗ Мьіли вьібрань из атома водорода, атомов галогена, таких как фтор, хлор, бром или йод; гидрокси, нитро, замещенньх или незамещенньїх алкильньїх групп (С1-Сі2), в особенности, линейньїх или разветвленньїх (С1і-Св) алкильньх групп, таких как метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-Оутил, изо-бутил, трет-бутил и им подобньх; циклоалкильной группьі, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и им подобньх; циклоалкилокси группь, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и им подобньїх; арильной группьі, такой как фенил или нафтил, арильная группа может бьть замещенной; аралкильной группьі такой как бензил или фенетил, аралкильная группа может бьть замещенной; гетероарильной группь! такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и им подобньїхх, гетероарильная группа может бить замещенной; гетероциклильньїх групп таких как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил и им подобньх, гетероциклильная группа может бьіть замещенной; арилокси группьї такой как фенокси, нафтилокси, арилокси группа может бьть замещенной; алкоксикарбонильной группь! такой как метоксикарбонил или зтоксикарбонил; арилоксикарбонильной группьі, такой как возможно замещенньй феноксикарбонил; ариламино группьі такой как НМСеН5; аминогруппь!; амино(С1і-Св)алкила; гидрокси (С1-Св) алкила; (С1-Св) алкокси; тио(Сі-Св)алкила; (С1-Св)далкилтио; ацильньх групп таких как ацетил, пропионил, или бензоил, ацильная группа может бьіть замещенной; ациламино групп, таких как МНСОСНз, МНСОС»Н5, МНСОСсзН?,

МНСОсСевіН5, аралкоксикарбониламино группьі такой как МНСООСН»ОСевН5, алкоксикарбониламино группь! таксой как МУНСООС»Н5, МНСООСН»з и им подобньїх; карбоновой кислоть и ее производньх, таких как амидьі,, типа СОМН:, СОМНМе, СОММе», СОМНЕЇ СОМЕБ, СОМНРИ и им подобньїх, производньюе карбоновой кислоть! могут бьіть замещенньіми; ацилокси группьї, такой как ОСОМе, ОСОБ, ОСОРН и им подобньх, которне возможно замещень!; сульфокислотьі или ее производньїх таких как 5О2МНго, 502МНМе, 502ММег, 5ЗО»2МНОЕ : и им подобньх; производнье сульфокислоть могут бьіть замещенньми.

Все предпочтительнье группь), которьми представлень В'; В? и ВЗ могут бьть замещенньми и незамещенньми.

Когда В", В? или ВЗ присоєдиняются к атому азота, предпочтительно, чтобь В', В? и ВЗ бьіли вьібрань из (С1-Сі2) алкильной группьї, особенно линейной или разветвленной (Сі1-Сє) алкильной группь, такой как метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил групп и им подобньх; циклоалкильной группь! такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и им подобньїх; арильной группьі, такой как фенил или нафтил; аралкильной группь, такой как бензил или фенетил; гетероарильной группьї, такой как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, тетразолил и им подобньх; гетероциклильньх групп, таких как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил и им подобньїх алкоксикарбонильной группьі, таких как метоксикарбонил или озток-сикарбонил; арилоксикарбонильной группь, такой как феноксикарбонил; амино (Сі-Св) алкил; гидрокси (С1-Сє) алкил; тио(С1-Св)алкил; или ацильной группь, такой как ацетил, пропионил, бензоил и им подобньїх.

Все предпочтительньюе группьі, которье могут представлять В", В? и ВЗ могут бить замещенньіми и незамещенньми.

Когда группьі, обозначеннье как В', В? и ВЗ являются замещенньми, заместители вьібирают из той же самой группьі, которую представляют В, В? и ВЗ и могут бьіть вьібрань! из галогена, гидрокси, нитро или возможно замещенньмх групп, которье вьібирают из алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, алкилтио, тисалкил групп, карбоновой кислоть и ее производньх или сульфокислоть и ее производньх.

Подходящая кольцевая структура, образованная любьми двумя В!', В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьм они присоединяются, включаєт замещенную или незамещенную 4-7-членную циклическую структуру, которая может содержать одну или более двойньїх связей, циклическая структура может бьть карбоциклической или возможно содержать один или более гетероатомов, вьібранньмх из азота, кислорода и серні.

Примерами циклических структур являются фенил, нафтил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил,

оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, азациклобутенил, изоксазолил, азепинил, пиридил, пиридазил, пиримидинил, дигидрофурил, дигидротиенил, тетрагидропиридил, тетрагидрофенил, тетрагидронафтил, и им подобнье. Заместители в циклической структуре могут бьїіть вьібрань из той же группьї, к которьїм относятся

АВ, В? и ВЗ. Примерами возможньх заместителей являются галоген, алкил, циклоал-кил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, ариламино, аминоалкил, арилокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил группьї, карбоновая кислота или ее производнье, или сульфокислота или ее производньє.

Найиболее предпочтительно, чтобь В', В: и ВЗ группь! били представлень! водородом; атомами галогенов, таких как фтор, хлор, бром или йод; алкильной группой, такой как метил, зтил, н-пропил, или н-бутил; циклоалкильной группой, такой как циклопропил; арильной группой, такой как фенил; или аралкильной группой, такой как бензил.

Когда группьї, обозначеннье как В, В? и ВЗ являются замещенньми, предпочтительно, чтобь заместители бьіли вьібрань из галогена, галоидалкила, галоидалкокси и галоидциклоалкокси, в которьїх атом галогена является, предпочтительно, атомом фтора.

Кольцевая структура, образованная любьми двумя из В", В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которь!м они присоединяются, может бьть замещенной или незамещенной. Предпочтительньми кольцевьми структурами являются фенил, тиенил, фурил или пиридил группьї. Когда зти кольцевье структурьї являются замещенньми, предпочтительно, чтобь! заместители бьіли вьібрань! из галогена, низшей алкильной группьї, такой как метил, или зтил; трифторметила; фторметила; дифторметила; и алкокси групп, таких как метокси, трифторметокси, фторметокси и дифторметокси. Связьвающая группа -(СНг)2--О- может присоединяться через атом азота или Х, У или 7. Целое число п может бьть в интервале от 1 до 4, предпочтительно, равно 1- 2. Предпочтительно, чтобьі связьівающая группа бьіла связана или через азот или через 7, где 7 обозначаєт б.

Предпочтительно, чтобь группа, обозначенная как Аг бьла замещенньм или незамещенньм двухвалентньм фениленом, нафтиленом, пиридилом, хинолинилом, бензофурилом, дигидробензофурилом, бензопиранилом, индолилом, индолинилом, азаийндолинилом, азаийндолилом, пиразолилом, бензотиазолилом, бензоксазолилом и им подобньім. Заместители в группе, обозначенной как Аг могут бьІть вьібраньї из линейньїх или разветвленньмх (С1-Св)алкилов, (С1-Сз) алкокси, галоген, ацил, амино, ациламино, тио групп, или карбоновой или сульфокислот или их производньїх.

Наийболее предпочтительно, чтобьі Аг представлял собой замещенньй или незамещенньй двухвалентньй фенилен, нафтилен, бензофурил, индолинил, хинолинил, азаийндолил, азаиндолинил, бензотиазолил или бензоксазолил.

Таюке более предпочтительно, чтобьі Аг биіл представлен двухвалентньмм фениленом или нафтиленом, которье могут бьть возможно замещень метильньми, галоидметильньми, метокси или галоидметокси группами.

Подходящий В" включаєт водород; низший алкил, такой как метил, зтил или пропил; атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или под, или В" с А образуєт связь.

Подходящей А группой может бьть азот или СВ», где В? может бьіть атомом водорода, галогена, низшим алкилом или образовьвать связь с В".

Подходящая В группа включаеєт гетероатом, вьібранньй из О или 5, при условийи, что когда А является.

СВ», В вьібирают из серьі или кислорода; и когда А является азотом, В представлен кислородом.

Подходящая кольцевая структура, содержащая А и В, включаєет 2,4-диоксооксазолидин-5-ильную, 2,4- диоксотиазолидин-5-ильную, 3,5-диоксо /1,2,4-оксадиазолидин-2-ильную группьі. Предпочтительнье кольцевне структурьі, содержащие А и В включают 2, 4-диоксооксазолидин-5-ильную и 2,4-диоксотиазолидин-

Б-ильную группь!.

Найиболее предпочтительно, чтобьі кольцевая структура, содержащая А и В, бьіла 2, 4-диоксотиазолидин-

Б-ильной группой.

Фармацевтически приемлемье соли, составляющие часть зтого изобретения, включают соли азолидиндиона, такие как соли щелочньїх металлов типа солей ії, Ма и К, соли щелочноземельньх металлов, типа солей Са и Мо, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, дизтаноламин, холин и им подобньхх, соли аммония или замещеннье соли аммония, соли карбоксильной группьі, которье соответствуют алюминиевой соли, солям щелочньїх и щелочноземельньїх металлов, солям аммония или замещенньім солям аммония. Соли могут включать аддитивнье соли кислот, которне являются сульфатами, нитратами, фосфатами, перхлоратами, боратами, галоидводсродами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами (солями янтарной кислоть), пальмоатами (солями пальмитиновой кислотьї), метансульфонатами, бензоатами, салицилатами, оксинафтоатами (соли оксинафтойной /кислотьї)), бензолсульфонатами (соли бензолсульфокислот), аскорбатами (соли аскорбиновой //кислотьї)), глицерофосфатами, кетоглутаратами, и им подобнье. Фармацевтически приемлемьми сольватами могут бьіть гидрать! или содержащие другие растворители кристаллизации, такие как спирть!.

Особенно зффективнье соединения в соответствий с настоящим изобретением включают: 5-(4-(2-(2,4-диметил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-диониегосоли, 5-(І4--2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримиди-нил|зтоксиїфенилметилі|тиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(4--2--4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметиліІгиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(2-бутил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметилі|тиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(4--2-(2-зтил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пирими-динил|зтоксиїфенилметилі|гиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-І(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилітиазолидин-2,4-диони его соли и полиморфнье модификации, 5-І4-І(З-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилігиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(І4--2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|фенилметилі|гиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(І4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинилі|зтокси|їфенилметилітгиазолидин-2,4-диок и его соли, 5-(4-(2--6,7-диметокси-2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-З-хина-золинилі|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(4--2-(2-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримиди-нил|зтокси|фенилметил|оксазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(І4--2--4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пирими-динил|зтокси|фенилметилі|оксазолидин-2,4-дион.:/ и его соли, 5-І4-І(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилі|оксазолидин-2,4-дион и его соли, 2-І(І4--2-(2-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидикил|зтокси|фенилметилі-1,2,4-оксадиазолидин-3,5- дион и его соли, 2-І(І4--2--4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пирими-динил|зтокси|фекилметлі-1,2,4-оксодиазолидик-

З,5-дион и его соли, 2-І4-І(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|Їфенилметилі-1,2,4-оксадиазолидин-3,5-диоОнН./сСсС/ й его соли, 5-(4-(2-(2,4-димеєтил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтоксиїренилметилені|тиазолидик-2,4-дион и его соли, 5-(І4--2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримиди-нил|зтоксиїфенилметиленітиазолидин-2,4-ДдИиоОнН.:/СсС/ и его соли, 5-(І4--2--4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(І4--2-(2-зтил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримиди-нил|зтоксиїфенилметиленітиазолидин-2,4-дион.:-:/ и его соли, 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназоликил|метокси|фенилметиленігиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-((З-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(4--2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтоксиїфенилметиленігиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-(4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-І(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|-3-метоксифенилметиленітиазолидин-2,4-дион и его соли.

Более предпочтительнье соединения в соответствий с настоящим изобретением включают: 5-(І4--2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримиди-нил|зтокси|фенилметилігиазолидин-2,4-дион, 5-(І4--2--4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пирими-динил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион, 5-(4--2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтоксиїфенилметилітиазолидин-2,4-дион, натриевая соль, 5-(4--2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|фенилметил|гиазолидин-2,4-дион, натриевая соль, 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион и его полиморфнье модификации, 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион,натриевая соль и ее полиморфнье модификации, 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион, калиевая соль, 5-І4-І(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|меток-сиїфенилметиленітиазолидин-2,4-дион, натриевая соль.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаєтся способ получения нового промежуточного соединения общей формульі (ІП),

Во о: вх Її

Піна нт ЧАН ! уУ-и-М ОО (бНаюнно нн Ага (р во в которой Х, У, 7, В, В?, ВЗ и п определеньй в описаний вьше, -(СНг)2-0О- связьвающая группа присоединяєтся к атому азота, бі обозначает -СНО или -группу, заключающийся во взаймодействий соединения общей формуль! (ІМ), дк

Же щі 3 (М де- я

Керн

З в которой Х, У, 7, В, В? и ВЗ определень в описаний ранее, и атом Н присоединяется к одному из атомов азота кольца, с соединением общей формуль! (М).

І1-(СНг)п-О-Аг-а (М) в которой Аг и п бьіли определень! в описаний ранееє, и І" может бьїть атомом галогена, таким как СІ, Ве, или уходящей группой такой как метансульфонатом, трифторметансульфонатом, паратодуолсульфона том и т.д., и й обозначаєт СНО, или МО» группу.

Реакция взаймодействия соединения общей формуль! (ІМ) с соединением общей формуль! (У) для получения соединения общей формульї (ІІ) может бьіть проведена в присутствии растворителей, таких как

ДМСО, ДМФ, ДМЗ, ТГФ, диоксана, дизтилового зфира или им подобньїх, или их сочетании. Зта реакция может бьіть проведена в инертной среде, которая может поддерживаться путем использования инертньх газов, таких как М2, Аг, Не. Реакция может бьть более зффективной в присутствиий оснований, таких как щелочи, типа гидроксида натрия, гидроксида калия, карбонатов щелочньїхх металлов, типа карбоната натрия, карбоната калия; гидридов щелочньх металлов, таких как гидрида натрия, или гидрида калия; металлоерганических оснований, как н-бутиф:лития; амидов щелочньїх металлов, как амида натрия или их смеси. Количество основания может бьїть в диапазоне от 1 до 5 зквивалентов, рассчитанньїх от количества соединения формуль! (ІМ), предпочтительное количество основания - от 1 до З зквивалентов. От 1 до З зквивалентов от количества соединения формуль! (ІМ) галогенидов щелочньїх металлов, таких как бромид лития, может бьіть добавлено в качестве добавки. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от

ОС до 150"С, предпочтительно, при температуре от 157С до 100"С. Реакцию проводят в течение от 0,25 до 24 часов, предпочтительно от 0,25 до 6 часов.

Другим аспектом зтого изобретения является то, что новое промежуточное соединение общей формуль! (ПП), определенное и полученное вьіше, в котором Сі является СНО или МО» группой, может бьіть получено путем взаймодействия соединения общей формульі (МІ), сек: х, Єна сл) вату

Е в которой Х, У, 7, В", В2, ВЗ и п определень! ранее с соединением общей формуль! (МІЇ),

І 2-Аг-а (МІ) где І? является атомом галогена, С является СНО или МО: группой, и Аг такой, как определено раневе.

Реакция взаймодействия соединения формуль! (МІ) и соединения формуль! (Мі), для получения соединения формульі (Ії) может бьіть проведена в присутствии таких растворителей, как ТГФ, ДМФ, ДМСО,

ДМ3З и подобньїхх. Инертная среда может поддерживаться путем использования инертньх газов, таких как Ме»,

Аг или Не. Реакция протекает более зффективно в присутствии основания, такого как КгСОз, МагбОз, Ман.

Температура реакции может находиться в диапазоне от 20"С до 1507С, предпочтительно, при температуре в диапазоне от 30"С до 100"С. Продолжительность реакции может бьть в диапазоне от 1 до 24 часов, предпочтительно, от 2 до б часов.

Другой аспект настоящего изобретения заключаеєтся в том, что новое промежуточное соединение общей формуль! (ІІ), где їх является СНО или МО» группой, может также бьіть получено в результате реакции соединения общей формульі (МІ), 3. М

КІ х чна 0 мі а, а-М я до в которой Х, М, 7, В", В2, ВУЗ, п и І! являются такими, как определено в описании ранеє, с соединением общей формуль! (ІХ),

НО-Аг-а (ІХ) в которой Сі является СНО или МО» группой и Аг такой, как указано ранее. Взаймодействие соединения формульї (МІІї) с соединением формульі (ІХ), для получения соединения формульї (Ії) может бьіть проведена в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФ, ДМСО, ДМЕ и подобньх, или их смеси. Реакция может бьіть проведена в инертной среде, которая может поддерживаться путем использования инертньїх газов, таких как М2, Аг или Не. Реакция может протекать более зффективно в присутствиий основания, такого как

КСО», Маг6СбОз или Ман или их смеси. Температура проведения реакции может бьїть в диапазоне от 20"С до 1207"С, предпочтительно, проведение реакции при температуре в диапазоне от 30"С до 100760.

Продолжительность реакции может бьїть от 1 до 12 часов, предпочтительно, от 2 до 6 часов.

Настоящее изобретение.относится к способу получения новьїх производньїх азолидиндиона общей формуль (І), их таутомерньхх форм, стереоизомеров, полиморфньїх модификаций, их фармацевтически приемлемьїх солей и фармацевтически приемлемьх сольватов, в которьх В", В2, ВУ, Х, М, 7, п и Аг являются группами, определенньмми з описаний ранеє, и А обозначаєт СВ, где В? вместе с В? образуют связь, В обозначаєт атом серь или кислорода и, кроме того, в соединениий формульі (І) В" и В? обозначают водород и другие символьй определеньй в описаний вьше, которьй заключаєется во взаймодействиий нового промежуточного соединения общей формуль! (Ії), полученного вьіше, где Сї обозначаєт СНО группу, с 2,4- тиазолидиндионом или 2,4-оксазолидиндионом и удалений водьі, образовавшейся в результате реакции общепринятьми способами, для получения соединения общей формульі (Х) ді Ля я о

Х юю тт ОН нення ва Ше яз а. ИН 00 « РШМ о в которой В', В2, ВУ, Х, У, 7, п и Аг определень в описаний ранее, и В обозначаєт серу или кислород.

Реакция между соединением общей формульі (ІІІ), где Сї является СНО группой, с 2,4-тиазолидиндионом или 2,4-оксазоли-диндионом, для получения соединения общей формуль! (Х), в которой В обозначаєт атом серьї или кислорода соответственно, может бьть проведена только в присутствиий ацетата натрия или в присутствий растворителей, таких как бензол, толуол, метоксизтанол или их смеси. Температура проведения реакции может бьть в диапазоне от 807"С до 140"С з зависимости от используемьх растворителей, и в диапазоне от 80"С до 180"С, когда реакция проводится только в присутствиий ацетата натрия. Может также бить использован подходящий катализатор, такой как пиперидиний ацетат или бензоат, ацетат натрия или смесь катализаторов. Ацетат натрия может бьть о использован з оприсутствий растворителя, но предпочтительно его использование рег зе (неразбавленньім). Вода, образовавшаяся в результате реакции может бьіть удалена путем использования водного сепаратора Дина Старка, или с помощью абсорбирующих воду агентов, типа молекулярньїх ловушек. Вместо 2,4-оксозолидиндиона можно использовать оксазолидин- 2-оксо-4-тион. Однако, необходимо, чтобьі тио группа превращалась в оксо группу путем окисления такими соединениями как перекись водорода или пероксикислотами, как тСРВА (м-хлорпероксибензойная кислота).

Соединение общей формуль! (Х), полученное способом, описанньім вьіше, восстанавливают известньм способом для получения соединения общей формульі (ХІ),

М

1 у; Ше тує АЙ сна дент й й І Ба г х їй Мн хо в Ва

І о в которой В', В2, ВУ, Х, У, 7, п и Аг определень в описаний вьіше, В обозначаєт атом серь или кислорода.

Соєдинение общей формуль! (ХІ) представляет собой соединениє общей формульі (І), в котором В" является водородом, А является СВ, где В? являєтся водородом, а другие символь! соответствуют приведенньім в описаний ранее.

Восстановление соединения формульі (Х) для получения соединения общей формуль! (ХІ) можно проводить в присутствий газообразного водорода и катализатора, такого как Ра/С, АП/С, РУС и им подобньє.

Можно использовать смеси катализаторов. Зту реакцию можно также проводить в присутствий растворителей, таких как диоксан, уксусная кислота, зтилацетат и им подобньх. Можно использовать давление от атмосферного до 8Орві (5,625кг/см?). Катализатор может содержать 5-1095 РОС, и количество используемого катализатора может находиться в диапазоне 50-30095 по весу. Зту реакцию можно также проводить путем использования восстановления металлом, находящимся в растворителе, например, магнием в метаноле или амальгамой натрия в метаноле.

Соединение общей формуль (Хі), полученное по способу, описанному вьше, превращают в его фармацевтически приемлемье соли, или фармацевтически приемлемье соль ватьї общепринятьми способами.

Другой аспект настоящего изобретения заключается в том, что соединение общей формуль! (І) может также бьіть получено путем взаймодействия соединения общей формуль! (МІ), которое определено вьіше, с соединением общей формульі (ХІЇ), й?

НО Ася і с п, п: зи п- ск о где ВУ, А, В и Аг имеют те же значения, как определено ранеє, и В является водород- или азотзащитной группой, которая удаляется после реакции.

Взаиймодействие соединения формуль! (МІ!) с соединением формуль! (ХІЇ) для получения соединения формуль! (І) может бьїть проведено в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФ, ДМСО, ДМЗ и им подобньїх, или их смеси. Зта реакция может бьть проведена в инертной среде, которая поддерживаєтся путем использования инертньх газов, таких как М2, Аг или Не. Зффективность реакции может бьіть увеличена путем проведения ее в присутствийи основания, такого как КеСОз, МагСОз или Ман или их смеси. Температура реакции может бьіть в диапазоне от 20"С до 120"С, предпочтительно, чтобь! температура реакции бьіла в диапазоне от 30"С до 80"С. Продолжительность реакции может бьть в диапазоне от 1 до 12 часов, предпочтительное время реакции от 2 до 6 часов.

Еще одним аспектом зтого изобретения является то, что соединение общей формульі (І), в котором - (СНег)п-О- связьівающая группа присоединяется к атому азота, может бить получено путем взаймодействия соединения общей формуль! (ІМ), определенного в описаний вьіше, с соединением общей формульі (ХІІ),

Ге

Мен (СН денК, е о її чеЯ - (ХІН, іа где 1", п, Аг, А, В, В" и ВУ определеньі в описаний вьіше, и удаления защитной группь! Ве, которая является защитной группой азота.

Взаиймодействиє соединения общей формуль (ІМ) с соединением общей формуль! (ХІІ!) для получения соединения общей формуль (І) может бьїть проведено в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФ,

ДМСО, ДМЗ им подобньх, или их смеси. Реакцию можно проводить в инертной среде, которая поддерживаєтся путем использования инертньїх газов, таких как М2, Аг или Не. Зффективность реакции может бьіть увеличена путем проведения ее в присутствии основания, такого как щелочи, типа гидроксида натрия или гидроксида калия; карбонатов щелочньїх металлов типа карбоната натрия или карбоната калия; гидридов щелочньїх металлов, такого как гидрида натрия; металлоорганических оснований, подобньх н- бутилу лития; амидов щелочньїх металлов, подобньх амиду натрия, или их смеси. Множество растворителей и оснований может бьть использовано. Количество основания может бьть в диапазоне от 1 до 5 зквивалентов, предпочтительно от 1 до З зквивалентов. Можно добавить дополнительно от 1 до З зквивалентов галогенида щелочного металла, такого как бромид лития. Температура реакции может бьть в диапазоне от 0"7С до 120"С, предпочтительной температурой реакции является температура в диапазоне от 207С до 100"С. Продолжительность реакции может бьтть в диапазоне от 0,5 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 6 часов.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является то, что соединение общей формульі (І), в которой

В", Ве, ВУ, Х, М, 72, п и Аг определень ранее в описании, В" обозначаєт водород и А является СН группой, а В обозначаєт 5 или 0, может бьіть получено в результате реакции соединения общей формуль! (ХІМ),

Я

Те в одно и САгтенитонсооов о ре І где В", В, ВУ, Х, М, 2, п и Агопределень; ранеє в описаний, ./) являєтся атомом галогена, подобнь/м хлору, брому или йоду, или гидрокси группой, а А является низшим алкилом, с мочевиной, когда .) является ОН группой; а также с тиомочевиной, когда .) является атомом галогена; с последующей обработкой полученного соединения кислотой.

Реакцию взаймодействия соединения общей формуль! (ХІМ) с мочевиной или тиомочевиной обьічно проводят в присутствий спиртового растворителя, такого как метанол, зтанол, пропанол, изобутанол, 2- метоксибутанол, и так далее или ДМСО, или сульфолана. Зту реакцию можно проводить при температуре в диапазоне между 20"С и температурой кипения используемого растворителя. Могут бьїть использовань основания, такие как МабйАс, КОАс, МаОМе, МаоБєї и так далее. Обьічно, после реакции следует обработка минеральной кислотой, такой как соляная кислота, при температуре от 207С до 10070.

Соединение общей формуль (ХІМ), где У является гидрокси группой, получают путем гидролиза соединения общей формуль! (ХІМ), где / является атомом галогена, используя водньій раствор щелочи, при температуре в диапазоне от 207"С до 100"С, с последующей повторной зтерификацией гидролизованньх кислотньїх групп с помощью общепринятьх методов.

Соединение общей формуль (ХІМ), где. является ОН группой, может также бьть получено из соединения формуль! (ХІМ), где ) является атомом галогена, путем реакции с формамидом в присутствий водьі. Количество используемого в реакции формамида лежит в диапазоне от 0,5 до 1,5мл, а количество используеємой водь - от 20мкл до 0,1мл в расчете на один ммоль соединения, содержащего галоген (ХІМ).

Реакцию проводят при температуре в диапазоне от 807С до 180"С, предпочтительно, в диапазоне от 1207С до 150"С, в течение периода в пределахоот 1 до 8 часов.

Соединение общей формуль (ХІМ) где у являєтся атомом галогена, может бьть получено диазотированием аминосоединения общей формуль! (ХУ), шк

Кк р

ХО -А-(ОНадтОА-МО (ХУ в Ам к в3 где все символьі определеньй ранееє в описаний, с использованием нитритов щелочньїх металлов, с последующей обработкой сложньмми зфирами акриловой кислоть! в присутствии галогеноводородньмх кислот и каталитического количества оксида меди или галогенида меди.

В свою очередь, соединение общей формуль! (ХМ) получают путем обьічного восстановления нового промежуточного соединения (ІІ), где їх является МО» группой, а другие символьі определеньі ранеє в описаний.

Другой аспект настоящего изобретения заключаєтся в том, что соединениє общей формуль! (І), где В", В,

ВУ, Х, М, 2, п и Аг определень! в описаний ранее, и А являєтся атомом азота, а В атомом кислорода, может бьіть получено способом, которьйй заключаєется во взаймодействий нового промежуточного соединения формули! (ІІЇ), где все символь! бьіли определень! в описаний вьіше, и (5 обозначает СНО группу, с МНг2ОН-НСЇ для получения соединения общей формуль! (ІІ), где б; обозначает СН-МОН группу, а все символь определеньі з описаний ранеєе, с последующим восстановлением боргидридом металла для получения соединения общей формульї! (ХМІ), ши хи СА--(Єнаи-0-Аг-СНо--МНОН ОС) ве у-еМ 3 где все обозначения соответствуют принять!м ранее.

Реакцию соединения общей формульі (Ії), где Сх является СНО группой, а другие символьі определень! в описаний ранеє, с гидроксиламингидрохлоридом проводят в растворителях, таких как зтанол, метанол, ТГФ, диоксан и им подобньїхх в соответствии с общепринятьмм способом для получения оксимов. Используют от 1 до 10 зквивалентов МНгОН-НСЇ, предпочтительно, от 2 до 5 зквивалентов. Могут бьїть использовань основания, такие как ацетатьь щелочньх металлов или ацетат аммония. Реакцию можно проводить в присутствии водьі. В реакции может бьіть использована температура з диапазоне от 0"С до температурь кипения растворителя. Оксим, полученньйй способом, описанньім вьіше, восстанавливают с использованием восстанавливающих соединений, таких как боргидридьі щелочньїх металлов, подобнье боргидриду натрия или цианоборгидриду натрия, или борановьїх соединений, используя общепринятье условия для получения соединения общей формуль! (ХМІ).

Соединение общей формуль (ХМІ) з свою очередь взаймодействуєт с галоидкарбонилизоцианатом или алкоксикарбонилизоциа-натом для получения соединения общей формуль! (І), или єс КОСМ для получения соединения общей формуль (ІП), где С является СНаМ(ОН)ОМН»:», с последующей обработкой карбонилирующими соединениями, такими как алкилгалоидформат, для получения соединения общей формуль! (І), где В", В2, ВУ, Х, У, 2, п, Аг определень! в описаний ранеє, А обозначаєт атом азота и В является атомом кислорода.

Реакция соединения общей формульй (ХМІ) с галоидкарбонилизоцианатом, таким как хлоркарбонилизоциайат или алкоксикарбонилизоцианат, как зтоксикарбонилизоцианат, можно проводить в инертньїх растворителях, таких как ТГФ, диоксане и так далее, при температуре в диапазоне -157С до 5070.

Реакция может продолжаться в течение от 0,5 до 12 часов в зависимости от субстратов, используемьх для зтой реакции.

Кроме того, соединение общей формуль! (ХМІ) может бьіть обработано избьтком КОСМ в органических кислотах, таких как уксусная кислота. Вода может присутствовать в зтой реакции. Зту реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 20"7С до 120"С. Продукт, вьіделенньй в результате реакции, затем обрабатьвают алкилгалоидформатом, таким как зтилхлорформат, в присутствии от 1 до 10 зквивалентов щелочи, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и им подобнье, для получения соединения общей формуль! (І), где все символь! бьіли определеньі в описаний ранееє, и А обозначаєт атом азота, а В атом кислорода.

Еще одним аспектом зтого изобретения является то, что соединение общей формуль! (1), где связь вающая группа -(СНг)и--О-присоединяєтся через 7, где 7 обозначаеєт -С, и все другие символь! определеньі! в описаний ранее, может бьіть получено путем взайимодействия соединения общей формуль! (ХМІЇ),

Адне 2. ! пареи (ХМ) в-х бек

МН где В", В? и ВЗ бьіли определень ранее, Х обозначаєт С-О или С-5 и М обозначаєт С-С; или когда В? и

ВЗ вместе с У образуют циклическую структуру, как указьвалось ранеє, Х обозначает СО или С-5, У обозначает С:С и В! как определен ранее, с соединением общей формуль (ХМ) во і о , о--енднтоА Й : "МН ІХМІН) шк 4 о где Аг, ВУ, А, В и п определень з описаний ранеє, О может бьіть -СМ; -С(ОВ/)з, где В" является. (С1-Са) алкилом; -С(-0)-ВЗ, где ВЗ может бьїть вьібран из -ОН, СІ, Ві, І, -МНг, -МНЕ, ОВ, где В является группой низшего алкила, такого как метил, зтил, пропил и им подобньсе, или ВЗ может бьіть О-(С-0)-ВУ, где В? может бьіть линейной или разветвленной (С1-С5) алкильной группой, такой как метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и им подобньсєе, 2,4-дихлорфенил, 2,4,6-трихлорфенил группами. Реакция происходит через образование промежуточного продукта соединения общей формульі (ХІХ),

МНЕ вах в- й п

Ту ; | о

МНСО (СНО Ан о. їх

АТМ т й где все символь В", В2, ВУ, ВУ, Х, М, А, В, Аг и п бьіли определень ранееє.

Группа Х-МНА' в формуле (ХІХ) может также бьть получена общепринятьми способами, такими как аминирование зфирной группь! (ХОВ) или частичньм гидролизом СМ группь! (в соединений, з котором СМ группа представлена вместо Х-МНВА!-группь/).

Реакция взаймодействия соединения общей формуль! (ХМІЇ) с соединением общей формуль! (ХМІІЇ) для получения соединения общей формуль! (І) может бьіть проведена без растворителя или в присутствий растворителей, таких как ксилол, толуол, ТГФ, диоксан, уксусная кислота, ДМФ, ДМСО и им подобньїх, или их смеси. Реакцию можно проводить в инертной среде, которая может поддерживаться путем использования инертньх газов, таких как М2, Аг или Не. Зту реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 507 до 200"С, предпочтительно, при температуре в диапазоне от 60"С до 180"С. Зффективность реакции может бьіть увеличена в присутствиий или отсутствиий основания или кислотьі. Природа основания или кислоть! не является решающей. Примером таких оснований являются органические основания, такие как пиридин, лутидин, тризтиламин, диизопропилотиламин и им подобньсе, карбонать! металлов, такие как КгСОз, МагСОз.

Примерь кислот включают органические кислоть, такие как АсСОН, С2Н5оСООН, масляная кислота,

паратолуолсульфокислста, бензолсульфокислота и им подобнье, минеральньсе кислоть, такие как НСІ, НВг и так далее. Продолжительность реакции может бьїіть в диапазоне от 0,25 до 48 часов, предпочтительно, от 0,5 до 18 часов.

Кроме того, новое промежуточное соединение формульї! (ХІХ) может бьїть вьіделено и затем циклизовано для получения соединения формульі (1).

Реакция взаймодействия соединения формуль! (ХМІЇ) с соединением формуль! (ХМІІЇ) для получения соединения формуль! (ХІХ) может бьіть проведена без растворителя или в присутствийи растворителя, такого как ксилол, толуол, диоксан, ДМФ, ДМСО, галоидзамещенньїх углеводородов, таких как СНеосСі», СНО»,

СІСН»СНЕеСІ и им подобньїх, или их смеси. Зффективность реакции может бьіть повьішена " путем проведения ее в присутствиий или отсутствий основания или кислоть. Природа основания или кислотьі не является решающей. Примерь таких оснований включают органические основания, такие как пиридин, лутидин, тризтиламин, диизопропилотиламик и им подобнье. Примерь! кислот, используемьїх в зтой реакции включают

СНІСООН, СгНЗСООН, масляную кислоту, бензолсульфокислоту, пара-толуолсульфокислоту и им подобньєе.

Реакцию можно проводить в инертной среде, которая может поддерживаться путем использования инертньх газов, таких как М, Аг или Не. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 257С до 1807С, предпочтительно, в диапазоне от 25"С до 100"С. Зта реакция обьчно опротекает мгновенно, и продолжительность ее возможна в диапазоне от 0,25 до 24 часов, предпочтительно, от 0,25 до 2 часов.

Циклизация соединения формуль (ХІХ) для получения соединения формуль! (І) может бьіть проведена без растворителя или в присутствий растворителей, таких как ТГФ, толуол, ксилол, 1,4-диоксан и им подобньїх или их смеси. Температура реакции может бьіть в диапазоне от 60"С до 150"С в зависимости от используемого растворителя, и в диапазоне от 100"С до 200"С, когда реакцию проводят в отсутствие растворителя. Зффективность реакции может бьть повьишена путем проведения ее в присутствиий или отсутствий кислот. Обьчно используемье кислотьї включают: уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, п-ТЄОН (п-толуолсульфокислоту) и им подобньюе. Количество используемой кислоть возможно в диапазоне от 0,1 до 100 зквивалентов, предпочтительно, от 0,1 до 10 зквивалентов. Реакцию возможно также проводить в неразбавленной кислоте. Предпочтительно, зту реакцию проводят в растворителях, таких как ТГФ, толуол, ксилол, 1,4-диоксан или их смеси, з присутствиий кислоть!ї, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, п-ТЄОН и им подобньїх. Продолжительность реакции возможна в диапазоне от З до 48 часов, предпочтительно, от 4 до 18 часов.

Способ, описанньй в предьдущем разделе описания, является новьм и уникальньм, поскольку гетероцикл образуется на последнем зтапе зтого способа. В настоящем способе не обнаружено никаких побочньїх продуктов. Вьїходь бьли вьсокими, и не требовалось очистки от каких-либо включенньх промежуточньїх соединений. Способ, описанньій в предьідущем разделе описания, не вовлекаєт каких-либо обязательньїх условий. Зтот способ хорошо работаєт как в случае маломасштабньїх, так и в случає крупномасштабньх реакций. Способ, описанньй в предьдущем разделе описания предпочтительно используєтся для соеєдинений формуль! (І), в которой В? и ВЗ образуют циклическую структуру, как бьло определено ранее, с У, в которой У обозначаєет СС.

Соединение общей формуль! (ХМІІ!І), где О обозначает -СООН и все другие символь! бьіли определень ранее, получают из соединения общей формуль! (ХМІІ), где Ю обозначает -«СООВ, в которой А являєтся низшим алкилом, таким как СНз, С2Н5, СзіН7, и все другие символьі определеньі ранее в описаний, путем общепринятого способа гидролиза.

Гидролиз соединения формуль! (ХМІІї), где ЮО обозначает СООА группу, для получения соединения формуль! (ХМІЇІ), где О обозначает СООН группу, можно проводить в присутствии растворителей, таких как метанола, зтанола, диоксана, дизтилового зфира, ТГФ, водь и им подобньмх, или их смеси. Зффективность реакции может бьїть повьішена в присутствиий основания, такого как щелочь, подобной Маон, Кон, или карбонатов металлов, таких как карбонат натрия, карбонат калия и им подобньїх. Количество основания может бьїть в диапазоне от 1 до 5 зквивалентов. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 02С до 120"С, предпочтительно, при температуре в диапазоне от 157С до 100"С. Продолжительность реакции может бьїть в диапазоне от 0,25 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 5 часов.

Соединениє общей формуль (ХМ), где ОО обозначает СОСІ или СОВІ, и другие символь! бьли определеньі в описаний ранеє, может бьть получено при взаймодействий соединения общей формуль! (ХМІЇ), где О обозначает СООК и другие симзоль! определень! в описаний ранее, с соединениями, такими как

ОСІ», РСіз, РСІ5, РВіз и им подобньсе. Зта реакция может бьіть проведена без разведения, или в присутствий растворителей, таких как бензол, ксилол и так далее. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0"С до 140"С, предпочтительно, в диапазоне от 257"С до 100"С. Продолжительность реакции может находиться в диапазоне от 0,25 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 5 часов.

Соединение общей формуль (ХМ), где все символьі бьіли определеньій в описаний ранеє, и 0 обозначает -С(50)-0О-(С-0)-ВУ, где ВЗ обозначаєт линейную или разветвленную (С1-С5) алкильную группу, дихлорфенил, трихлорфенил группьї и им подобнье, может бьіть получено в результате реакции соединения общей формуль! (ХМІЇ!І), где О обозначает СООН и все другие символь! определень! ранееє, с галогенидами органических кислот, такими как хлористьм ацетилом, бромистьмм ацетилом, хлористьм пропаноилом, хлористьмм бутаноилом, хлористьм триметилацетилом, трихлорбензоилхлоридом и им подобньми в присутствиий основания, такого как пиридин, М,М-диметиламинопиридин, тризтиламин, диизопропил зтил амин, лутидин, и им подобньюе, или их смеси. Зту реакцию можно проводить в растворителях, таких как

СНеосі», СНеСїз, СІСН»СНоСІ, 1,4-диоксане, ксилоле, и им подобньх. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0"С до 120"С, предпочтительно, в диапазоне от 0"С до 50"С. Продолжительность реакции может бьїть в диапазоне от 0,25 до 12 часов, предпочтительно, от 0,5 до 5 часов.

Особенно зффективное соединение общей формульї! (І), где Х обозначаєт С-О, У обозначаєт С-С, 7 обозначаєт «С, п обозначаєт целоеє число 1, В! обозначаєт метильную группу, В обозначаєт атом серь, В? и

ВЗ вместе с М образуют фенильное кольцо, представлено формулой (ХХ), может бьть получено в соответствии со способом, описанньтм в предьідущем разделе описания, которьйй включаєет: ле У-о

М. о) МН і зрост 9) а) Восстановление соединения формуль! (ХХ), которое раскрьто в ОР 2558473 ов во МН зро о (хх) 8; где В? является низшим алкилом, такой как метил, зтил и им подобньми, с использованием общепринятьх, восстанавливающих условий для получения соединения формуль! (ХХІЇ),

Оу во ІК | / ний зол «МН о (їх о где В'Є определено вьіше.

Восстановление соединения формуль! (ХХІ) для получения соединения формульї! (ХХІЇ) можно проводить в присутствии газообразного водорода и катализатора, такого как Ра/С или скелетного никелевого катализатора гидрирования. Могут бьть использованьй смеси катализаторов. Могут бьїть использовань растворители, такие как диоксан, уксусная кислота, зтилацетат и им подобнье. Можно применять давление в диапазоне от атмосферного давления до 8Орві (5,625кг/см"). В качестве сокатализатора может бьть использован 5-1095 Ра/С, и количество используемого катализатора может бьіть в диапазоне 50-30095 по весу. Зта реакция может бьіть также проведена при использований в качестве восстановителя металла, находящегося в растворителе, такого как магний в метаноле или амальгама натрия в метаноле.

Б) Гидролиз соединения формуль! (ХХІ), с использованием общепринятьх условий, для получения соединения формульі СКК

В же х. т

НО поли МН

В. о о (ХХ) о

Гидролиз соединения формуль! (ХХІЇ) для получения соединения формуль! (ХХІЇЇ) можно проводить в присутствий растворителей, таких как метанол, зтанол, диоксан, дизтиловьй зфир, ТГФ, вода и им подобньх, или их смеси. Зффективность реакции может бьіть повьішена путем проведения ее в присутствийи оснований, таких как щелочи, подобнье Маон, Кон, карбонатов щелочньїх металлов, подобньїх карбонату натрия или карбонату калия. Количество основания может бьіть в диапазоне от 1 до 5 зквивалентов, рассчитанное от количества соединения формуль! (ХХІ). Зту реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0" до 120"С, предпочтительно, при температуре в диапазоне от 157"С до 1007"С. Продолжительность реакции может бьїть в диапазоне от 0,25 до 24 часов, предпочтительно, от.0,5 до 5 часов. с) Взаймодействие соединения формульй (ХХШ) с галоидангидридом или галоидзамещенньм соединением для получения соединения (ХХІМ),

Я с то ХХХ ва ой хм) где ОО обозначает СОСІ или СОВІг, или -С-(-0)-0-(С-0)-ВУ, где В? обозначаєт метиловую или трет- бутиловую группу.

Реакцию взаймодействия соединения формуль! (ХХІІЇ) с галоидзамещенньм соединением, таким как

ОСІ», РСі5, РВіз, можно проводить без растворителя или в присутствиий растворителя, такого как бензол, ксилол и так далее. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0"С до 1407С, предпочтительно, от 257"С до 1007"С. Продолжительность реакции может бьїть в диапазоне от 0,25 до 24 часов, предпочтительно, от 0,5 до 5 часов. Реакция соединения формуль! (ХХІ) с галоидангид-ридом для получения смешанного ангидрида, может бьіть проведена с галоидангидридами, такими как хлооангидрид уксусной кислоть! и хлорангидрид триметилуксусной кислоть!ї, в присутствии основания, такого как пиридин, тризтиламин, М,М-диметиламинопиридин, или их смеси. Количество основания может бьїть в диапазоне от 1 до 5 зквивалентов, по отношению к количеству соединения формуль! (ХХІ). Зту реакцию можно проводить в растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, дихлорзтан, 1,4-диоксан, ксилол и им подобньїх. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0"С до 120"С, предпочтительно, при температуре в диапазоне от 157С до 507"С. Продолжительность реакции может бьїть в диапазоне от 0,25 до 12 часов, предпочтительно, от 0,5 до 5 часов. 4) Взаймодействие соединения формуль! (ХХІМ) с соединением формуль! (ХХМ)

о дрон Щ

ОК ха

МН для получения соединения формуль (ХХ), определенного вьіше Зта реакция проходит через образование промежуточного соединения формуль (ХХМІ) з ори я о

І СОоМнНСНЗ -

Реакцию взаймодействия соединения формуль! (ХХІМ) с соединением формуль! (ХХМУ) для получения соединения общей формульї (ХХ) можно проводить без растворителя или в присутствийи растворителей, таких как ксилол, толуол, ТГФ, диоксан, уксусная кислота, ДМФ, ДМСО и им подобньх, или их смесей. Реакция может бьіть проведена в инертной среде, которую можно поддерживать, используя инертньсе газьї, такие как

Ма, Аг или Не. Зту реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 50"С до 20070, предпочтительно, при температуре в диапазоне от 807"С до 180"С. Зффективность реакции может бьть повьішена путем проведения ее в присутствий кислотьі. Природа кислоть! не является решающей. Примерь! кислот включают органические кислотьї, такие как АСОН, С»2Н5СООН, п-Т50ОН (п-толуолсульфокислота) и им подобнье, минеральньсе кислоть, такие как НСІ, НВг и так далее. Продолжительность реакции может бьїть в диапазоне от 0,25 до 48 часов, предпочтительно, от 0,5 до 18 часов, в зависимости от используемьх растворителя, температурь и кислоть!.

Кроме того, новое промежуточное соединение формуль! (ХХМІ) может бьть вьделено и затем циклизовано для получения соединения формульі (ХХ).

Реакция взаймодействия соединения формуль! (ХХІМ) с соединением формуль! (ХХМ) для получения соединения формуль (ХХМІ) может бьіть проведена без растворителя или в присутствийи растворителя, такого как ксилол, толуол, диоксан, ДМФ, ДМСО, галоидзамещеннньвєе. углеводородьї как СНосСі», СНСЇз, СІСНСНоСІ и им подобнье, или их смесей. Зффективность зтой реакции может бьіїть повьішена путем проведения ее в присутствийи кислотьі. Природа кислоть! не является решающей. Кислотами, используемьми в зтой реакции являются СНзСООН, С2НоСООН, масляная кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобнье. Зту реакцию можно проводить в инертной среде, которую можно поддерживать путем использования инертньїх газов, таких как М2, Аг или Не. Зту реакцию можно проводить при температуре з диапазоне от 25"7С до 180"С, предпочтительно, в диапазоне от 257С до 60"С. Зта реакция обьічно протекает мгновенно, и продолжительность ее может бьіть в диапазоне от 0,25 до 12 часов, предпочтительно от 0,25 до 2 часов.

Циклизация соединения формульій (ХХМІ) для получения соединения формуль,й (ХХ) может бьть проведена без растворителя, или з присутствиий растворителей, таких как ТГФ, толуола, ксилола, 1,4- диоксана и им подобньїх, или их смесей. Температура реакции может бьіть в диапазоне от 60"С до 150С, в зависимости от используемого растворителя и в диапазоне от 1007С до 200"С, когда реакция проводится без растворителя. Зффективность реакции может бьїть повьішена путем проведения ее в присутствий кислот.

Обьчно используемье кислотьї включают уксусную кислоту, пропионозую кислоту и п-Т5ОН. Количество используемой кислоть! может бьїіть в диапазоне от 0,1 до 100 зквивалентов, предпочтительно, от 0,1 до 10 зквивалентов. Зту реакцию можно проводить также в чистой кислоте. Реакцию предпочтительно проводят в растворителях, таких как ТГФ, толуол, ксилол, 1,4-диоксан или их смесях в присутствии кислоть!, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, п-ТЄОН и им подобньїх. Время продолжительности реакции может бьіть в диапазоне от З до 48 часов, предпочтительно от 4 до 18 часов, в зависимости от используемьх растворителя, температурь и кислоть!.

Термин "чистьій", использованньй здесь, означает, что реакцию проводили без использования растворителя.

Фармацевтически приемлемье соли получают путем взаймодействия соединения формуль! (І) с основанием, в количестве от 1 до 4 зквивалентов, такими как гидроксид натрия, метилат натрия, гидрид натрия, трет-бутилат натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния и им подобньіми в растворителях, типа дизфилового зфира, ТГФ, метанола, трет-бутанола, диоксана, изопропанола, зтанола и так далее. Может бьіть использована смесь растворителей. Могут бьіть использовань! также органические основания, такие как лизин, аргинин, дизтаноламин, холин, гуанидин и их производньсє, и так далее. Кроме того, аддитивнье соли кислоть! готовят путем обработки кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, гидроксикафтойная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, бензолсульфокислота, винная кислота и им подобньми, в растворителях, таких как зтилацетат, дизтиловьій зфир, спиртьї, ацетон, ТГФ, диоксан и так далее. Может бьть использована также смесь растворителей.

Стереоизомерь соединений, составляющих часть зтого изобретения, могут бьть приготовлень путемтиспользования реагентов в их единственной знантиомерной форме способом, где зто возможно, или путем проведения реакции в присутствии соединений или катализаторов в их единственной знантиомерной форме, или путем разделения смеси стереоизомеров общепринятьми способами. Некоторье из найболее предпочтительньїх способов включают использование микробного превращения, приводящего к образованию диастереоизомерньїх солей, образованньх хиральньми кислотами, такими как миндальная кислота, камфарсульфокислота, винная кислота, молочная кислота, и им подобньіми, или хиральньми основаниями, такими как руцин, алкалоидь! хинной корь и их производньеє, и им подобньми.

Различнье полиморфнье модификации соединения общей формуль! (І), составляющие часть зтого изобретения, могут бьіть приготовленьі путем кристаллизации соединения формуль! (І) при различньх условиях. Например, использование различньїх, обьічно используемьх растворителей или их смесей для перекристаллизации; кристаллизации при разньїх температурах; различньх способов охлаждения, в диапазоне от самого бьстрого до самого медленного в процессе кристаллизации. Полиморфнье модификации также могут бьїть получень! путем нагревания или плавления соединения, с последующим постепенньїм или бьістрим охлаждением.

Наличие полиморфньїх модификаций может бьіть установлено путем твердого зондирования при ЯМР- спектроскопии, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой /Х- дифрактографиий или с помощью других подобньх технических приемов.

Настоящее изобретениеє также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формульі (І), как указано вьіше, его таутомернье формьї, стереоизомерьї, полиморфнье модификации, его фармацевтически приемлемьсе соли, его фармацевтически приемлемьсе сольвать, з сочетаний с обьічно применяємьми в фармакологий носителями, разбавителями и им подобньми, которая является зффективной для лечения и/или профилактики болезней, в которьїх инсулинорезистентность лежит в основе патофизиологического механизма, таких как диабет ІІ типа, ослабление глюкозо толерантности, нарушение уровня липидов в крови, гипертония, коронарная болезнь и другие сердечно-сосудистье нарушения, включая атеросклероз; инсулинорезистентности, связанной с ожирением и псориазом; для лечения осложнений при диабете и других заболеваний, таких как синдром поликистоза яичников (СПКЯ), некоторьїх почечньх заболеваний, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрить!, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензизньійй нефросклероз, позднюю стадию почечньїх заболеваний и микроальбуминурию, а таюке некотосьіх алиментарньх расстворов, в качестве ингибиторов альдозоредуктазь,, а также для улучшения познавательньїх функций при слабоумии.

Фармацевтическая композиция может бьіть в обьічно используемьх формах, в виде таблеток, капсул, порошков сиропов, растворов, суспензий и им подобньїх, может содержать ароматизаторь), подсластители и так далее в подходящем твердом или жидком носителе или разбавителе, или в подходящей стерильной среде для приготовления растворов или суспензий для иньекций. Такие композиции обьічно содержат от 1 до 2095, предпочтительно, от 1 до 1095 по весу активного соединения, оставшаяся часть композиции содержит фармацевтически приемлемьсе носители, разбавители или растворители.

Пример типичного способа приготовления таблеток приведен ниже:

Пример приготовления таблеток:

Активное соединение 1ог

Лактоза 11ог

Кукурузньій крахмал З5г

Карбоксиметилцеллюлоза 44г

Стеарат магния 1г 200г для 1000 таблеток

Ингредиенть с 1 по З смешивают до однородного состояния с водой и гранулируют после вниісушивания при пониженном давлений. Ингредиенть 4 и 5 хорошо перемешивают с гранулами и прессуют, при помощи оборудования для изготовления таблеток, чтобь! получить 1000 таблеток, каждая из которьїх содержит 10мг активного соединения.

Активное соединение 1ог

Фосфат кальция 9ог

Лактоза Бог

Кукурузньйй крахмал 45г

Поливинилпирролидон З,Бг

Стеарат магния 1,Бг 200г для 1000 таблеток

Ингредиенть от 1 до 4 увлажняют водньім раствором ингредиента 5 так, чтобьї получилась однородная масса и гранулируют после вьісушивания при пониженном давлениий. Добавляют ингредиент 6 и грануль! прессуют при помощи оборудования для изготовления таблеток, получая 1000 таблеток, каждая из которьїх содержит 1Омг активного соединения |.

Соединение о формуль (І), как бьло оопределено вьше, вводили по клиническим показаниям млекопитающим животньім, включая человека, как оральньм, так и парентеральньм путем. Введение оральньім путем является предпочтительньї!м, как более удобньій способ, исключающий возможную боль и раздражение при иньекции. Однако, в случає когда больной не может глотать лекарство, или при нарушений всасьвшания после орального введения в результате заболевания или другого нарушения, необходимо вводить лекарство парентерально. При любом пути введения, дозировка должна бьть в диапазоне от приблизительно 0,10 до приблизительно 20Омг/кг веса тела субьекта в день, или, предпочтительно, от приблизительно 0,10 до приблизительно ЗОмг/кг веса тела в день, назначаемой в один прием, или разделена на несколько приемов. Однако, оптимальная дозировка для индивидуального больного, приводящая к лечебному зффекту, должна бьїіть определена врачом, обьічно вначале вводят более низкиє дозьї, после чего дозу увеличивают для определения подходящей дозировки.

Фармацевтически пригоднье носители включают твердье наполнители или разбавители и стерильнье воднье или органические растворь. Активное соединение всегда присутствует в таких фармацевтических композициях в достаточньїх количествах для обеспечения требуемой дозировки в диапазоне, указанном вьше. Так, для орального введения зти соединения могут бьіть обьединеньі с подходящим твердьм или жидким носителем или разбавителем для образования капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и им подобньїх. Фармацевтические композиции могут содержать, если требуется, дополнительнье ингредиенть, такие как ароматизаторьії, подсластители, наполнители и им подобнье. Для парентерального введения, соединения могут бьть обьединеньій со стерильной водой или органической средой для образования растворов и суспензий для иньекций. Например, могут бьть использовань! растворь! в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле и им подобнье, также как и воднье растворь водорастворимьїх, фармацевтически приемлемьїх аддитивньїх солей кислотьї, или солей с основаниями зтих соединений. Пригоднье для иньекций растворь! готовят способом, позволяющим их введение внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримьішечно, внутримьсшечное введение найболее предпочтительно для человека.

Изобретение обьясняется подробно з примерах, приведенньхх ниже, которье приводятся только как иллюстрация и позтому не могут бьіть истолковань, как ограничивающие область притязаний изобоетения.

Способ приготовления 1 4-(2--4-Метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегид: в)

ЇЇ вав

Ж ж че р ге сно «г Ки

К перемешиваемой суспензии Ман (57Омг, 22,57ммоль, 9595) в безводном ДМФ (З5мл) при 25"С добавили раствор 4-метил-2-пропил-1,6-дигидро-бЄ-пиримидона (2,64г, 17,3бммоль) в безводном ДМФ. После прекращения бурного вьіделения газа, добавили безводньй ГіВг (3,51г, 40,О0ммоль), с последующим добавлением 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (4,37г, 19, 0вммоль) в безводном ДМФ при той же температуре.

Реакционную смесь погружали в предварительно нагретую до 70"С масляную баню и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, вливали в воду и зкстрагировали (ЕЮАсС) зтилацетатом. Обьединенную фракцию зтилацетатньх зкстрактов промьівали рассолом, виісушивали над безводньм Ма»25О4 и концентрировали. Сьрое соединение хроматографировали на силикагеле, используя в качестве злюента 3:7 ЕЮАс - петролейньй зфир для получения названного соединения (1,61г, 319).

ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 9,80 (5, 1Н), 7,82 (й, уУ-8,72Гц, 2Н), 6,95 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 6,20 (5, 1Н), 4,45 (і, 9-5,30Гц, 2Н), 4,35 (І, 9У-5,30Гц, 2Н), 2,92 (І, 9-7,50Гц, 2Н), 2,25 55 (5, ЗН), 1,92-1,7 (т, 2Н), 1,20 (ї 9-7,50Гц, ЗН)

Способ приготовления 2

Я12 Де Диметил-в-оксо-ї «б-дигидро-1-пиримидинилізтокси|бензальдегид:

І чо Її би К і ! - кр

Названное соединение (0,8г, 3095) готовили из 2,4-диметил-1,6-дигидро-б-пиримидона (1,3г, 10,48ммоль) и 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (2,4г, 10,48ммоль) в присутствий основания КоСОз (2,89г, 20,96ммоль) способом, аналогичном способу приготовления 1.

ІН ЯМР (СОС): 5 9,90 (5, 1Н), 7,80 (9, 9-8,70Гц, 2Н), 7,02 (а, 9-8,70Гц, 2Н), 6,20 (в, 1Н), 4,50-4,30 (т, 4Н), 2,70 (85, ЗН), 2,20 (5, ЗН).

Способ приготовления З 4-(2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегид: са

І ша

ЖК сив

Названное осоединение ((1,7г, 4295) сготовили из 2-зтил-4-метил-1,6-дигидро-б-пиримидона (2,0г, 14,49ммоль), 4-(2-бромотокси|бензальдегида (3,32г, 14,49ммоль), ГІВг (2,9г, 33,3Зммоль) и Ман (0,45г, 18,84ммоль) в качестве основания, способом, подобньім описанному в способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,90 (в, 1Н), 7,80 (а, 9-8,70Гц, 2Н), 6,98 (а, 9У-8,70Гц, 2Н), 6,20 (й, 1Н), 4,52-4,25 (т, 4Н), 3,02 (а, У-7 ,4оГц, 2), 2,30 (5, ЗН), 1,40 (і, 9-7 40Гц, ЗН).

Способ приготовления 4 41212 Бутил-Я-метил-б-оксо-ї «б-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегид ; ди дати шко

М ва

Названное соединение (1,1г, 2590) готовили из 2-бутил-4-метил-1,6-дигидро-б-пиримидона (2,3г, 13,85ммоль), 4-(2-бромотокси|бензальдегида (3,17г, 13,865ммоль) з присутствии К»СОз (3,82г, 27,7ммоль) в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,90 (5, 1Н), 7,84 (9, 9-8,72Гц, 2Н), 6,98 (й, у-8,72Гц, 2Н), 6,20 (5, 1Н), 4,52-4,30 (т, 4Н),

2,96 (6 9-7,47Гц, 2Н), 2,26 (в, ЗН), 1,90-1,70 (т, 2Н), 1,70-1,50 (т, 2Н), 1,01 (і 9-7,47 Гц, ЗН).

Способ приготовления 5 4- (Р е-Бензил-4-метил-б-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегид:

СТО

Н от а оно

Названное соединение (2,0г, 20,695) готовили из 2-бензил-4-метил-1,6-дигидро-б-пиримидока (5,6г, 28,0ммоль), 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (17,05г, 30,01ммоль) в присутствиий 9595 Ман (87Змг, 35,0ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,89 (5, 1Н), 7,83 (9, 9У-8,72Гц, 2Н), 7,45-7,15 (т, 5Н), 6,98 (й, 9У-8,72Гц, 2Н), 6,44 (5, 1Н), 4,70 (6 9-4,71Гц, 2Н), 4,30 (і 9У-4,71Гц, 2Н), 4,14 (5, 2Н), 2,42 (5, ЗН).

Способ приготовления 6 4-1212,5-Дизтил-4-метил-б-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримкдинилізтокси|бензальдегид: і шота. і их хи зона

Названное соединение (1,42г, 2895) готовили из 2,5-дизтил-4-метил-1,6-дигидро-6-пиримидона (2,70Гг, 16,26ммоль) и 4-(2-бромотокси|бензальдегида (4,09г, 17,86ммоль) в присутствий 9595 Ман (508мг, 20ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 6 9,88 (5, 1Н), 7,82 (а, 9-8,62Гц, 2Н), 6,97 (й, 9У-8,62Гц, 2Н), 4,50-4,20 (т, 4Н), 2,95 (ад, уе7,АТГгц,2Н), 2,52 (а, 97,47 Гц, 2Н), 2,28 (5, ЗН), 1,34 (ї, 9-7,47Гц, ЗН), 1,09 (ї, 9-7 47 Гц, ЗН).

Способ приготовления 7 4-ете-зтил-я-фенил-б-оксо-ї «б-дигидро-1-пиримидинил|-зтокси|бензальдегид: вашої ги щ-щ іш сно

Названное осоединение (2,0г, 4495) готовили из 2-зтил-4-фенил-1,6-дигидро-б6-пиримидона (2,6г, 13,Оммоль), 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (2,97г, 13,0ммоль) и ГГ іВг (2,59г, 29,9ммоль) в присутствии Ман, в качестве основания, (0,4г, 16,9ммоль) способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,89 (в, 1Н), 8,10-7,95 (т, 2Н), 7,83 (й, 9У-8,72Гц, 2Н), 7,55-7,45 (т, ЗН), 6,98 (а, 9У-8,72Гцу, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 4,60-4,40 (т, 4Н), 3,08 (а, 9-7,30Гц, 2Н), 1,48 (І, У-7,30Гц, ЗН).

Способ приготовления 8 4-(2--Д4-М-Ацетиламино-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегид: ї а . ;

Н А вен сно

Названное соединение (1,8г, 6б9Ою) готовили из 4-ацетил-амино-1,2-дигидро-2-пиримидона (1.8г, 11,9ммоль) и 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (2,72г, 11,9ммоль) з присутстствии К»СОз (3,28г, 23,8мМмоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному з Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІв): 6 9,90 (в, 1Н), 8,70 (р5, 1Н, 020 взаиймозаменяємьє), 7,85 (а, 9-8,70Гц, 2Н), 7,75 (а, у7,8ОГц, 1), 7,42 (а, 20-7,80Гц, 1), 6,95 (а, 9-8,70Гц, 2Н), 4,40-4,20 (т, 4Н), 2,30 (5, ЗН).

Способ приготовления 9 4-(2-4-Оксо-3,4-дигидро-З-хиніазоликил|зтокси|бензальдегид: 9 сито хо

А я ура -

М Сена

Названное соединение (1,5г, 7390) готовили из 4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (1,03г, 7,05ммоль) и 4-(2- бромзтокси|бензальдегида (1,77г, 7,7ммоль) в присутствии К»СОз (2,0г, 14,5ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІв): 6 9,88 (5, 1Н), 8,32. (й, 9-7,88ГцЦ, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,88-7,70 (т, 2Н), 7,82 (й, 9У-8,72Гц, 2Н), 7,60-7,42 (т, 1Н), 7,00 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 4,55-4,25 (т, 4Н).

Способ приготовления 10 4212 Метил-4-оксо-3,4-дигидро-З-хиназолинил| зтокси|бензальдегид:

Я) гро

І м: Ж Що биті Ясна

Названное соединение (0,6г, 3995) готовили из 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (0,8г, Зммоль) и 4-

(2-бромотокси|бензальдегида (1,37г, бммоль) в присутствии КСОз (1,38г, 10,0ммоль), в качестве оснозания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,85 (5, 1Н), 8,13 (9, У-8,0Гц, 1), 7,84-7,72 (т, ЗН), 7,59-7,41 (т, 2Н), 7,10 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 4,50-4,40 (т, 2Н), 4,40-4,30 (т, 2Н), 2,76 (в, ЗН).

Способ приготовления 11 44212 Зтил-Я оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинилізтокси|бензальдегид: -4 в " кі же кри чи

Названное соединение (5,0г, 2795) готовили из 2-зтил-4-оксо-3,3-дигидрохлназолина (9,2г, 57,5ммоль) и 4- (2-бромотокси|бензальдегида (14,5г, 69 ммоль) в присутствий К»СОз (14,6г, 115,0ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОС зв): 6 9,86 (5, 1Н), 8,14 (а, У-8,0Гц, 1Н), 7,87-7,76 (т, ЗН), 7,65-4,45 (т, 2Н), 7,13 (9, У-8,0Гц, 2Н), 4,60-4,50 (т, 2Н), 4,50-4,40 (т, 2Н), 3,07 (а, 9У-7,0Гц, 2Н), 1,37 (ї, 9-7,0Гц, ЗН).

Способ приготовления 12 4-(2-(8-Аза-2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-З-хиназолинил|зтокси|бензальдегид: с

Та у пий, шт "сно

Названное соединение (0,26бг, 4195) готовили из 8-аза-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (0,33Гг, 2,О0ммоль), 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (0,52г, 2,25ммоль) в присутствий К»СОз (0,57г, 4,1ммоль), в качестве основания, способом подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,87 (5, 1Н, 9,02-8,90 (т, 1Н), 8,58 (0, 9-7,30Гц, 1Н), 7,82 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 7,48-7,35 (т, 1Н), 6,97 (й, У-8,72Гц, 2Н), 4,58 (І, 9-4,72Гц, 2Н), 4,43 (і, 90-4,72Гц, 2Н), 2,91 (5, ЗН).

Способ приготовления 13 4-(ЇЗ-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|бензальдегид: о

Со

Но о и Я: рн сно

Смесь 4-гидроксибензальдегида (3,21г, 26,3ммоль) и К»СОз (3,64г, 26,3ммоль) з безводном ДМФ (5Омл) перемешивали в течение 15 мин при 30"С. К виішеназванной перемешиваемой смеси добавили раствор 2- хлорметил-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (5,0г, 24, 0ммоль) и перемешивали еще в течение 90 минут при той же температуре. Реакционную смесь разводили зтилацетатом (ЕІЮАс) (200мл), промьівали водньім раствором МагСОз (Зх5Омл), а затем рассолом, вьісушивали над безводньім Маг5Ох4 и концентрировали для получения названного соединения (5,08г, 7290).

ІН ЯМР (СОСІз): 6 9,89 (в, 1Н), 8,29 (й, у-7,89Гц, 1Н), 7,85 (0, 9уУ28,71Гц, 2Н), 7,80-7,62 (т, 2Н), 7,52 (ї, у-7,81Гу, 1), 7,19 (а, 9-8,71Гц, 2Н), 5,27 (5, 2Н), 3,74 (в, ЗН).

Способ приготовления 14 4-ІІ3-Зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|бензальдегид о

Ї Осо и чХ с сно

Названное соєдинение (4,24г, 8895) готовили из 2-хлорметил-3-зтил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (3,5г, 15,7ммоль) и 4-гидроксибензальдегида (2,10г, 17,21ммоль) в присутствиий КоСОз (2,38г, 17,26бммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 13.

ІН ЯМР (СОСІ»з): 6 9,91 (в, 1Н), 8,31 (а, 9-7,89Гц, 1Н), 7,88 (0, 9-8,72Гц, 2Н), 7,82-7,68 (т, 2Н), 7,65-7,45 (т, 1Н), 7,22 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 5,28 (5, 2Н), 4,28 (а, 9-7,06 Гц, 2Н), 1,41 (ї, 9-7,06 Гц, ЗН).

Способ приготовления 15 4-(П1-Метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|бензальдегид: о

ШІ її о

Хот сні ї я

Ї сно

Названное соединение (3б4мг, 6590) готовили из 2-хлорметил-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохиназолина

(416мг, 2,0ммоль) и 4-гидроксибензальдегида (244мг, 2,0ммоль) в присутствии КгСОз (276мг, 2,0ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 13.

ІН ЯМР (СОСІ»з): 6 9,88 (5, 1Н), 8,34 (й, 9-7,89Гц, 1Н), 7,83 (9, 9-8,71Гц, 2Н), 7,80-7,70 (т, 1Н), 7,60-7,40 (т, 2), 7,22 (9, 9-8,71Гц, 2Н), 5,34 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН).

Способ приготовления 16

З-Метокси-4-(3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|бензальдегид: - -4 ши 1

Ше

Названное соединение (250мг, 7795) получали из 2-хлор-метил-3-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (209мг, 1,0ммоль) и ванилина (4-окси-3-метоксибензальдегида) (167мг, 1,1ммоль) в присутствий К»СОз (276мг, 2,О0ммоль), з качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 13.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 9,88 (5, 1Н), 8,29 (а, 5-8,30Гц, 1Н), 7,80-7,62 (т, 2Н), 7,58-7,39 (т, 2Н), 7,26 (й, У-8,30Гц, 2Н), 5,30 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,78 (в, ЗН).

Способ приготовления 17 4-(2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегид оксим: о; би де і

К перемешанному раствору хлоргидрата гидроксиламина (10,0г, 14З3ммоль) и тригидрата ацетата натрия (20,0г, 14 б, Уммоль) в воде (100мл) добавили горячий раствор 4-(2-(2-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтокси|бензальдегида (5,72г, 20,0ммоль) (полученного по способу приготовления 3) в зтаноле (100мл). Реакционную смесь погружали в нагретую масляную баню (9572) и нагревали с обратньм холодильником в течение З часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температурь! и концентрировали до обьема, при котором кристалльй оксима начинают вьіпадать, смесь вьідерживали в течение от ЗОмин до 1 часа при 25"С. Образовавшиеся кристалль! затем отфильтровьівали, промьівали водой и виісушивали для получения названного соединения (5,42г, 9090).

ІН ЯМР (СОСІзЗ-ДМСО-ав): 6 10,56 (5, 1Н, ОН, 020 обмениваемніє), 8,08 (5, 1Н), 7,55 (й, уУ-8,56Гц, 2Н), 6,88 (ад, 9-8,56Гц, 2Н), 6,20 (5, 1Н), 4,51-4,40 (т, 2Н), 4,40-4,28 (т, 2Н), 3,05 (а, 9-7,06Гц, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 1,40 (ї, у-7,06Гц, ЗН).

Способ приготовления 18 4ч4ерзтил-я-метил-б-оксо-ї «б-дигидро-1-пиримидинилізтокси|бензилгидроксиламин:

Ї ян як дит снаїнон

К перемешанному раствору 4-(2--(д-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі| зтокси бензальдегидоксима (З301мг, 1,0ммоль) (полученного по способу приготовления 17) в смеси метанола (7мл) и

ТГФ (Змл) добавили 4МНСЇ (2мл) в диокса-не при 30"С и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Реакционную смесь подщелачивали до рНО 1М Масон и зкстрагировали зтилацетатом (ЕАсС) (Зх1О0мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьшвали рассолом и вьсушивали над безводньім Ма»5О», затем концентрировали для получения названного соединения (272мг, 9095).

ІН ЯМР (СОСІ»з): 6 7,23 (0, у-28,72Гц, 2Н), 6,80 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 6,18 (5, 1Н), 4,45-4,35 (т, 2Н), 4,35-4,20 (т, 2Н), 3,98 (в, 2Н), 3,01 (д, 9-7,56Гц, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 1,32 (ї, 9-7,56Гц, ЗН).

Способ приготовления 19

МА4-(2-2-Зтил-4-метил-6-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримидиьилі|зтокси|бензил|-М-гидроксимочевина:

Б уовие а че х Жди вю Мн:

С

К перемешиваеємому раствору / 4-(2--2-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі зтокси) бензилгидроксиламина (30Змг, 1,0ммоль) (полученного по способу приготовления 18) в смеси водь (2мл) и уксусной кислоть (0,5мл) добавили раствор КОСМ (34Змг, З,0ммоль) в воде (мл) и перемешивали в течение 1 часа при 30"С. Реакционную смесь разбавляли водой и зкстрагировали зтилацетатом (Зх10мл).

Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали рассолом, виісушивали над безводньім Ма?»5О4 и концентрировали для получения зтого соединения (295мг, 8595).

ІН ЯМР (СОСІ»з): 5 7,18 (й, у-8,65Гц, 2Н), 6,90 (а, У-8,65Гц, 2Н), 6,60 (рев, 1Н, О2О обмениваємніє), 6,15 (5, 1Н), 5,85 (р, 1Н, 020 обмениваеєемніє), 4,70 (в, 2Н), 4,50 (рев, 1Н, 020 обмениваємньіее), 4,40-4,30 (т, 2Н), 4,22- 4,10 (т, 2Н), 2,92 (а, 9-7,56Гц, 2Н), 2,20 (в, ЗН), 1,20 (і, 9у-7,56Гц, ЗН).

Способ приготовления 20 4-(2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|нитробензол:

о ол

М й 4 Мо

Названное соединение (5,2г, 2590) готовили из 2-зтил-4-метил-1,6-дигидро-б6-пиримидона (7,65Гг, 55,4Зммоль), 4-І(2-бромзтокси|нитробензола (15,0г, 60,9ммоль), ГіВг (11,09г, 127, 49ммоль) и 6095 Ман (2,76г, 72,06ммоль), в качестве основания, способом, подобньім способу приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІв): 6 8,20 (й, 9У-8,81Гц, 2Н), 6,94 (й, 9-8,81 Гц, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 4,55-4,42 (т, 2п), 4,42-4,34 (т, 2Н), 2,99 (а, 9-7 4Гц, 2Н), 2,27 (в, ЗН), 1,38 (І, 9У-7,4Гц, ЗН).

Способ приготовления 21 44212 Зтил-Я оксо-З,4-дигидро-З-хиназолинилі зтокси|нитробензол: ше

Баш я ре Маг

Названное соединение (1,246г, 6495) бьіло приготовлено из 2-зтил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (1,0Ог, 5,7ммоль) и 4-(2-бромзтокси| нитробензола (1,696г, б,Хммоль) и К»СОз (1,58г, 11,49ммоль), в качестве основания, по способу, подобному способу приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІв): 5 8,24 (0, 9-7,93Гу, 1), 8,18 (й, У-9,20Гц, 2Н), 7,82-7,61 (т, 2Н), 7,46 ( 9-7,93Гц, 1), 6,94 (й, 90-9,20Гц, 2Н), 4,58 (ї, 9-4,82Гц, 2Н), 4,44 (І, 90-4,82Гц, 2Н), 3,09 (а, 9-7,38Гц, 2Н), 1,46 (і, У-7,38Гц, ЗН).

Способ приготовления 22 44122 Зтил-а4-метил-б-оксо- -б-дигидро-1-пиримидинилізтокси|анилин:

Є СХ з ря мно

Раствор 4-(2-(2-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пири-мидинил|зтокси|нитробензола (1,0г, 3,Зммоль) (полученного по способу приготовления 20) в 1,4-диоксане (20мл) восстанавливали водородом в присутствий 1095 палладия на древесном угле (100мг) при ЗОрві (2,109кг/см") в течение 16 часов. Смесь фильтровали через слой цеолита, промьшвали диоксаном и вьісушивали вьіпариванием при пониженном давлений для получения названного соединения (625мг, 7095).

ІН ЯМР (СОсСІзв): 6 6,78-6,52 (т, 4Н), 6,18 (в, 1Н), 4,38 (Її, У-4,98Гц, 2Н), 4,19 (ії, 2-4,98Гц, 2Н), 2,99 (ад, 9у-7,47 Гц, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 1,33 (, 9-7 ,47 Гц, ЗН).

Способ приготовления 23 4-21е с Зтил-4-оксо-3,4-дигидро-З-хиназолинилізтокси)анилин (в) вод» 1 ще в СА

Названное соединение (1,107г, 9895) бьло приготовлено из 4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилізтокси| нитробензола (1 ,246г, 3,67ммоль) (полученного пої способу приготовления 21) способом, подобньїм способу приготовления 22.

ІН ЯМР (СОСІ»з): 5 8,24 (й, уУ-7,93ГЦ, 1Н), 7,80-7,60 (т, 2Н), 7,43 (і, 9-7,93Гц, 1Н), 6,80-6,50 (т, 4Н), 4,51 (ї, у5,19Гц, 2Н), 4,24 (і 9-5,19Гц, 2Н), 3,10 (д, У-7,34Гц, 2Н), 1,42 (І, 9-7,34Гц, ЗН).

Способ приготовления 24

Зтил2-бром-3-(4-(2-(д-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|Їфенил|пропионат: а

Н х й

Є я Ов -х ; де,

М оо

К перемешанному раствору 4-(2-(2-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-шримидинилізтокси| анилина (2,80г, 10,26ммоль) (полученного способом приготовления 22) в ацетоне (10мл) добавляли водньй НВ»г (4795, мл) и перемешивали в течение 1Омин при 0"С. Затем к реакционной смеси добавляли медленно по каплям раствор

Мамо» (85О0мг, 12,30ммоль) в воде (1,7мл) при 0"С и перемешивание продолжали в течение следующих 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли зтилакрилат (6,77мл, 62,0ммоль) и нагревали до 30"С. Добавляли каталитическое количество йодида меди(І) (20мг) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали далее в течение 1 часа при 30"С. Ацетон удаляли при пониженном давлений и конечньій остаток зкстрагировали зтилацетатом (ЕАс) (3х10мл). Обьединенную фракцию зтилацетатньїх зкстрактов промьтвали разбавленньм раствором МНз, водой, затем рассолом; вьісушивали над безводньм Маг25О4 и концентрировали для получения сьтрого соединения, которое очищали путем испарительной хроматографии, с использованием 4095 ЕЮАс/петролейньй зфир в качестве злюента, для получения названного соединения (2,47г, 5590).

ІН ЯМР (СОСІз): 6 7,11 (а, уУ-8,63ГцЦ, 2Н), 6,78 (й, 9У-8,63Гц, 2Н), 6,19 (5, 1Н), 4,50-4,32 (т, 2Н), 4,30-4,02 (т,

Б5Н), 3,38 (аа, 9-13,72, 8,31Гц, 1), 3,17 (аа, 0-13,72, 7,06Гц, 1), 3,10-2,90 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,35 (ї, уе7,АТ Гц, ЗН), 1,24 (і 9-7,05Гц, ЗН).

Способ приготовления 25

Зтила бром-ЗЧ42-І2-зтил-й-оксо-3,4-дигидро-З-хиназолинилізтокси|фенил/пропионат: . і т б і. Ще соді

Названное соединение (671мг, 5595) бьло приготовлено из 4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|анилина (800мг, 2,58ммоль) (полученного по способу приготовления 23), Мамо» (214мг,

З, ммоль) и зтилакрилата (1,7мл, 1,574г, 15,74ммоль) по способу, подобному описанному в Способе приготовления 24.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 8,23 (а, 9у-7,88Гц, 1), 7,80-7,55 (т, 2Н), 7,52-7,30 (т, 1Н), 7,15-7,01 (т, 2Н), 6,77 (а, 98,71Гц, 2), 4,52 (1, 9-5,03Гц, 2Н), 4,45-4,30 (т, 1), 4,30 (5 9У-5,03Гц, 2Н), 4,20-4,00 (т, 2Н), 3,35 (аа, у-1412, 8,71Гц, 1), 3,20-3,00 (т, ЗН), 1,43 (і, 9-7,34 Гц, ЗН), 1,20 (6 9-7,34Гц, ЗН).

Способ приготовления 26 5-І4--2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидиьил|зтоксиїфенилметил-2-имивіотиазолидин-4-он гидрохлорид:

АЖ о МНоне ооо ї. | Її мн

У о

Смесь озтил 2-бром-3-І4-(2-(2д-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенил|пропионата (1,77, З3,09ммоль) (полученного по способу приготовления 24), расплавленного ацетата натрия (637мг, 7,78ммоль) и тиомочевинь (592мг, 7,78ммоль) в зтаноле (1О0мл) нагревали с обратньм холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, и образовавшийся в результате зтого твердьій осадок фильтровали и вьісушивали для получения названного соединения (1,35г, 8990).

ІН ЯМР (СОСІв): 5 7,12 (й, 9у-8,59Гц, 2), 6,76 (й, 9-8,59Гц, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 4, 50-4,30, (т, ЗН), 4,30-4,15 (т, 2Н), 3,40 (да, 9У-14,11, 3,74Гу, 1), 2,98 (а, У9-7,47Гу, 2Н), 2,85 (аа, У-14,11, 9,43Гц, 1Н), 2,23 (5, ЗН), 1,32 (ї, у7,47 Гц, ЗН).

Названное соединение (329мг, 7895) біло приготовлено из зтил-2-бром-3-І4-(2-(д-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-

З-хиназолинил|-зтокси|їфенил|Іпропионата (473мг, 1,0ммоль) (полученного по способу приготовления 25), ацетата натрия (164мг, 2,0ммоль) и тиомочевиньі (152мг, 2,0ммоль) способом, подобньм описанному в

Способе приготовления 26.

ІН ЯМР (СОСІів): 5 8,12 (а, 9-7,88Гцу, 1), 7,80 (ї, 9-7,03Гц, 1), 7,62 (а, 9У-7,88Гц, 1), 7,49 (Б у-7,03Гц, 1), 7,12 (а, 9у-7,58Гц, 2Н), 6,84 (а, 9-7,58Гц, 2Н), 4,50 (аа, 90-9,43, 3,72ГЦ, 1), 4,46 (ї 9У-5,31Гц, 2Н), 4,25 (а, 9щ5,31Гц, 2Н), 3,25 (аа, О-14,11, 3,72Гуц, 1Н), 3,04 (а, 9-7,17Гц, 2Н), 2,81 (аа, 0-1411, 9,43Гц, 1Н), 1,91 (ї, у-719Гц, ЗН).

Способ приготовления 28

ЗА е12 Зтил-я-метил-б'оксо- «б-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенил|-2-гидропропионовая кислота: ри р і Е І ще не

Мт со

Смесь зтил 2-бром-І3-І4-(2-(д-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил-зтокси| фенилі| пропионата (438мг, 1,0ммоль (полученного по способу приготовления 24), гидроксида натрия) (44мг, 1,1ммоль) и карбоната кальция (100мг, 1,0ммоль) в 1,4-диоксане (2мл) и воде (Змл) нагревали с обратньім холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и подкисляли до рн 2М Неї, и, затем зкстрагировали зтилацетатом (Е(Ас) (2х10мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали рассолом, вьісушивали над Ма»25О4 и концентрировали для получения названного соединения (92мг, 2790).

ІН ЯМР (СОСІзЗ-ДМСО-ав): 5 7,12 (а, 9у-8,61Гц, 2Н), 6,78 (а, 9-8,61Гц, 2Н), 6,19 (5, 1Н), 4,50-4,32 (т, 2Н), 4,30-4,05 (т, ЗН), 3,10-2,60 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН), 1,30 (і, 9-7,20Гц, ЗН).

Способ приготовления 29

Зтил 3-І4-(2-(д-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенил|-2-гидроксипропионат:

о

Ї шк

Кот -й ОО ві

Способ А

Раствор 3-І4-(2-(2-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|Їфенил|-2-гидроксипропионовой кислоть! (34бмг, 1,0ммоль) (полученной по способу приготовления 28) в зтаноле (Змл), содержащий концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1мл) нагревали с обратньім холодильником в течение 10 часов. Раствор охлаждали до комнатной температурьі, разбавляли водой и зкстрагирозали зтилацетатом (ЕЮАс) (2х10мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали рассолом, вьиісушивали над безводнрд Ма»5Ох и концентрировали для получения названного соединения (97мг, 26905).

Способ В

Смесь зтил 2-бром-3-(4-(2-(д-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|Їфенилі| пропионата (1,Омг, 2,28ммоль) (полученного по способу приготовления 24), формамида (225мкл) и водь! (45мкл, 45мг, 2,5ммоль) нагревали при 160"С в течение З часов. После зтого добавили воду (45мкл) и перемешивали в течение 2 часов при 1757"С. Реакционную смесь охладили до комнатной температурь), разбавили ЕЮАс (1Омл), промьівали рассолом, вьісушивали над безводньм Ма»5Ої и концентрировали для получения неочищенного соединения, которое очищали путем испарительной хроматографии для получения названного соединения (З0бмг, 3690).

ІН ЯМР (СОСІ»з): 6 7,11 (а, уУ-8,62Гц, 2Н), 6,77 (й, 9У-8,62Гц, 2Н), 6,18 (5, 1Н), 4,50-4,91 (т, 2Н), 4,30-4,05 (т,

БН), 3,10-2,80 (т, 4Н), 2,25 (в, ЗН), 1,40-1,15 (т, 6Н).

Способ приготовления 30 5-І(4--2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-гшримидинил|зтокси|фенилметилен|-2-тио-1,3-оксазолидин- 4-он: : (те чи 5-ї ден - | р Ми о

Однородную смесь 4-(2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|бензальдегида (286мг, 1,0ммоль) (полученного по способу приготовления 3), 2-тио-1,3-оксазолидин-4-она (175мг, 1,5ммоль) и безводного ацетата натрия (246мг, З3,0ммоль) нагревали при 1207"С при пониженном давленийи (2,Оторр.) в течениє 90 мин. После охлаждения, реакционную смесь вливали в смесь зтилацетата (8Омл) и водь (20мл) и перемешивали в течение 30 мин, водную фазу отделяли и подкисляли до рН4 2М НС. Отделившийся осадок фильтровали и вьісушивали для получения названного соединения.(207мг, 54965).

ІН ЯМР (СОСІз): 6 7,76 (й, у-8,62Гц, 2Н), 6,93 (й, 9У-8,62Гцу, 2К), 6,59 (5, 1Н), 6,17 (5, 1Н), 4,50-4,30 (т, 4Н), 2,98 (а, у9-7,47 Гц, 2Н), 2,27 (5, ЗН), 1,35 (ї, 9-7 ,47Гц, ЗН).

Способ приготовления 31 4-(2-(2,5,6-Триметил-4-оксо-3,4-дигидро-тиено-|(2,2-4Іпиримидин-З3-ил|зтокси|бензальдегид а р итя дже

Фа нат тя ши оно

Названное соединение (5,04г, 2795) бьіло приготовлено из 2,5,6-триметил-4-оксо-тиенопиримидина 10,59Г, 54,бммоль), 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (12,82г, 5бммоль) и К»СОз (15,04г, 109ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе- приготовления 1.

ІН ЯМР (СОС з): 6 9,88 (5, 1Н), 7,82 (й, у-8,72Гц, 2Н), 6,98 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 4,60-4,30 (т, 4Н), 2,78 (з, ЗН), 2,46 (з, ЗН), 2,37 (5, ЗН).

Способ приготовления 32 "ета Метил-я-оксо З, дигидро-З-хиназолинилізтокси|нитробензол: и вро»

Названное соединение (1,2г, 6095) бьіло приготовлено из 2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолина (1,0Ог, б,25ммоль), 4-(2-бромотокси| нитробензола (1,69г, б, ммоль) и К»СОз (1,73г, 12,5ммоль), в качестве основания, по способу, подобному описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІв): 6 8,24 (й, у9-7,5ГцЦ, 1), 8,18 (й, У-9,22Гц, 2Н), 7,75 (Її, 927,50Гц, 1Н), 7,63 (а, 9У-7,50Гц, 1), 7,46 ( 9-7,50Гц, 1), 6,94 (а, 20-9,22Гц, 2Н), 4,58 (І, 9У-4,98Гц, 2Н), 4,46 (і, У-4,98Гц, 2Н), 2,82 (5, ЗН).

Способ приготовления 33 4-(2--2-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|анилин:

Алл

З тд 7 о о оч

Названное соединение (9,07мг, 9995) бьло приготовлено из 4-(2-(2-метил-4-оксо-3, 4-дигидро-3- хиназолинилізтокси| нитробензола (1,0г, З3,1ммоль) (полученного по способу приготовления 32) способом, подобньїм описанному в Способе приготовления 22.

ІН ЯМР (СОСІів): 5 8,24 (й, 9-7,50ГЦ, 1), 7,69 (Її, 92413 Гц, 1), 7,62 (а, 927,50, 1), 7,43 (Б 9уУ-7,50Гц, 1), 6,64 (а, 9-8,8Гц, 2Н), 6,6 (й, У-8,80Гц, 2Н), 4,49 (І, 9-4,98Гц, 2Н), 4,26 (ї, 9-4,98Гц, 2Н), 2,81 (в, ЗН).

Способ приготовления 34

Зтип2-бром-ЗАтет2-метил-я-оксо-З,4-дигидро-З-хиназолинил|зтокси|фенил|пропионат: др | Ве би (в - йг

ОС

Названное соєдинение (3,4г, 5895) бьло приготовлено из 4-(2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилізтокси| анилина (3,75г, 12,7ммоль) (полученного по способу приготовления 33), МаА/рг(955мг, 13,8ммоль) и озтилакрилата (8,2мл, 7,62г, 76,2ммоль) способом, подобньм описанному в Способе приготовления 24.

ІН ЯМР (СОСсІзв): 6 8,23 (й, 9у927,50Гц, 1), 7,80-7,60 (т, 2Н), 7,43 (6 9у-7,50Гц, 1Н), 7,31 (9, 9-7,50ГцЦ, 1Н), 7,10 (а, 0-7,50Гу, 1), 6,85-6,70 (т, 2Н), 4,53 (І, 9-4,98Гцу, 2Н), 4,33 (І, уУ-4,98Гц, 2Н), 4,31 (а9, О-8,71, 3,83Гц, 1Н), 4.12 (а, 9-5,80Гц, 2Н), 3,95 (да, 9-14,12, 8,71Гц, 1), 3.13 (аа, 9-1412, 3,83Гц, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 1,22 (ї, у5,8Гц, ЗН).

Способ приготовления 35 5-(4--2-(2-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|фенилметил|-2-иминотиазолидин-4-он гидрохлорид

І; | А- 8. НН ди Ор

ОС | р. МН ; Ми о!

Названное соединение (1,8г, 6095) бьіло получено из зтил 2-бром-3-І4-(2--2-метил-4-оксо-3,4-дигвдро-3- хиназолинилі|зтокси|фенилпропионата (3,4г, 7 4ммоль) (полученного по способу приготовления 34), ацетата натрия (2,0г, 14,8ммоль) и тиомочевинь (1,13г, 14, 9ммоль) по способу, подобному описанному в Способе приготовления 26.

ІН ЯМР (СОСІв): 5 8,79 (ре, 1Н, 020 обмениваємьіеє), 8,11 (а, 9-7,50Гц, 1), 7,80 (ї, 9У-7,50Гц, 1Н), 7,59 (й, уе7,50ГЦ, 1), 7,48 (Її, У-7,50Гц, 1), 7,12 (а, у-8,48Гц, 2Н), 6,86 (й, 2-8,48Гц, 2Н), 4,51 (да, 92-9,54, 3,91ГцЦ, 1), 4,44 (і, 0-4,98Гц, 2Н), 4,26 (І, 9У-4,98Гу, 2Н), 3,22 (аа, д-14.ІІ, 3,91Гц, 1), 2,82 (да, 9-14.ІІ, 9,54Гц, 1Н), 2,71 (в,

ЗН).

Способ приготовления 36 1е1а тил трифторметил'б'оксо «б-дигидро-1-пиримидинилізтокси|бензальдегид: ї йТТю і; п я і а

Названное соединение (138мг, 4095) бьло приготовлено из 2-зтил-4-трифторметил-1,б-дигидро-6- пиримидона (200мг, 1,04ммоль) и 4-(2-бромзтокси|бензальдегида (238,5мг, 1,04ммоль) з присутствии К»СОз (287,5мг, 2,08ммоль), в качестве основания, способом, подобньім описанному в Способе приготовления 1.

ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 9,89 (в, 1Н), 7,83 (й, У-8,67 Гц, 2Н), 6,95 (а, 9-8,67 Гц, 2Н), 6,70 (5, 1Н), 4,50 (ї, 9-4,66Гц, 2Н), 4,39 (І, У-4,66Гц, 2Н), 3,1 (4, 9-7 ,4Гц, 2Н), 1,40, 9У-7,4Гц, ЗН).

Способ приготовления 37

Зтилі|4-((2, 4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-ил|Іметилі|фенокси)| ацетат: ше в

ЕОоЄНЬСО а

Способ А

Раствор зтил (|4-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-ил|метиленіфенокси|ацетата (10г) в 1,4-диоксане (200мл) восстанавливали водородом в присутствиий 595 палладия на древесном угле (15г) при давлении 40 пси в течение 24 часов. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат вьиісушивали при пониженном давлений для получения названного соединения (9,5г, 9595).

Способ В

К магниевой стружке (6.6г, 0,277ммоль) в метаноле (150мл) добавляли раствор зтил (|4-((2,4-диоксо-1,3- тиазолидин-5-ил|метилен|іфенокси|ацетата (5г, 16, 3ммоль) в метаноле (50мл) и перемешивали в течение 12 часов, поддерживая температуру ниже 50"С, о начале реакции свидетельствовало вьіделение водорода и образование теплотьі. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (150мл), нейтрализовали 1095 водньім раствором хлористоводородной кислотьІ, и из ораствора зкстрагировали озтилацетатом (З3х100мл).

Обьединенньсе органические зкстракть! промьівали водой (150мл), рассолом (100мл) и вниісушивали (Ма5О4), а растворитель удаляли при пониженном давлений. Остаток хроматографировали на силикагеле в растворе 2уо метанола в дихлорметане для получения названного соединения (2,3г, 4695, точка плавления 107"С).

ІН ЯМР (СОСІзв): 5 8,5 (ре, 1Н, 020 обмениваємніе), 7,20 (а, 5-5,50Гц, 2Н), 7,06 (а, 9-8,50Гц, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,53 (09, 9У-9,39, 3,74Гц, 1), 4,32 (а, 9-7,20Гц, 2Н), 3,50 (да, 9У-14,12, 3,74Гц, 1Н, 3,14 (аа, О-14,12, 9,39Гу, 1Н), 1,34 ( 9-7,17 Гц, ЗН).

Способ приготовления 38

І4-Ц2, 4-Диоксо-1,3-тиазолидин-5-ил|метил|фенокси|)уксусная кислота: - 5 ий ог й о ножтсо що

К перемешанному раствору озтил 1ЦІ4-((2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-ил|ІметилІфенокси|ацетата (110г, 0О,Збммоль) в метаноле (0,б65л) добавляли раствор МагСОз (200г, 1,88моль) в воде (0,65л) и перемешивали в течение 5 часов при 25-30"С. После завершения реакции, метанол удаляли при пониженном давлении; воду добавляли к остатку и подкисляли хлористоводородной кислотой. Вьіпавший бельй твердьй осадок фильтровали и вьісушивали для получения названного соединения (80г, 8095, точка плавления: 181-18320.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 12,40 (р5, 1Н, 020 обмениваємнієе), 8,60 (р5, 1Н, 020 обмениваємніе), 7,16 (а, 9У-8,40Гц, 2Н), 6,50 (а, 9-8,40Гц, 2Н), 4,87 (да, 9У-9,14, 4,20ГцЦ, 1Н), 4,65 (в, 2Н), 3,32 (ад, 9-14,12, 4,20Гц, 1Нн), 3,05 (аа, у-1412,9,14ГЦц, 1).

МН 0 - М б

Способ А

К перемешиваємому раствору І4-((2,4-диоксо-1,3-тиазоли-дин-5-ил|Іметил|фенокси|уксусной кислоть! (1,9г, 6,75ммоль) в дихлорметане (15мл) добавляли тризтиламин (1,87бмл, 1,36г, 13,48ммоль), с последующим добавлением (пивалзилхлорида) хло-рангидрида триметилуксусной кислоть (0,91Змл, 899мг, 5,4в6ммоль) при 0"С и далее перемешивали в течение 1 часа при 070.

Реакционную смесь добавляли к раствору 2-амино-М-метилбензамида (920мг, 6,1Зммоль) в уксусной кислоте (1О0мл) и ксилоле (1Омл) и перемешивали в течение 30 мин при 2570. Растворители удаляли при пониженном давлениий, а продукт реакции очищали для получения названного соединения (2,51г, 91965), точка плавления - 201-20376.

Способ В

К перемешиваємому раствору І4-((2,4-диоксо-1,3-тиазоли-дин-5-ил|Іметил|фенокси|уксусной кислоть! (1,9г, 6,75ммоль) в ксилоле (15мл) добавляли тионилхлорид (2,4бмл, 4,02г, 33,75ммоль) и нагревали с обратньім холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и избьток тионилхлорида удаляли при пониженном давлениий. Остаток добавляли к раствору 2-амино-М- метилбензамида (920мг, 6,13ммоль) в уксусной кислоте (10мл) и ксилоле (10мл) и перемешивали в течение 1 часа при 257"С. Растворители удаляли при пониженном давлении, а полученньійй продукт очищали для получения названного соединения (2 4г, 8690).

ІН ЯМР (СОСІз 200МГц): 6 12,21 (5, ІН, 020 обмениваєемніе), 11,7 (р5, 1Н, О2О обмениваємньеє), 8,63 (а, у-8,3оГц, 1), 7,96 (р5, 1Н, 020 обмениваєемнієе), 7,65 (й, уУ-7,80Гц, 1), 7,47 (І, У-7,80Гц, 1Н), 7,30-6,96 (т, 5Н), 4,60 (в, 2Н), 4,48 (аа, 9-96, 3,70Гц, 1Н), 3,45 (да, 2-13,70, 3,70Гц, 1Н), 3,05 (да, У-13,70, 9,6ОоГцу, 1), 2,94 (й, уЗ,74Гц, ЗН).

Пример 1

ЧИ е1а4 Метил-2-пропил-б-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримидинил|зтоксиїфенилметиленітиазолидин-2,4-дион о є й ба вн ще; ме ни ех | ре Ми

Ге

Смесь 4-(2-(4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пири-мидинил|зтокси|бензальдегида (10г, 24,5ммоль) (полученного по способу приготовления.1), тиазолидин-2,4-диона (3,5г, ЗОммоль), бензойной кислоть (388мг, 3,18ммоль) и пиперидина (З52мкл, З0Змг, 3,68ммоль) в толуоле (50мл) нагревали с обратньїм холодильником в течение 1 часа с непрерьшвньм удалением водь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь), и получившееся в результате кристаллическое соединение фильтровали, промьівали водой и вьісушивали для получения названного соединения (12,3г, 9995), точка плавления 240-24276.

ІН ЯМР (СОСІв): 6 12,40 (р5, 1Н, 020 обмениваємніє), 7,75 (5, 1Н), 7,54 (й, У-8,72Гц, 2Н), 7,02 (д, 9-8,72Гц, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,45-4,15 (т, 4Н), 2,91 (і, У-7,65Гц, 2Н), 2,20 (5, ЗН), 1,90-1,65 (т, 2Н), 1,06 ( 9У-7,65Гц, ЗН).

Пример 2 5-(4-(2-(2,4-Диметил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметиленітгиазолидин-2, 4-дион:

а бо же (в. о

М ой дк до й ЧІ що КЕ о

Названное соединение (0,98г, 9595) бьло получено из 4-(2-(2,4-диметил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтокси| бензальдегида (0,вг, 2,9ммоль) (полученного по способу приготовления 2) и тиазолидин- 2,4-диона (0,344г, 2,8Мммоль) способом, подобньіїм описанному в примере 1, точка плавления 23570.

ІН ЯМР (СОСІз): 5 8,50 (р5, 1Н, 020 обменизаемніє), 7,80 (5, 1Н), 7,48 (й, 9-8,40Гц, 2Н), 6,98 (а, 9У-8,40Гц, 2Н), 6,21 (в, 1Н), 4,52-4,30 (т, 4Н), 2,70 (в, ЗН), 2,25 (в, ЗН).

Пример З 9ЧИтет2 Зтил-а-метил-б-оксо- «б-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметиленігиазолидин-2, 4-дион:

А о Я ія чар ві

З

Названное соединение (2,13г, 92905) бьло ополучено из 4-(2-(2-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-диічдро-1- пиримидинилі|зтокси|бензальдегида (1,7г, 5,94ммоль) (полученного по Способу приготовления 3) и тиазолидин-2,4-диона (0,695г, 5,94ммоль) способом, подобньм описанному в опримере 1, точка плавления-248-25076.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-ав): 6 12,25 (рев, 1Н, 020 обмениваємьє), 7,78 (з, 1Н), 7,40 (да, 9-7 40Гц, 2Н), 7,0 (а, у7 4огц, 2), 6,20 (5, 1Н), 4,48-4,24 (т, АН), 3,0 (а, 9-6,4Гц, 2Н), 2,2 (5, ЗН), 1,28 (І, 9-6,4Гц, ЗН).

Пример 4 5-І(4--2-(2-Бутил-4--метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|Їфенилметиленігиазолидин-2,4-дион: о З з ; пан а 8-ї ! ля Ку а

Названное соединение (1,2г, 8395) бьло получено из 4-(2-(2-бутил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил| зтокси| бен-зальдегида (1,1г, 3З,5ммоль) (полученного по способу приготовления 4) и тиазолидин-2,4-диона (410мг, 3,5ммоль) по способу, описанному в примере 1, точка плавления 20926.

ІН ЯМР (СОС): б 7,80 (5, 1Н), 7,40 (9, 9У-8,63Гц, 2Н), 6,95 (й, 9у-8,63Гц, 2Н), 6,21 (5, 1Н), 4,55-4,22 (т, 4Н), 2,95 (6 9-7,А7Гц, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 1,85-1,60 (т, 2Н), 1,60-1,40 (т, 2Н), 0,99 (і, 9-7 10Гц, ЗН).

Пример 5 51212 Бензил-я-метил-б-оксо- «б-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|Їфенилметилені тиазолидин-2,4-дион

Га хх о. - и рана ще А р я о

Названное соединение (1,70г, 6695) бьло получено из 4-(2-(2-бензил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|бензальдегида (2,0г, 5,74ммоль) (полученного по способу приготовления 5) и тиазолидин-2,4-диона (0,74г, б6,4ммоль) по способу, подобному описанному в примере 1, точка плавления 22376.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-дв): б 7,74 (в, 1Н), 7,44 (9, У-8,71Гц, 2Н), 7,40-7,10 (т, 5Н), 6,95 (а, 9У-8,71Гц, 2Н), 6,26 (5, 1Н), 4,38 (в, 2Н), 4,35-4,10 (т, 4Н), 2,32 (5, ЗН).

Пример 6 5-(4--2-(2,5-Дизтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметиленітгиазолидиьі-2,4- ион: й о

Ї о і рих Ж ки г6!

Названное соединение (881мг, 9295) бьіло получено из 4-(2-(2,5-дизтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|бензальдегида (730мг, 2,32ммоль) (полученного по способу приготовления 6) и тиазолидин-2,4-диона (451мг, 2,55ммоль) способом, описанньїм в примере 1, точка плавления 252-25426.

ІН ЯМР (СОСІзЗ-ДМСО- дв): 6 12,08 (р5, 1Н, 020 обмениваємьіє), 7,69 (5, 1Н), 7,44 (й, 9У-8,58Гц, 2Н), 6,97 (а, 98,58Гц, 2Н), 4,50-4,20 (т, 4Н), 2,93 (а, у-7,43Гц, 2Н), 2,50 (а, 9-7,43Гц, 2Н), 2,26 (5, ЗН), 1,33 (Її, 9-7,43Гу,

ЗН), 1,07 (9-7 ,43Гц, ЗН).

Пример 7 5-(4--2-(2-Зтил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтоксиЇфенилметиленітиазолидин-2,4-дион:

о і е о і | , | м ек щини А

ЕІ

Названное соединение (2,2г, 88905) бьло получено из 4-(2-(2д-зтил-4-фенил-б-оксо-1, б-дигидро-1- пиримидинил| зтокси|-бензальдегида (2,09г, б, ммоль) (полученного по способу приготовления 7) и тиазолидин-2,4-диона (0,702г, 6,0ммоль) по способу, подобному описанному в примере 1, точка плавления 23476.

ІН ЯМР (ДМСО-ав): 6 12,58 (ре, 1Н, О2О обмениваемьіє), 8,22-8,05 (т, 2Н), 7,74 (5, 1Н), 7,66-7,38 (т, 5Н), 7,11 (а, 9-8,30Гц, 2Н), 6,92 (в, 1Н), 4,48-4,20 (т, 4Н), 3,06 (а, 91 9-7,06Гц, 2Н), 1,35 (і, 0-7,06ГАЗН).

Пример 8

ВТК Оксо-З,4-дигидро-З-хиназолинил|зтокси|фенилметиленітиазолидин-2,Я-дион:

Го 2 Ж о /

З КИ Ї ву

Фе щУ о

Названное соединение (1,91г, 8490) бьіло получено из 4-(2-(4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилізтокси|бензальдегида (1,7г, 5,78ммоль) (полученного по способу приготовления 9) и тиазолидин- 2,4-диона (67дмг, 5,79ммоль) способом, подобньім описанному в примере 1, точка плавления 242-24476.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-ав): 5 12,56 (р5, 1Н, 020 обмениваємнієе), 8,42 (5, 1Н), 8,18 (й, 9У-7,39Гц, 1Н), 7,84 (Ь уе7,АТ ГЦ, 1), 7,72 (5, 1Н), 7,72-7,50 (т, 2Н), 7,54 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 7,11 (й, 9-8,72ГцЦ, 2Н), 4,40 (в, 4Н).

Пример 9 5-І(І4--2-(2-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-дион: а о ї 8 их Щи чи -ї шШщ Ї ще у нт пса ї Ек и : о

Названное соединение (4,28г, 9395) бьло получено из /4-(2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|бензальдегида (3,4г, 11,04ммоль) (полученного по способу приготовления 10) и тиазолидин-2,4-диона (1,6г, 13,8ммоль) способом, подобньм описанному в примере 1, точка плавления 27876.

ІН ЯМР (ДМСО-дбв): 6 12,58 (р5, 1Н, 020 обмениваємніє), 8,19 (а, уУ-8,0Гц, 1Н), 7,89-7,44 (т, 6Н), 7,03 (а, 98,7 Гц, 2Н), 4,58-4,42 (т, 2Н), 4,42-4.25 (т, 2Н), 2,81 (в, ЗН).

Пример 10

ЧИНА Зтил-а-оксо-3,4-дигидро-З-хиназолинил|зтокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-дион:

М й сорт ! Її мн й

Названное соєединение (0,42г, 9295) бьло получено из /4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|Їбензальдегида (0,35г, 1,08ммоль) (полученного по способу приготовления ЇЇ) и тиазолидин-2,4-диона (0,16г, 1,4ммоль) способом, подобньм описанному в примере 1, точка плавления 25776.

ІН ЯМР (ДМСО-дбв): 6 12,58 (р5, 1Н, 020 обмениваємніє), 8,15 (й, У-8,0Гц, 1Н), 7,82-7,44 (т, 6Н), 7,08 (а, 98,0Гц, 2Н), 4,47-4,40 (т, 2Н), 4,40-4,30 (т, 2Н), 3,08 (4, 9-70 Гц, 2Н), 1,37 (ї, 9-7,ОГц, ЗН).

Пример 11 528 Аза-?-метил-а-оксо-3,1-дигидро-З-хиназолинилізтокси|фенилметиленітиазолидин-2,-дион: ; о і Ко) й

С то с ! Ме

Я р: сйайнв

М о Іу о

Названное осоединение (0,25г, 6895) бьло ополучено из 4-(2-(8-аза-2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|бензальдегида (0,28г, 0,9ммоль) (полученного по способу приготовления 12) и тиазолидин-2,4-диона (0,106г, О0,9ммоль) способом, подобньм описанному в примере 1, точка плавления 27676.

ІН ЯМР (СОСІзЗ-ДМСО-дв): 5 9,00-8,90 (т, 1Н), 8,51 (й, 9-7,30ГцЦ, 1), 7,72 (в, 1Н), 7,51 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 7,55-7,45 (т, 1Н), 7,05 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 4,60-4,50 (т, 2Н), 4,50-4,38 (т, 2Н), 2,85 (в, ЗН).

Пример 12 5-І4-І(З3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|-фенилметиленітиазолидин-2,4-дион:

їх ця й

ІН у

Ки. што 8-ї

І | роовн

За я;

Названное соединение (11,10г, 9695) бьло получено из /4-|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинил|метокси|бензальдегида (9,0г, 30,6їммоль) (полученного по способу приготовления 13) и тиазолидин-2,4-диона (3,6г, 30,6їммоль) способом, подобньмм описанному в примере 1, точка плавления 28076.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-ав): 5 12,38 (рев, 1Н, 020 обмениваємьгє), 8,19 (а, 9-7,47Гуц, 1Н), 7,82-7,60 (т, 2Н), 7,72 (в, 1Н), 7,53 (й, У-8,7 Гц, 2Н), 7,60-7,48 (т, 1Н), 7,23 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 5,35 (5, 2Н), 3,68 (в, ЗН).

Пример 13 543 Отил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-диоьі: ут о

ША ка 5-4

М | Мн с Бе

Ко!

Названное соединение (3,Зг, 8390) бьіло получено из 4-ІЇ(З-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинил|метокси|бензальдегида (3,0г, 9,74ммоль) (полученного по способу приготовления 14) и тиазолидин-2,4-диона (1,14г, 9,74ммоль) способом, подобньім описанному з примере 1, точка плавления 260- 26176.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-ав): 5 12,58 (рев, 1Н, 020 обмениваємьгє), 8,18 (а, 9У-7,88Гц, 1Н), 7,92-7,74 (т, 1Н), 7,78 (85, 1Н), 7,74-7,54 (т, 2Н), 7,61 (а, уУ-8,72Гц, 2Н), 7,29 (й, уУ-8,72Гц, 2Н), 5,40 (5, 2Н), 4,14 (а, у-6,84Гц, 2Н), 1,34 (і 0-6,84ГЦц, ЗН).

Пример 14 5-І4- «Метил-а-оксо-1 -4-дигидро-2-хиназолинил|Іметокси|їфенилметиленігиазолидин-2,4-дион:

І її о : ; НІ сн и га)

Названное соединение (310Омг, 7995) бьло получено из /4-(1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-2- хиназолинил|метокси|бензальдегида (294мг, 1,0ммоль) (полученного по способу приготовления 15) и тиазолидин-2,4-диона (117мг, 1,0ммоль) способом, подобньїм описанному в примере 1.

ІН ЯМР (ДМСО-дб): 5 8,09 (а, 9у-7,88Гц, 1Н), 8,00-7,04 (т, 4Н), 7,58 (а, 9У-8,72Гц, 2Н), 7,24 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 5,41 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН).

Пример 15 5-18-Метокси-4-(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметиленітиазолиднь!-2,4-дион:

Ше: Й Осн з о

ШІ ; -- Нсак они 5 -Ж ' Й МА р о

Названное соединение (235мг, 9095) бьло получено из /З-метокси-4-((З-метил-4-оксо-3,4- дигидрохиназолинил|метокси|бензальдегида (200мг, 0,6б2ммоль) (полученного по способу приготовления 16) и тиазолидин-2,4-диона (79мг, 0,6вммоль) способом, подобньім описанному в примере 1, точка плавления 244- 24676.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-йв): 6 12,25 (ре, 1Н,, О2О обмениваємьеє), 8,02 (а, 9-7,20Гц, 1Н), 7,82-7,60 (т, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,51 (9-7 ,20Гц, 1Н), 7,38-7,03 (т, ЗН), 5,52 (5, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,68 (5, ЗН).

Пример 16 5-І4--2--4-Ацетиламино-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметилен|тиазолидин-2,4-дион: ві синє 5-ї

А ул» ! які денм Ото с

Тв!

Названное осоединение (1,8г, 8195) бьло ополучено из 4-(2-(4-ацетиламино-2-оксо-1,2-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|бензальдегида (1,7г, 5,5ммоль) (полученного по способу приготовления 8) и тиазолидин-2,4-диона (0,661г, 5,65ммоль) способом, подобньмм описанному в примере 1, точка плавления

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-йв): 6 12,56 (р, 1Н, О2О обмениваємьгє), 10,85 (5, 1Н, 020 обмениваємьє), 8,11 (а, у7,2ГЦ, 1), 7,74, (в, 1Н), 7,55 (а, 9-8,30Гц, 2Н), 7,17 (9, 9-7,20Гц, 1), 7,11 (а, 9-8,30Гу, 2Н), 4,40-4,05 (т,

АН), 2,08 (5, ЗН).

Пример 17 5Ч4тети-метил-2-пропил-б-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримидинилі|зтоксиїЇфенилметилі|гиазолидин-2,4-дион: їн ; тс пава Бе і

Раствор 5-І4-(2--4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси| фенилметилені тиазолидин- 2,4-диона (5,0г, 12,46бммоль), полученного способом, описанньм в примере 1, в 1,4-диоксане (75мл) восстанавливали водородом в присутствий 1095 палладия на древесном угле (12,0г) при давлении, равном 60 пси в течение 40 часов. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат висушивали вьшпариванием при пониженном давлений, очищали путем колоночной хроматографии (2:11 ЕЮАс/петролейньй зфир, в качестве злюента) с последующей кристаллизацией (СНегсСі2) для получения названного соединения (4,6бг, 9295), точка плавления 144-146760.

ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 8,25 (ре, 1Н, 020 обмениваєемьгє), 7,12 (й, 9У-8,48Гц, 2Н), 6,79 (й, 9У-7,48ГцЦ, 2Н), 6,21 (5, 1Н), 4,47 (да, у-9,36, 4,06Гцу, 1Н), 4,41 (ії, 9-4,47Гц, 2Н), 4,26 (Її, У-4,47Гц, 2Н), 3,41 (аа, 9-14,11, 4,06Гц, 1), 3,10 (аа, 2-14,11, 9,36Гц, 1Н), 2,92 (ї, 9-7 63ГцЦ, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 1,90-1,60 (т, 2Н), 1,05 (, 9-7 ,65Гц, ЗН).

Пример 18

ЗА 12,Диметил-в'оксо- «б-дигидро-1-пиримидинилізтокси|їфенилметилі|тиазолидин-2,4-дион: : о пагян 4 в-ї рр же 7 й

Названное соединение (850мг, 8595) бьло ополучено из 5-(4-(2-(2,4-диметил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтокси|-фенилметиленітиазолидин-2,4-диона (1,0г) (полученного по способу, описанному в примере 2) способом, подобньім описанному в примере 17, точка плавления 1707С.

ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 8,15 (ре, 1Н, 020 обмениваемьгє), 7,14 (й, 9У-8,30Гц, 2Н), 6,80 (й, 9У-8,30ГцЦ, 2Н), 6,21 (в, 1Н), 4,50 (09, 2-9,13, 3,73Гц, 1Н), 4,48-4,20 (т, 4Н), 3,41 (да, 2-1412, 3,73Гц, 1), 3,13 (аа, У-14,12, 913ГЦ, 1Н), 2,70 (в, ЗН), 2,25 (5, ЗН).

Пример 19 5-І4--2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметилі|гиазолидин-2,4-дион: 9 о

КЕ

! мА о

Способ А

Названное соєединение (820мг, 8295) бьло получено из 5-І4-(2--2-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтоксиїфенилметилен|тиазолидин-2,4-диона (1,0г, 2,6бммоль) (полученного по способу, описанному в примере 3) способом, подобньім описанному в примере 17.

Способ В

К перемешанному раствору 5-(4--2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|їфенилметил|-2-иминотиазолидин-4-она (1,93г, 5,0ммоль) (полученному, как описано в

Способе приготовления 26) в зтаноле (15мл) добавили 2М НОСІ (10мл) и нагревали с обратньім холодильником в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурьй и удалили зтанол при пониженном давлении. Водньй слой нейтрализовали насьщенньм водньм раствором МансСоОз и зкстрагировали зтилацетатом (ЕЮАс) (3х20мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали рассолом, виісушивали над безводньмм Маг25О4 и концентрировали для получения названного соединения (1,63г, 8495), которое кристаллизовали из СНеСіІ»--петролейного зфира, точка плавления 148"С. Названное соединение при кристаллизаций из МеОН получалось в виде другой полиморфной модификации, точка плавления 15570.

ІН ЯМР (СОСІ»з): 5 8,65 (р5, 1Н, 020 обмениваєемньеє), 7,12 (й, 9У-8,51Гц, 2Н), 6,79 (й, 9у-28,51Гц, 2Н), 6,21 (в, 1Н), 4,48 (да, 9-9,27, 3,83ГЦ, 1), 4,42 (І, 9-4,57Гц, 2Н), 4,26 (Її, У-4,57Гуц, 2Н), 3,41 (аа, 9-14,11, 3,83Гц, 1), 3,11 (да, 2-1411, 9,27 ГЦ, 1Н), 2,99 (а, 9-7,47Гц, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 1,34 (І, 9-7 47 Гц, ЗН).

Примерго 514-122 Бутил-4-метил-б-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримидивіил|зтоксиїфенилметил-|гиазолидин-2,4-дион

Ї а т

Ї н р, жа ай о

Названное соединение (780мг, 7890) бьло получено из 5-|4-(2-(2-бутил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтокси|фенилметилен|тиазолидин-2,4-диона (1,0г) полученного, как описано в примере 4)

способом, подобньіїм описанному в примере 17, точка плавления 150-152760.

ІН ЯМР (СОСІ»з): 5 9,53 (р5, 1Н, 020 обмениваємньеє), 7,13 (й, 9У-8,40Гц, 2Н), 6,79 (й, у-8,40Гц, 2Н), 6,22 (5, 1Н), 4,45 (да, 9-9,22, 3,83ГЦ, 1Н), 4,42 (І, 9-4,57Гц, 2Н), 4,26 (Її, У-4,57Гц, 2Н), 3,42 (аа, 9-14,12, 3,83Гц, 1), 3,09 (аа, 9-14,12, 9,22ГЦ, 1), 2,95 (Її, 9-7,47Гц, 2Н), 2,24 (в, ЗН), 1,85-1,65 (т, 2Н), 1,58-1,32 (т, 2Н), 0,98 (ї, у7,38Гц, ЗН).

Пример 21 9ЧИтете с отил-а4-фенил-б-оксо-1 «б-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметилі|гиазолидин-2,4-дион:

Ї о ув. г» 5-5

І ши й | І МН о

Названное соединение (300мг, 5095) бьло получено из 5-І4-(2--2д-зтил-4-фенил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|їфенилметилені|тиазолидин-2,4-диона (б00мг, 1,38ммоль) (полученного, как описано в примере 7) способом, подобньім описанному в примере 17, точка плавления 17870.

ІН ЯМР (СОСІ»з): 6 8,20-7,95 (т, 2Н), 7,55-7,35 (т, ЗН), 7,12 (0, 9-8,30Гц, 2Н), 6,80 (а, 9-8,30Гц, 2Н), 6,80 (5, 1Н), 4,60-4,40 (т, ЗН), 4,40-4,20 (т, 2Н), 3,41 (аа, 9У-141, 3,65Гц, 1Н), 3,09 (аа и д перекрьіваются, ЗН), 1,46 (і, у7,3ОГц, ЗН).

Пример 22 94-1І3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметил/тиазолидин-2,4-дион: і 25. ся я а в - ч МН а

Способ А

Названное соєединение (750мг, 7595) бьло получено из /5-(4-((З-метил-4-оксо-3,4-дйгидро-2- хиназолинил|метокси|Їфренилметиленітиазолидин-2,4-диона (1,0г) (полученного, как описано в примере 12) способом, подобньіїм описанному в примере 17.

Способ В

К перемешиваемому раствору (|4-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-ил|Іметил|фенокси|уксусной кислоть! (1,9г, 6,75ммоль) (полученной по способу приготовления 38) в дихлорметане (15мл) добавили тризтиламин (1,87бмл, 1,36г, 13,48ммоль) и затем хлорангидрид триметилуксусной кислоть! (0,91Змл, 899мг, 5,46ммоль) при 0"С и перемешивали в течение 1 часа при 0"С. Реакционную смесь затем добавляли к раствору 2-амино-

М-метилбензамида (920мг, 6,1Зммоль) в уксусной кислоте (20мл) и нагревали с обратньмм холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и удаляли уксусную кислоту при пониженном давленийи. К остатку добавляли воду (50Омл) и зкстрагировали СНСІіз (Зх25мл), Обьединеннье

СНеСіІз зкстрактьь промьшали рассолом, вьісушивали над безводньм Ма»25О4 и концентрировали для получения названного соединения (2,16г, 81905), точка плавления 19070.

Способ С

К перемешиваємому раствору І4-((2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-ил|Іметил|фенокси|уксусной кислоть! (З3ЗГг, 0,117моль) в дихлорметане (300мл) добавляли тризтиламин (35,4мл, 0,254моль), затем добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоть (17,Змл, 0,127моль) при 0"С и перемешивали в течение 1 часа при 0"С. Реакционную смесь добавляли к раствору 2-амино-М-метилбензамида (16г, 0,106бмоль) в смеси уксусной кислоть! (З00мл) и ксилола (З0Омл) и нагревали с обратньм холодильником в течение 18 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь! и удаляли растворители при пониженном давленийи. Продукт очищали для получения названного соединения (35,5г, 8590).

Способ О

К перемешиваємому раствору І4-((2,4-диоксо-1,3-тиазоли-дин-5-ил|Іметил|фенокси|уксусной кислоть! (1,9г, 6,75ммоль) в дихлорметане (15мл) добавляли тризтиламин (1,87бмл, 1,36г, 13,48ммоль), затем добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоть! (0,91Змл, 899мг, 5,46бммоль) при 0"С и перемешивали в течение 1 часа при 0"С. Реакционную смесь затем добавляли к раствору 2-аминсо-М-метилбензамида (920мг, 6,13ммоль) в ксилоле (20мл), содержащем п-Т5ОН-НгО (646мг, З34ммоль) и нагревали с обратньм холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и удаляли ксилол при пониженном давленийи. К остатку добавляли воду (50мл) и зкстрагировали СНСіз (Зх25мл). Обьединеннье зкстрактьї промьтвали рассолом, вьсушивали над безводнье Ма»25О4 и концентрировали для получения названного соединения (1,79г, 5890).

Способ Е

К перемешиваемому раствору 1Ц|4-Ц2,4-диоксо-1,3-тиазоли-дин-5-ил|Іметил|фенокси|уксусной кислоть (1,0мг, 3,5бммоль) в ксилоле (10мл) добавляли тионилхлорид (1,бмл, 2,12г, 17,9ммоль) и нагревали с обратньм холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 257"С и после удаления избьтка тионилхлорида, добавляли к раствору 2-амино-М-метил-бензамида (534мг, 3,5бммоль) в смеси уксусной кислоть! (1Омл) и ксилола (5мл), и нагревали с обратньм холодильником в течение 20 часов.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и удаляли растворители при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (20мл) и зкстрагировали СНСіІз (3х25мл). Обьединеннье хлороформовье зкстракть! промьівали рассолом, вьісушивали над безводньім Маг25О4 и концентрировали для получения названного соединения (750мг, 5495).

Способ Е 5-((4-М-Метилбензамид-2-ил|Іаминокарбонил|метокси|фенилметилітиазолидин-2,4-диок (1,0г) (полученньй по Способу приготовлений 39) нагревали при 180"С в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь, разбавляли водой и зкстрагировали ЕЮАс (З3х20мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали рассолом, вьісушивали над безводньім Маг25О4 и концентрировали.

Способ 1

Названное осоединение (345мг, 34905) бьло приготовлено из 5-|4-І((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинил|метокси|ренилметиленігиазолидин-2,4-диона (1,0г) (полученного способом, описанного в примере 12) способом, подобньім описанному в Способе приготовления 37, способ В.

Полиморфнье модификации:

Полиморфная модификация І: 5-І4-(З-метил-4-оксо-3,4-ди-гидро-2- хиназолинил|метокси|френилметилігтиазолидин-2,4-дион (10г), полученньй любьм из вьішеописанньх методов, растворяли в диоксане (200мл) при нагреваниий до 60"С. Раствор концентрировали до 30-50мл, затем к нему добавляли метанол и перемешивали в течение 15-30 минут. Вьшавший бельй осадок фильтровали и вьісушивали для получения полиморфной модификации І, имеющей ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) зндотерму при 19870.

Полиморфная модификация І: 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиказоликил|метокси|фенилметилІтиазолидин-2,4-дион (10г), полученньій одним из методов, растворяли з ацетоне (300мл). Раствор концентрировали до 30-50мл и добавляли метанол. После перемешивания Е течение 15-30 минут, вьпавший бельй осадок фильтровали и вьісушивали для получения полиморфной модификации ЇЇ, имеющей ДСК зндотерму при 180"С.

ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 8,70 (р5, 1Н, 020 обмениваємьгє), 8,31 (й, 9У-7,89Гц, 1Н), 7,88-7,68 (т, 2Н), 7,60-7,45 (т, 1Н), 7,19 (9, 9-8,46Гцу, 2Н), 7,02 (й, 9-8,46Гц, 2Н), 5,18 (5, 2Н), 4,50 (аа, 2-9,22, 3,90ГцЦ, 1), 3,75 (в, ЗН), 3,45 (да, О-14,11, 3,90Гц, 1), 3,13 (аа, 2-14,11, 9,22ГЦ, 1Н).

Пример 23

БТ Зтил-я-оксо-З,4-дигидро-2-хиказолинил|метокси|фенилметил/тиазолидин-2,-дион:

Ки са я ; ря

М ях, Я -- 0

Способ А

Названное соединение (1,186г, 5895) бьло получено из /5-І4-ІЇ(З-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинил|метокси|Їфренилметиленітиазолидин-2,4-диона (2,035г, 5,0ммоль) (полученного, как описано в примере 13) способом, подобньім описаннсму з примере 17.

Способ В

Названное соєединение (278мг, 6395) бьло получено из 4-((2,4-2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5- ил|метил|фенокси|)уксусной кислоть (281мг, 1,0ммоль) (полученной по Способу приготовления 38) и 2-амино-

М-метилбензамида (164мг, 1,0ммоль) способом, подобньмм описанному в примере 22, способе В. Точка плавления - 21876.

ІН ЯМР (СОСІЗз): 6 9,20 (рв, 1Н, 020 обмениваємьгє), 8,30 (й, 9-7,84Гц, 1Н), 7,84-7,64 (т, 2Н), 7,60-7,48 (т, 1н), 7,19 (а, 2-8,46Гц, 2Н), 7,02 (а, 9-8,46Гц, 2Н), 5,25 (в, 2Н), 4,51 (аа, 2-9.30, 3,95Гц, 1), 3,94 (а, 9-6,92ГЦ, 2Н), 3,42 (аа, У-1412, 3,95Гц, 1), 3,11 (да, 2-14,2, 9,30Гцу, 1), 1,35 (І, 9-6,92Гц, ЗН).

Пример 24 542 та тил-а- оксо-3,а-дигидро-З-хиназолинил|зтокси)фенилметил/тиазолидин-2,4-дион: о

СОС Ше

Ми . щи диня о)

Названное соєединение (17З3мг, 8295) бьло получено из /5-І4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|фенил-метил|-2-иминотиазолидин-4-она (211мг, 0,5ммоль) (полученного по Способу приготовления 27) способом, подобньім описанному в примере 19 (Способ В), точка плавления 178-1807С.

ІН ЯМР (СОсІзв): 5 8,24 (а, 9у-27,88Гц, 1), 7,80-7,60 (т, 2Н), 7,43 (6 у-7,56Гц, 1Н), 7,10 (а, 9-8,63Гц, 2Н), 6,80 (9, 9-8,63Гц, 2Н), 4,54 (ї, 9-5,03Гц, 2Н), 4,46 (а9, 9-9,22, 3,83Гуц, 1Н), 4,32 (ї, 9уУ-5,03Гц, 2Н), 3,40 (аа, у14,35, 3,83Гц, 1), 3,20-2,90 (т, ЗН), 1,43 (ї, 9-7 48Гц, ЗН).

Пример 25 2-І(І4--2-(2-Зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенилметил)|-1,2,4-оксадиазолидин-3,5- дион: о (в) шани о Ж

Ж А. яд як с мн о

Способ А

К перемешиваемому раствору М-І(4-(2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|бензилі|-

М-гидроксимочевинь! (346мг, 1,0ммоль) (полученньій по способу приготовления 19) в воде (2мл) добавляли 1М Маон (Змл), и затем - зтиловьй зфир хлормуравьиной кислотьі! (19їмкл, 217мг, 2,0ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при 30"С. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли до рНЗ,О0 и зкстрагировали ЕЮАс (3х10мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьвали рассолом, вьісушивали над безводньім Маг5Ох и концентрировали для получения названного соединения (283мг, 1695).

Способ В

К холодному (-575) раствору 4-(2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтокси|бензилгидроксиламина (304мг, 1,0ммоль) (полученного по Способу приготовления 18) в безводном ТГФф (4,0мл) добавляли М-(хлоркарбонил)изоцианат (88мкл, 116мг, 1,їммоль) по каплям. Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем вливали в 2М НСІ, с последующей зкстракцией ЕЮАс (З3х10мл).

Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали рассолом, виісушивали над безводньім Ма?»5О4 и концентрировали для получения названного соединения (264мг, 71960).

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-ав): 6 12,40 (р5, ІН, 020 обмениваємніее), 7,25 (й, 9У-8,72Гц, 2Н), 6,90 (а, 9У-8,72Гц, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,70 (в, 2Н), 4,40-4,25 (т, 2Н), 4,25-4,12 (т, 2Н), 2,91 (а, у-7,56Гц, 2Н), 2,12 (5, ЗН), 1,20 (і, у7,56Гц, ЗН).

Пример 26

ЗНА Зтил-я-метил-б-оксо- -б-дигидро-1-пиримидинилі|зтоксиїфенилметиленіоксазолидин-2,4-дион: г)

Ж Ї я | й ш-е що я

К перемешиваемому раствору 5-І4-(2-(2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6б-дигидро-1- пиримидинилізтокси|фенилметилен|)|-2-тио-1,3-оксазолидин-4-она (100мг, 0,259ммоль) (полученного по

Способу приготовления 30) в безводном ДМФ (2мл) добавляли З-хлорнадбензойную кислоту (179мгГг,

О,бвммоль, 6595) при 0"С и перемешивали в течение 30 минут при 0"С до 10"С, и затем при 30"С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли зтилацетатом (10мл), промьівали водой (5мл), и затем рассолом (5мл); виісушивали над безводньім Ма»5О»х и концентрировали. Сьїрой продукт очищали путем испарительной хроматографии для получения названного соединения (72мг, 7595).

ІН ЯМР (СОСІЗ-ДМСО-ав): 5 7,68 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 6,91 (й, 9у-28,72Гц, 2Н), 6,61 (5, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 4,50- 4,38 (т, 2Н), 4,38-4,00 (т, 2Н), 3,12 (а, 9-7,47 Гц, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 1,95 (І, 9-7,47 Гц, ЗН).

Пример 27

Не Зтил-а-метил-б-оксо-1 б-дигидро- -пиримидинилі|зтоксиїфенилметил|оксазолидин-2,4-дион:

Жов ля 5-х і щи я ААУ о

Способ А

Раствор 5-І4-(2-(2-зтил-4-метил-б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметилен| оксазолидин- 2,4-диона (100мг) (полученного, как описано в примере 26) в 1,4-диоксане (1Омл) восстанавливали водородом в присутствиий 1095 палладия на древесном угле (20мг) при давлениий 50 пси в течение 24 часов. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат вьісушивали вьіпариванием при пониженном давлений, и очищали путем колоночной хроматографии (2:11 ЕАс/петролейньй зфир использовали в качестве злюента) для получения названного соединения (9О0мг, 9095).

Способ В

Раствор зтил 3-(4-(-2--(д-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилі|зтокси|фенил|-2-гидрокси пропионата (9Змг, 0,25ммоль) (полученного по Способу приготовления 29), мочевинь (ЗО0мг, 0,5ммоль) и метилата натрия (22мг, 04ммоль) в смеси метанола (0,5мл) и зтанола (2,0мл) перемешивали в течение 2 часов при 30"С, с последующим нагреванием с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурьй и подкисляли до рні4 2М НС, и затем зкстрагировали зтилацетатом (2х10мл). Обьединенную фракцию органических зкстрактов промьівали водой (5мл), рассолом (5мл), виісушивали над безводньмм Ма»5О»4 и концентрировали для получения названного соединения (35мг, 389).

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО- дв): 6 7,14 (й, уУ28,51Гц, 2Н), 6,77 (0, 9-8,5Гц, 2Н), 6,17 (5, 1Н), 4,95 (Її, у-4,82Гц, 1Н), 4,42 (Її, 9у-4,94Гц, 2Н), 4,24 (І, уУ-4,94Гц, 2Н), 3,38-3,00 (т, 2Н), 3,00 (а, 9-7,42Гц, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 1,34 (і, у7,42Гц, ЗН).

Пример 28

Натриевая соль 5Б- (9 Метил-єоксо-3,4-дигидро-2-хиназолиьилІметокси)фенилметилітиазолидин-2,4-диона: си їні о ж ям, З 5-ї в; Щі з-д о

К перемешиваемой суспензий 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-

хиназолинил|метокси|Їфенилметилітиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано в примере 22) в метаноле (200мл) добавляли раствор метилата натрия (11,45г, 212ммоль) в метаноле (25мл) по каплям при 30"С. В ходе последующего перемешивания в течение 1 часа суспензия медленно полностью растворяется, и вьпадает бельій осадок. Осадок фильтровали и промьївали метанолом (20мл), а затем вьісушивали для получения названного соединения (20,6г, 93905), точка плавления 23570.

ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 8,16 (й, 9-7,47 Гц, 1Н), 7,84 (ї, 927,47Гц, 1Н), 7,69 (а, 9-7,47 Гц, 1), 7,56 ( Н-7,47ГЦ, 1н), 7,15 (а, У-8,72Гц, 2Н), 7,00 (а, 9-8,72ГцЦ, 2Н), 5,25 (5, 2Н), 4,09 (ай, У-10,34, 3,36Гц, 1), 3,61 (5, ЗН), 3,30 (да, 0-13,82, 3,36Гц, 1Н), 2,62 (аа, 9-13,82, 10,34 ГЦ, 1Н).

Полиморфнье модификации:

Реакции бьіли проведень с использованием целого ряда растворителей, различньїх количеств основания и различного количества растворителей.

Наблюдали образование различньїх полиморфньх модификаций в зависимости от используемьх условий, как показано в следующей таблице:

Таблица 11111171 Условия.////://///-З |. форма кислота маОМе зндотерма

Пример 29 5-(4-2-(2,5,6Триметил-4-оксо-34-дигидро-тиено-І(2,3-ди|-пиримидин-3- илі|втокси)фенилметиленітиазолидин-2,-дион: о не ШО А: -ї

ЛІ АК. (фі Му вл тв" " са Я

С

Названное соединение (550мг, 8595) бьло получено из /4-(2-(2,5,6триметил-4-оксо-тиено-

Зпиримидинилізтокси|бензальдегида (500мг, 1,46бммоль) (полученного по Способу приготовления 31) и тиазолидин-2,4-диона (257мг, 2,2ммоль) способом, подобньмм описанному в примере 1, точка плавления 28076.

ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 12,52 (р5, 1Н, 020 обмениваємьсєе), 7,71 (5, 1Н), 7,52 (й, у-8,39Гц, 2Н), 7,10 (а, 98,39Гц, 2Н), 4,50-4,20 (т, 4Н), 2,66 (5, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 2,32 (85, ЗН).

Пример 30

Натриевая соль

ГНАТ Метил-ноксо З дигидро-Зхиназолинилізтокси!фенилметиленітиазолидин-2,4-диона: і сз З в) о дн жи век

Названное соединение (385мг, 9095) бьло получено из /5-(4-(д-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтоксиїфенилметиленітиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано в примере 9) (407мг, 1,0ммоль) способом, подобньім описанному в примере 28, точка плавления: 280"С (разлагается).

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-ав): 6 8,12 (9, 9-8,0Гц, 1), 7,78 (ї, 9-8,0Гц, 1Н), 7,58 (а, у-8,0Гц, 1), 7,46 (а, у8,ОГгц, 1), 7,45 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,25 (5, 1Н), 6,98 (й, 9-8,7Гц, 2Н), 4,55-4,40 (т, 2Н), 4,40-4,25 (т, 2Н), 2,75 (5, ЗН).

Пример 31

Натриевая соль 5 ТНете стиля оксо З, 4-дигидро-З-хиназопинилізтокси!фенилметиленітиазолидин-2,4-диона

І я ак синий

С Ще - У шк

С І дит М Ма нт з о

Названное соєединение (405мг, 9195) бьло получено из /5-І4-(2-(2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|їфенилметиленітиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано в примере 10) (421мг, 1,0ммоль) способом, подобньім описанному в примере 28, точка плавления: 250"С (разлагаєтся).

ІН ЯМР (СОСІзЗ-ДМСО-дбв): 6 8,15 (й, 9У-8,0Гц, 1), 7,79 (і 9У-8,0Гц, 1), 7,65 (з, 1Н), 7,60-7,45 (т, 4Н), 7,10 (дО, У-8,7 Гц, 2Н), 4,60-4,45 (т, 2Н), 4,45-4,32 (т, 2Н), 3,10 (а, 9-:7,5Гц, 2Н), 1,35 (ї, У27,5Гц, ЗН).

Пример 32

Натриевая соль 5-І4--2-(4-етил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пмримидинил|зтокси|Їфенилметилі|-2,4-диона:

о ! ук 5-0 си оди і дб М Ма

Названное соединение (460мг, 88,595) бьіло получено из 5-|4-(2-(4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|їфенилметилітиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано в примере 17) (560мг, 1,21ммоль) способом, подобньіїм описанному в примере 28, точка плавления: 23070.

ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 7,09 (й, у-28,53Гц, 2Н), 6,78 (й, 9У-8,53Гц, 2Н), 6,15 (5, 1Н), 4,38-4,25 (т, 2Н), 4,25-4,10 (т, 2Н), 4,06 (аа, 2-10,47, 3,42Гуц, 1), 3,28 (аа, 9-13,69, 10,47Гу, 1), 2,85 (Її, 9у-7,4Гц, 2Н), 2,62 (аа, 9-13,69, 3,42ГЦ, 1), 2,15 (в, ЗН), 1,71 (а, 97,47 Гц, 2Н), 0,96 (і 9У-7,47 Гц, ЗН).

Пример 33

Натриевая соль ее Зтил-я-метил-б-оксо- -б-дигидро-1-пиримидинилізтоксиїфенилметилігиазолидин-2,4-диона:

Зк Ще: шо води щі

Я се)

Ак ве ІМ Ма

Названное соединение (0,бг, 94695) бьло получено из 5-І4-(2--2-зтил-4-метил-6б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилізтоксиїфенилметил|гиазолидин-2,4-диона (0,бг, 1,55ммоль) (полученного, как описано в примере 19) способом, подобньім описанному в примере 28, точка плавл.: 258-26076.

ІН ЯМР (ДМСО- дб): 6 7,10 (д,юу-7,53Гц, 2Н), 6,80 (й, 9У-7,53ГЦ, 2Н), 6,16 (5, 1Н), 4,32 (ї, 925,26Гц, 2Н), 4,16 (ї у5,26Гц, 2Н), 4,10 (аа, 20-9,6, 3,4ГцЦ, 1), 3,4-3,25 (да, 9-13,6, 9,62Гц, 1), 2,91 (а, 9-7,3Гц, 2Нн), 2,59 (аа, уУ-13,6, 3,4Гц, 1Н), 2,66 (5, ЗН), 1,25 (Її, 9У-7,3ГцЦ, ЗН).

Пример 34 5-(4--2-(2-Зтил-4-трифторметил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4- дион:

Ї лк глив й Й А дити й ї І

І

Ї | ЯМ а ай о

Названное соединение (550мг) бьло получено из 4-(2-(2-зтил-4-трифторметил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|бензальдегида (700мг, 2,05ммоль) (полученного по Способу приготовления 36) и тиазолидин-2,4-диона (240мг, 2,05ммоль) способом, подобньм описанному в примере 1. Точка плавл.: больше 25070.

ІН ЯМР (СОСІз-ДМСО-йв): 6 7,70 (5, 1Н), 7,45 (0, уУ-8,3Гц, 2Н), 6,95 (й, 9-8,3Гц, 2Н), 6,69 (в, 1Н), 4,50 (ї, у4,5Гц, 2Н), 4,35 (І У-4,5Гц,2Н), 3,11 (а, 9У-7,2Гц, 2Н), 1,38 (ї, 9-7,2 Гц, ЗН).

Пример 35 5-(4--2-(2-Зтил-4-трифторметил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4- дион:

Х до е о

Ї о- З ШИ.

І -4 взС й зр 0

Названное соединение (0,3г, 6695) бьіло получено из 5-І4-І(2-(2-зтил-4-трифторметил-б-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинилі|зтокси|їфенилметил| тиазолидин-2,4-диона (0,45г, 1,025ммоль) (полученного, как описано в примере 34) способом, подобньім описанному в примере 17. Точка плав.: 135760.

ІН ЯМР (ДМСО-дв): б 7,11 (а, 9-8,53Гц, 2Н), 6,77 (9, 9-8,53Гц, 2Н), 6,70 (5, 1Н), 4,32-4,38 (т, 1Н), 4,46 (ї, 3-4, 68Гц, 2Н), 4,28 (І, У-4,68ГцЦ, 2Н), 3,4 (ад, У-14,21, 3,83Гц, 1Н), 3,20-2,98 (т, ЗН), 1,38 (і, 9-7,33Гц, ЗН).

Пример 36

БТ Метил-поксо З, -дигидро-З-хиназолинила|втокси!фенилметилітмазолидин-я, дин: : ун З. -»О і З я ака вод оди

Названное соединение (1,6г, 8995) бьло получено из /5-І4-(2-(д-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтоксиїфенилметил|-2-иминотиазолидин-4-она (1,8г, 4,4ммоль) (полученного по Способу приготовления 35) способом, подобньім описанному в примере 19 (способ В), точка пл. 242-24476.

ІН ЯМР (ДМСО-ав): 5 11,98 (р5, ІН, 020 обмениваємьіеє), 8,11 (й, 9У-7,50Гц, 1Н), 7,80 (їі, 9У-7,50Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-7,50Гц, 1), 7,48 (6 9-7,50Гц, 1), 7,14 (а, 2-8,35Гу, 2Н), 6,89 (а, 9-8,35Гц, 2Н), 4,85 (а9, уУ-9,03, 4,20Гц, 1Н), 4,45 (5 9-5,14Гц, 2Н), 4,27 ( 9У-5,14Гу, 2Н), 3,28 (аа, О-14,12, 4,20Гц, 1), 3,04 (да, 2-14,12, 9,03Гц, 1), 2,71 (5, ЗН).

Пример 37

Натриевая соль 5-(4--2-(2-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|фенилметилігиазолетин-2, 4-диона:

Іо; и 5-0 м г ит дея т, іч д. ї рин ке о

Названное соединение (348мг, 8195) бьло получено из 5-(4-(2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтоксиїфенилметилі|тиазолидин-2,4-диона (409мг, Тммоль) (полученного, как описано в примере 36) способом, подобньім описанному в примере 28, точка пл.: 31776.

ІН ЯМР (ДМСО- айв): 5 8,11 (а, 9-7,88Гц, 1), 7,79 (6 9-7,05Гц, 1), 7,59 (а, 9У-7,88Гц, 1), 7,48 (ї, 9-7,05Гц, 1Нн), 7,08 (а, У-8,40Гц, 2Н),6,83 (9, 9-8,40Гц, 2Н), 4,44 (І, 9-5,40Гц, 2Н), 4,26 (ї, 9-5,40Гц, 2Н), 4,06 (аа, 9-10,43, 3,42Гц, 1), 3,28 (ад, 9-13,8, 3,42Гц, 1Н), 2,62 (да, 2-13,8, 10,43ГцЦ, 1Н), 2,71 (5, ЗН).

Пример 38

Натриевая соль

БТ ИАТА тил оксо З дигидро З-хиназопикилізтокси!фенилметилітиазолидин-2,4-диона: й 5 0 дир ве

Мщ Ж ; З

Названное соединение (700мг, 6395) бьло получено из 5-(4-(2-(2-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтоксиїфенилметил|тиазолидин-2,4-диона (978мг, 2,3ммоль) (полученного, как описано з примере 24) способом, подобньім описанному в примере 28, точка шт.: 280760.

ІН ЯМР (ДМСО-дбв): 6 8,15 (а, 9-7,89Гц, 1Н), 7,82 (ї, 9У-7,89Гц, 1Н), 7,65 (а, 9-7,89Гц, 1Н), 7,51 (ї, 9-7,89Гц, 1Н), 7,11 (а, у-8,40Гц, 2Н), 6,83 (й, 9У-8,40Гц, 2Н), 4,48 (І, 90-54Гц, 2Н), 4,27 (Її, 9-5,40Гцу, 2Н), 4,08 (аа, У-10,39, 3,12Гц, 1), 3,25 (аа, У-10,39, 3,12Гц, 1Н), 3,06 (ад, 9-7,15Гуц, 2Н), 2,64 (аа, 2-13,82, 10,39Гц, 1), 1,34 а, у-715Гц, ЗН).

Пример 39 5-І4-((6,7-Диметокси-3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилі|гиазолидин-2,4- ион: й о поли . ; Й ит З о во ик ДУТИ йо ди

Названное соединение (1,Ог, 4496) бьіло получено из 4-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5- иліметил|Іфенокси|уксусной кислоть! (1,05г, 5,Оммоль) и 2-амино-М-метилбензамида (1,5г, 5,34ммоль) способом, подобньім описанному в примере 22, способе В; точка пл.: 25276.

ІН ЯМР (ДМСО-дб): 5 7,61 (5, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,14 (а, 9-8,72Гц, 2Н), 6,98 (й, 9-8,72Гц, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 4,5 (да, 20-10,20, 3,30ГцЦ, 1), 4,0 (5, 6Н), 3,74 (в, ЗН), 3,45 (да, 2-14,3, 3,30Гц, 1Н), 3,16 (аа, 2-14,3, 10 ,20Гц, 1Н).

Пример 40

Натриевая соль 5-І4-((6,7-Диметокси-3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилі|гиазолидин-2,4- диона: о

СО А шт

С) Й ух их, 5 (о, віро С чиио Я ва т-.У дме

Названное соединение (14Омг, 6495) бьіло получено из 5-|4-І((6,7-диметокси-З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинилІметокси|Їфенилметилі|тиазолидин-2,4-диона (210мг, 0,46бммоль) (полученного, как описано в примере 39) способом, подобньім описанному в примере 28. Точка пл.: 27576.

ІН ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,46 (5, 1Н), 7,16 (з, 1Н), 7,14 (й, 9-7,50Гц, 2Н), 6,98 (а, 9у-7,50Гц, 2Н), 5,19 (в, 2Н), 4,30 (аа, 0-10,50, 3,50ГЦц, 1), 3,90 (в, ЗН), 3,88 (5, ЗН), 3,60 (в, ЗН), 3,32 (ай, 9У-13,70, 3,50Гц, 1), 2,67 (аа, у-13,7, 10,0Гц, 1Н).

Пример 41

Калиевая соль 5-І4-І(З3-Метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилітиазолидин-2,4-диона: о рани М ; гг о ун с 0

К перемешиваемому раствору 5-І4-І|(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинил|Іметокси|фенилметилі|тиазолидин-2,4-диона (10,0г, 25,3ммоль) (полученного, как описано в примере 22) в метаноле (100мл) добавляли по каплям раствор трет-бутилата калия (трет-ВИОК) (3,40г,

30,Зммоль) в метаноле (50Омл) при 30"С. В ходе последующего перемешивания в течение 1 часа, суспензия медленно полностью растворяется и вьіпадаєт бельій осадок. Осадок фильтровали и промьївали метанолом (20мл), и затем вьсушивали для получения названного соединения (9:8г, 9095), точка пл.: 30270.

ІН ЯМР (ДМСО-дб): 6 8,17 (й, 9-7,89Гц, 1), 7,85 ( 9-7,52ГЦ, 1), 7,7 (а, 9-7,89ГЦ, 1), 7,58 (ї, 9-7,52Гц, 1н) 7,16 (а, у-8,63Гц, 2Н), 7,01 (а, 2-8,63ГцЦ, 2Н), 5,25 (5, 2Н), 4,12 (да, 0-10,47, 3,56Гц, 1Н), 3,62 (в, ЗН), 3,32 (да, О0-13,70, 3,56Гц, 1Н), 2,65 (аа, 9У-13,70, 10,47ГцЦ, 1Н).

Пример 42

Кальциевая соль 5-І4-І(З3-Метил-4-окср-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилітгиазолидин-2,4-диона: 9

Ох шк тт, їв о і і и я дк

ОО Ме о й ! 25

Смесь 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|фенилметилі|тиазолидин-2,4-диона (1,0г, 2,53ммоль) (полученного, как описано в примере 22) и Са(ОН)»2 (94мг, 1,27ммоль) в метаноле (40мл) погружали в масляную баню для подогрева при 100"С и нагревали с обратньмм холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температурь и метанол полностью удаляли при пониженном давлений и температуре 40-507"С. Продукт реакции, в виде твердого пузьірчатого осадка растирали в порошок с дизтиловьм зфиром. Получившееся белое кристаллическое соединение фильтровали, промьівали дизтиловьм зфиром (5-10мл) и виісушивали для получения названного соединения (1,025г, 94905), точка пл.: 22576.

ІН ЯМР (ДМСО-дбв): 6 8,15 (а, 9-7,89Гц, 1Н), 7,83 (ї, 9У-7,89Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-7,89Гц, 1Н), 7,56 (ї, 9-7,89Гц, 1Н), 7,16 (а, 9-8,35Гц, 2Н), 7,01 (а, 9-8,35ГцЦ, 2Н), 5,24 (5, 2Н), 4,23 (аа, У-10,38, 3,23Гц, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 3,33 (да, О0-13,70, 3,23Гц, 1Н), 2,70 (аа, д-13,70, 10,38Гц, 1Н).

Пример 43

Натриевая соль 5ЛАЧІВ-Метил-я-оксо З, дигидро-2-хиназолиниліметокси|фенилметиленітиазолидин-2,4-диона: но

ОО и 5.

СХ І і а і ду сл ї | ва

І оЗШЗ5 Ма

Названное соєединение (1,89г, 9095) бьло получено из /5-(4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2- хиназолинил|метокси|Їфренилметилені| тиазолидин-2, 4-диона (2,0г, 5,09ммоль)(полученного, как описано в примере 12) способом, подобньім описанному в примере 28; точка пл.: 29926.

ІН ЯМР (ДМСО- аб): 5 8,18 (а, 9-7,89Гц, 1), 7,86 (Ь 9У-7,89Гц, 1), 7,69 (а, 9-7,89Гц, 1), 7,59 (ї, 9-7 ,89Гц, 1Н), 7,52 (0, У-8,72Гц 2), 7,28 (в, 1Н), 7,21 (0, у-8,72Гц, 2Н, 5,35 (5, 2Н), 3,64 (5, ЗН).

В результате мутаций в колониях лабораторньїх животньїх и различной восприимчивости к режимам диетического питания, бьіли разработань! модели животньїх с неинсулинзависимьм диабетом, 4 связанньм с ожирением и возможной инсулинорезистентностью.

Генетические модели мьішей, такие как др/4Б и ор/оБ (смотри Оіабегїезв, (1982) 91 (1): 1-6), и Та/Ла и 7исКег крьіс бьіли созданьії цельм рядом лабораторий для обьяснения патофизиологии зтого заболевания и исследования зффективности новьїх антидиабетических соединений (Оіареїез, (1983) 32:830-838; Аппи. Вер.

Запкіо Вез. І аб. (1994) 46:1-57). Гомозиготньім животньіїм, С57 ВІ /Кву-йр/д6 модели мьішей, разработанной в

Лаборатории Джексона, США, бьло свойственно ожирение, гипергликемия, гиперинсулин емия и инсулинорезистентность (У.Сіїп. Іпмезі., (1990) 85:962-967), в то время как гетерозиготнье животнье бьли худьми и нормогликемическими. В модели ар/аЮ, у мьшей с возрастом прогрессивно развизалась инсулинопатия, которая обьічно наблюдаеєтся у человека на поздних стадиях развития диабета ІІ типа, когда уровень сахара в крови недостаточно контролируется. Состояние поджелудочной железь и ее влияние на развитие болезни в большой степени соответствует зтим моделям. Поскольку зта модель является подобием сахарного диабета ІІ типа, на ней проверяли действие соединений настоящего изобретения на снижение уровня сахара и триглицеридов в крови.

Соединения настоящего изобретения обладают действием, снижающим уровень сахара и триглицеридов в крови, через повьішение инсулинорезистентности. Зто бьіло продемонстрировано следующими опьтами іп мімо.

В опьтте бьіли использовань!ї самць! мьішей, модель С57ВІ /К5.)-йр/аБр/ 8-14 недельного возраста, весом в диапазоне от 35 до 60 граммов, полученнье из лабораторий Джексона, США. Мьіши получали стандартное питание (Национальньй Институт Питания, Хидерабад, Индия) и подкисленную воду по потребности.

Животньх, у которьїх уровень сахара в крови бьл вьіше ЗбОмг/дл, использовали в опьіте. Число животньх в каждой группе равнялось 4.

У вьібранньх случайно особей измеряли уровень сахара и триглицеридов в крови, кровь (100мкл) отбирали через глазничньй синус, используя гепаринизированньй капилляр, в пробирки, содержащие ЗДТА, в которьїх кровь центрифугировали для получения плазмьі. Плазменньйй уровень глюкозь! и триглицеридов измеряли спектрометрически, с помощью ферментативного метода с использованием ферментов глюкозооксидазьі и 0 глицерол-З-фос-фат-оксидазьй в оприсутствиий пероксидазьй соответственно (диагностические стандарть! Лаборатории д-ра Редди, Хидерабад, Индия). На 6-й день, через час после введения исследуемьх соединений или наполнителя, для оценки биологической активности, отбирали образць крови.

Соединения суспендировали в 0,2595 карбоксиметилцеллюлозе и вводили опьітной группе в количестве от 10мг до 100мг/кг орально через желудочньй зонд ежедневно в течение б дней. Контрольная группа получала наполнитель (доза 1Омл/кг). В качестве стандартного лекарства бьіл использован троглитазон (100мг/кг, ежедневная доза), которьій давал 2895 снижение уровня сахара в крови на 6-й день у случайно вьібранньїх животньх.

Зффективность действия исследуемьїх соединений на снижение уровня сахара и триглицеридов в крови рассчитьіївали по формуле: 4 рос хі0о

Зффективность снижения уровня сахара/григлицеридов (Ос) Це 7С- значения, полученньсе в контрольной группе, в нулевой день испьітания рС- значения, полученньсє в опьітной группе, в нулевой день испьтания

То- значения, полученньєе в контрольной группе, в день испьітания

ОтТе значения, полученньє в опьїітной группе, в день испьтания.

В проведенньх испьітаниях неблагоприятнье зффекть! не бьіли обнаружень! ни для одного из названньх соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения также оказьвали холестерин снижающее действие у опьїтньх

ЖивотнЬьх.

Доза Й Максимальное Снижение

Дней снижение

Соединение|мг/кгв риглицери- день лечения уровня дов (95) глюКоЗзь! (о Примеру|100| 6 | 67 | 2 Примерб|т100| 6 | 4 | з

Пример7 |100| 6 | 66 | 35

Пример9| 30) 6 | 46 | 935

Пример'г|т100| 6 | 7 | 57

Примеріз3/|100| 6 | 52 | 57

Пример!7/ 30| 6 | 65 | 45

Пример'єїЇ 30 | 6 | 73 | 70

Примергі| 30|Ї 6 | 64 | 76

Примерг2| 30) 6 | 55 | 4

Примерг4| 10| 6 | 63 | 17

Пример'ї! 30) 6 | 32 | 42

Примерга| 10| 6 | 63 | 57

Зкспериментальнье результатьї, полученнье при использований модели мьшей ар/аЮ, дают возможность предположить, что соединения настоящего изобретения являются терапевтически полезньіми в качестве профилактики или постоянного лечения ожирения, сердечно-сосудистьїх нарушений, таких как гипертония, гиперлипидемия и других заболеваний; так как известно из литературьі, что такие заболезания взаиймосвязань!.

Claims

1. Соединение общей формульі (І)

М: Окя ха (в) в23- -(сНая-о-- АД М поСм-н ВЗ в-4 о «() его таутомернье формьії, стереоизомерь, полиморфнье модификации, его фармацевтически приемлемьсе соли или фармацевтически приемлемьсе сольватьї, где один из Х, У или 7 обозначаєт С-О или С-5, и оставшиеся Х, У и 7 обозначают группу Сх или С-сС; А", В? и ВЗ являются заместителями или по Х, У или 7, или по атому азота, и могут бьіть одинаковьми или различньіми и обозначать водород, галоген, гидрокси- или нитрогруппу или необязательно замещенную группу, вьібранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетерсарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тисалкила, алкилтио, или карбоновой кислоть, или єе производньїх, или сульфокислоть, или ее производньйх, при условии, что, когда В", В, ВЗ являются заместителями по атому азота, то они не означают водород, галоген, нитро, карбоксигруппьі, или группу сульфокислотьі; или любье два из В', В", В? вместе с соседними атомами, к которьім они присоединяются, могут также образовьшать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или болеє двойньми связями, которая может бьть карбоциклической или может содержать один или более гетероатомов, вьібранньїх из кислорода, азота и серь; связьивающая группа, представленная -(СНг)н-О-, может присоединяться или через атом азота, или через Х, МУ или 7, где п является цельім числом в интервале от 1 до 4; Аг обозначаєт необязательно замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу; ВН" обозначаєт водород, галоген или низший алкил, или образуєт связь с соседней группой А; А обозначаєт атом азота или группу СВУ, где АВ? обозначаєт водород, галоген или низший алкил, или ВЕ? образуєт связь с ВК" В обозначаєт атом кислорода или атом серьї, когда А являєтся СН»; и В обозначаєт атом кислорода, когда А являєтся атомом азота.

2. боединение по п. 1, в котором Х являєтся С-О или С-5, а У и 7 вьібрань из «С и Сб-6.

3. Соединение по п. 1, в котором У являєтся С-О или С-5, а Х и 7 вьібрань из -С и Сб-6.

4. Соединение по п. 1, в котором 7 является С-О или С-5, а Х и У вьібрань из -С и Сб-6.

5. Соєдинениє по п. 1, в котором КЕ", В? и ВЗ являются заместителями по Х, У, или 7, которьсе могут бьіть одинаковьми или различнь!ми и вьібрань из водорода, галогена, гидрокси, нитро или необязательно замещенньїх групп, вьібранньїх из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тисалкила, алкилтио, или карбоксильной группь! или ее производньїх, или сульфокислоть! или ее производньїх.

6. Соєдинение по п. 1, в котором один из В', В? или ВЗ является заместителем по атому азота и вьібран из группьї, содержащей замещенньїй или незамещенньй (Сч1- Сіг)далкил; замещенньй или незамещенньій циклоалкил; замещенньй или незамещенньій арил; замещенньій или незамещенньій аралкил; замещенньій или незамещенньій гетероарил; замещенньй или незамещенньій гетероциклил; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; амино(Сі-Св)алкил; гидрокси(С1-Св)алкил; тид(С1-Св)алкил и ацильньсе группь.

7. боединениє по п. 1, в котором циклическая структура, образованная любьми двумя из В', В? или ВЗ вместе с соседними атомами, к которьім они присоєдиняются, являєтся замещенной, и заместители вьібраньі! из группьї, содержащей галоген, алкил, циклоалкил, алкокси, циклоалкокси, арил, аралкил, гетероциклил, гетерсоарил, гетероаралкил, гидрокси, ацил, ацилокси, гидроксиалкил, амино, ациламино, аминоалкил, арилокси, алкоксикарбонил, алкиламино, алкоксиалкил, карбоновой кислотьї или єе производньїх, или сульфокислотьї или єе производньїх.

8. Способ получения соеєдинения формульі (І)

ве, ве о в24- -Р(снах-о-- А У-7-М ! м-н в3 в- о 0) где один из Х, У и 7 обозначаєт С-О или С-5, и оставшиеся Х, М и 7 обозначают группу С: или С-С; КЕ", В? и ВЗ являются заместителями или по Х, У или 7, или по атому азота и могут бьїіть одинаковьми или различньіми, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитро, или необязательно замещенньеє группь, вьібраннье из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тиоалкила, алкилтио, или карбоновой кислотьі или ее производньх, или сульфокислотьї или ее производньїх, при условии, когда В', В? и КЗ являются заместителями по атому азота, они не означают водород, галоген, нитро, карбоксильную группу или группу сульфокислоть; или любье два из В', В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьім они присоединяются, могут также образовьівать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или болеє двойньми связями, циклическая структура может бьть карбоциклической или содержать один или более гетероатомов, вьібранньїх из кислорода, азота и серьї; связьивающая группа, представленная - (СНг)п-О-, может присоединяться через атом азота, где п является цельм числом в интервале от 1 до 4; Аг обозначаєт необязательно замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу; В" обозначаєт водород; А обозначаєт СВ», где В? обозначаєт водород, а В обозначаєт атом кислорода или серьї, в том случає, когда А являєтся СЕЗ, включающий а) взаимодействиє соединения формульїі (ІМ)

В ,М - хх 7 ван ХК у-и-МН 3 (ІМ) где Х, МУ, 7, В", В? и ВЗ определеньї ранеє, и атом Н присоединяєтся к одному из атомов азота кольца, с соединением формульі (М) М-А(СНг)н-О-АІ-Я (М) где Аг и п, как определено ранеє, и /! являєтся атомом галогена или уходящей группой, и С является -СНО группой, с получением соединения формульі (ПЇ) М хх в у , р нь к у-у-М (сно-Оо--Аг-о в «) где С обозначаєт -СНО группу, и Х, М, 7, В", В, ВУ, п и Аг, как определено ранеев, Б) взаймодействие соединения общей формуль! (ІП), полученного на зтапе а), указанном вьше, с о тиазолидин-2,4-диоОнОомМ или оксазолидин-2,4-диоОноОМ с получением соединения формульі (Х) М в'є: хо -- (снод-о--Аг Я 1 п в2 й М сна кі МН в в-Ж (в) «Х) где В", В2, ВУ, Х, У, 7, п, Аг, определеньі ранеє, и В обозначаєт атом серьї или кислорода, и удалениеє водьї, образовавшейся в ходе реакции, и с) восстановление соеєдинения формульї (Х), полученного на зтапе (б), с получением соединения формульі (ХІ) М а; (в, Хо - (Сн --0- АГ-- вам - 77 МНС Кк ще (є) «(ХІ) в которой В", В, НУ, Х, У, 7, п, Аг определень ранеє, и В обозначаєт атом серьї или кислорода.

9. Способ получения соеєдинения формульі (І) ВМ пе чьня Во і. І ва -т(снав-о-я- 1 Д Му Ком-н 3 в-К о 0) где один из Х, У и 7 обозначаєт С-О или С-5, и оставшиеся Х, М и 7 обозначают группу С- или С-С; В", В? и ВЗ являются заместителями или по Х, МУ или 7, или по атому азота и могут бьіть одинаковьіми или различньіми, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитро, или необязательно замещенную группу, вьібранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тисалкила, алкилтио, карбоновой кислоть! или єе производньїх, или сульфокислоть! или ее производньїх, при условии, когда В', В? и ЕЗ являются заместителями по атому азота, они не означают водород, галоген, нитро, карбоксильную группу или группу сульфокислоть; или любье два из КЕ", В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьім они присоединяются, могут также образовьшать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или болеє двойньіми связями, циклическая структура может бьіть карбоциклической или содержать один или более гетероатомов, вьібранньїх из кислорода, азота и серьі; связьивающая группа, представленная -(СНг)п-О-, может присоединяться через атом азота или через Х, У или 7, где п являєтся цельім числом в интервале от 1 до 4; Аг обозначаєт необязательно замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу; К? обозначаєт водород, галоген или низший алкил, или образуєт связь с соседней группой А; А обозначаєт атом азота или группу СВУ, где В? обозначаєт водород, галоген или низший алкил, или Б? образуєт связь с В"; В обозначаєт атом кислорода или серьії, в том случає, когда А являєтся СН»; и В обозначаєт атом кислорода, когда А являєтся атомом азота, включающий взаймодействиє соединения формульі (МІ) в'я Ж 7 П х, зи сна 2 Кегй з й М) где В", В, ВУ, Х, У, 7 и п определень! ранее и І! являєтся атомом галогена или уходящей группой, с соединениєм формульїі (ХІЇ) ра но АГ (в) ц А-(Х й Ї Ме ' ще в) «(ХІЇ) где НУ, А, В и Аг определеньї ранеєе и В? являєтся защитной группой водорода или азота, которая удаляєтся общепринятьми способами.

10. Способ получения соединения формульі (І) б р: о в2-- -й(сна-0-Аг- |. ві ут пом-н ВЗ в-К о 0)

где один из Х, У и 7 обозначаєт С-О или С-5, и оставшиеся Х, М и 7 обозначают группу С: или С-С; КЕ", В? и ВЗ являются заместителями или по Х, У или 7, или по атому азота и могут бьїть одинаковьіми или различньми и обозначают водород, галоген, гидрокси, нитрогруппь! или необязательно замещенную группу, вьібранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тиоалкила, алкилтио, или карбоновой кислотьі или ее производньх, или сульфокислотьі или ее производньїх, при условийи, что когда В', В? и ЕЗ являются заместителями по атому азота, они не означают водород, галоген, нитро, карбоксильную группу или группу сульфокислоть!; или любье два из В", В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьім они присоединяются, могут также образовьівать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или болеє двойньїми связями, циклическая структура может бьть карбоциклической или содержать один или более гетероатомов, вьібранньїх из кислорода, азота и серьї; связьивающая группа, представленная - (СНг)-О-, может присоединяться через 7, где 7 обозначаєт С-, и п являєтся цельІ!м числом в интервале от 1 до 4; Аг обозначаєт необязательно замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу; КВ" обозначаєт водород, галоген или низший алкил, или образуєт связь с соседней группой А; А обозначаєт атом азота или группу СА, где ВЕ? обозначаєт водород, галоген или низший алкил, или Е? образуєт связь с В"; В обозначаєт атом кислорода или серьї, в случає, когда А являєтся СН»; и В обозначаєт атом кислорода, когда А является атомом азота, включающий: а) взаимодействиє соединения формульїі (ХМІЇ)

МНЕ! р: хх в3-Е Меч МН «ХМІЇ) где В", В? и ВЗ определеньї ранеє, Х обозначаєт С-О или С-5 и У обозначаєт С-С; или Е2 и ЕЗ вместе с У образуют циклическую структуру, как бьіло указано ранее, где Х обозначает С-О или С-5, М обозначает С-С и ЕК! бьл обозначен ранеє, с соединением формульі (ХМ) рі о р-А- (бно :0--Аг - А МН шк о (ХМ) где Аг, В", А, В и п определеньі ранее, ЮО может бьіть -СМ или -С (ОВ7)з где В" являєтся (С1-Са4)алкилом, или -С(-0)-Н8, где ВЗ может бьїтть вьібран из -ОН, -СІ, -Вг, - І, -МН», -МНВ, -ОВ, где Е являєтся низшим алкилом; или ВУ может бьіть О-(С-0)-НУ, где Р? может бьіть линейной или разветвленной (С1-С5)алкильной группой; Б) превращениє при необходимости соєединения общей формуль! (І) в его фармацевтически приемлемьсе соли, полиморфнье модификации, сольвать.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что в нем соединение формуль! (І) образуется через образование промежуточного соединения формульїі (ХІХ) МН Ве ХУ

3. ЕЇ меч о; мнео--(с Нау в А і МН о ЧХІХ)

где Х, У, В", В2, ВУ, п, Аг, ВУ, А и В определень как в пункте 10.

12. Способ по любому из пп. 10 и 11, в котором промежуточное соединение общей формульї (ХІХ) Мне в- х7 в3- во МА (в; МН со-- (Над в А МН в (в; «ХІХ) где Х, М, В", В, ВУ, п, Аг, ВУ, А и В определеньї как в пункте 10, циклизуеєтся с образованием соединения формульї! (1).

13. Способ получения соєдинения формуль! (І), где А обозначаєт СЕ, где Б? являєтся водородом, и В обозначаєт атом кислорода или сернь, а Х, У, 7, В", В2, ВУ, Аг и п определеньї в пункте 1, включающий взаймодействиє соеєдинения формульі (ХІМ) КМ а. Хо --(снай-0О-А(-СсН-оН8-СООВ ва дл . - Н! (ХІМ) где В", В, ВУ, Х, У, 7, п, Аг определень! вьіше, )/ является атомом галогена или гидроксигруппой и К являєтся низшим алкилом, с мочевиной, в том случає, когда .) являєтся гидроксигруппой, или с тиомочевиной, когда .) являєтся атомом галогена, и обработку кислотой.

14. Способ получения соединения формульі (І)

я в" (в) в2А- -т (сна -о-- А ж-у-М бо М-Н е3 в- о 0)

где один из Х, М и 7 обозначаєт С-О или С-5, и оставшиеся Х, У и 7 обозначают группу С- или С-С; ВЕ", В? и ВЗ являются заместителями или по Х, МУ или 7, или по атому азота и могут бьіть одинаковьіми или различньмми, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитро, или необязательно замещенную группу, вьібранную из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тисалкила, алкилтио, или карбоновой кислотьі или ее производньїх, или сульфокислотьі или ее производньїх, при условии, когда В', В? и ВЗ являются заместителями по атому азота, они не могут бьіть водородом, галогеном, нитро, карбоксильной группой или группой сульфокислоть!; или любье два из В", В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьім они присоединяются, могут также образовьіївать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или болеє двойньїми связями, циклическая структура может бьть карбоциклической или содержать один или более гетероатомов, вьібранньїх из кислорода, азота и серьі; связьивающая группа, представленная - (СНг)п-О-, может присоединяться как через атом азота, так и через Х, ХУ и 7, где п обозначаєт целоє число в интервале от 1 до 4; Аг обозначаєт необязательно замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу; В" обозначаєт атом водорода или галогена, или низший алкил; В обозначаєт кислород и А обозначаєт азот, включающий а) взаймодействие соединения формуль! (ІІ), где с обозначаєт СНоО-группу, а другие символьі определеньй ранеє, с гидроксиламиногидрохлоридом, с последующим восстановлениєм боргидридом щелочного металла с получениєем соединения формульї (ХМІ)

вх М ре. ще 7 ЄНо то АТС ННОН Кк хв «(ХМІ) где все символьі определень! ранее, и Б) взаймодействие соединения формуль! (ХМІ) с галогенкарбонилизоцианатом, или алкоксикарбонилизоцианатом, или изоцианатом калия, с последующей обработкой карбонилирующим реагентом с получением соєдинения общей формуль! (І), где В", В2, ВАЗ, Х, У, 7, п и Аг определеньї вьіше, и А обозначаєт атом азота, а В - атом кислорода.

15. Способ по п. 10, в котором особенно полезно соединение общей формуль! (І), где Х обозначаєт С-О, У обозначаєт С-С, 7 обозначаєт -С, п обозначаєт целоє число 1, В' обозначаєт метильную группу, В обозначаєт атом серьі, В? и ВЗ вместе с У образуют фенильное кольцо, предоставленное формулой (ХХ) о М МН ОС а ; М 9 "сн ів) ; (ХХ) включающий: а) восстановление соединения формульі (ХХІ) 5 у-о вто МН зро о . (о, «(ХХІ)

где В"? являєтся низшим алкилом, таким как метил, зтил и им подобнье, с использованием общепринятьїх условий восстановления, с получением соединения формульї (ХХІ!) З во що о МН і В о (ХХІ) где ВО определен вьіше, Б) гидролиз соеєдинения формульї (ХХІЇ), с использованием общепринятьїхх условий с получением соединения формульїі (ХХІ)

ду но зро о чн о (ХХ) с) взаймодействие соединения формуль (ХХІ) с галоидангидридом или галогенирующим реагентом с получениеєм соеєдинения формульїі (ХХІМ) З ду Мн ро то о «ХХІМ) где О обозначаєт СОСІ, СОВг или -С(-0)-0-(С-0)-ВУ, где В? обозначаєт метил или третбутил, а) взаимодействие соединения формульї (ХХІМ) с соединениєм формульї (ХХМ)

і.

нен. МН; ; (ХХУ) с получением соеєдинения формуль! (ХХ), определенного вьіше, через образованиє промежуточного соединения формульї! (ХХМІ) І Йо М МН о о 6) СсОоМНеС НН» ЯХХМІ) е) превращениеєе соединения формуль! (ХХ) в его фармацевтически приемлемье соли, полиморфнье модификации, сольвать!.

16. Способ по любому из пп. 10, 11 и 14, отличающийся тем, что соединение формульїі (ХХМІ) циклизуется с образованием соединения формульі (ХХ).

17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формульі (І) ОБ во «; сн и УМ | м-н яз в-К (в) 0) определенной в п. 71, фармацевтически приємлемье носители, разбавители, наполнители или сольвать!.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17 в форме таблеток, капсул, порошка, сиропа, раствора или суспензии.

19. Способ предупреждения или лечения заболеваний, при которьх инсулинорезистентность лежит в основе их патофизиологического механизма, включающий введениє соеєдинения формульі (І) по п.1, а таюке фармацевтически приємлемьїх носителя, разбавителя или наполнителя нуждающемуся в лечений пациенту.

20. Способ по п. 19, в котором заболеваниєм является диабет ІІ типа, нарушенная глюкозотолерантность, дислипидемия, гипертония, коронарнье заболевания, сердечно-сосудистое нарушениеє, атеросклероз, инсулинорезистентность, связанная с ожирениєм и псориазом, осложнениє при диабете, синдром поликистоза ямчников (СПКЯ), почечное заболеваниє, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, поздняя стадия о почечньїх заболеваний, микроальбуминурия, алиментарноеє нарушениве.

21. Промежуточное соєдинение формульї! (І) в, шини (Сном-о-Аг-о 3 «(1 где й обозначаєт -СНО, -МО», -МНг, -«СН-МОН, -СНгМНОН, -«СНЖЩ(ОНІСОМН», или - СНегСН(У)-СООВ, У обозначаєт гидроксигруппу, атом галогена, А обозначаєт водород или низший алкил; один из Х, МУ и 7 обозначаєт С-О или С-5, и оставшиеєся Х, Х и 7 обозначают группьі С- или С-С; В", В? и ЕЗ являются заместителями или по Х, У или 7, или по атому азота и могут бьіть одинаковьми или различньіми, и обозначают водород, галоген, гидрокси или нитрогруппьї, или необязательно замещеннье группьї, вьбраннье из алкила, циклоалкила, алкокси, циклоалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, ациламино, ариламино, аминоалкила, арилокси, алкоксикарбонила, алкиламино, алкоксиалкила, тисоалкила, алкилтио, или карбоновой кислоть! или єе производньїх, или сульфокислоть! или ее производньїх, при условийи, когда В", В? или ЕЗ являются заместителями по атому азота, они не могут бьіть водородом, галогеном, гидрокси, нитрогруппами; или замещенньіми или незамещенньмми арилокси, алкокси, циклоалкокси, ацилокси, алкилтио, карбоксильной группой или группой сульфокислоти; или любье два из Е", В? и ВЗ вместе с соседними атомами, к которьм они присоєдиняются, могут также образовьвать замещенную или незамещенную циклическую структуру, содержащую от 4 до 7 атомов, с одной или болеє двойньми связями, которая может бьть карбоциклической или содержать один или болеє гетероатомов, вьібранньїх из кислорода, азота и серьї; связьвающая группа, представленная -(СНг)п-О-, может присоєдиняться как через атом азота, так и через Х, У или 7, где п являєтся цельм числом в интервале от 1 до 4; Аг обозначаєт необязательно замещенную двухвалентную ароматическую или гетероциклическую группу.

22. Соединение по п. 1, в котором Аг обозначаєт замещенньїй или незамещенньй двухвалентньшй фенилен, нафтилен, бензофурил, индолинил, азаиндолил, азаийндолинил или бензоксазолил.

23. боединениє по п. 1, которое вьбрано из группьї, включающей следующие соединения: 5-І4-(2-(2,4-диметил-6б-оксо-1,6-дигидро- 1- пиримидинил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(д-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|їфенилметилітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(2-бутил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(д-зтил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро- 1- пиримидинил|зтокси|фенилметилітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|ренилметилітиазолидин- 2,4-дион и его соли, и полиморфнье модификации, 5-І4-(З-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|ренилметилі|Ігиазолидин-2,4- дион и его соли,

5-І4-(2-(д-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|ренилметилітиазолидин- 2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-І(6,7-диметокси-2-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтокси|!фенилметилі|тиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(д-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|фенилметилі|оксазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|фенилметиліоксазолидин-2, 4-дион и его соли, 5-І4-(З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|ренилметил|оксазолидин- 2,4-дион и его соли, 2-І4-(2-(д-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметилі/-1,2,4- оксадиазолидин-3,5-дион и его соли, 2-І4-(2-(4-метил-2-пропил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинил|зтокси|фенилметилі)- 1,2,4-оксадиазолидин-3,5-дион и его соли, 2-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|ренилметилі/-1,2,4- оксадиазолидин-3,5-дион и его соли, 5-І4-(2-(2,4-диметил-6б-оксо-1,6-дигидро-1-пиримидинилізтокси фенилметиленігиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(д-зтил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|фенилметиленігиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(4-метил-2-пропил-6-оксо-1,6-дигидро-1- пиримидинил|зтокси|фенилметиленігиазолидин-г2, 4-дион и его соли, 5-І4-(2-(д-зтил-4-фенил-6-оксо-1,6-дигидро- 1- пиримидинил|зтокси|фенилметиленігиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|ренилметиленітиазолидин- 2,4-дион и его соли,

5-І4-(З-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|їфренилметиленітгиазолидин- 2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(2д-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3- хиназолинилі|зтоксиїфенилметиленітгиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-(2-(д-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|ренилметиленітгиазолидин- 2,4-дион и его соли, 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси |-3- метоксифенилметиленітиазолидин-2,4-дион и его соли, 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил| метокси|фенилметилі|тгиазолидин- 2,4-дион, натриевая соль и ее полиформнье модификации, 5-І4-(2-(д-метил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|ренилметилітиазолидин- 2,4-дион, натриевая соль, 5-І4-(2-(д-зтил-4-оксо-3,4-дигидро-3-хиназолинил|зтокси|ренилметилі|гиазолидин-2,4- дион, натриевая соль, 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|)ренилметил-тиазолидин- 2,4-дион, калиевая соль, 5-І4-((З-метил-4-оксо-3,4-дигидро-2-хиназолинил|метокси|ренилметиленітиазолидин- 2,4-дион, натриевая соль.

24. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединениє по п. 23, в качестве зффективного ингредиента, а также фармацевтически приємлемьсе носитель, разбавитель или наполнитель.

25. Способ снижения уровня глюкозьї, триглицеридов и свободньїх жирньїх кислот в крови, включающий введениє соединения формуль (І) по п. 1, а таюке фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или сольватов.