KR20170100037A - Glp-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 상기 조성물은 적절한 경우에 메티오닌, 애드-온 치료요법으로서 메트포르민 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체를 포함한다.
Description
본원은, GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는(tolerable) 이의 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 메티오닌을 포함하는 액상 조성물에 관한 것이다.
본원은 추가로 당뇨병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다. 본원은 추가로 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 사용에 관한 것이다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형을 포함한다. 본원은 추가로 본 발명에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
GLP-1 화합물의 종래의 조성물은 등장성 조정제(tonicity modifier), pH 조정을 위한 완충제, 및 보존제를 포함한다.
국제 특허 출원 공보 제WO2001/04156호(Zealand Pharmaceuticals)에는 Ser39-엑센딘-4(1-39)-NH2), 나트륨 디하이드로겐 포스페이트, 및 보존제가 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2004/035623호(Zealand Pharmaceuticals)에는 pH 5.3에서, 안정화된 엑센딘, 50mM 히스티딘, 100 내지 200mM 슈크로스, 만니톨 또는 다른 허용되는 당, 20mM 메티오닌, 20mM 아스파라긴-글루타민 또는 Asp를 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다. 안정화는 엑센딘-4(1-39)의 아미노산 빌딩 블록, 예를 들어, Gln13, Met14, Trp25, 또는 Asn28 위치에서의 특정 변형에 의해 영향을 받는다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2005/021022호(Novo Nordisk)에는 아세틸화된 GLP-1, 보존제로서의 페놀, 등장성 조정제로서의 만니톨 및 글리세롤, 및 임의로 완충제를 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2006/051110호(Novo Nordisk)에는 리라글루티드(GLP-1 화합물), 계면-활성 물질로서의 폴록사머 188 또는 폴록사머 407(Pluronic F-127), 페놀, 프로필렌 글리콜, 및 인산나트륨(pH 7.7)을 포함하는 액상 조성물이 기재되어 있다. 폴록사머-188 또는 폴록사머-407의 첨가는 안정화를 유도한다.
엑센딘은 혈당 농도를 저하시킬 수 있는 펩티드 그룹이다. 엑센딘은 GLP-1(7-36)의 서열에 대해 특정한 유사성을 갖는다(53%, 참조: Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). 엑센딘-3 및 엑센딘-4는 엑센딘 수용체와 상호작용함으로써 기니아피그 췌장의 샘꽈리 세포에서 세포의 cAMP 생산 증가를 촉진한다(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). 엑센딘-3은 엑센딘-4와는 대조적으로 췌장의 샘꽈리 세포에서 아밀라아제 분비의 증가에 영향을 미친다. 엑센딘은 GLP-1 효능제로서 작용한다.
글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1)은 내분비선 호르몬으로 글루코스 또는 지방의 경구 섭취 후 인슐린 반응을 향상시킨다. 일반적으로, GLP-1은 글루카곤 농도를 저하시키고, 위 배출을 둔화시키고, (프로)인슐린 합성을 촉진하고, 인슐린에 대한 민감성을 향상시키고, 인슐린-비의존적 글리코겐 합성을 촉진한다[Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811]. 사람 GLP-1은 37개의 아미노산 잔기를 갖는다(Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). GLP-1의 활성 분절들은 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(7-37)을 포함한다.
엑센딘-3, 엑센딘-4 및 엑센딘 효능제는 위 운동과 위 배출을 감소시킴으로써 당뇨병 치료와 과혈당증 예방을 위해 논의되어 왔다(미국 특허 공보 제US 5,424,286호 및 국제 특허 출원 공보 제WO98/05351호).
엑센딘 유사체는 고유 엑센딘-4 서열의 아미노산 치환 및/또는 C-말단 절단으로서 특징지을 수 있다. 이러한 엑센딘 유사체는 국제 특허 출원 공보 제WO 99/07404호, 제WO 99/25727호, 및 제WO 99/25728호에 기재되어 있다.
AVE0010의 고체상 합성은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156 A1호에 기재되어 있다. AVE0010은 다음의 서열을 갖는다: desPro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2. 상기 물질은 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호에 서열번호 93으로 공개되어 있다.
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
(서열번호: 1)
엑센딘-4(39 AS)는 다음의 서열을 갖는다.
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
(서열번호: 2)
엑센딘-3은 다음의 서열을 갖는다(J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405).
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
(서열번호: 3)
GLP-1은 다음의 서열을 갖는다.
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2
(서열번호: 4)
본 발명의 목적은 GLP-1 효능제를 포함하는 액상 제형의 안정성을 증가시키는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 물리적 및 화학적 완전성(integrity)을 개선하는 것이다. 본 발명자들은 상기 목적이 GLP-1 효능제와 메티오닌을 제형화시킴으로써 성취된다는 것을 발견했다.
메티오닌이 AVE0010과 같은 GLP-1 효능제를 포함하는 조성물의 저장 안정성을 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 메티오닌은 상기 조성물의 물리적 완전성에 영향을 미치지 않는다.
놀랍게도, 메티오닌의 첨가로 메티오닌의 산화 생성물의 비율, 고분자량 단백질의 비율, 및 총 불순물의 비율을 감소시킴으로써 본 발명에 따른 조성물의 저장 안정성을 개선할 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 매개변수들은 개별적으로 또는 함께, 상기 조성물의 화학적 완전성의 척도이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 상기 조성물의 생물학적 활성이 메티오닌의 첨가로 증가되는 것이 추가로 발견되었다.
약제학적 활성 폴리펩티드의 안정성은 각종 메커니즘들에 의해 손상될 수 있다. 이는 pH, 온도, 광, 및 특정 구성 성분들의 영향을 포함한다.
GLP-1 효능제 제형의 종래의 다양한 구성 성분들은 GLP-1 효능제를 포함한 제형의 화학적 또는/및 물리적 완전성 및 저장 안정성에 불리할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로라이드, 및 리신이다. 따라서 본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게는 상기 구성 성분들을 함유하지 않는다.
따라서, 본 발명은 GLP-1 효능제 또는/및 약리학적으로 용인되는 이의 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 메티오닌을 포함하는 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게는 0.5mg/mL 내지 20mg/mL 범위의 양, 보다 더 바람직하게는 1mg/mL 내지 5mg/mL 범위의 양으로의 메티오닌을 포함한다. 메티오닌 D-형을 사용할 수 있다. 또한, 메티오닌 L-형을 사용할 수 있다. 또한, 어떠한 목적하는 비율로 상기 D-형 및 L-형의 혼합물을 사용할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 계면 활성제, 예를 들어 폴리올, 및 다가 알코올의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르, 예를 들어, 글리세롤 및 소르비톨의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®로 이루어진 그룹에서 선택된, 글리세롤 및 소르비톨의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르를 함유하지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 플루로닉, 테트로닉으로 이루어진 그룹에서 선택된 폴리올을 함유하지 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트, 폴리소르베이트와 폴록사머로 이루어진 그룹에서 선택된, 적어도 하나의 물질을 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트, 예를 들어, 폴리소르베이트 20을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴리소르베이트 80을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 폴록사머, 예를 들어, 폴록사머 188을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA, 보다 구체적으로 나트륨 EDTA를 대체로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 종래에 pH를 완충하는데 사용되는 하나 이상의 물질(완충 물질)들을 포함할 수 있다. 이러한 완충 물질의 예는 아세테이트, 시트레이트, 및 포스페이트이며, 예를 들어, 5mg/ml까지, 4mg/ml까지, 3mg/ml까지, 또는 2mg/ml까지의 양이다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 또한 완충 물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 완충 물질을 함유하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 시트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 그렇지 않으면 시트레이트, 아세테이트, 및/또는 포스페이트를 함유하지 않을 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물은 히스티딘 및 나트륨 EDTA를 실질적으로 함유하지 않으며, 바람직하게는 함유하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 조성물에는 인슐린이 존재하지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 산성 또는 생리적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH 범위는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8, 또는 pH 3.5 내지 5의 범위가 바람직하다. 생리적 pH는 pH 2.5 내지 8.5의 범위가 바람직하며, pH 4.0 내지 8.5의 범위가 보다 바람직하며, pH 4.0 내지 6.0의 범위가 훨씬 더 바람직하다. 대략 pH 4.5가 특히 바람직하다. pH 조절을 위해, 생리적으로 안전한 묽은 산(통상적으로 HCl) 및 알칼리(통상적으로 NaOH)가 적절하다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 예를 들어, 페놀, m-크레졸, 벤질 알코올, 및/또는 p-하이드록시벤조에이트 에스테르이다. m-크레졸이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 적합한 등장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 등장성 조정제는 예를 들어, 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물, 예를 들어, CaCl2 등이다. 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 및 글루코스의 종래의 농도는 100 내지 250mM의 범위, NaCl의 농도는 150mM 이하이다. 글리세롤이 바람직하다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 비경구 투여로 의도된다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 주사용 조성물이 바람직하며, 피하 주사가 보다 바람직하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 상기 조성물은 1일 1회 주사에 적합하다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 +5℃ 또는 25℃의 온도에서 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후, 저장 개시에서의 활성에 대해 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%의 활성을 갖는다.
본원에서, "활성"은 본 발명에 따른 상기 제형에 사용되는 GLP-1 효능제의 활성을 의미한다. GLP-1 효능제의 활성을 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 조성물은 25℃에서 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 생물학적 활성의 적어도 89% 또는 적어도 90%를 갖는다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 40℃에서 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 생물학적 활성의 적어도 45% 또는 적어도 50%를 갖는다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성을 나타낸다. 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후, 상기 제형이 화학적으로 실질적으로 변화되지 않은 형태에서 저장 개시에 비해 활성 물질의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함하는 것을 의미한다.
화학적 완전성은 GLP-1 효능제의 화학적 완전성을 의미할 수 있다. GLP-1 효능제는 메티오닌 잔기를 포함할 수 있다(예를 들어, AVE0010에서 14 위치). GLP-1 효능제의 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, 메티오닌 잔기의 산화가 예방되는 것을 의미한다. 여기에서, 화학적 완전성은, 보다 구체적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 6개월 동안 저장 후 GLP-1 효능제의 전체 메티오닌 성분에 대해 산화된 메티오닌의 비율이 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만인 것을 의미한다. 저장은, 예를 들어, 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 영향을 받을 수 있다. 5℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 0.3% 미만이다. 또한, 25℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만이다. 또한, 40℃에서 6개월 동안의 저장이 바람직하며, 이 경우, 산화된 메티오닌의 비율이 1% 미만, 0.7% 미만, 0.6% 미만, 0.5% 미만, 또는 0.4% 미만, 또는 0.3% 미만이다.
화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 제형에서 총 불순물의 매우 낮은 비율을 의미할 수 있다. 40℃에서 6개월 동안 저장 후 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 총 불순물의 비율은 보다 구체적으로 50% 미만, 25℃에서 저장 후 10% 미만, 또는/및 5℃에서 저장 후 1.8% 미만이다.
화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 제형에서 고분자량 단백질의 매우 낮은 비율을 의미할 수 있다. 40℃에서 6개월 동안 저장 후 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 고분자량 단백질의 비율은 보다 구체적으로 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 또는 2% 미만이다. 25℃에서 6개월 동안 저장 후, 상기 제형에 존재하는 GLP-1 효능제의 전체 중량에 대한 고분자량 단백질의 비율은 보다 구체적으로 0.8% 미만, 0.7% 미만, 또는 0.6% 미만이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 1개월, 2개월, 4개월, 또는 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타낸다. 물리적 완전성은, 보다 구체적으로, +5℃, 25℃, 또는 40℃의 온도에서 저장 후 상기 제형이 물리적으로 실질적으로 변화되지 않은 형태에서 저장 개시에 비해 활성 물질의 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%를 포함하는 것을 의미한다.
물리적 완전성은 GLP-1 효능제의 완전성을 의미할 수 있다. 물리적 완전성은, 보다 구체적으로, GLP-1 효능제가 응집체, 예를 들어, 피브릴과 같은 것을 형성하지 않는 것을 의미한다.
GLP-1 효능제는 바람직하게는 엑센딘-3과 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4와 이의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택되며, 이 경우, GLP-1 효능제가 보다 바람직하게는 AVE0010 및 엑센딘-4로 이루어진 그룹에서 선택된다.
엑센딘-3, 엑센딘-3의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4, 및 엑센딘-4의 유사체 및 유도체는 국제 특허 출원 공보 제WO 01/04156호, 제WO 98/30231호, 미국 특허 공보 제US 5,424,286호, 유럽 특허 공보 제99 610043.4호, 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/005342호에서 찾을 수 있다. 이들 문헌들은 본원에 참조로서 인용된다. 상기 문헌들에 기재되어 있는 엑센딘-3, 엑센딘-4, 및 이들의 유사체 및 유도체는 변형을 임의로 수행한 후, 상기 문헌에 기재된 방법들에 의해 합성할 수 있다.
AVE0010(서열번호 1), 엑센딘-4(서열번호 2), 및 엑센딘-3(서열번호 3)의 서열들은 고도의 유사성을 나타낸다. AVE0010 및 엑센딘-4의 서열들은 1 내지 37 위치에서 동일하다. 엑센딘-4의 서열 1 내지 39는 39 중 37 위치(94%)에서 엑센딘-3 서열의 48 내지 86 위치와 동일하다. 상기 서열에 관하여, 당해 분야의 숙련가는, 다른 서열들에 대해 특정 서열과 관련된(예를 들어, AVE0010 또는 엑센딘-4의 서열과 관련된), 본원에 구체화된 상기 위치들을 손쉽게 전환시킬 수 있다.
엑센딘-3 또는/및 엑센딘-4의 유사체 및 유도체는 보다 구체적으로 변형된 아미노산 서열을 함유한다. 예를 들어, 단일 아미노산을 삭제할 수 있다(예를 들어, 엑센딘-4에서 desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(O)14 및 엑센딘-3에서 이에 상응하는 위치). 또한, 단일 위치는 치환될 수 있으며(예를 들어, 엑센딘-4에서 Met(O)14, Trp(O2)25, IsoAsp28, Asp28 Pro38 및 엑센딘-3에서 이에 상응하는 위치), 이 경우, 비천연 아미노산, 예를 들어 Met(0)(메티오닌 설폭사이드 또는 메티오닌 설폰), Trp(02)(N-포르밀카이뉴레닌), 또는/및 IsoAsp(β-아스파르테이트 또는 이소아스파르테이트)를 또한 사용할 수 있다. 비천연 아미노산은 아미노산 빌딩 블록에 상응하는 형태로 서열 내에 손쉽게 삽입시킬 수 있다.
또한, C-말단 또는/및 N-말단을, 예를 들어, -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-와 같은 부가적 서열에 의해 변형시킬 수 있으며, 이 경우, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6- , -Asn-(Glu)5-가 바람직하다. C-말단에서의 카르복실 그룹은 바람직하게는 아미드 그룹으로 변형된다(-NH2). 임의로, C-말단의 변형 또는/및 N-말단의 변형은 합성 종결 후 추가 단계로서 수행된다.
약제학적으로 용인되는 염은 본 발명에 따른 방법의 합성 사이클의 종결 후 추가 단계에서 제조될 수 있다. 펩티드의 약제학적으로 용인되는 염의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 약제학적으로 용인되는 염은 아세테이트이다.
GLP-1 효능제는 바람직하게는 엑센딘-4, 엑센딘-4의 유사체 및 유도체, 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
추가로 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
H-desPro36-엑센딘-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36,37)-엑센딘-4-Lys5-NH2 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
desPro36[Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-2 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]엑센딘-4(1-39) 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 상기 단락에서 기재된 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이며, 상기 펩티드 -Lys6-NH2는 엑센딘-4의 유사체의 C-말단에 부착된다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 다음의
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14 Asp28 Pro 36,Pro37,Pro38엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro 37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28] 엑센딘-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]엑센딘-4(1-39)-(Lys)6-NH2 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 엑센딘-4의 유사체이다.
또한, 상기 GLP-1 효능제는 GLP-1 및 GLP-1의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 Arg34,Lys26(Nε(γ-글루타밀(Nα-헥사데카노일)))GLP-1(7-37)[리라글루티드] 및 이들의 약리학적으로 용인되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
추가의 바람직한 GLP-1 효능제는 AVE0010이다. AVE0010은 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 서열(서열번호 1)을 갖는다. 또한, AVE0010의 약리학적으로 용인되는 염이 바람직하다.
상기 GLP-1 효능제, 예를 들어, AVE0010은 보다 구체적으로 0.01mg/ml 내지 0.5mg/ml 또는 0.05mg/ml 내지 1.5mg/ml의 범위의 양으로 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 상기 제형은 다음 구성 성분들을 포함한다:
(a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(예를 들어, 대략 0.1mg/mL),
(b) 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트(대략 3.5mg/mL),
(c) m-크레졸(대략 2.7mg/mL),
(d) L-메티오닌(대략 3mg/mL),
(e) 85% 글리세롤(대략 18mg/mL),
(f) 만약 pH를 대략 4.5로 조정하는 것이 요구된다면, 대략 0.1N 염산,
(g) 만약 pH를 대략 4.5로 조정하는 것이 요구된다면, 대략 0.1N NaOH 용액, 및
(h) 물.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 상기 제형은 (a) 내지 (h)에 언급된 구성 성분들로 이루어진다.
본원에서, "대략"은 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물에서 구성 성분들이 구체적인 값 ±10, ±20, 또는 ±30%의 범위 내로 존재할 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 조성물이 하나 이상의 GLP-1 효능제를 포함한다면, 이런 GLP-1 효능제들은 각각에 대해 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 적합한 패키징은 예를 들어, 필요에 따라 개별적인 치료학적 유효 용량이 인출될 수 있는 주사기 또는 적합한 마개가 구비된 유리 용기이다. 용량을 투여하기 위한 주사 펜(injection pen)이 동일하게 적합하며; 이러한 펜은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하는 컨테이너(예를 들어, 카트리지)를 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 환자에게 상기 조성물을 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 보다 구체적으로 당뇨병 치료, 보다 구체적으로 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병 치료를 위한 것으로 의도된다. 추가로, 가능한 지표는 당뇨병과 관련된 증상들이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 조성물을 절식, 식후, 또는/및 식후성 혈장 글루코스 농도를 조절하는데 사용하여, 글루코스 내성 개선, 저혈당 예방, 췌장의 β-세포의 기능 손실 예방, 체중 감소에 영향을 미치거나/미치고 체중 증가를 예방한다.
본 발명은 추가로 본원에 기재된 바와 같은 당뇨병, 보다 구체적으로 I형 또는 II형 당뇨병 또는/및 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이는 GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 상기 조성물과 함께 메트포르민, 설포닐우레아, 또는 글리타존, 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 조합, 보다 구체적으로 메트포르민 투여에서 애드온(add-on) 치료요법으로서의 투여의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 메트포르민, 설포닐우레아, 또는 글리타존, 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 조합의 투여에 의해 혈당 수준이 충분히 조절될 수 없는 환자들에 있어서의 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 II형 당뇨병을 지닌 환자에서 혈당 조절을 개선하기 위해 식이요법에 대한 보충으로서의 본 발명에 따른 상기 조성물의 용도를 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 desPro36 엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010), 리라글루티드 및/또는 약리학적으로 용인되는 염과 함께 메티오닌 및/또는 약리학적으로 용인되는 염을 포함한다.
보다 구체적으로, Lantus®, NεB29-테트라데카노일 des(B30) 사람 인슐린, 또는 Insuman®이 장시간 작용형 인슐린 유도체로서 유용하다.
보다 구체적으로 50세 미만이고/이거나 체질량 지수가 적어도 30인 환자에서 II형 당뇨병 및/또는 비만 치료를 위해, 메트포르민 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체 및/또는 이의 약리학적으로 용인되는 염으로의 애드-온 치료요법이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 상기 애드-온 치료요법은 보다 구체적으로 메트포르민 및 AVE0010으로 II형 당뇨병을 치료함을 포함한다. 메트포르민 및 AVE0010은 24시간의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 1일 1회 용량으로 각각 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 상이한 투여 경로들에 의해 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구로, AVE0010은 피하로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 애드-온 치료요법으로 치료받은 환자는 HbA1c 값을 7% 내지 10%의 범위로 가질 수 있다. 이들은 18 내지 50세의 연령 범위가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 애드-온 치료요법에서의 사용은 메트포르민 단독으로 II형 당뇨가 충분하게 조절될 수 없는 환자에게 보다 구체적으로 적용가능하다.
보다 구체적으로, 메트포르민은 3개월 동안 적어도 1.0g/일, 바람직하게는 적어도 1.5g/일로 투여된다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명된다.
범례
도 1 및 도 2는 상이한 온도에서 저장 후 AVE0010의 전체 메티오닌 함량에 대해 산화된 메티오닌 Met(ox) 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 1: 배치(batch) 894. 도 2: 배치 897.
도 3 및 도 4는 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 고분자량의 단백질 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 3: 배치 894. 도 4: 배치 897.
도 5 및 도 6은 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 모든 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 5: 배치 894. 도 6: 배치 897.
도 1 및 도 2는 상이한 온도에서 저장 후 AVE0010의 전체 메티오닌 함량에 대해 산화된 메티오닌 Met(ox) 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 1: 배치(batch) 894. 도 2: 배치 897.
도 3 및 도 4는 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 고분자량의 단백질 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 3: 배치 894. 도 4: 배치 897.
도 5 및 도 6은 상이한 온도에서 저장 후 (AVE0010에 대한) 모든 불순물 함량의 백분율을 도시한다. 1: t0 저장 개시. 2: 1개월 동안 저장. 3: 3개월 동안 저장. 4: 6개월 동안 저장. 도 5: 배치 894. 도 6: 배치 897.
실시예 1
AVE0010 및 메티오닌을 포함하는 액상 조성물
본 연구의 목적은 생성물이 카트리지에서 장기적 조건 및 6개월까지 촉진된 조건 하에 저장될 때, 메티오닌이 있고 메티오닌이 없는 AVE0010의 제형(주사용 용액, 0.1mg/ml)의 화학적 또는/및 물리적 안정성의 평가이다.
다음 조성물들을 시험한다:
상기 제형은 임상 연구 및 판매와 분배를 위해 의도되는 단위로 저장된다.
저장 시간, 저장 조건, 시점을 하기 표에 요약한다.
상기 제형은 수평으로 저장된다. RH는 상대 습도를 의미한다. 시점 0은 저장 개시이다. 시점 0에서의 측정은 시험된 모든 조건에 대해 참조로서 사용된다. 시험 동안, 시료들은 +5±3℃에서 저장된다.
저장된 제형의 물리적 및 화학적 안정성은 다음 시험들의 도움으로 측정된다:
ㆍ 설명
ㆍ 용액의 투명성 및 이의 색
ㆍ pH
ㆍ 화학적 안정성(HPLC에 의해 측정된 순도 및 불순물, 보다 구체적으로 산화 생성물 및 총 불순물의 비율)
ㆍ HPSEC에 의해 측정된, 고분자량 단백질
ㆍ 가시적 입자
ㆍ 상기 제형의 생물학적 활성.
결과
상기 제형은 하기 매개변수들에 대해 병행한 배치들(894 및 897)에 대해서 각각 연구되었다.
ㆍ AVE0010의 생물학적 활성. 5℃ 및 25℃에서 6개월 후 활성은, 초기 활성의 적어도 96%였다. 본 발명에 따른 상기 조성물의 활성은 비교 조성물의 활성보다 높았다. 메티오닌의 부재시 40℃에서 6개월 후 활성은 대략 43%였다. 메티오닌이 존재할 때에는 활성이 대략 51%로 메티오닌의 부재시보다 명백하게 높았다.
ㆍ 산화 생성물. 워터 시스템즈(Water Systems)로부터의 HPLC 장치(model: alliance) 상에서 100% 피크 면적법을 사용하여 측정을 수행했다. 분리를 위해, 구배 0.1% TFA 및 이동상으로서 아세토니트릴 및 고정상으로서 C18 역-상 컬럼(Jupiter)을 사용했다. 5℃에서, 메티오닌의 부재시 AVE0010에서 산화된 메티오닌 Met(ox)의 비율은 0.3%였다. 25℃에서, 비율은 0.6% 내지 0.8%의 범위였고, 40℃에서 1.3%였다. 제형이 메티오닌을 포함했을 때, 산화된 메티오닌의 비율은 명확하게 낮았다. 시험된 모든 조건들에서 0.2% 이상은 없었다. 따라서 25℃에서, 비율은 단지 메티오닌의 부재시의 함량의 대략 1/4 내지 1/3이었고, 40℃에서도 단지 1/6이었다(도 1 및 도 2 참조).
ㆍ 고분자량 단백질. 5℃에서, 비율은 0.1 내지 0.3%였고 전체 저장 시간 동안 실질적으로 변화되지 않고 유지되었다. 25℃에서, 메티오닌의 부재시 비율은 각각 0.9 및 1.3%로 높아졌다. 메티오닌의 존재시 비율은 0.4 내지 0.5%였으므로 높았을 때의 절반 미만이었다. 40℃에서, 메티오닌의 부재시 비율은 각각 5.4% 및 6.2%인데 반해, 메티오닌의 존재시 각각 단지 1.6% 및 1.7%이었으므로, 명백하게 더 낮았다(도 3 및 도 4 참조).
ㆍ 총 불순물. 5℃에서, 총 불순물은 6개월의 저장 시간에 걸쳐 1.2 내지 1.8 또는 1.9%로 약간 높아졌다(메티오닌의 부재시). 메티오닌이 존재할 때, 상기 상승은 조금 낮아졌다. 25℃에서, 각각 10.6% 및 11.8%로의 상승이 관찰되었다. 메티오닌이 존재할 때, 값들은 10% 미만이었다. 40℃에서, 비율은 54%까지 높아졌다(메티오닌의 부재시). 메티오닌이 존재할 때, 비율은 단지 대략 47%이었다(도 5 및 도 6 참조).
상기 백분율값은 산화 생성물, 총 불순물, 및 고분자량 단백질(HMWP)의 함량 값(불순물의 백분율값)이다.
모든 값들을 HPLC에 의해 소위 100% 방법으로 측정했다. 여기에서, 특히, 상기는 역-상 HPLC(C 18 컬럼)를 포함하며, 구배 방법은 이동상에 대해 사용되었다:
a) 0.1% TFA, 15% ACN 및 b) 0.1% TFA, 75% ACN.
215nm(UV)에서의 검출.
주사용 인슐린 제조를 위한 유로피안 파마코페이아 6.0(European Pharmacopeia 6.0)에 기재된, HPSEC로 고분자량 단백질(HMWP)을 검출했다.
상기 데이터는 하기 표들에 요약된다:
결론
산화 생성물, 고분자량 단백질, 및 총 불순물의 비율은 개별적으로나 함께, 상기 조성물의 화학적 완전성의 척도이다. 실시예의 조성물로 상기에 기재된 결과로부터,
ㆍ GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염(보다 구체적으로 AVE0010 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염),
ㆍ 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제,
ㆍ 및 메티오닌
을 포함하는 본 발명에 따른 액상 조성물은 개선된 안정성 또는/및 화학적 완전성을 갖는다는 것을 나타낸다. 산화된 메티오닌, 총 불순물, 및 고분자량 단백질의 비율은 본 발명에 따른 조성물에서, 비교 조성물에서보다 더 낮다. 본 발명에 따른 상기 조성물(배치 894_B 및 897_B) 및 비교 조성물(배치 894_A 및 897_A)은 메티오닌의 존재/부재시 상이하다. 따라서, 개선된 안정성 또는/및 화학적 완전성은 본 발명에 따른 상기 조성물에서 메티오닌 구성 성분으로 인한 것일 수 있다.
실시예 2
추가의 실험에서, 나트륨 EDTA 및 히스티딘이 본 발명에 따른 조성물에 영향을 어떻게 미치는지 연구했다.
표준 실험 디자인에서, 토끼에게 조성물 B 또는 C 또는 염류 용액을 피하(s.c.) 또는 근육내(i.m.)로 처치했다. 각각의 경우에서, 투여의 급성 또는 아급성 효과를 조직학적으로 측정하기 위해 토끼의 절반을 24시간 또는 120시간 후에 희생시켰다. 또한, 임의의 변화의 복구/재생 발생 여부를 측정했다.
조성물 C의 피하 주사 후, 동물들은 24시간 후, 염수 대조군에 비해 피하 결합 조직에서 경증도 내지 중증도 염증 반응을 나타냈다. 피하 주사 후, 120시간 전에, 섬유모세포 반응에 의한 복구로의 관찰된 변화에 대한 명백한 경향성을 관찰할 수 있었다. 따라서, 상용성은 여전히 중등도로서 평가될 수 있었다(비상용성으로 되는 것 대신).
조성물 B로, 동물들은 피하 주사 후 염수 대조군과의 차이가 없거나 최소임을 나타냈다(우수한 상용성).
조성물 C의 근육내 주사 후, 동물들은 염수 대조군과는 명확하게 상이한, 근육 괴사(다초점성 또는 산재성)를 나타냈고, 주사 부위만이 명확하게 국한된 괴저성 영역으로 보였다. 조성물 C로, 괴저성 근육 조직의 무기물화가 120시간 후에 관찰되었고, 동물의 검시에서조차 볼 수 있었다. 토끼의 다양한 부위에서 작은 또는 초점성 무기물화작용이 흔치않은 것이 아니더라도, 조성물 C의 주사 후 무기물화는 괴저성 구역과 명확하게 관련되어 있었다. 따라서, 주사에 의해 생긴 병변의 가역성은 의심되는 것 이상이다. 이러한 발견들에 기초하여, 조성물 C를 토끼에게 근육내 주사한 후 이를 비상용성으로 평가했다.
조성물 B는 근육내 주사 후 우수한 상용성을 나타냈다(염수 대조군에 대해 차이가 없거나 최소).
이들 데이터로부터, 조성물 B는 조성물 C에 비해 근육내 또는 피하 투여에서 개선된 상용성을 갖는다는 것을 나타낸다. 피하 주사는 본원에 기재된 GLP-1 효능제, 보다 구체적으로 AVE0010을 포함하는 상기 조성물 투여의 바람직한 경로이다.
따라서, GLP-1 효능제, 보다 구체적으로 AVE0010을 포함하는 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA 또는/및 히스티딘을 함유하지 않을 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 상기 조성물은 EDTA 및 히스티딘을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
Claims (20)
- GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는(tolerable) 염, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 액상 조성물로서, 상기 조성물이 메티오닌을 포함하는, 액상 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 보존제, 보다 특히 m-크레졸을 포함하는, 액상 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 글리세롤을 포함하는, 액상 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 3.5 내지 5의 범위의 pH를 갖는, 액상 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 0.5mg/mL 내지 20mg/mL의 범위의 양, 바람직하게는 1mg/mL 내지 5mg/mL의 범위의 양으로 메티오닌을 포함하는, 액상 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 +25℃의 온도에서 6개월 동안 저장 후 화학적 완전성(integrity)을 나타내는, 액상 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 +25℃에서 6개월 동안 저장 후 물리적 완전성을 나타내는, 액상 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 GLP-1 효능제는 GLP-1 및 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-3 및 이의 유사체 및 유도체, 엑센딘-4 및 이의 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹에서 선택되며, 상기 GLP-1 효능제는 바람직하게는 desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 및 엑센딘-4로 이루어진 그룹에서 선택되는, 액상 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 다음 구성 성분들:
(a) desPro36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2 ,
(b) 나트륨 아세테이트,
(c) m-크레졸,
(d) L-메티오닌,
(e) 85% 글리세롤,
(f) 만약 pH를 대략 4.5로 조절하는 것이 요구되면, 대략 0.1N의 염산,
(g) 만약 pH를 대략 4.5로 조절하는 것이 요구되면, 대략 0.1N의 NaOH 용액, 및
(h) 물
을 갖는, 액상 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 주사용 조성물인, 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병 치료를 위한 조성물.
- 당뇨병, 보다 구체적으로 II형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법으로서, GLP-1 효능제 또는/및 이의 약리학적으로 용인되는 염과 메티오닌, 및 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제의 제형화를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 상기 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도로서, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리타존, 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체, 및/또는 이들의 배합물, 및/또는 약리학적으로 용인되는 염의 투여가 병행되는 용도.
- 제15항에 있어서, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리타존, 및/또는 장시간 작용형 인슐린/인슐린 유도체로 충분한 혈당 조절을 성취할 수 없었던 환자에서의 애드-온(add-on) 치료요법을 포함하는 용도.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 치료받는 환자는 7% 내지 10%의 범위내의 HbA1c 값을 갖는, 조성물의 용도.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, II형 당뇨병 및/또는 비만을 치료하기 위한, 조성물의 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도로서, 혈당 조절을 개선하기 위해 II형 당뇨병을 갖는 환자에 식이요법에 대한 보충제로서 투여하기 위한, 조성물의 용도.
- 1일 1회로 환자에게 투여하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
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EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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US4367737A (en) | 1981-04-06 | 1983-01-11 | George Kozam | Multiple barrel syringe |
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DE3576120D1 (de) | 1984-06-09 | 1990-04-05 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
EP0200383A3 (en) | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
US4689042A (en) | 1985-05-20 | 1987-08-25 | Survival Technology, Inc. | Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4837316A (en) | 1985-08-29 | 1989-06-06 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
AU612141B2 (en) | 1987-02-25 | 1991-07-04 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
HUT56857A (en) | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
EP0471036B2 (en) | 1989-05-04 | 2004-06-23 | Southern Research Institute | Encapsulation process |
US5006718A (en) | 1989-07-21 | 1991-04-09 | Lenhart Mark J | X-ray shield for X-ray examination table |
US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
IL95495A (en) | 1989-08-29 | 1996-10-16 | Hoechst Ag | Fusion proteins their preparation and use |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
EP0532546B1 (en) | 1990-05-10 | 1998-03-18 | Bechgaard International Research And Development A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
CA2038597A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-09-20 | Jose P. Garzaran | A method and a pharmaceutical preparation for treating pain |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
CH682806A5 (de) | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
CH682805A5 (de) | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
US5253785A (en) | 1992-04-02 | 1993-10-19 | Habley Medical Technology Corp. | Variable proportion dispenser |
DE59305396D1 (de) | 1992-12-02 | 1997-03-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
WO1994014461A1 (en) | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5478323A (en) | 1993-04-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Manifold for injection apparatus |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
WO1995000550A1 (en) | 1993-06-21 | 1995-01-05 | Novo Nordisk A/S | Aspb28 insulin crystals |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
ES2172574T5 (es) | 1993-11-19 | 2012-11-29 | Alkermes, Inc. | Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
IT1265271B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-31 | Alcatel Italia | Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
MX9603936A (es) | 1994-03-07 | 1997-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina. |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
ATE197398T1 (de) | 1994-09-09 | 2000-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freigabe eines metallsalz eines peptids |
US5879584A (en) | 1994-09-10 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
AR002976A1 (es) | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
EP0741188A3 (en) | 1995-05-05 | 1999-07-14 | Eli Lilly And Company | Single chain insulin with high bioactivity |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
US6143718A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
EP0831922A2 (en) | 1995-06-08 | 1998-04-01 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
ATE268591T1 (de) | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
WO1997046584A1 (de) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
ATE208208T1 (de) | 1996-06-20 | 2001-11-15 | Novo Nordisk As | Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen |
CN1198643C (zh) | 1996-06-20 | 2005-04-27 | 诺沃挪第克公司 | 含碳水化合物的胰岛素制品 |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
US6956026B2 (en) | 1997-01-07 | 2005-10-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins for the reduction of food intake |
JP2001501593A (ja) | 1996-08-08 | 2001-02-06 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 胃腸運動を調節するための方法 |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
UA72181C2 (uk) | 1996-08-30 | 2005-02-15 | Ново Нордіск А/С | Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
EP0981611A1 (en) | 1997-02-05 | 2000-03-01 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
JP3764174B2 (ja) | 1997-03-20 | 2006-04-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肺用組成物において使用するための亜鉛非含有のインスリン結晶 |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
ZA984697B (en) | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
EP0999853B1 (en) | 1997-06-13 | 2003-01-02 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
BR9811866A (pt) | 1997-08-08 | 2000-08-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compostos agonistas de exendina |
DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
CA2306877A1 (en) | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Eli Lilly And Company | Insoluble insulin compositions |
US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
CN1278737A (zh) | 1997-11-12 | 2001-01-03 | 阿尔萨公司 | 减少多肽自结合的方法 |
NZ504258A (en) | 1997-11-14 | 2002-12-20 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes |
DK1032587T4 (da) | 1997-11-14 | 2013-04-08 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser |
EP1049486A4 (en) | 1997-12-05 | 2006-01-04 | Lilly Co Eli | GLP-1 FORMULATIONS |
US5981964A (en) | 1997-12-22 | 1999-11-09 | Bruce J. McAuley | Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same |
WO1999034821A1 (en) | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
ATE366115T1 (de) | 1998-02-13 | 2007-07-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1 |
CN1241942C (zh) | 1998-02-23 | 2006-02-15 | 纽罗克里恩生物科学有限公司 | 使用胰岛素的肽类似物治疗糖尿病的方法 |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
IL138214A0 (en) | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
DE69918070T2 (de) | 1998-03-13 | 2005-08-25 | Novo Nordisk A/S | Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien |
DE69939900D1 (de) | 1998-06-05 | 2008-12-24 | Nutrinia Ltd | Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat |
WO2000020592A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
CA2346884A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
WO2000023098A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
EP1131089B1 (en) | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
JP4426727B2 (ja) | 1999-01-14 | 2010-03-03 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 新規なエキセンジンアゴニスト製剤とその投与方法 |
DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US6227819B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-05-08 | Walbro Corporation | Fuel pumping assembly |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
JP2002544127A (ja) | 1999-04-30 | 2002-12-24 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト |
ATE252601T1 (de) | 1999-05-17 | 2003-11-15 | Conjuchem Inc | Lang wirkende insulinotrope peptide |
JP2003501404A (ja) | 1999-06-04 | 2003-01-14 | デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション | 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法 |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
WO2001000223A2 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Minimed Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
DE19930631A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Clemens Micheler | Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
CN1174741C (zh) | 1999-09-21 | 2004-11-10 | Rtp药品公司 | 生物活性物质的表面改性微粒组合物 |
DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
BR0014486A (pt) | 1999-10-04 | 2002-09-17 | Chiron Corp | Composições farmacêuticas contendo polipeptìdeo lìquido estabilizado |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
PL199278B1 (pl) | 1999-11-03 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Co | Zastosowanie metforminy i gliburydu |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
EP1523993A1 (en) | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
PT1242121E (pt) | 1999-12-16 | 2005-05-31 | Lilly Co Eli | Composicoes polipeptidicas com estabilidade melhorada |
AU2353701A (en) * | 2000-01-11 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
US20010012829A1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-08-09 | Keith Anderson | Transepithelial delivery GLP-1 derivatives |
AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
JP3540240B2 (ja) | 2000-03-10 | 2004-07-07 | 株式会社栗本鐵工所 | 混合・混練羽根の検査用治具 |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
WO2001093837A2 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
DE60134251D1 (de) | 2000-09-18 | 2008-07-10 | Sanos Bioscience As | Verwendung von glp-2-peptiden |
KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
DE10108100A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse |
US6852694B2 (en) | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
US20020177151A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-11-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
DE60233722D1 (de) | 2001-04-02 | 2009-10-29 | Novo Nordisk As | Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
AU2002318159A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-03 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
JP2005501058A (ja) | 2001-07-31 | 2005-01-13 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ザ ナショナル インステ | Glp−1、exendin−4、そのペプチド・アナログ及びその使用 |
WO2003020201A2 (en) | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
WO2003035051A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
PL210437B1 (pl) | 2001-11-19 | 2012-01-31 | Novo Nordisk As | Sposób wytwarzania związków insuliny |
US20030170691A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor |
CZ2004710A3 (cs) | 2001-12-20 | 2005-02-16 | Eli Lilly And Company | Inzulínová sloučenina s protrahovaným účinkem |
BR0215216A (pt) | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
AU2003203146A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
TWI351278B (en) | 2002-03-01 | 2011-11-01 | Nisshin Pharma Inc | Agent for preventing and treating of liver disease |
AU2003218635A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
ATE496064T1 (de) | 2002-05-07 | 2011-02-15 | Novo Nordisk As | Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten |
KR20050000558A (ko) | 2002-05-17 | 2005-01-05 | 헤마테크, 엘엘씨 | 인간 항체를 제조할 수 있는 트랜스제닉 유제동물 |
US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
CA2490564A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
US20040092590A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-05-13 | Linda Arterburn | Glycemic control for prediabetes and/or diabetes Type II using docosahexaenoic acid |
BR0314996A (pt) | 2002-10-02 | 2005-08-09 | Zealand Pharma As | Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada |
ES2359720T3 (es) | 2002-11-20 | 2011-05-26 | Neuronova Ab | Compuestos y métodos para aumentar la neurogénesis. |
US20050209142A1 (en) | 2002-11-20 | 2005-09-22 | Goran Bertilsson | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
US6969702B2 (en) | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
CN1413582A (zh) | 2002-11-29 | 2003-04-30 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 |
EP1569682A2 (en) | 2002-12-03 | 2005-09-07 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
GB0304822D0 (en) | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
WO2004078197A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Delivery system for drug and cell therapy |
BRPI0408229A (pt) | 2003-03-11 | 2006-02-21 | Novo Nordisk As | preparação farmacêutica, métodos para preparar um ligando de ligação de zinco, para prolongar a ação de uma preparação de insulina estabilizada por ácido e para tratar diabete do tipo 1 ou tipo 2, e, uso de uma preparação |
US20040186046A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
BRPI0409600A (pt) | 2003-04-29 | 2006-04-18 | Lilly Co Eli | análogo de insulina, composição, método de tratamento de hiperglicemia, e, análogo de pró-insulina |
CA2527743A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
DE10325567B4 (de) | 2003-06-05 | 2008-03-13 | Mavig Gmbh | Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung |
JP2007504167A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | セントカー・インコーポレーテツド | 抗組織因子抗体を用いる移植片の生存を向上する方法 |
JP5518282B2 (ja) | 2003-09-01 | 2014-06-11 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 安定なペプチドの製剤 |
WO2005023291A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
TW200522976A (en) * | 2003-09-19 | 2005-07-16 | Novo Nordisk As | Novel plasma protein affinity tags |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
WO2005046716A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
WO2005048950A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Biomune, Inc. | Tumor and infectious disease therapeutic compositions |
DE602004029496D1 (de) | 2003-12-22 | 2010-11-18 | Novo Nordisk As | Offbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten |
US20060210614A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
EP1701714A2 (en) | 2004-01-07 | 2006-09-20 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
WO2005097175A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Centocor, Inc. | Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses |
CN1960735B (zh) | 2004-05-20 | 2015-07-29 | 代阿麦迪卡股份有限公司 | 药物组合在治疗胰岛素抗性中的应用 |
WO2005117948A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ares Trading S.A. | Method of stabilizing proteins |
NZ551603A (en) | 2004-06-24 | 2010-11-26 | Incyte Corp | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
WO2006000567A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function |
MX2007000728A (es) | 2004-07-21 | 2007-03-15 | Ambrx Inc | Polipeptidos biosinteticos que utilizan amino acidos no naturalmente codificados. |
EP1778839B1 (en) | 2004-08-13 | 2008-07-09 | Roche Diagniostics GMBH | C-terminal modification of polypeptides |
DE102004043153B4 (de) | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
US20060073213A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Hotamisligil Gokhan S | Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes |
EP1791554A2 (en) | 2004-09-17 | 2007-06-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide |
JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−2組成物 |
US20090011976A1 (en) | 2004-11-12 | 2009-01-08 | Novo Nordisk A/S | Stable Formulations Of Peptides |
JP5175103B2 (ja) | 2004-11-12 | 2013-04-03 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 安定なペプチド製剤 |
DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
AU2005337493A1 (en) | 2004-12-22 | 2007-04-26 | Centocor, Inc. | GLP-1 agonists, compositions, methods and uses |
US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
US7957939B2 (en) | 2005-02-01 | 2011-06-07 | Canberra Industries, Inc. | Maximum entropy signal detection method |
US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
ATE509634T1 (de) | 2005-04-08 | 2011-06-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel |
CN101180081B (zh) * | 2005-05-25 | 2015-08-26 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 稳定的多肽制剂 |
CN101217940B (zh) | 2005-06-06 | 2013-03-27 | 卡穆鲁斯公司 | Glp-1类似物制剂 |
EP1948161B1 (en) | 2005-06-27 | 2012-01-04 | Newtree Co., Ltd. | Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan |
EP1915334A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
EP2347762B1 (en) | 2005-08-19 | 2019-05-08 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Exendin for treating diabetes and reducing body weight |
US20090181887A1 (en) | 2005-09-08 | 2009-07-16 | Gastrotech Pharma A/S | Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort |
ES2370657T3 (es) | 2005-09-14 | 2011-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Escisión de precursores de insulinas mediante una variante de tripsina. |
RU2440143C2 (ru) | 2005-09-20 | 2012-01-20 | Новартис Аг | Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии |
EP1945142B1 (en) | 2005-09-26 | 2013-12-25 | Medtronic, Inc. | Prosthetic cardiac and venous valves |
DE102005046113A1 (de) | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen |
KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
EP1933884B1 (en) | 2005-10-11 | 2017-09-06 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
US8530447B2 (en) | 2005-10-24 | 2013-09-10 | Nestec S.A. | Dietary fiber formulation and method of administration |
CA2630578C (en) | 2005-11-30 | 2014-04-15 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration |
US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
US8293869B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-10-23 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of GLP-1 |
JP2009523129A (ja) | 2006-01-05 | 2009-06-18 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | 神経系を標的する薬理学的物質の性質を改善することに関連する方法および組成物 |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007082381A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Diamedica Inc. | Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders |
US20070191271A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
WO2007095288A2 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Nektar Therapeutics | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using |
WO2007098479A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
EP2241327A1 (en) | 2006-03-15 | 2010-10-20 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of Amylin and Insulin |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
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EP2015769A4 (en) | 2006-04-13 | 2013-12-25 | Ipsen Pharma | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF HGLP-1, EXENDINE 4 AND THEIR ANALOGUES |
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DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
US8900555B2 (en) | 2006-07-27 | 2014-12-02 | Nektar Therapeutics | Insulin derivative formulations for pulmonary delivery |
JP5399244B2 (ja) | 2006-08-17 | 2014-01-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 選択可能な特性を持つdpp−iv耐性gipハイブリッドポリペプチド |
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WO2008124522A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
AU2008244523B2 (en) * | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
ES2386166T5 (es) | 2007-06-14 | 2016-06-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Carpule de dos cámaras con accesorio |
CN101678174A (zh) | 2007-06-14 | 2010-03-24 | 塞诺菲-安万特德国有限公司 | 双室卡普耳 |
DK2173407T3 (da) | 2007-07-02 | 2020-04-27 | Hoffmann La Roche | Anordning til indgivelse af lægemiddel |
US9622966B2 (en) | 2007-07-06 | 2017-04-18 | Basf Corporation | Gastroretentive composition on the basis of a water-soluble reaction product from a vinyl group-containing precursor |
WO2009023566A2 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-19 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
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GB0717399D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
GB0717388D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
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CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2012-06-13 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
US20090186819A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-07-23 | Marieve Carrier | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
AU2009204309B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-11-22 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
NZ586589A (en) | 2008-01-09 | 2012-04-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin analogues having an extremely delayed time-action profile |
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DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
RU2524423C2 (ru) | 2008-01-09 | 2014-07-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие |
CN101970010A (zh) | 2008-02-08 | 2011-02-09 | 拜奥吉耐里克斯股份公司 | 促卵泡激素的液体制剂 |
EP2240155B1 (en) * | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
JP5781308B2 (ja) | 2008-02-19 | 2015-09-16 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | 異種タンパク質を得る方法およびインスリン類似体 |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
US8329419B2 (en) | 2008-05-23 | 2012-12-11 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | GLP-1 receptor agonist bioassays |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
CA2953975C (en) | 2008-06-27 | 2019-11-26 | Duke University | Therapeutic agents comprising elastin-like peptides |
US8574214B2 (en) | 2008-08-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cartridge and needle system therefor |
WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
JP5705115B2 (ja) | 2008-09-10 | 2015-04-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法 |
CN101670096B (zh) | 2008-09-11 | 2013-01-16 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
KR101419583B1 (ko) * | 2008-10-15 | 2014-07-25 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도 |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
ES2650621T3 (es) | 2008-10-17 | 2018-01-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1 |
RU2540922C2 (ru) | 2008-10-30 | 2015-02-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с использованием инъекций инсулина с частотой менее одного раза в день |
JP2009091363A (ja) | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Pthの安定化水溶液注射剤 |
EP2393412B1 (en) | 2009-02-04 | 2017-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Medical device and method for providing information for glycemic control |
EA029759B1 (ru) | 2009-02-13 | 2018-05-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами |
US20120231022A1 (en) | 2009-05-28 | 2012-09-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement |
WO2011003823A1 (de) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Langsamwirkende insulinzubereitungen |
JP2012532177A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 熱及び振動安定性インスリン製剤 |
CN107080836A (zh) | 2009-07-06 | 2017-08-22 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
US8709400B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-04-29 | Washington University | Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant |
SG178195A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Long acting insulin composition |
WO2011017554A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Mannkind Corporation | Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
US20110118178A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
TWI468171B (zh) | 2009-11-13 | 2015-01-11 | Sanofi Aventis Deutschland | 含glp-1激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物 |
DK2329848T4 (da) | 2009-11-13 | 2019-09-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatid som supplerende behandling til insulin glargin og metformin til behandling af type 2-diabetes |
PL2324853T3 (pl) | 2009-11-13 | 2016-01-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Liksysenatyd jako dodatek do metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2 |
PE20121362A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina |
WO2011075623A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Latitude Pharmaceuticals, Inc. | One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids |
EP2359843A1 (en) | 2010-01-21 | 2011-08-24 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
JP2013520175A (ja) | 2010-02-22 | 2013-06-06 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティ | 可溶形および結晶形の長時間作用型インスリン類似体製剤 |
AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
TW201141513A (en) | 2010-04-14 | 2011-12-01 | Sanofi Aventis | Insulin-siRNA conjugates |
US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
WO2011144674A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD |
EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
WO2011160066A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Production of insulin producing cells |
US8532933B2 (en) | 2010-06-18 | 2013-09-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers |
US20130137645A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-05-30 | Mary S. Rosendahl | Modified peptides and proteins |
RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
CA2815419A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals |
WO2012065996A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN |
WO2012066086A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN |
CN103249427A (zh) | 2010-12-14 | 2013-08-14 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 速效胰岛素联合长效胰岛素 |
TW201236692A (en) | 2011-02-02 | 2012-09-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
PT2683406T (pt) | 2011-03-11 | 2019-07-08 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anticorpos anti-cd40 e utilização dos mesmos |
US20120277147A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
JP6442284B2 (ja) | 2011-05-13 | 2018-12-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US8735349B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-05-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L |
US20130040878A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients |
US20140220134A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-08-07 | Astrazeneca Pharamceuticals LP | Method for treating diabetes with extended release formulation of glp-1 receptor agonists |
CN103917241A (zh) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
US20130096060A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-18 | Jens Stechl | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the pancreatic duct system |
WO2013050378A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
BR112014010200A2 (pt) | 2011-10-28 | 2020-10-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | combinação farmacêutica, bem como seu uso na preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2 |
US8901484B2 (en) | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
US9522235B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-12-20 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container |
AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
JP6438944B2 (ja) | 2013-06-17 | 2018-12-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比率製剤 |
AR098168A1 (es) | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
-
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